Способы и аппарат для цсвс - RU2600852C2

Описание

Данная заявка представляет собой частичное продолжение заявки США №20020098154, которая подана 25 июля 2002 года, и по ней испрашивают приоритет, все содержимое заявки включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к применению лекарственных средств в цереброспинальной венозной системе. Настоящее изобретение включает аппликатор, лекарственные средства, которые могут быть водо- и/или жирорастворимыми, и использование маневра Вальсальвы для размещения лекарственных средств в евстахиевой трубе для последующей абсорбции в цереброспинальную венозную систему. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению лекарственных средств к частям организма млекопитающего, которые венозно снабжает цереброспинальная венозная система, таким как назальные синусы, глаза, зубы, головной мозг и позвоночник млекопитающего. Конкретную полезность настоящее изобретение находит в области облегчения доставки лекарственных средств (например, бактериальных вакцин, вакцин против синусита, антигистаминных средств, сосудосуживающих средств, антибактериальных средств, кромолина динатрия и т. д.) в сложно доступные области организма, несмотря на то, что предусмотрена другая полезность, включая другие лекарственные средства.

Уровень техники

Ингаляционные устройства хорошо известны в данной области для дозирования лекарственных средств различных типов для вдыхания пациентом. Появились ингаляционные устройства различных типов, такие как ингаляторы отмеренных доз (MDI), ингаляторы сухого порошка, вибрационные ингаляторы и небулайзеры, которые обычным способом используют для доставки лекарственного средства для лечения дыхательных нарушений, таких как астма и хроническое воспалительное заболевание легких.

Недостаток всех таких ингаляторов состоит в том, что они помещают топические аэрозольные лекарственные средства в области организма, которые не оптимальны для лечения заболеваний зубов, глаз, носовых синусов, головного и спинного мозга.

В течение многих лет полагали, что венозный возврат крови из головы осуществляется почти исключительно посредством внутренних и внешних яремных вен. Однако сейчас известно, что в вертикальном положении яремные вены схлопываются, и основная часть кровотока от головы идет через губчатое скопление бесклапанных вен, чаще всего обозначаемых как цереброспинальная венозная система (ЦСВС) (Fasel J. The Craniocervical Venous System in Relation to Cerebral Venous Drainage. Am J Neuoradiol 23: 1500- 1508, October 2002; Zamboni P. Doppler Haemodynmics of Cerebral Venous Return. Current Neurovascular Research, 2008, 5, 260-265). Эта большая система трехмерного венозного сплетения, также известная как венозное сплетение млекопитающих, отличается многочисленными анастомозами со свободным течением крови в двух направлениях, которые соединяют одну часть этой целой системы сплетения с другой. Она идет от головного мозга к различным сплетениям кровеносных сосудов и синусам в основании головного мозга, включая крыловидное сплетение, и, наконец, к сообщающимся внутренним и внешним венозным сплетениям млекопитающих, которые идут по всей длине позвоночника. Однако цереброспинальная венозная система также содержит лицевые вены, верхнюю и нижнюю глазные вены, верхнюю и нижнюю глазничные вены, а также венозное сплетение верхнечелюстного синуса и, таким образом, свободно соединяется с околоносовыми синусами, а также глазницей. В теории предполагают, что эта уникальная губчатая, бесклапанная система сплетения с отливами и приливами крови предназначена для того, чтобы гарантировать, что головной мозг сохраняет постоянную температуру, а также постоянное кровоснабжение, независимо от положения головы, давления в брюшной полости или кровяного давления (Vega C. The Cerebrospinal Venous System: Anatomy, Physiology, and Clinical Implications. Medscape General Medicine. 2006; (18):53).

По причине отсутствия клапанов существует свободное сообщение между всеми элементами ЦСВС, и это безбарьерное сообщение объясняет прежде необъяснимые паттерны метастазирования, инфекции и эмболизации, где болезнетворный агент перемещается вверх и на большое расстояние, если смотреть с точки зрения традиционного венозного оттока (Prescher A. Infection transfer between the maxillary sinus and endocranium. Universitats-HNO-Klinik Essen, Universitat Duisburg-Essen; Vega C. The Cerebrospinal Venous System: Anatomy, Physiology, and Clinical Implications. Medscape General Medicine. 2006; (18):53; Amedee R.G. Orbital complications of sinusitis. J La State Med Soc. 1997 Apr; 149(4): 105-8). Однако распределение частиц на всем протяжении ЦСВС не подчиняется лишь броуновскому движению. Очаговые изменения давления, воспаления или оттока текучих веществ в одной части ЦСВС влияют на поток крови в других смежных частях ЦСВС и могут вызывать очаговые изменения на флебограмме, которые в носу ведут к ринорее и заложенности носа (Kim, M. Cluster-like Headache Secondary to Cerebral Venous Thrombosis. Journal of Clinical Neurology. 2006 March; Vol. 2: 70-73; Karemaker, J.M. Human cerebral venous outflow pathway depends on posture and central venous pressure J Physiol 560.1 2004:317-327).

Обычно венозный отток из внутренней части носа происходит с помощью частей ЦСВС в глазничном, крыловидном и кавернозном синусе. Однако, не имея клапанов и имея уникальные пещеристые венозные синусоидные капилляры, соединенные с носовыми венулами, когда этот назальный венозный комплекс воспален, например, во время обыкновенной простуды, аллергического ринита или риносинусита, получаемое обильное ринорейное текучее вещество, доставляемое из этого назального венозного комплекса, обозначает, что, вероятно, имеет место обратный венозный ток, чтобы помочь носу смыть из себя провоцирующие вирусные частицы и/или пыльцовые антигены. Кроме того, сопутствующая ринорейная заложенность носа значительно снижает или полностью устраняет какой-либо поток воздуха через носовые ходы (Fairbanks DNF, Kaliner M. Nonallergic rhinitis and infection. In: Cummings CW, Fredrickson JM, Harker AL, Rrause CJ, Richardson MA, Schuller DE, eds. Otolaryngology Head and Neck Surgery, vol 2, ed 3. St. Louis: Mosby, 1998: 910-920; Baraniuk, J. Pathophysiology of nasal congestion. International Journal of General Medicine 2010:3 47-57). Следовательно, из-за этого обратного потока экссудативного текучего вещества и заложенности носа какое-либо лекарственное средство, которое просто вдыхают в нос, не будет хорошо абсорбироваться, а вместо этого будет быстро вымыто из носа. Кроме того, из-за самой носовой застойной обструкции любое такое вдыхаемое лекарственное средство, вероятно, не будет способно проникать в более глубокие области носовых синусов.

Однако какое-либо лекарственное средство, помещенное не в носовые ходы, а в евстахиеву трубу, используя маневр Вальсальвы, позволит лекарственному средству иметь бесклапанный свободный доступ в ЦСВС, поскольку евстахиева труба окружена и венозно дренируется кровеносной губкой, которая представляет собой крыловидное сплетение, центральную часть ЦСВС с множеством сообщений с другими частями ЦСВС (Bluestone, C. Eustachian tube: structure, function, role in otitis media, Volume 2 PMPH-USA, 2005: 45). После всасывания в ЦСВС лекарственное средство можно использовать для того, чтобы лечить различные заболевания и нарушения зубов, глаз, носа, головного и спинного мозга и, кроме того, оно будет иметь преимущество перехода через гематоэнцефалический барьер, который усложняет лечение головного мозга и спинного мозга. Учитывая это уникальное сосудистое преимущество через абсорбцию в ЦСВС, какое-либо топически применяемое лекарственное средство неотъемлемо способно помогать в лечении заболевания или медицинского нарушения в смежной части организма, поскольку все топические лекарственные средства в конечном итоге поглощаются и, таким образом, распространяются, по меньшей мере в некоторой степени, в смежные части организма млекопитающего (Mealey, K. DVM, PhD Systemic Absorption of Topically Administered Drugs Scribd Inc.; Vol. 22, No. 7 July 2000).

Поскольку доказана неэффективность носовой ингаляции антибиотиков, стандартным терапевтическим лечением инфекцией синусов в настоящее время являются системные антибиотики вместе с сопутствующим использованием системных носовых противозастойных средств. При более тяжелых инфекциях синусов, в частности, если имеет место сопутствующее аллергическое состояние, терапию системными антибиотиками и противозастойными средствами можно дополнять ингалируемыми стероидами или противозастойными лекарственными средствами. Ранее предложены режимы терапии местными ингаляционными антибиотиками, но без какой-либо видимой практической полезности. Однако в некоторых недавних исследованиях исследовали использование режимов терапии местными ингаляционными антибиотиками. Один из них получил одобрение FDA в октябре 2000 года.

Синус-аллергии представляют собой большую медицинскую проблему в Соединенных Штатах. Миллионы долларов каждый год тратят на рецептурные и безрецептурные лекарственные средства при синус-аллергии и застое в синусах/боли в синусах. Поскольку свойственный аллергии застой в синусах ведет к теплой, влажной среде с плохим дренированием, синус-аллергии часто ведут к инфекциям синусов. Недостатком существующего стандартного перорального режима для синус-аллергий заключается в том, что хроническое использование противозастойных средств, антигистаминных средств и аналгетиков может, соответствующим образом, вызывать сонливость, повреждение печени и/или почек и повышение кровяного давления. Все эти недостатки также свойственны существующему пероральному режиму для лечения инфекций синусов. Кроме того, из-за рецидивирующих свойств синус инфекций и высоких доз антибиотиков, необходимых для того, чтобы лечить их, пероральные режимы для лечения инфекций синусов ведут к бактериям, устойчивым к антибиотикам.

Терапия пероральными антибиотиками неотъемлемо ведет к бактериям, устойчивым к антибиотикам, поскольку антибиотик вводят не только бактериям, которые вызывают инфекцию синуса, но и ко всем другим эндемическим бактериям, обычно также присутствующим в организме, таким как E. coli и Staph. aureus. Это часто повторяющееся и непреднамеренное воздействие антибиотиком на бактерий в конечном итоге ведет к бактериям с высокой устойчивостью к антибиотикам, которые, в свою очередь, вызывают в будущем инфекции, которые сложно лечить. Усугубляя это препятствие, свойственный застой при инфекциях синусов препятствует доставке переносимого кровью системного антибиотика, поскольку застой уменьшает поток крови к инфицированным областям. Попытки снизить застой в синусах, используя стероидные спреи, чтобы увеличивать проникновение системного антибиотика, часто неуспешны, поскольку стероид параллельно снижает способность организма бороться с инфекцией. Таким образом, инфекция синуса становится более тяжелой, несмотря на высокие количества мощных системных антибиотиков, и часто единственным ресурсом является повторная хирургическая операция на синусах.

Ввиду приведенного выше, будет желательно помещать топические лекарственные средства в области организма, которая лучше подходит для лечения заболеваний зубов, глаз, носовых синусов, головного мозга и спинного мозга, чем режимы носовых ингаляций/всасывания в ЖКТ, используемые в настоящее время. Преимущество данного изобретения состоит в том, то оно предоставляет альтернативный путь доставки высококонцентрированных лекарственных средств в большую часть организма. Другое преимущество данного изобретения состоит в том, что оно предоставляет альтернативную группу лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений зубов, глаз, носовых синусов и головного мозга, чем используют в настоящее время, таких как те лекарственные средства, которые плохо всасываются через ЖКТ или способны проходить через гематоэнцефалический барьер. Другое преимущество данного изобретения заключается в том, что хотя оно и представляет собой в основном ингалятор с измененной конфигурацией, который следует запускать на выдохе вместо вдоха, и, таким образом, он приобщен ко всем существующим технологиям носовых ингаляторов, известным в данной области, оно предоставляет альтернативное или дополнительное средство лечения заболеваний или нарушений зубов, глаз, носовых синусов и головного мозга по отношению к стандартному пероральному пути лечения, в настоящее время используемому врачами.

Объем настоящего изобретения включает все устройства для доставки и приведения в действие аэрозольных лекарственных средств, известных в данной области техники, включая в качестве неограничивающих примеров патенты США №№5694920, 6026809, 6142146, все выданы Abrams and Gumaste, 3948264, который выдан Wilke et al., 6971383 который выдан Hickey et al., 7117867, который выдан Cox et al., 6901929, который выдан Burr et al., 6779520, который выдан Genova et al., 6748944, который выдан DellaVecchia et al., 5590645, который выдан Davies et al., и 7963154, который выдан Obermeier, et al. В приведенных выше патентах предоставлен обзор различных аэрозольных устройств и способов хронирования, но они отличаются от настоящего изобретения, поскольку их используют для вдоха вместо выдоха. Дополнительную информацию о предпосылках, касающихся аэрозольных лекарственных средств, включая небулайзеры, ингаляторы отмеренных доз (MDI) и сухие порошковые ингаляционные устройства, которые включены в объем настоящего изобретения, можно найти в Wolff et al., Generation of Aerosolized Drugs, J. Aerosol: Med. pp.89-106 (1994); Prime et al., Review of Dry Powder Inhalers, 26 Adv. Drug Delivery Rev., pp.51-58 (1997); and Hickey et al., A new millennium for inhaler technology, 21 Pharm. Tech., n.6, pp.116-125 (1997).

Ингалятор отмеренных доз (MDI) обозначает устройство, которое доставляет конкретное количество лекарственного средства в форме короткого выброса аэрозольного лекарственного средства, которое вдыхает пациент.

Небулайзер обозначает устройство, в котором используют кислород, сжатый воздух или ультразвуковую мощность для того, чтобы разбивать медицинские растворы/суспензии на маленькие аэрозольные капельки, которые в целом имеют диаметр 1-5 мкм, которые вдыхает пациент.

Маневр Вальсальвы обозначает сильный выдох воздуха из легких с закрытым ртом и носом для того, чтобы раскрыть евстахиеву трубу с помощью воздуха из легких, находящегося под давлением. Альтернативно, этот выдох воздуха может иметь механическую доставку при закрытом рте и носе для того, чтобы открывать евстахиеву трубу.

Датчик давления обозначает устройство, которое измеряет давление газов или жидкостей и генерирует электрический сигнал как функцию приложенного давления. Когда давление прикладывают к датчику давления, датчик действует для того, чтобы замыкать или разрывать электрическую схему. Примеры подходящих датчиков давления включают: пьезорезистивные тензодатчики с использованием кремния (монокристаллического), поликремниевую тонкую пленку, клееную металлическую фольгу, толстую пленку и напыленную тонкую пленку; емкостные датчики давления, в которых используют диафрагму и напорную камеру для того, чтобы создавать переменный конденсатор, чтобы обнаруживать механическое напряжение из-за прикладываемого давления; электромагнитные датчики давления, которые измеряют смещение диафрагмы посредством изменений индуктивности (магнитного сопротивления), LVDT, эффекта Холла или по принципу вихревых токов; пьезоэлектрические датчики, в которых используют пьезоэлектрический эффект для того, чтобы измерять давление, ускорение, механическое напряжение или силу посредством преобразования их в электрический заряд; оптические датчики, в которых используют физическое изменение оптического волокна для того, чтобы обнаруживать механическое напряжение из-за прикладываемого давления, например, волоконная брэгговская решетка; резонансные датчики, в которых используют изменения резонансной частоты в воспринимающем механизме для того, чтобы измерять напряжение, или изменения плотности газа, обусловленные прикладываемым давлением, например, к вибрирующей проволоке, вибрирующим цилиндрам, кварцевым и кремниевым MEMS; тепловые датчики давления, которые используют изменения теплопроводности газа из-за изменений плотности, чтобы измерять давление, например манометр Пирани; и ионизационные датчики давления, которые измеряют поток заряженных частиц газа (ионов), который варьирует из-за изменений плотности, чтобы измерять давление, для манометров с горячим и холодным катодом.

Млекопитающее обозначает какое-либо дышащее воздухом животное, которое отличается наличием рта, ноздрей, ЦСВС и евстахиевой трубы.

Липосома обозначает искусственно получаемую везикулу, выполненную из липидного бислоя, которую можно заполнять лекарственными средствами для доставки лекарственных средств для лечения заболевания и нарушения у млекопитающего.

Микросфера обозначает малую сферическую частицу, диаметр которой варьирует приблизительно от 1 мкм до 1000 мкм, которую можно выполнять из полистирола.

Датчик наклона обозначает устройство, выполненное из полости и электрически проводящей массы внутри полости, такой как капля ртути или катающийся шарик, который может свободно перемещаться под действием силы тяжести от одного конца полости к другому. Один конец полости имеет два проводящих элемента (полюса), так что когда датчик наклона ориентирован своим проводящим концом вниз, сила тяжести тянет проводящую массу к полюсам и замыкает их, тем самым действуя в качестве стрелочного перевода.

Приведенное выше описание предназначено в качестве иллюстративного и его не следует рассматривать в качестве ограничения. Другие вариации в пределах сущности и объема данного изобретения возможны и будут очевидны специалистам в данной области.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу использования устройства в сочетании с или после выдоха млекопитающего при маневре Вальсальвы. Устройство для эксгаляции имеет корпус и сопло, используемое для внесения лекарственного средства в евстахиеву трубу млекопитающего, которое имеет ноздри для последующего венозного всасывания в цереброспинальную венозную систему (ЦСВС) млекопитающего. Устройство для эксгаляции использует силу давления/пропеллента для того, чтобы передавать лекарственное средство из резервуара лекарственного средства через сопло устройства для эксгаляции и в отверстие евстахиевой трубы млекопитающего. Способ включает размещение сопла устройства для эксгаляции смежно с отверстием евстахиевой трубы, и затем использование силы давления устройства для эксгаляции для того, чтобы передавать лекарственное средство из резервуара и через сопло в отверстие евстахиевой трубы млекопитающего. И затем осуществление маневра Вальсальвы, или в сочетании с или после маневра Вальсальвы, чтобы на выдохе помещать лекарственное средство в евстахиеву трубу для последующего венозного всасывания в ЦСВС. Лекарственные средства также можно доставлять в комбинации с другими лекарственными средствами.

Настоящее изобретение включает, но не ограничиваясь этим, все технологии доставки лекарственного средства, которые изложены в патентах США №№5694920, 6026809, 6142146, все выданы Abrams and Gumaste, 3948264, который выдан Wilke et al., 6971383, который выдан Hickey et al., 7117867, который выдан Cox et al., 6901929, который выдан Burr et al., 6779520, который выдан Genova et al., 6748944, который выдан DellaVecchia et al., 5590645, который выдан Davies et al., и 7963154, который выдан Obermeier, et al.

Подходящие для настоящего изобретения лекарственные средства включают, но не ограничиваясь этим, анальгетики, например, кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; противоинфекционные средства, например цефалоспорины, фторхинолоны, пенициллины, стрептомицин, сульфамид, тетрациклин и пентамидин; антигистамины, например метапирилен; противовоспалительные средства, например кеторолак трометамин, непафенак, диклофенак, бромфенак, беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, флунизолид, будесонид, рофлепонид, мометазона фуроат или триамцинолон ацетонид; антихолинэргические средства, например ипратропий, тиотропий, атропин или окситропий; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; средства против глаукомы, например ингибиторы карбонангидразы и бета-блокаторы; антипароксизмальные лекарственные средства; терапевтические белки и пептиды, например инсулин или глюкагон; и различные неврологические средства, такие как габапентин, антиконвульсант мемантин, леветирацетам, 3,4-диаминопиридин, 4-аминопиридин, баклофен, меклозин и ингибиторы карбонангидразы. Специалисту в данной области ясно, что, где это применимо, лекарственные средства можно использовать в форме солей, (например, в виде солей щелочных металлов или аминов или в виде кислотно-аддитивных солей) или в виде сложных эфиров (например, сложных эфиров низших алкилов) или в виде сольватов (например, гидратов), чтобы оптимизировать активность и/или стабильность лекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает удаление устройства для эксгаляции из млекопитающего перед осуществлением маневра Вальсальвы.

В предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает размещение устройства для эксгаляции в ноздрях млекопитающего, корпус этого устройства для эксгаляции адаптируют для того, чтобы принимать и блокировать любой выдох через ноздри млекопитающего, и устройство для эксгаляции остается в ноздрях млекопитающего во время маневра Вальсальвы.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает размещение устройства для эксгаляции в ноздрях млекопитающего, корпус этого устройства для эксгаляции адаптируют для того, чтобы принимать и блокировать любой выдох или вдох через ноздри млекопитающего, и устройство для эксгаляции остается в ноздрях млекопитающего во время маневра Вальсальвы.

В другом варианте осуществления способ дополнительно включает размещение устройства для эксгаляции во рту млекопитающего вместо ноздрей. Корпус устройства для эксгаляции адаптируют для того, чтобы принимать и блокировать любой выдох через рот млекопитающего, и устройство для эксгаляции остается во рту млекопитающего во время маневра Вальсальвы.

В другом варианте осуществления способ дополнительно содержит лекарственное средство, которое представляет собой суспензионную среду, состоящую из фармацевтически приемлемого пропеллента, одного или нескольких биологически активных веществ, одной или нескольких частиц активных средств и одной или нескольких суспендирующих частиц. В этом варианте осуществления частицы активного средства содействуют распределению биологически активного вещества у позвоночных и также связываются с суспендирующими частицами для того, чтобы совместно суспендировать биологически активное вещество. Лекарственные средства по настоящему изобретению включают использование совместных суспензий частиц активного средства и суспендирующих частиц для того, чтобы обеспечивать химическую стабильность, стабильность суспензии и увеличивать доставку активного средства млекопитающему. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы получения включенных частиц активного средства и суспендирующих частиц, описаны, например, в патенте США №6063138, патенте США №5858410, патенте США №5851453, патенте США №5833891, патенте США №5707634 и публикации международного патента №WO 2007/009164.

Примеры суспендирующих частиц, охватываемые настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь этим: моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза; дисахариды, такие как сахароза, лактоза, трегалоза, целлобиоза; циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы, хинин, хитозан, инулин; и насыщенные и ненасыщенные жиры, неионные детергенты, неионные блок-сополимеры и ионные поверхностно-активные вещества.

Ссылки на патенты, в которых изложены фармацевтически приемлемые пропелленты по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, GB 9002351, патент США №5182097, EP 372777, DE 4003272 A1, DE 3905726 A1, DE 3905726 A1, патент США №5891419, патент США №5439670, патент США №5474759, патент США №5492688 и воздух, диоксид углерода и азот.

В другом варианте осуществления способ дополнительно содержит лекарственное средство, которое состоит из фармацевтически приемлемого пропеллента, одного или нескольких биологически активных веществ, и препарат, который содержит липосомы или микросферы. В этом варианте осуществления биологически активное вещество сначала приводят в контакт с липосомами или микросферами в водной среде до того, как их приводят в движение посредством пропеллента. Примеры пропеллентов, охватываемые данным изобретением, включают, но не ограничиваясь этим, гидрофторалканы (HFA), перфторированные соединения (PFC) и хлорфторуглероды (CFC). Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы получения липосом и микросфер, включенных в настоящее изобретение, описаны, например, в патенте США №5595756, патенте США №6613352, патенте США №6815432, патенте США №5976567, патенте США №7169410, патенте США №4744989, патенте США №4224179, патенте США №5599889, патенте США №5260002, патенте США №5643506, патенте США №7951402, патенте США №7727555 и патенте США №7462366.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение включает устройство для эксгаляции для использования в сочетании с маневром Вальсальвы, чтобы открывать евстахиеву трубу млекопитающего. Устройство для эксгаляции используют для того, чтобы вносить лекарственное средство в цереброспинальную венозную систему (ЦСВС) млекопитающего. Устройство для эксгаляции способно прикладывать силу давления и содержит: корпус, адаптированный для того, чтобы принимать и блокировать любой выдох через ноздри млекопитающего, резервуар лекарственного средства, соединенный с этой силой давления, и сопло, адаптированное для того, чтобы принимать и передавать лекарственные средства в отверстие евстахиевой трубы млекопитающего. Когда маневр Вальсальвы осуществляют для того, чтобы открывать евстахиеву трубу, корпус устройства для эксгаляции блокирует ноздри млекопитающего, и сопло устройства для эксгаляции расположено смежно с теперь открытой евстахиевой трубой, сила давления устройства для эксгаляции переносит лекарственное средство из резервуара и через сопло в теперь открытую евстахиеву трубу для всасывания в ЦСВС, которая обеспечивает венозный отток из евстахиевой трубы. Лекарственные средства также можно доставлять в комбинации с другими лекарственными средствами.

В другом варианте осуществления устройство для эксгаляции дополнительно содержит измеритель, который осуществляет избирательное сообщение по текучей среде между резервуаром и млекопитающим для измерения количества лекарственного средства, доступного для силы давления устройства для эксгаляции, и электромеханическое исполнительное средство, соединенное с датчиком выдоха, которое запускает, активирует электромеханическое исполнительное средство и управляет им для восприятия выдоха млекопитающего. Электромеханическое исполнительное средство по настоящему изобретению может представлять собой, но не ограничиваясь этим, пружину и/или рычаг, соленоид, проволоку, пластину, катушку или трубку и может содержать электромеханическое исполнительное средство, которое состоит из сплава, который обратимо деформируется в ответ на нагрев, или сплава, который обратимо деформируется в ответ на магнитное поле. Подходящие сплавы с магнитной памятью формы, включенные в настоящее изобретение, описаны, но не ограничиваясь этим, в патенте США №5958154, патенте США №6157101 и патенте США №6515382. В другом аспекте подходящие сплавы с термической памятью формы, входящие в электромеханическое исполнительное средство по настоящему изобретению, содержат множество слоев различных материалов (например, биметаллические пластины), каждый материал имеет отличающийся коэффициент теплового расширения, пьезоэлектрические материалы, включая пьезоэлектрическую керамику (например, соединения цирконат свинца и титанат свинца), пьезоэлектрические кристаллы, такие как поликристаллические ферроэлектрические материалы со структурой перовскита, сплав никеля-титана (Cu и Nb могут присутствовать в следовых количествах), сплав меди-алюминия-никеля, сплав меди-цинка-алюминия. Подходящие сплавы с термической памятью формы, включенные в настоящее изобретение, описаны в патенте США №5641364, патенте США №5865418, патенте США №5211371 и патенте США №6321845.

Настоящее изобретение также включает наличие приведения в действие силы давления, используемой для того, чтобы передавать измеряемое количество лекарственного средства из резервуара млекопитающему, в ответ на датчик выдоха. Электромеханическое исполнительное средство, в ответ на датчик выдоха, приводит в действие измеритель в предварительно определяемый пусковой момент времени по отношению к выдоху млекопитающего при маневре Вальсальвы для того, чтобы достигать максимально возможного распределения лекарственного средства внутрь евстахиевой трубы. Например, в предпочтительном варианте осуществления приведение в действие запускают посредством датчика в тот же момент времени, когда евстахиеву трубу открывают для того, чтобы получить преимущество вакуумного эффекта Вентури, создаваемого при открытии евстахиевой трубы, и, таким образом, помочь всосать лекарственное средство в трубу для последующего всасывания в ЦСВС. Измеритель может содержать клапан (например, линейный или поворотный клапан), и/или поршень, и/или ячейку нагружения. Измеритель также может содержать поршень, такой как может существовать в шприце, или диафрагму. Также предусмотрены варианты осуществления, содержащие множество поршней и множество шприцевых камер. Измеритель содержит по меньшей мере одну измерительную камеру. В одном из вариантов осуществления при приведении в действие измерителя измерительную камеру перемещают в соединение по текучей среде с резервуаром. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы измерения, соединения и приведения в действие, включенные в настоящее изобретение, описаны, но не ограничиваясь этим, в патенте США №4534343, патенте США №4852561, патенте США №5040527, патенте США №5263475, патенте США №5320714, патенте США №5341801, патенте США №5431154, патенте США №5447150, патенте США №5497944, патенте США №3981197, патенте США №3935634, патенте США №3995247, патенте США №4016644, патенте США №4023562, патенте США №4406992, патенте США №5518951, патенте США №5589810, патенте США №5867886, патенте США №6319743, патенте США №3935636, патенте США №4745812, патенте США №4745812, патенте США №4849730, патенте США №5505093, патенте США №5886615, патенте США №4685469, патенте США №4554927, патенте США №5973590, патенте США №4685469, патенте США №4967600, патенте США №4744252, патенте США №4227418, патенте США №4257274, патенте США №4287553, патенте США №4292659, патенте США №4322977, патенте США №4332000, патенте США №4336567, патенте США №4454418, патенте США №6191414, патенте США №5844667, патенте США №5877426, патенте США №4932262, патенте США №4040290, патенте США №4062354, патенте США №4072927, патенте США №4178804, патенте США №4149422, патенте США №4739664, патенте США №4297872, патенте США №4311053, патенте США №4435986, патенте США №4547691, патенте США №4409586, патенте США №5227798, патенте США №6823718, патенте США №5702592, патенте США №4995264, патенте США №5583297, патенте США №5633465, патенте США №6227056, патенте США №5617845, патенте США №4222263, патенте США №5183056, патенте США №6584846, патенте США №4660018, патенте США №6765394, патенте США №5596272, патенте США №4406272, патенте США №4508092, патенте США №4821560, патенте США №3946615, патенте США №3958558, патенте США №4112777, патенте США №4161886, патенте США №4412454, патенте США №4866988, патенте США №5450853, патенте США №4663964, патенте США №4484173, патенте США №4487074, патенте США №4340877, патенте США №4352085, патенте США №4936148, патенте США №4905520, патенте США №3995493 и патенте США №4513609.

В одном из вариантов осуществления датчик выдоха содержит перемещаемый при выдохе элемент, который можно перемещать в ответ на выдох млекопитающего. Предпочтительно, перемещаемый при выдохе элемент состоит из лопатки, крыла, поршня, диафрагмы, трубки Бурдона, мехов или импеллера. Движение перемещаемого при выдохе элемента может поддаваться обнаружению любым подходящим способом обнаружения движения, известным в данной области техники. Подходящие способы для датчиков выдоха включают оптические детекторы, магнитные детекторы или детекторы с использованием обнаружения емкостных эффектов.

Оптические детекторы можно использовать для того, чтобы обнаруживать движение перемещаемого при выдохе элемента посредством предоставления внешней поверхности элемента с рисунком, например, полосками, расположенными по типу штрихового кода, и расположения оптического детектора обращенным в направлении поверхности с рисунком. Движение перемещаемого при выдохе элемента изменяет количество источника света, которое отражается назад на оптический детектор, поскольку пучок проходит по поверхности с рисунком. Полоски можно располагать так, чтобы направление движения элемента можно было обнаруживать. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы для оптических детекторов, включенных в настоящее изобретение, описаны, но не ограничиваясь этим, в патенте США №7463796, патенте США №7459671, патенте США №7161586, патенте США №5291013, патенте США №5276322, патенте США №5241300 и патенте США №5212379.

Магнитные детекторы/датчики по настоящему изобретению можно использовать для того, чтобы обнаруживать движение перемещаемого при выдохе элемента посредством магнитного переключающего устройства. Считыватель располагают на раздатчике, а магнитный материал встраивают в перемещаемый при выдохе элемент (или наоборот). Движение перемещаемого при выдохе элемента ведет к изменению магнитного поля, воспринимаемого считывателем. Альтернативно, электромагнитные датчики/детекторы давления, посредством которых полупроводник измеряет силу магнитного поля магнитного материала на перемещаемом при выдохе элементе посредством изменений индуктивности (магнитного сопротивления), LVDT, эффекта Холла или за счет принципа вихревых токов, также находятся в объеме данного изобретения. Настоящее изобретение включает, но не ограничиваясь этим, все технологии детекторов, изложенные в патенте США №4222263, патенте США №5183056, патенте США №6584846, патенте США №4660018, патенте США №6765394, патенте США №5596272, патенте США №4406272, патенте США №4508092, патенте США №4821560, патенте США №3946615, патенте США №3958558, патенте США №4112777, патенте США №4161886, патенте США №4412454, патенте США №4866988, патенте США №5450853, патенте США №4663964, патенте США №4484173, патенте США №4487074, патенте США №4340877, патенте США №4352085, патенте США №4936148, патенте США №4905520, патенте США №3995493 и патенте США №4513609.

Настоящее изобретение также относится к датчику выдоха, который содержит датчик давления для восприятия профиля давления, связанного с выдохом млекопитающего. Любой преобразователь давления, известный в данной области, является примером такого подходящего датчика давления, включенным в настоящее изобретение. Другие примеры подходящих датчиков давления включают: пьезорезистивные тензодатчики с использованием кремния (монокристаллического), поликремниевой тонкой пленки, клееной металлической фольги, толстой пленки и напыленной тонкой пленки; емкостные датчики давления, в которых используют диафрагму и напорную камеру для того, чтобы создавать переменный конденсатор для того, чтобы обнаруживать механическое напряжение из-за приложенного давления; пьезоэлектрические датчики, в которых используют пьезоэлектрический эффект для того, чтобы измерять давление, ускорение, механическое напряжение или силу посредством преобразования их в электрический заряд; оптические датчики, в которых используют физическое изменение оптического волокна для того, чтобы обнаруживать механическое напряжение из-за приложенного давления, например волоконная брэгговская решетка; резонансные датчики, в которых используют изменения резонансной частоты в воспринимающем механизме для того, чтобы измерять напряжение, или изменения плотности газа, обусловленные приложенным давлением, например, к вибрирующей проволоке, вибрирующим цилиндрам, кварцевым и кремниевым MEMS; тепловые датчики давления, в которых используют изменения теплопроводности газа из-за изменений плотности для того, чтобы измерять давление, например манометр Пирани; и ионизационные датчики давления, которые измеряют поток заряженных частиц газа (ионов), который варьирует из-за изменений плотности, чтобы измерять давление, для манометров с горячим и холодным катодом.

Настоящее изобретение включает, но не ограничиваясь этим, все технологии датчиков давления, которые изложены в патенте США №3981197, патенте США №3935634, патенте США №3995247, патенте США №4016644, патенте США №4023562, патенте США №4406992, патенте США №5518951, патенте США №5589810, патенте США №5867886, патенте США №6319743, патенте США №3935636, патенте США №4745812, патенте США №4745812, патенте США №4849730, патенте США №5505093, патенте США №5886615, патенте США №4685469, патенте США №4554927, патенте США №5973590, патенте США №4685469, патенте США №4967600, патенте США №4744252, патенте США №4227418, патенте США №4257274, патенте США №4287553, патенте США №4292659, патенте США №4322977, патенте США №4332000, патенте США №4336567, патенте США №4454418, патенте США №6191414, патенте США №5844667, патенте США №5877426, патенте США №4932262, патенте США №4040290, патенте США №4062354, патенте США №4072927, патенте США №4178804, патенте США №4149422, патенте США №4739664, патенте США №4297872, патенте США №4311053, патенте США №4435986, патенте США №4547691, патенте США №4409586, патенте США №5227798, патенте США №6823718, патенте США №5702592, патенте США №4995264, патенте США №5583297, патенте США №5633465 и патенте США №6227056.

В другом аспекте датчик содержит датчик потока воздуха для восприятия профиля потока воздуха, связанного с выдохом пациента. Ссылки на патенты, в которых изложены подходяще способы для датчика потока воздуха по настоящему изобретению, включают патент США №7744542, патент США №5379650, патент США №6543449, патент США №6761165, патент США №7000612 и патент США №7343823.

В другом аспекте датчик содержит температурный датчик для восприятия температурного профиля, связанного с выдохом пациента. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы для температурного датчика по настоящему изобретению, включают патент США №7744542, патент США №3785774, патент США №4036211, патент США №6968743, патент США №5022766 и патент США №7347826.

В другом аспекте датчик содержит датчик влаги для восприятия профиля влаги, связанного с выдохом пациента. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы для температурного датчика по настоящему изобретению, включают патент США №4438480, патент США №4482581, патент США №4532016, патент США №4816748, патент США №5227636 и патент США №4990781.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно содержит силу давления устройства для эксгаляции, которую предоставляет млекопитающее.

В другом варианте осуществления устройство для эксгаляции по настоящему изобретению дополнительно содержит лекарственное средство, которое представляет собой суспензионную среду, состоящую из фармацевтически приемлемого пропеллента; одно или несколько биологически активных веществ; одну или несколько частиц активного средства; и одну или несколько суспендирующих частиц, где частицы активного средства и суспендирующие частицы связываются вместе для того, чтобы совместно суспендировать биологически активное вещество. В этом варианте осуществления частицы активного средства способствуют распределению биологически активного вещества в млекопитающем и также связываются с суспендирующими частицами для того, чтобы совместно суспендировать биологически активное вещество. Лекарственные средства по настоящему изобретению включают использование совместных суспензий частиц активного средства и суспендирующих частиц для того, чтобы обеспечивать химическую стабильность, стабильность суспензии и увеличивать доставку активного средства млекопитающему. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы получения частиц активного средства и суспендирующих частиц, включенных в настоящее изобретение, описаны, например, в патенте США №6063138, патенте США №5858410, патенте США №5851453, патенте США №5833891, патенте США №5707634 и публикации международного патента №WO 2007/009164.

Примеры суспендирующих частиц, охватываемые устройством для эксгаляции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим: моносахариды, такие как фруктоза, галактоза, глюкоза, D-манноза, сорбоза; дисахариды, такие как сахароза, лактоза, трегалоза, целлобиоза; циклодекстрины, такие как 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин; полисахариды, такие как раффиноза, мальтодекстрины, декстраны, крахмалы, хинин, хитозан, инулин; и насыщенные и ненасыщенные жиры, неионные детергенты, неионные блок-сополимеры и ионные поверхностно-активные вещества. Примеры пропеллентов, охватываемые данным изобретением, включают, но не ограничиваясь этим, гидрофторалканы (HFA), перфторированные соединения (PFC), и хлорфторуглероды (CFC). Ссылки на патенты, в которых изложены некоторые фармацевтически приемлемые пропелленты по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь этим, GB9002351, US5182097, EP372777, DE4003272 A1, DE3905726 A1, DE3905726 A1, US5891419, US5439670, US5474759, US5492688, а также воздух, диоксид углерода, азот и инертный газ.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение дополнительно содержит лекарственное средство, состоящее из: фармацевтически приемлемого пропеллента, одного или нескольких биологически активных веществ и препарата, содержащего липосомы или микросферы. В этом варианте осуществления биологически активное вещество сначала приводят в контакт с липосомами или микросферами в водной среде до того, как приводят в движение посредством пропеллента. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы получения липосом и микросфер, включенные в настоящее изобретение, описаны, например, в патенте США №5595756, патенте США №6613352, патенте США №6815432, патенте США №5976567, патенте США №7169410, патенте США №4744989, патенте США №4224179, патенте США №5599889, патенте США №5260002, патенте США №5643506, патенте США №7951402, патенте США №7727555 и патенте США №7462366.

Настоящее изобретение также относится к наличию электромеханического исполнительного средства, которое связано с датчиком наклона с тем, чтобы приведение в действие силы давления, используемой для того, чтобы передавать измеряемое количество лекарственного средства из резервуара млекопитающему, ограничивать посредством датчика наклона диапазоном наклона между по существу нулем и по существу шестьюдесятью градусами относительно сагиттальной и фронтальной плоскостей млекопитающего. В предпочтительном варианте осуществления электромеханическое исполнительное средство связано как с датчиком наклона, так и с датчиком давления, так что приведение в действие силы давления, используемой для того, чтобы передавать измеряемое количество лекарственного средства из резервуара млекопитающему, возможно только когда как наклон млекопитающего, так и давление на выдохе являются оптимальными для максимального переноса лекарственного средства устройства для эксгаляции в евстахиеву трубу млекопитающего. В самостоятельно приводящихся в действие вариантах осуществления настоящего изобретения звонок и/или колокольчик можно использовать для того, чтобы сообщать млекопитающему, когда параметры наклона и давления оптимальны для приведения в действие переноса лекарственного средства из устройства для эксгаляции. Ссылки на патенты, в которых изложены подходящие способы для датчика наклона по настоящему изобретению, описаны, но не ограничиваясь этим, в патенте США №3097565, патенте США №2303360, патенте США №2540974 и патенте США №2427902.

Предпочтительно, датчик выдоха запускает/приводит в действие/включает электромеханическое исполнительное средство в предварительно определяемый пусковой момент времени по отношению к маневру Вальсальвы млекопитающего. Например, точка запуска может быть во время начала среднего этапа или конца цикла выдоха млекопитающего.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство является как водорастворимым, так и жирорастворимым.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство применяют, пока пациент носит затычки для ушей.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из хлорамфеникола, ципрофлоксацина, гентамицина, норфлоксацина, офлоксацина, тобрамицина, полимиксина B, неомицина, триметоприма, натамицина, повидон-йода, диклофенака, кеторолака, флурбипрофена, супрофена, идоксуридина, трифлуридина, цидофовира, ацикловира, фамцикловира, валацикловира, кромолина натрия, кеторолак трометамина, левокабастина, кетотифена, йодоксамида, эмедастина, олопатадина, этабонат лотепреднола, пемероласта калия, левофлоксацина, амфотерицина B, нистатина, миконазола и кетоконазола.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой спрей или жидкость.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой каплю жидкости.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой порошок.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой противогрибковое лекарственное средство.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой стабилизатор тучных клеток.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой кортикостероид.

Настоящее изобретение включает то, что лекарственное средство представляет собой антибиотик.

Настоящее изобретение также содержит аппликатор лекарственного средства, в котором используют газообразный пропеллент, выбранный из группы, состоящей из газообразного азота, газообразного гелия, инертного газа и воздуха.

Настоящее изобретение включает то, что в аппликаторе используют лекарственное средство, которое является как водорастворимым, так и жирорастворимым.

Настоящее изобретение включает то, что в аппликаторе используют лекарственное средство, которое представляет собой противогрибковое лекарственное средство.

Настоящее изобретение включает то, что в аппликаторе используют лекарственное средство, которое представляет собой антибиотик.

Настоящее изобретение включает то, что в аппликаторе используют лекарственное средство, которое представляет собой стабилизатор тучных клеток.

Настоящее изобретение включает то, что в аппликаторе используют лекарственное средство, которое представляет собой кортикостероид.

Настоящее изобретение включает то, что аппликатор используют, пока пациент носит по меньшей мере одну затычку для ушей в своем слуховом канале.

Лекарственные средства, используемые с помощью устройства для эксгаляции по этому изобретению, также могут включать, но не ограничиваясь этим: хлорамфеникол, ципрофлоксацин, гентамицин, норфлоксацин, офлоксацин, тобрамицин, полимиксин B, неомицин, триметоприм, натамицин, повидон-йод, диклофенак, кеторолак, флурбипрофен, супрофен, идоксуридин, трифлуридин, цидофовир, ацикловир, фамцикловир, валацикловир, кромолин натрия, кеторолак трометамин, левокабастин, кетотифен, йодоксамид, эмедастин, олопатадин, лотепреднол этабонат, пемероласт калия, левофлоксацин, амфотерицин B, нистатин, миконазол и кетоконазол.

Настоящее изобретение включает использование любого подходящего диагностического, профилактического или терапевтического средства. Лекарственное средство может представлять собой чистое лекарственное средство, но более обыкновенно оно представляет собой лекарственное средство, смешанное с наполнителем (эксципиентом), например лактозой.

Можно разрабатывать дополнительные лекарственные средства с удельной плотностью, диапазонами размеров или характеристиками. Частицы могут содержать активные средства, поверхностно-активные вещества, материалы, образующие стенки, или другие компоненты, которые сочтут желаемыми средние специалисты.

Реферат

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к терапии. Выполняют введение лекарственного средства в евстахиеву трубу интраназально или орально для последующего всасывания в цереброспинальную венозную систему. Для чего используют специальное устройство для эксгаляции, содержащее корпус, сопло и резервуар для лекарственного средства, причем сопло устройства размещают смежно отверстию евстахиевой трубы. Используют силу давления устройства для переноса лекарственного средства из резервуара через сопло в отверстие евстахиевой трубы на выдохе пациента, с предварительным выполнением маневра Вальсальвы. Способ позволяет обеспечить доставку используемых лекарственных средств непосредственно в ЦСВС. 3 н. и 18 з.п. ф-лы.

Формула