Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа и система для введения с использованием препарата - RU2438710C2

Код документа: RU2438710C2

Чертежи

Показать все 14 чертежа(ей)

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к составу гелевого типа, адгезивному к коже/слизистой оболочке, включающему активный фармацевтический ингредиент, и системе для введения вязкого состава гелевого типа, адгезивного к коже/слизистой оболочке, включающего активный фармацевтический ингредиент, с использованием аэрозольного контейнера для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), в котором направление введения аэрозольного контейнера может регулироваться по выбору. В особенности настоящее изобретение относится к препарату для носовых капель и системе для введения препарата с использованием назального спрея, в которой препарат может быть распылен внутри носовой полости, с регулированием по выбору направления введения из аэрозольного контейнера, чтобы рассеивать и удерживать гелевый препарат на обширной площади в носовой полости.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время в качестве способа введения лекарственного средства часто применяется распыление жидкого лекарственного препарата, помещенного в аэрозольный контейнер, на слизистую оболочку и кожу в полости и на поверхности тела. В частности, часто используют лекарственный препарат для интраназального введения. Лекарственные средства, используемые для этой цели, были ограничены таковыми для местного применения, такого как лечение ринитов. Однако в настоящее время такое введение привлекло определенное внимание для цели системного действия. Низкомолекулярные лекарственные средства для системного действия, такие как буторфанол и суматриптан, и пептидные лекарственные препараты, такие как кальцитонин и десмопрессин, уже продавались на рынке как лекарственный препарат для интраназального введения, и, более того, были опробованы многие новые варианты применения с помощью интраназального введения, чтобы добиться улучшения всасывания или быстродействия.

Преимущества лекарственного препарата для аэрозольного введения на слизистую оболочку, в особенности лекарственного средства для интраназального введения, заключаются в том, что (1) предполагается быстрое действие лекарственного средства благодаря быстрому всасыванию его, (2) есть возможность избежать разложения лекарственного средства в результате первого прохода через печень, (3) есть возможность избежать разложения лекарственного препарата при воздействии кислоты желудочного сока или пищеварительных ферментов в желудочно-кишечном тракте, (4) есть возможность снизить дозу препарата благодаря его высокой биодоступности, (5) это представляет собой нетравматический путь введения по сравнению с инъекцией, (6) пациент может проводить лечение самостоятельно, (7) лекарственное средство может непосредственно достигать кровотока или центральной нервной системы, и т.д., в то время как недостатки лекарственного средства для интраназального введения заключаются в том, что (1) доза лекарственного средства, которая может быть введена в носовую полость, ограничивается 25-200 мкл на одно действие, (2) соединение, имеющее высокую молекулярную массу в 1 кДа или более, с трудом всасывается при таком пути введения, (3) на всасывание лекарственного средства может оказать негативное влияние патологическое состояние носовой полости, (4) состояние носовой полости варьирует среди конкретных пациентов, (5) система удаления путем мукоцилиарного клиренса может вредно сказываться на всасывании лекарственного препарата, (6) существует внутриносовой энзиматический барьер, (7) лекарственный препарат может раздражать слизистую оболочку носовой полости, и т.д.

Носовая полость представляет собой место, которое первым приходит в контакт с окружающей средой, а также ротовой полостью, которая играет особо выдающуюся роль в плане удаления посторонних материалов и профилактики. Патологическая активация таких функций или нарушение таковых может вызывать риниты, аллергический ринит и т.д. В частности, пыльцевая аллергия (сенная лихорадка) становится серьезной социальной проблемой. Для цели лечения этих заболеваний с носовой локализацией на рынок поступило множество носовых аэрозольных препаратов, содержащих сосудосуживающее средство, противоаллергический препарат, стероид и т.д.

Недавно на рынок поступили некоторые препараты типа средств для всасывания при интраназальном введении, содержащие биологически-активный пептид или водорастворимый пептид, имеющий молекулярную массу на уровне 1000-3000. Эти водорастворимые высокомолекулярные лекарственные средства являются безрезультатными при оральном введении, но эффективны только при инъекции. Однако введение через носовую полость может достигать высокой биодоступности от нескольких процентов до нескольких десятков процентов. Представляется, что главное основание для этого состоит в том, что проницаемость эпителиального слоя в носовой слизистой оболочке, который представляет собой путь всасывания водорастворимых высокомолекулярных лекарственных препаратов, оказывается даже более высокой, чем таковая желудочно-кишечного тракта или прочих слизистых оболочек. Таким образом, ожидается, что средство для всасывания при интраназальном введении, содержащее водорастворимый высокомолекулярный лекарственный препарат, который представляется средством, эффективно действующим на системном уровне, будет весьма полезным в качестве препарата неинвазивного типа вместо инъекционной лекарственной формы.

Недавно препарат типа средств для всасывания при интраназальном введении, который, как можно ожидать, снимает острую боль, был исследован/разработан как наркотический анальгетик и лекарственное средство от мигрени, на основе того факта, что проницаемость эпителиального слоя в носовой слизистой оболочке превосходит таковую у прочих слизистых оболочек. Препарат типа средств для всасывания при интраназальном введении, содержащий такое лекарственное средство, проявляющее действие на центральную нервную систему, может внести заметный вклад в улучшение качества жизни (шкала QOL) пациента, поскольку он, как предполагается, проявляет фармакологическое действие более быстро, чем препарат для орального введения, и есть возможность введения его пациентом самостоятельно. Носовая полость имеет ассоциированную с носом лимфоидную ткань (NALT), которая подобна лимфоидной ткани. В настоящее время некоторые лекарственные препараты для интраназального введения, включающие противогриппозную вакцину, противодифтерийную вакцину и т.д., были исследованы/разработаны как путь введения вакцин для вируса, передаваемого воздушно-капельным путем, благодаря высокой иммунологической реактивности носовой полости. Таким образом, предполагается, что лекарственный препарат для интраназального введения мог бы быть разработан на основе анатомических/физиологических характеристик носовой полости. Однако для разработки такового лекарственного средства требуется понимание анатомических/физиологических особенностей носовой полости и окружающих таковую тканей.

Лекарственный препарат для интраназального введения требует творческого подхода ввиду высокой степени выведения субстанций из носовой полости. Типы препаратов для носовой полости, которые были разработаны, включают препарат в виде мази, препарат в виде капель, препарат аэрозольного типа, препарат в виде порошка и т.д. Эти препараты оформлены/разработаны так, чтобы активное лекарственное средство эффективно проявляло свое действие в носовой полости или всасывалось через носовую полость, то есть должно быть улучшено распределение препарата в носовой полости или должно быть усилено фиксирование в носовой полости (адгезивное свойство), чтобы тем самым могло быть увеличено время контактирования между активным лекарственным средством и носовой слизистой оболочкой (патент JP-B-2011069).

Препарат в форме мази для носовой полости не является в должной мере гигиеническим, поскольку обычно он наносится пальцем, и в дополнение трудно вводить его с заданным количеством активного лекарственного средства, так как с помощью пальца невозможно обеспечить доступ лекарственного средства к слизистой оболочке в глубине носовой полости.

Капельный состав представлял собой самую простую лекарственную форму для носовой полости, однако затруднительно точно вносить предписанное количество такового, и, кроме того, внесенное лекарственное средство удаляется из носовой полости в глотку путем мукоцилиарного клиренса.

Препарат аэрозольного типа является более дисперсивным, чем капельная лекарственная форма, поскольку жидкий состав может быть закачан, распылен и набрызган в носовую полость.

Порошковая лекарственная форма применима во время употребления лекарственного средства, которое разлагается в растворе, или когда требуется обеспечить удерживание в носовой полости. Однако интраназальное введение порошкового состава иногда может приводить к некоторым неприятным ощущениям и расстройству слизистой оболочки, и является затруднительным изготовить препарат, имеющий однородный состав частиц.

Среди этих лекарственных форм для интраназального введения препарат аэрозольного типа является наиболее общеупотребительным типом препаратов благодаря его простоте и комфортности ощущений. В отношении препарата аэрозольного типа был предпринят ряд попыток повысить эффективность и степень всасывания лекарственного средства путем расширения площади контактирования между лекарственным препаратом и носовой слизистой оболочкой и увеличения продолжительности времени контактирования таковых, то есть улучшением удерживания лекарственного средства.

Для традиционных препаратов аэрозольного типа рекомендуется втягивать воздух носом во время операции распыления, чтобы предотвратить задержку лекарственного средства в ноздрях или воспрепятствовать вытеканию распыленного препарата в виде капель из носовой полости. Однако считается, что эластичная ткань носового клапана сужается при затягивании воздуха, и затем почти весь препарат попадает из носа в рот и в конце концов проглатывается.

Устройство для распыления жидкости, которое обычно использовалось в прошлом, изготовлено для препарата аэрозольного типа для жидкого состава, в котором жидкий состав нагнетается через трубку, которое в общем употребляется под углом между около 0-25º (смотрите фиг.3). Для этого устройства необходимо удерживать конец трубки в жидкости, и тем самым угол распыления аэрозольного контейнера для нужд введения должен составлять около 0º, и пациенту нужно наклонять его/ее голову вперед, что является причиной выдерживания угла между около 0-25º. Однако при использовании этой системы введения нормальный жидкий состав, который не является вязким, или не обладает адгезивными свойствами, или имеет низкую вязкость, немедленно будет стекать в ноздри. Напротив, при использовании этой системы введения, когда пациент наклоняет его/ее голову назад, и угол распыления аэрозольного контейнера для введения достигает около 65-90º, нормальный жидкий распыляемый состав аэрозольного типа будет попадать на внутриносовую стенку, такую как носовая раковина и носовая перегородка, и затем стекать к нижнему носовому ходу вследствие отсутствия его адгезии, что главным образом завершается переносом в его/ее рот и проглатыванием. В частности, есть возможность воспрепятствовать течению жидкости в нижний носовой ход путем добавления адгезивного полимера, далее упоминаемого как субстрат лекарственной композиции. Однако, когда в ней применяется адгезивный полимер, то представляется, что размер частиц распыляемого состава становится крупнее; жидкость не может быть должным образом диспергирована, так как угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера становится меньшим; частицы сталкиваются между собой в носу с образованием укрупненных частиц, которые попадают на стенку; и путь многих составов завершается переносом в рот и проглатыванием. Далее, предполагается, что жидкость может быть распределена на обширной площади носовой раковины путем распыления ее под более широким углом распыления, однако тем самым становится невозможным удерживать кончик трубки для накачивания в жидкости в случае общепринятого препарата аэрозольного типа. Поэтому существовали некоторые ограничения для введения жидкого состава, когда пациент наклоняет его/ее голову назад и угол распыления аэрозольного контейнера для введения регулируется при желаемом значении угла.

Кроме того, указанное аэрозольное устройство для жидкости представляет собой систему, втягивающую воздух снаружи, и тем самым необходимо использовать определенное количество антисептического средства или другого средства.

Кроме того, размер частиц, распыляемых из аэрозольного устройства в носовую полость, также представляет собой один из факторов, которые рассматриваются в плане улучшения условий выведения лекарственного средства. Иначе говоря, носовая полость человека имеет площадь около 150-180 см2, расстояние от ноздрей до носоглотки составляет 12-14 см по прямой линии, которое является очень длинным, носовая полость имеет оптимизированную, узкую и сложную в геометрическом плане структуру, чтобы защищать нижние дыхательные пути, и узкая щель носового клапана обусловливает около половины общего значения аэродинамического сопротивления в носовой полости. Далее, существуют некоторые пространства, разделенные в щели, подобно разделению с носовой раковиной в задней части носового клапана, где скорость частиц распыляемого препарата снижается и частицы могут контактировать с носовой слизистой оболочкой и распределяться. Однако в такой сложной и извилистой носовой полости частицы распыляемого препарата должны легко сталкиваться с внутриносовой стенкой для их захватывания и осаждения. Поэтому многие из частиц препарата, распыляемого в носовую полость, размер которых составляет 5 мкм или более, должны захватываться носовой полостью, затем частицы состава, которые наталкиваются на внутриносовую слизистую оболочку носовой раковины, и захватываются, и осаждаются, должны быть перенесены назад с помощью ресничного движения клеток мерцательного эпителия, покрывающих слизистую оболочку, и, наконец, через задний отдел носовой полости и глотку стекают в рот и проглатываются. Мера противодействия выведению активного лекарственного средства, которое воспринимается ресничками и слизью как посторонний материал (мукоцилиарный клиренс), представляет собой самый важный фактор для разработки лекарственного препарата для интраназального введения. Эффективность и всасывание лекарственного средства в носовой слизистой оболочке могут быть обусловлены главным образом такими факторами, как удерживание лекарственного средства (адгезивное свойство препарата) и проницаемость для лекарственного средства в захватывающей его части носовой слизистой оболочки. Лекарственное средство, вводимое в зону эффективного захвата носовой слизистой оболочки, должно исчезать из зоны захвата как синхронный процесс, главным образом путем удаления в сторону пищевода и дыхательных путей, благодаря мукоцилиарному клиренсу, и всасывания в клетки носовой слизистой оболочки через носовую слизистую оболочку. Когда удаление в сторону пищевода и дыхательных путей из зоны эффективного захвата является быстрым, клиренс для всасывания в клетки носовой слизистой оболочки сокращается, и биодоступность такового снижается. Или же, площадь внутриносового пространства, которой достигает препарат, может быть улучшена путем ее расширения, когда размер частиц распыляемого препарата сокращен до предела, однако в этом случае возрастает опасность того, что препарат попадет в легкие. Поэтому специалисту понятна важность учета размера частиц. Соответственно этому, чтобы увеличить клиренс для всасывания в носовую слизистую оболочку и улучшить всасывание, важно оптимизировать размер частиц распыляемого препарата, распылять под подходящим углом рассеяния аэрозоля и с равномерным распределением аэрозоля, и, далее, увеличить удерживание лекарственного средства, то есть адгезивную характеристику препарата для носовой слизистой оболочки, и тем самым было необходимо добавлять полимер в качестве базового материала для состава для улучшения свойства.

Теоретически есть возможность распыления препарата в носу для доведения препарата до задней части носового клапана путем регулирования размера частиц распыляемого препарата до величины не более чем 50 мкм, с использованием распылителя, и вдыханием распыленных частиц во время распыления. Однако при использовании частиц с величиной не более чем 50 мкм, половина или более частиц может попадать в бронхи или легкие, и тем самым лекарственное средство, которое должно удерживаться внутри полости, будет исчезать, и, в дополнение, может возникать нежелательное побочное действие. Далее, устройство для операции распыления, такое как распылитель, является дорогостоящим, и не существовало какой-либо недорогой и простой системы для нанесения препарата, обеспечивающей эффективный размер частиц во всей носовой полости.

Чтобы улучшить удерживание препарата аэрозольного типа внутри носовой полости, авторы настоящего изобретения разработали материал на основе геля для аэрозольного введения на слизистую оболочку или кожу, и уже раскрыли пригодный к распылению гелевый базовый материал и пригодный к распылению гелевый препарат, включающий названный базовый материал и активное лекарственное средство, который может быть введен в носовую полость, которая представляет собой местоположение слизистой оболочки, и может быть применен в качестве препарата аэрозольного типа с высокой степенью рассеяния для носа (патент JP-B-2011069).

Однако уже была известна серьезная проблема в том, что вязкость должна быть понижена при операции распыления, даже когда распыляется высоковязкий гелевый препарат, пригодный для распыления.

Кроме того, иногда затруднительно выдерживать постоянное количество одного впрыска распыления, когда угол распыления при введении быстро изменяется, и т.д., поскольку пригодный к распылению препарат гелевого типа прилипает к боковой стенке аэрозольного контейнера при применении в качестве препарата аэрозольного типа вследствие его высокой вязкости, остаточный уровень, который показывает количество нераспыленного препарата, остающегося в контейнере, является высоким по сравнению с общепринятым жидким составом, и препарат не может легко и быстро протекать в аэрозольном контейнере. Более того, проблема состоит также в том, что частицы распыляемого препарата едва ли достигают глубоколежащих частей носовой полости ввиду их характера распределения по размерам частиц, и затруднительно отрегулировать угол рассеяния аэрозоля и производить распыление с равномерным рассеянием распыленного препарата.

В отношении препарата для аэрозольного нанесения на кожу также существуют некоторые проблемы, подобные указанному препарату при использовании назального спрея, такие как удерживание препарата, и угол распыления из аэрозольного контейнера для введения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Как указано выше, в отношении лекарственного препарата для аэрозольного введения на слизистую оболочку, такую как носовая полость, глаз, ухо, ротовая полость, прямая кишка, влагалище и мочеиспускательный канал, в частности препарата аэрозольного типа для носа, до некоторой степени было сделано усовершенствование в том, что пригодный к распылению гелевый базовый материал используется в качестве жидкости для лекарственной формы, чтобы улучшить удерживание жидкости. Однако, когда используют общепринятое распылительное устройство для носа, указанные проблемы, такие как высокий остаточный уровень и непостоянство распыляемого количества препарата, могут сохраняться ввиду его удерживания, и есть также проблема в том, что вязкость жидкости для лекарственной формы снижается при операции распыления, и поэтому было необходимо разрешение таких проблем. Кроме того, необходимо использовать определенное количество антисептического средства или другого средства, поскольку общепринятое распылительное устройство для носа представляет собой систему, втягивающую наружный воздух, и тем самым некоторые усовершенствования были необходимыми в отношении надежности и стоимости производства.

Далее, с точки зрения усложненной структуры носовой полости, один из применимых способов состоит в том, что угол распыления при введении регулируется соответственно структуре носовой полости так, что распыляемый препарат может быть распределен по обширной площади носовой раковины, однако существует определенное ограничение угла распыления при введении жидкой лекарственной формы при использовании общепринятого препарата аэрозольного типа для носа. Поэтому было желательно разработать новую систему введения, способную к распылению под подходящим углом и распределению распыляемого состава на обширной площади носовой раковины, и нового состава для назального спрея, пригодного для такой системы.

Кроме того, также имели место сходные проблемы с указанным составом для назального спрея в плане лекарственного средства для аэрозольного нанесения на кожу, такую как рука, палец, нога, тело, паховая область, кожа головы, область заднепроходного отверстия и область гениталий.

Средства решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование указанных проблем и разработали систему для введения, включающую пригодный к распылению препарат гелевого типа, адгезивный к коже/слизистой оболочке, который помещается в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается от общеупотребительного аэрозольного контейнера для носовых капель, который характеризуется тем, что направление введения аэрозольного контейнера может регулироваться по выбору, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом. Настоящее изобретение было выполнено на основании вновь найденных сведений. Более подробно, стало возможным приготовление указанного желаемого состава гелевого типа, адгезивного к коже/слизистой оболочке, путем применения адгезивного средства для фиксирования на коже/слизистой оболочке, содержащего определенное постоянное количество карбоксивинильного полимера и/или геллановой камеди. В частности, авторы изобретения нашли, что добавление геллановой камеди может предотвращать снижение вязкости препарата при воздействии носовых выделений и т.д.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что есть возможность регулировать вязкость указанного состава путем приложения внешней сдвиговой нагрузки к составу для приготовления состава, имеющего сравнительно высокую вязкость (например, от 10000 мПа·с до 50000 мПа·с), которая может обеспечить возможность производить распыление равномерно и полностью предотвращать снижение вязкости состава в ходе операции распыления. Далее, неожиданно было обнаружено, что вязкость состава может быть скорректирована путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки, чтобы угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля можно было настраивать соответственно характеру желаемой лечебной обработки. Другими словами, авторы настоящего изобретения выявили следующую тенденцию. Что касается адгезивного к слизистой оболочке состава гелевого типа, вязкость которого регулируется с помощью сдвиговой нагрузки, угол рассеяния аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, проявляет склонность к сужению. Напротив, в случае приложения сдвиговой нагрузки вместе с модулятором вязкости угол рассеяния аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, проявляет склонность к расширению. С использованием этого принципа возможно регулирование угла рассеяния аэрозоля с контролем соответственно цели, без применения разнообразных аэрозольных контейнеров. Кроме того, распределение аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, имеет склонность локализоваться по периферии при использовании адгезивного к слизистой оболочке препарата гелевого типа, регулируемого только с помощью модулятора вязкости без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки. Однако благодаря тому обнаруженному факту, что есть возможность равномерного распыления при приложении сдвиговой нагрузки, становится возможным контролировать распределение аэрозоля соответственно цели с использованием этих факторов.

Далее, хотя такой адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа с трудом поддается устойчивому распылению вследствие его вязкости и адгезивным свойствам, и, в дополнение, затруднительно распылять препарат из контейнера, было найдено, что аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) может обеспечить возможность распыления с постоянным количеством и заметно улучшить остаточный уровень во время распыления.

В частности, препарат по изобретению для назального спрея, использующий лекарственную форму и систему, может обеспечить возможность распределения лекарственного средства по обширной площади носовой раковины, когда распыление его в носовую полость регулируется соответственно положению тела для введения (угол наклона головы пациента) и аэрозольного контейнера под эффективным углом.

Практически настоящее изобретение относится к пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, включающему гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки.

Настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости, глаза, уха, ротовой полости, прямой кишки, влагалища или мочеиспускательного канала; или обрабатываемая кожа представляет собой кожу руки, пальца, ноги, тела, паховой области, кожу головы, области заднепроходного отверстия или области гениталий. В частности, настоящее изобретение относится к адгезивному к слизистой оболочке препарату гелевого типа для назального спрея, включающему гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для слизистой оболочки.

В дополнение, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и/или геллановую камедь. Далее настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера или геллановой камеди или содержит карбоксивинильный полимер и геллановую камедь в совокупном количестве от 0,2% (по весу) до 4,0% (по весу).

Кроме того, настоящее изобретение представляет указанный пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0 % (по весу) карбоксивинильного полимера, и вязкость такового регулируется путем приложения внешней сдвиговой нагрузки. Регулируемая вязкость в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Кроме того, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа для назального спрея, который включает от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера в качестве адгезивного средства для кожи/слизистой оболочки, в котором путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки вязкость такового регулируется для приготовления сравнительно высоковязкого препарата (например, с вязкостью от 10000 мПа·с до 50000 мПа·с), и угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могут быть настроены по выбору для соответствия желаемому характеру лечения. Авторы изобретения обнаружили, что угол рассеяния аэрозоля имеет тенденцию становиться более узким при подвергании гелевого состава внешней сдвиговой нагрузке. Более узкий угол рассеяния аэрозоля может быть расширен путем добавления модулятора вязкости, и тем самым угол рассеяния аэрозоля может регулироваться с помощью двух факторов для соответствия желаемому характеру обработки. Кроме того, внешняя сдвиговая нагрузка может сделать более равномерным распределение аэрозоля (который локализуется по периферии при регулировании с помощью только модулятора вязкости). Поэтому, с позиции этой преимущественной характеристики, сдвиговая нагрузка является полезной для регулирования желаемого распределения аэрозоля.

Модулятор вязкости в изобретении предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия и хлорида кальция. Контролируемая вязкость в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Кроме того, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, включающему загуститель для карбоксивинильного полимера, который выбирают из нейтральных или оснόвных водорастворимых аминокислот и содержится в весовом диапазоне от 1:0,5 до 1:3 (предпочтительно от 1:1 до 1:2) относительно карбоксивинильного полимера. Далее загуститель для карбоксивинильного полимера предпочтительно представляет собой аргинин, лизин и/или орнитин.

И настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором гелевый состав содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве 0,001-10% (по весу) в гелевом составе.

Далее настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором активный фармацевтический ингредиент присутствует в растворенном, суспендированном или эмульгированном состоянии.

Настоящее изобретение относится к системе для введения, включающей указанный пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается тем, что направление введения аэрозольного контейнера может быть настроено по выбору, чтобы распылять препарат на пораженную часть для лечения, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом. В частности, настоящее изобретение относится к системе для введения, включающей пригодный к распылению адгезивный к слизистой оболочке препарат гелевого типа, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), в которой препарат может быть введен интраназальным распылением, по выбору с регулированием угла рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера, чтобы распределить и удержать гелевый препарат на обширной площади носовой полости.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой вязкость гелевого состава варьирует в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с (предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с), и частица состава, распыляемого при операции распыления, имеет коэффициент сохранения вязкости 50% или более.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем приложения внешней сдвиговой нагрузки, и частица состава, распыляемого при операции распыления, имеет коэффициент сохранения вязкости 90% или более.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой средний размер частиц распыляемого состава варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм (предпочтительно от 50 мкм до 100 мкм).

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой путем приложения внешней сдвиговой нагрузки (необязательно с добавлением модулятора вязкости) вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера регулируется в диапазоне от 10º до 70º, и распределение аэрозоля регулируется от равномерного до периферического, чтобы соответствовать желаемому характеру обработки.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, отличающейся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 20% (предпочтительно не более чем 15%, более предпочтительно не более чем 10%), когда операция распыления становится полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в интервале предварительно заданного количества ±10%, составляет не менее чем 70% (предпочтительно не менее чем 80%).

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован для любого или всех углов от 0º до 360º. Кроме того, настоящее изобретение относится к указанной системе для введения для назального спрея, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован для любого или всех углов от 45º до 180º.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, отличающейся тем, что добавление антисептического средства или консерванта не требуется, или количество названной добавки, вводимой в состав, сокращается до уровня 50% или менее от обычного уровня количества.

Настоящее изобретение также относится к указанной системе для введения, в которой кольцо для сокращения бесполезного пространства устанавливается в аэрозольном контейнере для гелевого состава (аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), корпус скользящего клапана имеет угол наклона 5-30º (предпочтительно 15-25º), и кольцо также имеет такой же угол наклона.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает используемый здесь аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Правая половина проекции чертежа показывает вид поперечного сечения для изображения внутренней структуры.

Фиг.2 показывает увеличенную картину главной части в виде поперечного сечения на фиг.1 аэрозольного контейнера для гелевого состава (аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Правая половина проекции показывает контейнер, в котором корпус скользящего клапана имеет угол наклона (в качестве примера, 20º на чертеже), который является признаком настоящего изобретения, в то время как левая половина проекции показывает общеупотребительный аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном.

Фиг.3 показывает некоторые состояния, в которых настоящий препарат для назального спрея вставляется в носовую раковину человека (носовой ход) при разнообразных углах и вводится. В качестве угла с величиной 0º определяется вертикальное положение аэрозольного препарата. Фигуры показывают 7 примеров введения под углами 25º, 45º, 65º, 90º, 135º и 180º.

Фиг.4 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 1000 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.5 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 2000 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.6 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 3600 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.7 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 45º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.8 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 65º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.9 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 90º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.10 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 5, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.11 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 6, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,125% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.12 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 7, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,25% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.13 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 8, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,50% хлорида натрия, без приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.14 показывает изменение вязкости в примерах 4-10 и сравнительном примере при добавлении приготовленных носовых выделений.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Материал на гелевой основе здесь означает базовый материал, включающий водорастворимое полимерное соединение в качестве адгезивного средства для слизистой оболочки, и воду и/или спирт(-ты), который имеет вязкостные характеристики. Материал на гелевой основе может включать антисептическое средство, консервант, изотоническое средство, регулятор величины рН, окрашивающий компонент и т.д., которые традиционно применяются в фармацевтических препаратах.

Водорастворимое полимерное соединение, которое используется в качестве адгезивного средства для кожи/слизистой оболочки (адгезивный полимер) в настоящем изобретении, включает гуммиарабик, альгинат натрия, пропиленгликольальгинат, карбоксивинильный полимер, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, геллановую камедь, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу и т.д. Возможно применение адгезивного средства для слизистой оболочки, приготовленного путем комбинирования 2 или более из указанных ингредиентов. Далее, чтобы (1) приготовить настоящее средство, обладающее адгезивностью в отношении кожи/слизистой оболочки, (2) обеспечить вязкость такового, сохраняемую или слегка изменяющуюся в процессе операции распыления, (3) обеспечить размещение настоящего средства в целевом месте (интраназально в случае внутриносового применения) с сохранением высокой вязкости и (4) распылить настоящее средство в виде частиц со средним размером 10-100 мкм (предпочтительно 50-100 мкм), что является достаточно тонким диспергированием, одновременно; материал на гелевой основе, включающий карбоксивинильный полимер или геллановую камедь или комбинацию карбоксивинильного полимера и геллановой камеди, предпочтительно применяется в качестве адгезивного полимера. В качестве материала на гелевой основе, включающего карбоксивинильный полимер, может быть использована гелевая основа, описанная в патенте JP-B-2011069 «Спрей на гелевой основе и аэрозольный гелевый состав с использованием такового», в котором автор описанного изобретения является также автором настоящего изобретения.

Кроме того, материал на гелевой основе может регулироваться путем (1) корректирования вязкости состава приложением внешней сдвиговой нагрузки к карбоксивинильному полимеру, или (2) корректированием вязкости состава добавлением модулятора вязкости и приложением внешней сдвиговой нагрузки к карбоксивинильному полимеру, чтобы угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могли соответствовать условиям желаемой обработки.

Операция, создающая здесь сдвиговую нагрузку, может быть проведена способом, известным квалифицированному специалисту, в каковой, например, в качестве устройства, создающего сдвиговую нагрузку, может быть использовано высокоскоростное эмульгирующее устройство типа центрифуги, эмульгирующее устройство типа коллоидной мельницы, эмульгирующее устройство высокого давления, эмульгирующее устройство типа шаровой мельницы, эмульгирующее устройство типа ультразвукового эмульгатора и эмульгирующее устройство мембранного типа. В частности, предпочтительными являются эмульгирующие устройства типа смесителя-гомогенизатора, комбинированного типа, и типа генерирования пульсирующего струйного течения, типа высокоскоростной центрифуги.

Регулируемая здесь вязкость обычно составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Далее используемый здесь угол рассеяния аэрозоля определяется как 0º, когда гелевый состав распыляется по прямой линии из распылительного сопла; и означает угол рассеяния от угла 0º, под которым распыляется гелевый состав. И распределение аэрозоля означает показатель, который описывает равномерность распределения распыляемого гелевого состава. Например, он обозначается как «распыленный равномерно», «локализованный по периферии», и т.д. Эта оценка распределения аэрозоля была проведена путем визуального наблюдения гелевого состава, который был распылен на стенд из распылительного сопла и затем прилип к стенду.

Карбоксивинильный полимер, который используется в качестве адгезивного полимера в настоящем изобретении, означает водорастворимый полимер, полученный путем полимеризации акриловой кислоты, применяемой в качестве основного ингредиента, и включает общеупотребительный полимер, например, Carbopol® (фирма Noveon, США), и т.д. Концентрация карбоксивинильного полимера, используемого в настоящем изобретении, в общем составляет около 0,1-2,0% (по весу). Геллановая камедь, которая представляет собой полисахарид, производимый микроорганизмом Sphingomonas elodea, в общем используется во множестве пищевых продуктов и т.д. В частности, предпочтительно употребляются геллановая камедь с низким содержанием ацетильных групп под торговым наименованием Gelrite® и тому подобные. Концентрация геллановой камеди, используемой в настоящем изобретении, в общем составляет около 0,1-2,0% (по весу). Когда карбоксивинильный полимер и геллановая камедь используются одновременно и состав, содержащий два ингредиента, распыляется и контактирует с носовыми выделениями (носовая слизь), чувствительность носовых выделений (носовой слизи) к иону состава изменяется на противоположную, тем самым вязкость таковой снижается в первую очередь, и сам состав распыляется на обширной площади носовой полости, и затем вязкость сохраняется (повышается), обеспечивая возможность долговременного удержания в носовой полости, что является идеальной характеристикой. Общая концентрация карбоксивинильного полимера и геллановой камеди, используемых в настоящем изобретении, в общем составляет 0,2-4,0% (по весу), и соотношение обоих регулируется соответственно изменению вязкости в то время, когда состав, включающий активное лекарственное средство, контактирует с носовыми выделениями (носовой слизью).

Загуститель, который используется для загущения карбоксивинильного полимера, означает водорастворимый основный материал, который может нейтрализовать и затем ионизировать кислотный карбоксивинильный полимер, и тем самым структурно увеличить карбоксивинильный полимер для загущения карбоксивинильного полимера; и включает, например, неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и гидроксид калия; и органическое основание, такое как амин (например, диизопропаноламин, триэтаноламин и трипропаноламин), аминокислоту (например, аргинин, лизин и орнитин); и предпочтительно аргинин, лизин и орнитин. Загуститель, принадлежащий к указанной аминокислоте, в общем содержится в весовом отношении к карбоксивинильному полимеру, варьирующем от 1:0,5 до 1:3, предпочтительно от 1:1 до 1:2. Величина рН указанного водорастворимого основного материала может быть скорректирована до желаемого интервала путем нейтрализации карбоксивинильного полимера. Загуститель может быть использован в комбинации с двумя или более указанными материалами.

«Активный фармацевтический ингредиент», растворенный здесь в гелевом основном материале, означает фармацевтическое средство, которое в общем вводится в область кожи и/или слизистой оболочки, например, фармацевтическое средство для местного лечения воспаления, аллергии и т.д., и фармацевтическое средство, которое, как предполагается, действует на все тело в целом путем всасывания из слизистой оболочки, такого как, в качестве примеров, чрескожное всасывание и назальное всасывание, но не ограничиваются таковыми. Активный фармацевтический ингредиент согласно настоящему изобретению, который может быть введен в область кожи и/или слизистой оболочки, включает, например, сосудосуживающее средство местного действия, такое как нафазолина нитрат, тетрагидрозолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид и трамазолина гидрохлорид; стероид, такой как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолона ацетонид, дексаметазона фосфат, флунизолид, бетаметазона фосфат, беклометазона дипропионат натрия, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, флутиказона фуроат, будезонид, циклезонид, бетаметазона бутират пропионат и дифлукортолона валерат; нестероидное противовоспалительное средство, такое как аспирин, мефенамовая кислота, ибупрофен пиконол, супрофен, буфексамак, бендазак, уфенамат, диклофенак натрия, индометацин, фельбинак, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен-натрий, альминопрофен, зальтопрофен, пироксикам, мелоксикам, лорноксикам, целекоксиб и рофекоксиб; антигистаминный препарат, такой как дифенгидрамин, клемастина фумарат, трипролидина гидрохлорид, изотипендила гидрохлорид, алимемазина тартрат, хлорфенирамина малеат и прометазина гидрохлорид; противоаллергическое средство, такое как кромолин-натрий, траниласт, кетотифена фумарат, амлексанокс, азеластина гидрохлорид, оксатомид, левокабастина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, эпинастина гидрохлорид, эбастин, цетиризина гидрохлорид, бепотастина безилат, олопатадина гидрохлорид, лоратадин, озагрела гидрохлорид, сератродаст, пранлукаст гидрат, зафирлукаст, монтелукаст натрия и суплатаст тозилат; антимикробное средство, такое как надифлоксацин, клиндамицина фосфат, левофлоксацин, цефкапен, пивоксила гидрохлорид моногидрат, кларитромицин, цефдиторен-пивоксил, ванкомицина гидрохлорид, меропенема гидрат, фломоксеф натрия, цефотиам гексетил гидрохлорид и орбифлоксацин; антигерпес-вирусное лекарственное средство, такое как ацикловир, валацикловира гидрохлорид и видарабин; антицитомегаловирусное средство, такое как ганцикловир и фоскарнет натрия гидрат; противогриппозное антивирусное средство, такое как осельтамивира фосфат и занамивира гидрат; противогрибковый препарат, такой как амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, микафунгин натрия, тербинафина гидрохлорид, нетиконазола гидрохлорид, ланоконазол, луликоназол, лиранафтат, бутенафина гидрохлорид и аморолфина гидрохлорид; антисептическое средство, такое как повидон-йод, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и хлоргексидина глюконат; местный анестетик, такой как лидокаин и дибукаин; иммунодепрессивное средство, такое как циклоспорин и такролимус гидрат; препарат активного витамина D3, такое как такалцитол, кальципотриол, альфакальцидол, кальцитриол и максакальцитол; лекарственное средство для лечения облысения, такое как миноксидил и карпрония хлорид; лекарственное средство для лечения кожной язвы, такое как аллантоинат хлоргидроксида алюминия, третиноин токоферил, букладезин натрия, альпростадил альфадекс и трафермин; препарат витамина В12, такой как цианокобаламин и мекобаламин; препарат витамина К, такой как фитонадион и менатетренон; антиплазмин, такой как эпсилон-аминокапроновая кислота и транексаминовая кислота; антиэпилептическое лекарственное средство, такое как клоназепам, карбамазепин и зонизамид; снотворное средство, такое как триазолам, бротизолам, зольпидем тартрат, квазепам, нитразепам и диазепам; антидепрессант, такой как пароксетина гидрохлорид гидрат, этизолам, флувоксамина малеат, милнаципрана гидрохлорид и имипрамина гидрохлорид; нейролептическое средство, такое как оланзапин, рисперидон и кветиапина фумарат; лекарственное средство для лечения слабоумия, такое как донепезила гидрохлорид и ницерголин; лекарственное средство для лечения болезни Паркинсона, такое как апоморфин, каберголин, перголида мезилат, бромокриптина мезилат, амантадина гидрохлорид и дроксидопа; лекарственное средство для нейропротекторной терапии, такое как эдаравон; болеутоляющее средство, такое как морфин, оксикодон, фентанил, бупренорфина гидрохлорид и буторфанола тартрат; средство для отказа от курения, такое как никотин; лекарственное средство для лечения мигрени, такое как эрготамина тартрат, суматриптан, зольмитриптан, элетриптана гидробромид, ризатриптана бензоат, наратриптан, фроватриптан, альмотриптан и авитриптан; витамин, такой как цианокобаламин и мекобаламин; половой стероидный гормон, такой как эстрадиол, эстриол, прогестерон и тестостерон; средство детоксикации металлов, такое как дефероксамина мезилат; противокашлевое/противокашлевое лекарственное средство, такое как кодеина фосфат и изопротеренола гидрохлорид; противорвотное средство, такое как ондансетрона гидрохлорид, рамосетрона гидрохлорид, трописетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, метоклопрамид, домперидон и мозаприда цитрат; противораковое средство, такое как гозерелина ацетат, бикалутамид, тегафур, паклитаксель, тамофиксена цитрат, гемцитабина гидрохлорид, доксифлуридин, капецитабин, иматиниба мезилат, ритуксимаб, гефитиниб, трастузумаб, паклитаксель и доцетаксель гидрат; противогипертоническое средство, такое как кандесартан цилексетил, вальсартан, лозартан калия, тельмизартан, ольмезартан медоксомил, амлодипина безилат, нифедипин, бенидипина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, нилвадипин, азелнидипин, манидипина гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, эналаприла малеат, имидаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, периндоприл эрбумин, карведилол, бисопролола фумарат, пропранолола гидрохлорид и атенолол; лекарственное средство для лечения дизурии, такое как тамсулозина гидрохлорид и нафтопидил; противоязвенное лекарственное средство, такое как циметидин, ранитидина гидрохлорид, фамотидин и низатидин; кардиотоническое средство, такое как допамина гидрохлорид и добутамина гидрохлорид; бронхорасширитель, такой как фенотерола гидробромид, ипратропиум бромид и окситропиум бромид; средство против ожирения, такое как мазиндол и пептид YY; средство от вегетативных нарушений, такое как неостигмина метилсульфат; лекарственное средство для лечения стенокардии, такое как нитроглицерин, изосорбид динитрат и никорандил; антитромбоцитарное средство, такое как тиклопидина гидрохлорид, цилостазол, сарпогрелата гидрохлорид и берапрост натрия; антидиабетическое лекарственное средство, такое как воглибоз, акарбоз, глимепирид, натеглинид, метформина гидрохлорид, пиоглитазона гидрохлорид и гликлазид; средство для снижения уровня липидов в крови, такое как правастатин натрия, симвастатин, флувастатин натрия, аторвастатин кальция гидрат, питавастатин кальция, розувастатин кальция и безафибрат; антиаритмическое лекарственное средство, такое как пильсикаинида гидрохлорид, мексилетина гидрохлорид и дизопирамида фосфат; миорелаксант, такой как баклофен, пирацетам, эперизона гидрохлорид и тизанидина гидрохлорид; противоревматическое лекарственное средство, такое как буцилламин, метотрексат, инфликсимаб, преднизолона фарнезилат и актарит, дополнительно LHRH (лютеинизирующий гормонвысвобождающий фактор) в качестве пептидно-белкового лекарственного средства; гормонвысвобождающий фактор роста; производное соматостатина; гормон задней доли гипофиза, такой как вазопрессин и десмопрессина ацетат; окситоцин; производное гирудина; энкефалин; производное АСТН (адренокортикотропного гормона); производное брадикинина; инсулин; производное глюкагона; соматотропный гормон; гормонвысвобождающий фактор роста; лютеинизирующий гормон; инсулиноподобный фактор роста; пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном; производное атриального натрийуретического пептида; интерферон; интерлейкин; эритропоэтин; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; колониестимулирующий фактор макрофагов; паращитовидный гормон; паращитовидный гормонвысвобождающий фактор; пролактин; тиротропинвысвобождающий гормон; ангиотензин; кальцитонин; производное Gn-RH (гонадотропинвысвобождающего гормона), такое как лейпрорелина ацетат, бусерелина ацетат и нафарелина ацетат; тромболитическое лекарственное средство, такое как тисокиназа, альтеплаза, монтеплаза, памитеплаза и назаруплаза; вакцина, такая как противогриппозная вакцина НА, пневмококковая вакцина и рекомбинантная адсорбированная вакцина против гепатита В. Активный фармацевтический ингредиент может содержаться в количестве 0,001-10% (по весу), но содержание такового не ограничивается. И гелевый состав может содержать множество активных фармацевтических ингредиентов.

Когда используют активное лекарственное средство, нерастворимое в воде, состав, содержащий лекарственное средство, может стать мутным. Однако активное лекарственное средство не выпадает в осадок, и тем самым не возникает проблемы с его применением в процессе нормальной операции распыления. Напротив, является предпочтительным употребление солюбилизатора в составе, или приготовление состава с активным лекарственным средством, которое заранее растворено в водорастворимом органическом растворителе, когда активное лекарственное средство, растворимое в составе, может в большей степени всасываться в целевом месте (носовой слизистой оболочке в случае назального спрея). Водорастворимый органический растворитель включает низший спирт, такой как этанол и изопропанол; гликоль, такой как пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу 300-500. Кроме того, используемый солюбилизатор может быть выбран из множества поверхностно-активных веществ, в зависимости от растворимости активного лекарственного средства.

Кроме того, можно суспендировать активное лекарственное средство путем добавления подходящего суспендирующего средства. Суспендирующее средство включает, например, разнообразные поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир алифатической кислоты и сахарозы, полиоксилстеарат 40, полиоксиэтилен (60), полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полисорбат 80, глицерилмоностеарат, сорбитанмоностеарат и сорбитанмонопальмитат.

Можно также эмульгировать материал на гелевой основе путем добавления подходящего эмульгатора и затем добавления к нему активного лекарственного средства; или эмульгировать само активное лекарственное средство. Используемый здесь эмульгатор может быть выбран из множества поверхностно-активных веществ.

Термин «слизистая оболочка», используемый здесь, касается эпителиального слоя, образующегося из эктодермы, дифференцированной на эпителиальный слой клетки; и в качестве примера таковой приведены носовая полость, глаз, ухо, ротовая полость, прямая кишка, влагалище, мочеиспускательный канал, заднепроходное отверстие и т.д. И термин «кожа», используемый здесь, касается слоя, покрывающего поверхность тела; и пример таковой включает слой на руке, пальце, ноге, теле, паховой области, коже головы, области заднепроходного отверстия, области гениталий и т.д.

Термин «кожа/слизистая оболочка», используемый здесь, означает «кожа и/или слизистая оболочка» и охватывает целевое место, которое имеет как кожу, так и слизистую оболочку, такое как область заднепроходного отверстия или область гениталий.

Вязкость, определяемая здесь, может быть измерена, например, при измерении вязкости капиллярным вискозиметром, при измерении вязкости ротационным вискозиметром и т.д., которые описаны в главе «Определение вязкости» в книге “Japanese Pharmacopoeia” (раздел «Общее тестирование»).

Вязкость гелевого состава, используемого здесь, в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Термин «коэффициент сохранения вязкости», указанный здесь, касается уровня вязкости частиц состава, только что распыленного, сравнительно с гелевым составом перед его распылением.

В настоящем изобретении коэффициент сохранения вязкости частиц состава, распыленного в ходе этой операции распыления, предпочтительно составляет 50% или более.

Средний размер частиц состава, распыляемого в настоящем изобретении, может быть измерен, например, с помощью анализатора размера частиц, который использует способ рассеяния лазерного излучения.

Средний размер частиц такового в настоящем изобретении предпочтительно варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм, и далее предпочтительно в диапазоне от 50 мкм до 100 мкм.

Указанный здесь термин «остаточный уровень» касается уровня количества гелевого состава, который остается в аэрозольном контейнере для гелевого состава (аэрозольном контейнере типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) во время, когда адгезивный к слизистой оболочке состав гелевого типа для носовых капель распыляется полностью, и операция распыления не может уже выполняться, относительно общего количества до применения.

Остаточный уровень согласно настоящему изобретению в общем составляет 20% или менее, предпочтительно 15% или менее, и более предпочтительно 10% или менее.

Термин «предварительно заданное количество», определяемый здесь, касается количества или количественного диапазона состава, которое распыляется в процессе одного акта впрыска в носовую полость, которое задается предварительно. Например, когда определено, что около 100 мг состава впрыскиваются в ходе одного впрыска при операции распыления, предварительно заданное количество составляет 100 мг.

В настоящем изобретении является предпочтительным, если состав, распыляемый в предварительно заданном количестве ±10%, составляет 70% или более, и более предпочтительно 80% или более.

Определенное здесь антисептическое средство включает, но не ограничивается таковыми, бензалкония хлорид и бензетония хлорид. Консервант включает, но не ограничивается таковыми, парабен, такой как метилпарабен и пропилпарабен. Здесь обычное количество добавки означает количество добавки, которое разрешено, например, как утверждение фармацевтического препарата, которое легко определяется квалифицированным специалистом по количеству утвержденного лекарственного препарата, структуре такового и т.д.

Аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), применяемый здесь, включает контейнер, как изображено примером на фиг.1 сопроводительных чертежей.

Аэрозольный контейнер представляет собой контейнер с безвоздушным насосом, который работает следующим образом:

удаление крышки контейнера; и

нажатие на кольцевой фланец насоса, который присоединен к головке контейнера,

для распыления из выходного распылительного сопла содержимого всасывающей камеры насоса, в которую уже втянут состав изнутри контейнера, и одновременно

для смещения корпуса скользящего клапана вверх, соответственно поглощению по мере освобождения внутренней части контейнера, в котором окружность корпуса скользящего клапана скомпонована так, чтобы кольцевая наружная поверхность корпуса могла двигаться подобно уплотнительной заглушке, плотно контактируя с внутренней поверхностью контейнера.

Аэрозольный контейнер, имеющий указанный механизм, уже был описан в публикациях как контейнер с безвоздушным насосом при условии, что не указано его применение для назального спрея (патент JP-A-2003-212262). Однако было желательно сократить бесполезное пространство, которое не вносит вклада в доведение операции распыления до максимальной степени, и сделать возможным беспроблемное замещение воздуха во всасывающей камере составом при заполнении всасывающей камеры, как в аэрозольном контейнере (типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) для состава гелевого типа подобно настоящему изобретению. В частности, предполагалось, что остаточное количество в контейнере в то время, когда нежидкий состав гелевого типа согласно настоящему изобретению распылялся, могло бы быть больше, чем таковое для общеупотребительного состава вследствие его плохого удерживания. Таким образом, авторы изобретения далее усовершенствовали общепринятый контейнер для безвоздушного распыления, то есть путем размещения кольца для уменьшения бесполезного пространства, как показано в правой половине проекции на фиг.2, и, далее, создания определенного угла наклона на корпусе скользящего клапана, который обычно имеет плоскую поверхность. С помощью усовершенствований авторы изобретения нашли, что есть возможность легко удалять воздух в контейнере и, далее, почти полностью устранять мертвое пространство путем установки кольца, имеющего такой угол наклона, для почти полного соответствия поверхностей между корпусом скользящего клапана и кольцом во время выполнения распыления. Таким образом, авторы настоящего изобретения разработали систему, в которой остаточное количество может быть очень малым во время процесса распыления. Более того, аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который применяется в настоящем изобретении и имеет указанные характеристики, как показано на фиг.1 и 2, может обеспечивать точное распыляемое количество, как обычное лекарственное средство. Когда определенный угол наклона корпуса скользящего клапана невелик, может оставаться воздушное пространство в сегменте заплечика корпуса контейнера; в то время как, когда угол велик, может оставаться воздушное пространство в нижней части скользящего клапана; обе ситуации являются неудобными. Угол предпочтительно составляет 5-30º, более предпочтительно 15-25º.

В дополнение, аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), используемый здесь, не является системой, всасывающей наружный воздух, и тем самым имеет весьма полезное свойство как фармацевтический препарат, который обеспечивает защиту от загрязнения микроорганизмами из окружающего воздуха. Поэтому аэрозольный контейнер представляет собой очень полезную систему введения для назального спрея с точки зрения безопасности и стоимости производства, поскольку не требуется применение какого-либо дополнительного антисептического средства или консерванта.

Угол распыления аэрозольного контейнера для введения согласно изобретению может быть настроен для применения под любым или всеми углами от 0º до 360º. Например, указанный пригодный к распылению состав для назального спрея может быть использован так, что положение тела для введения (угол наклона головы пациента) и угол распыления из аэрозольного контейнера для введения могут варьировать, как показано на фиг.3 сопроводительных чертежей. Другими словами, состав по изобретению может быть распылен под любыми углами: то есть примерно 0º, каковой представляет собой доступный угол в общепринятом назальном спрее, 45-90º, который сложен для распыления, и 180º, который невозможен для распыления.

В настоящем изобретении, когда пациент наклоняет голову назад и использует аэрозольный контейнер под углом 65-180º, носовая раковина (носовой ход) представляется измененной с параллельного направления на вертикальное направление так, что состав может быть распределен и зафиксирован сначала в передней части носовой раковины. И затем состав, захваченный/фиксированный в носовой раковине, переносится назад под влиянием силы тяжести и ресничного движения клеток мерцательного эпителия, покрывающих слизистую оболочку, для растекания по обширной площади носовой раковины.

Поэтому угол между положением тела для введения и углом распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован под любым углом 0-180º, предпочтительно 45-180º, далее предпочтительно 65-180º, наиболее предпочтительно около 135º, при которых носовая раковина (носовой ход) ориентирована в вертикальном направлении, и это является наиболее преимущественным состоянием для распыления по обширной площади носовой раковины. Положение тела может быть выбрано из стоячего положения, сидячего положения, лежачего положения на спине, лежачего положения на одном боку и т.д., то есть пригодно любое положение. Препарат для назального спрея согласно изобретению может быть применен под любым углом распыления для введения.

ПРИМЕР

Далее изобретение иллюстрируется на основе примеров и экспериментов, но они не ограничиваются таковыми. Некоторые препараты согласно настоящему изобретению, которые были составлены с использованием реального активного фармацевтического ингредиента, были показаны в последней части сего в качестве примеров приготовления, тогда как для некоторых физико-химических испытаний нижеследующие 9 видов адгезивных к коже/слизистой оболочке препаратов гелевого типа, каждый из которых имел различную вязкость, были приготовлены с некоторыми ингредиентами, упомянутыми ниже, без какого-либо активного фармацевтического ингредиента, и подвергнуты следующим физико-химическим испытаниям.

В нижеследующих примерах и экспериментах каждая вязкость была измерена при температуре 20ºС с помощью вискозиметра типа С.

Примеры 1-3 представляют собой гелевые составы, которые приготовлены добавлением одного и того же количества хлорида натрия в качестве модулятора вязкости к каждому составу, без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, которые имеют вязкости 1000, 2000 и 3000 мПа·с соответственно. (Вязкости примеров 1-3, которые приготовлены без добавления хлорида натрия в качестве модулятора вязкости, составляют 31000 мПа·с, 35000 мПа·с и 36000 мПа·с соответственно.)

Примеры 4-7 представляют собой гелевые составы, которые приготовлены с приложением сдвиговой нагрузки. К примерам 6 и 7 далее добавлен хлорид натрия в качестве модулятора вязкости, вместе со сдвиговой нагрузкой. Каждая вязкость в примерах 4-7 отрегулирована до уровня 2500 мПа·с. (Вязкость примера 4, который приготовлен без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, составляет 23000 мПа·с. Вязкость примера 5, который приготовлен без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, и вязкости примера 6 и примера 7, которые приготовлены без применения хлорида натрия в качестве модулятора вязкости и без какой-либо сдвиговой нагрузки, все составляют 34000 мПа·с.)

Пример 8 представляет собой композицию, имеющую такой же состав, как пример 4-7, в котором вязкость отрегулирована на уровень 2500 мПа·с, с модулятором вязкости, без какой-либо сдвиговой нагрузки. (Вязкость примера 8, который приготовлен без добавления хлорида натрия в качестве модулятора вязкости, составляет 34000 мПа·с.)

Сравнительный пример как контрольный состав для примеров 4-8 был приготовлен без применения какого-либо модулятора вязкости или любой внешней сдвиговой нагрузки, в котором вязкость была 2500 мПа·с.

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Пример 1Пример 2Пример 3Карбоксивинильный полимер0,420,530,56L-аргинин0,740,951,0Динатрия эдетат0,050,050,05Полисорбат 800,10,10,1Концентрированный глицерин1,01,01,0Хлорид натрия0,50,50,5Очищенная вода97,1996,8796,79Всего100%100%100%Обнаруженная вязкость1000 мПа·с2000 мПа·с3600 мПа·с

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Пример 4Пример 5Пример 6Пример 7Пример 8Сравнительный примерКарбоксивинильный полимер0,250,50,50,50,50,085L-аргинин0,51,01,01,01,00,17Хлорид натрия--0,1250,250,5-Очищенная вода99,2598,598,37598,2598,099,745Всего100%100%100%100%100%100%Обнаруженная вязкостьРегулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).2500 мПа·с2500 мПа·с

Контейнеры, использованные для испытаний, представляют собой следующий аэрозольный контейнер, который может распылять около 100 мг в одну операцию.

Контейнер согласно настоящему изобретению: аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) (насос, пригодный для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Контрольный контейнер (1): аэрозольный контейнер промышленного производства, который имеет двойную структуру, в которой внутренняя структура представляет собой чашеобразную форму, характеризуемую минимальным остаточным количеством в контейнере (насос для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Контрольный контейнер (2): общеупотребительный аэрозольный контейнер (насос для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Испытания на остаточное количество в контейнере, количество, распыляемое в пределах заранее заданного диапазона, и частоту распыления

Около 5,0 г каждого состава из примера 1-8 точно отвесили и поместили в три типа аэрозольных контейнеров: контейнер согласно изобретению, контрольный контейнер (1) и контрольный контейнер (2), которые были взвешены заблаговременно в пустом состоянии. Контейнеры были наклонены на угол между 0-180º, показанный в таблицах 1 и 2. Количество аэрозоля при каждом впрыске операции распыления измерили путем расчета разности веса между состоянием до и после впрыска, и измерение повторяли, пока состав был распылен почти полностью. Таблица 1 показывает результат при использовании контейнера согласно изобретению, и таблица 2 показывает применение контрольных контейнеров.

В дополнение, в качестве распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления,

остатки (%) в контейнере во время, когда операция распыления с помощью насоса становится невозможной,

«состав (%), распыленный в пределах 100±10 мг», что означает уровень совокупного количества состава, распыленного в пределах заранее заданного количества (100 мг) ±10%, относительно общего количества состава, и

«состав (%), распыленный за пределами 100±10 мг», что означает количество состава, распыленного за пределами диапазона

были рассчитаны с использованием нижеследующих формул. Результаты также показаны в таблицах 1 и 2.

Остатки в контейнере (%) = остатки в контейнере (г)/начальное количество наполнения (г) ×100

Состав (%), распыленный в пределах 100±10 мг = совокупное количество (г) состава, распыленного в диапазоне 100±10 мг/начальное количество наполнения (г) ×100

Состав (%), распыленный за пределами 100±10 мг = совокупное количество (г) состава, распыленного вне диапазона 100±10 мг/начальное количество наполнения (г) ×100

Далее здесь показана частота впрысков, с которой возможно распыление в диапазоне 100±10 мг.

Таблица 1
Результаты испытаний с использованием контейнера согласно изобретению
Тип контей-нераУгол распыле-ния для введенияСоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных в преде-лах 100±10 мгОстатки в контейнереСостав, распылен-ный в пределах 100±10 мгСостав, распылен-ный вне пределов 100±10 мгКонтей-нер согласно изобре-тениюПример 110007,187,85,144Пример 220007,287,65,244Пример 336007,387,75,044Пример 425007,187,95,044Пример 525007,287,75,144Пример 625007,287,85,045Пример 725007,287,65,244Пример 825007,187,95,04525ºПример 22000----Пример 725007,187,85,14545ºПример 220007,187,75,244Пример 725007,287,65,24465ºПример 220007,187,45,544Пример 725007,187,75,24590ºПример 220007,187,85,144Пример 725007,287,55,344180ºПример 220007,187,75,244Пример 725007,287,85,045

Таблица 2
Результаты испытаний с использованием контрольного контейнера (1) и контрольного контейнера (2)
Тип контей-нераУгол распыле-ния для введенияСоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных в преде-лах 100±10 мгОстатки в контейнереСостав, распылен-ный в пределах 100±10 мгСостав, распылен-ный вне пределов 100±10 мгКонтро-льный контей-нер (1)Пример 1100024,465,410,233Пример 2200027,761,011,331Пример 3360031,354,714,028Пример 4250026,262,111,732Пример 5250028,159,712,230Пример 6250027,360,012,730Пример 7250028,458,413,230Пример 8250028,059,712,330Контро-льный контей-нер (2)Пример 1100028,555,116,428Пример 2200032,847,220,024Пример 3360038,639,222,220Пример 4250030,950,518,626Пример 5250031,649,219,225Пример 6250031,848,120,124Пример 7250032,747,320,124Пример 8250034,546,818,724

При применении настоящей системы, использующей контейнер согласно настоящему изобретению, показатель распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления мог быть почти постоянным, даже если состав является высоковязким, то есть почти постоянным без влияния вязкости или угла распыления для введения. Результаты показали, что остаточные количества в контейнере были малыми (около 7,1%), и количество состава, распыленного в пределах заранее заданного диапазона, было высоким (около 87,7%). В то же время, когда использовались Контрольный контейнер (1) и Контрольный контейнер (2), на показатель распределения оказывала влияние вязкость, как показано в следующей таблице 2, то есть остаточные количества в контейнерах увеличивались, и количество состава, распыленного в пределах заранее заданного диапазона, снижалось по мере роста вязкости.

Далее результаты, показанные в вышеприведенных таблице 1 и таблице 2, были воспроизведены путем классификации результатов на основе угла распыления для введения и типа состава, и воспроизведенные результаты показаны в таблицах от таблицы 3 до таблицы 8.

Результаты, в которых угол распыления для введения составляет 0º, обобщены в таблице 3, таблице 4 и таблице 5, которые классифицированы на основе каждой вязкости и каждого аэрозольного контейнера. Результаты показали, что настоящая система, использующая контейнер согласно изобретению, является весьма практичной. В дополнение, фиг.4, фиг.5 и фиг.6, вычерченные на основе результатов в таблицах 3-5, показывают соотношение между вязкостью и стабильностью в отношении распыляемого количества, при сравнении между каждым из аэрозольных контейнеров. Эти графики также показывают, что настоящая система является практичной.

Таблица 3
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (1000 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол рас-пыле-ния для введе-нияСоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мгСостав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретениюПример 110007,187,85,144Контрольный контейнер (1)Пример 1100024,465,410,233Контрольный контейнер (2)Пример 1100028,555,116,428

Таблица 4
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распы-ления для введе-нияСоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мгСостав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретениюПример 220007,287,65,244Контрольный контейнер (1)Пример 2200027,761,011,331Контрольный контейнер (2)Пример 2200032,847,220,024

Таблица 5
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (3600 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распы-ления для введе-нияСоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мгСостав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретениюПример 336007,387,75,044Контрольный контейнер (1)Пример 3360031,354,714,028Контрольный контейнер (2)Пример 3360038,639,222,220

В дополнение, результаты распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления, в котором пример 2 или пример 7 выбран как содержимое состава, обобщены в таблицах от таблицы 6 до таблицы 11, которые классифицированы на основе каждого угла распыления для введения и каждого аэрозольного контейнера. Результаты показали, что настоящая система, использующая контейнер согласно изобретению, имеет низкий остаточный уровень и способна обеспечить очень стабильный аэрозоль под любым углом распыления. В дополнение, фиг.7-9, вычерченные на основе результатов в таблице 6-8, показывают отношение между углом распыления для введения и стабильностью в отношении распыляемого количества, при сравнении между каждым из аэрозольных контейнеров. Эти графики показывают, что только система согласно настоящему изобретению пригодна к применению под углом распыления 65º или 90º.

Таблица 6
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (45º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распы-ления
для введения
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению45ºПример 220007,187,75,244Контрольный контейнер (1)Пример 2200035,748,515,825Контрольный контейнер (2)Пример 2200040,334,325,418

Таблица 7
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (65º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распыле-ния
для введения
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению65ºПример 220007,187,45,544Контрольный контейнер (1)Пример 2200060,79,429,95Контрольный контейнер (2)Пример 2200072,80,027,20

Таблица 8
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (90º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распыле-ния
для введения
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению90ºПример 220007,187,85,144Контрольный контейнер (1)Пример 2200070,70,029,30Контрольный контейнер (2)Пример 2200081,40,018,60

Таблица 9
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (45º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распы-ления
для введе-ния
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению45ºПример 725007,187,95,045Контрольный контейнер (1)Пример 7250036,146,817,124Контрольный контейнер (2)Пример 7250047,230,522,315

Таблица 10
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (65º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распыле-ния
для введения
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению65ºПример 725007,287,55,344Контрольный контейнер (1)Пример 7250062,98,129,04Контрольный контейнер (2)Пример 7250079,20,020,80

Таблица 11
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (90º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнераУгол распыле-ния
для введения
СоставВязкость (мПа·с)Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыленияЧисло впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению90ºПример 725007,187,85,145Контрольный контейнер (1)Пример 7250077,50,022,50Контрольный контейнер (2)Пример 7250084,50,015,50

Сравнение среднего размера частиц

Каждый средний размер частиц адгезивных к коже/слизистой оболочке составов гелевого типа, которые были распылены, измеряли с помощью анализатора размера частиц, который использует способ рассеяния лазерного излучения, и анализировали (таблица 12). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном).

Было найдено, что распыленный адгезивный к коже/слизистой оболочке состав гелевого типа согласно настоящему изобретению имеет малый размер частиц, в частности идеальный размер частиц (50-100 мкм), как лекарственный препарат для интраназального введения, несмотря на то, что он является высоковязким.

Таблица 12
Сравнение среднего размера частиц каждого состава
СоставВязкость (мПа·с)Угол распыления аэрозольного контейнера для введенияСредний размер частиц (мкм)Пример 1100074,8Пример 2200075,3Пример 3360087,5Пример 4250071,1Пример 52500233,4Пример 6250069,8Пример 7250066,6Пример 8250077,3Сравнительный пример250077,5Гидроксипропилцеллюлоза1000294,1Гидроксипропилцеллюлоза2000531,6Кармеллоза натрия40088,4Кармеллоза натрия1000192,5Кармеллоза натрия2000254,9

Сравнение вязкости, сохраняемой в ходе операции распыления

Каждая вязкость адгезивного к коже/слизистой оболочке состава гелевого типа согласно настоящему изобретению и другого адгезивного к коже/слизистой оболочке состава гелевого типа во время до/после распыления была измерена, и вариации вследствие распыления сравнены между собой (таблица 13). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Было найдено, что только адгезивный к коже/слизистой оболочке состав гелевого типа согласно настоящему изобретению проявляет очень высокое значение коэффициента сохранения вязкости. В частности, в примерах 4-7, которые были приготовлены приложением сдвиговой нагрузки для регулирования вязкости, не было вариации вязкости во время до/после распыления, и был очень высокий коэффициент сохранения вязкости.

Таблица 13
Сравнение сохранения вязкости в ходе операции распыления
СоставВязкость до распыления (мПа·с)Вязкость после распыления (мПа·с)Коэффициент сохранения вязкости (%)Пример 1100085085,0Пример 22000175087,5Пример 33600320088,9Пример 425002500100,0Пример 525002500100,0Пример 625002500100,0Пример 725002500100,0Пример 82500218087,2Сравнительный пример2500101040,4Гидроксипропилцеллюлоза1000555,5Гидроксипропилцеллюлоза20001206,0Кармеллоза натрия40010,3Кармеллоза натрия1000181,8Кармеллоза натрия2000753,8

Сравнение угла рассеяния аэрозоля и распределения аэрозоля в ходе операции распыления

С использованием каждого из приготовленных выше адгезивных к коже/слизистой оболочке препаратов гелевого типа, которые имеют различные вязкости и приготовлены различными способами, были измерены и сравнены между собой угол рассеяния аэрозоля и распределение аэрозоля в таковых (таблица 14). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном).

Разница каждой вязкости не оказывала влияния на каждый угол рассеяния аэрозоля (например, смотрите сравнение между примерами 1-3). В примерах 4-7, которые представляли собой адгезивные к слизистой оболочке препараты гелевого типа, приготовленные с приложением сдвиговой нагрузки для регулирования вязкости, каждый угол рассеяния аэрозоля проявлял тенденцию к сужению. Среди этих примеров пример 6 и пример 7, включающие хлорид натрия в качестве модулятора вязкости, проявляли тенденцию к расширению угла рассеяния аэрозоля по сравнению с примером 5, который не включал хлорид натрия.

В дополнение, приложение сдвиговой нагрузки также оказывало влияние на распределение каждого аэрозоля. Другими словами, было найдено, что в примерах 1-3 и примере 8, к которым не применялась сдвиговая нагрузка, каждое распределение аэрозоля локализовалось на периферии, тогда как в примерах 4-7, к которым применялась сдвиговая нагрузка, каждое распределение аэрозоля было равномерным (смотрите фиг.10-13).

В свете этих обнаруженных фактов адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа согласно настоящему изобретению может контролироваться путем регулирования вязкости с помощью добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки, так что угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могут соответствовать цели. Например, когда активный фармацевтический ингредиент представляет собой ионное соединение и находится в растворенном состоянии, есть возможность регулировать угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и обеспечивать равномерность распределения аэрозоля только путем приложения внешней сдвиговой нагрузки, поскольку ингредиент работает как модулятор вязкости.

Таблица 14
Сравнение угла рассеяния аэрозоля и распределения аэрозоля
в ходе операции распыления
СоставУгол рассеяния аэрозоляРаспределение аэрозоляРезультатФигура для иллюстрацииПример 157,8локализован по периферии-Пример 257,3локализован по периферии-Пример 356,0локализован по периферии-Пример 446,4распылен равномерно-Пример 518,8распылен равномернофиг.10Пример 640,5распылен равномернофиг.11Пример 745,5распылен равномернофиг.12Пример 857,5локализован по перифериифиг.13

Сравнение вязкости состава, варьирующей при воздействии приготовленных носовых выделений

С использованием следующих ингредиентов были приготовлены адгезивные к коже/слизистой оболочке препараты гелевого типа, включающие геллановую камедь. Вышеназванные препараты, пример 4-8 и сравнительный пример, были вовлечены в сравнительный эксперимент на предмет вариации вязкости с использованием приготовленных носовых выделений (состав показан ниже).

Приготовленные носовые выделения представляют собой жидкий состав, включающий ионы и концентрации, подобные таковым для носовых выделений человека. Приготовленные носовые выделения были добавлены к каждому составу, и смеси были гомогенизированы. Примерно через 5 минут была измерена каждая вязкость. (Количество добавленных приготовленных носовых выделений было показано как количество, добавленное к 10 г каждого состава.)

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Пример 9Пример 10Карбоксивинильный полимер0,150,35Геллановая камедь0,150,15L-аргинин0,300,70Хлорид натрия-0,27Очищенная вода99,4098,53Всего100%100%Обнаруженная вязкость2500 мПа·с2500 мПа·с

Состав приготовленных носовых выделений

NaCl6,81 гKCl1,91 гCaCl2·2H2O0,59 гMgCl2·6H2O0,13 гВсего1000 мл

Вышеназванные «приготовленные носовые выделения» приготовлены на основе состава, описанного в издании Japanese Society of Public Health (авторы Morio SABURI, et al., Том 39, № 6, стр. 341-346, 1992).

Вариация вязкости для каждого адгезивного к слизистой оболочке препарата гелевого типа согласно настоящему изобретению путем добавления приготовленных носовых выделений показана на фиг.14. Все контейнеры, использованные в эксперименте, представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). В Сравнительном примере, в котором вязкость не регулировали добавлением модулятора вязкости или приложением сдвиговой нагрузки, наблюдалось, что вязкость заметно снижалась при добавлении приготовленных носовых выделений. В то же время, в примерах 4-10, в которых вязкость регулировали одним из указанных способов воздействия, снижение вязкости можно было остановить на уровне высокого значения. В частности, следует отметить, что примеры 9 и 10, которые содержат геллановую камедь, были более устойчивыми к воздействию при изменении вязкости путем увеличения добавляемых приготовленных носовых выделений, чем прочие примеры, которые не содержат геллановую камедь.

Сравнение устойчивости против микроорганизма

0,2%-ный раствор геллановой камеди был стерилизован нагреванием, будучи компонентом препарата. В аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) и Контрольный контейнер (2), которые были стерилизованы EOG-способом (газообразным этиленоксидом), поместили по 5 г содержимого. 2,5 г содержимого были распылены из каждого контейнера, пока остальное количество содержимого в каждом контейнере не составило 50%, и каждый контейнер выдержали в инкубаторе при температуре 37ºС, или при комнатной температуре. Каждое количество микроорганизма наблюдали с течением времени, и сравнивали между собой устойчивость каждого контейнера против микроорганизма (таблица 15). Было показано, что устойчивость против микроорганизма при использовании аэрозольного контейнера для гелевого состава согласно настоящему изобретению превосходит таковую общеупотребительного контейнера для назального спрея.

Таблица 15
Сравнение устойчивости против микроорганизма
СоставКонтейнерВ инкубаторе при температуре 37ºСПри комнатной температуре0,2%-ный раствор геллановой камедиКонтейнер согласно изобретениюНет изменений со временемНет изменений со временем0,2%-ный раствор геллановой камедиКонтрольный контейнер (2)Колония микроорганизмов наблюдалась визуально через 3 недели10 - Колония микроорганизмов наблюдалась визуально через 7 недель

Сравнение интраназального удерживания с использованием сахаринового препарата

Препарат, приготовленный добавлением натриевой соли сахарина (имеющей сладкий вкус) к составу примера 2, в котором концентрация натриевой соли сахарина составляет 0,5%, и 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде были введены интраназально (каждый одним впрыском в обе ноздри, в целом: 200 мг) субъектам (3 субъекта: А, В, С) под различными углами с использованием контейнера для назального спрея с гелевым составом (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), оснащенного насосом, который может распылять 100 мг на впрыск. Спустя определенный период времени после введения голову каждого субъекта привели в вертикальное положение. Время, каковое потребовалось от момента введения до момента, когда субъект начинал ощущать сладкий вкус, в каждом эксперименте фиксировали и сравнивали между собой (таблица 16-19). Во всех случаях адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа примера 2 потребовал даже больше времени, чем нормальный раствор негелевого типа, для каждого субъекта, чтобы начать ощущать сладкий вкус, тем самым показывая, что интраназальное удерживание препарата гелевого типа было существенно выше.

Таблица 16
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение вскоре после введения)
Угол распыленияПрепарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 20,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в водеА32 минуты
10 секунд
СреднееА3 минуты
15 секунд
Среднее
В37 минут
30 секунд
37 минут
12 секунд
В4 минуты
30 секунд
4 минуты
22 секунды
С41 минуты
55 секунд
С5 минут
20 секунд
25ºА29 минут
45 секунд
СреднееА5 минут
10 секунд
Среднее
В39 минут
45 секунд
35 минут
57 секунд
В3 минуты
35 секунд
3 минуты
37 секунд
С38 минут
20 секунд
С2 минуты
05 секунд
45ºА28 минут
20 секунд
СреднееА4 минуты
15 секунд
Среднее
В36 минут
35 секунд
34 минуты
40 секунд
В2 минуты
30 секунд
3 минуты
22 секунды
С39 минут
05 секунд
С3 минуты
20 секунд
65ºА31 минута
15 секунд
СреднееА2 минуты
20 секунд
Среднее
В35 минут
05 секунд
35 минут
58 секунд
В1 минута
45 секунд
1 минута
48 секунд
С41 минута
35 секунд
С1 минута
20 секунд
90ºА33 минуты
25 секунд
СреднееА45 секундСреднее
В39 минут
25 секунд
39 минут
35 секунд
В15 секунд23 секунды
С45 минут
55 секунд
С10 секунд

Таблица 17
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение через 15 секунд после введения)
Угол распыленияПрепарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 20,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде65ºА36 минут
05 секунд
СреднееА55 секундСреднее
В39 минут
05 секунд
39 минут
50 секунд
В1 минута
15 секунд
1 минута
02 секунды
С44 минуты
20 секунд
С55 секунд
90ºА42 минуты
20 секунд
СреднееА15 секундСреднее
В33 минуты
10 секунд
38 минут
07 секунд
В10 секунд12 секунд
С38 минут
50 секунд
С5 секунд

Таблица 18
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение через 30 секунд после введения)
Угол распыленияПрепарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 20,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде65ºА35 минут
10 секунд
СреднееА55 секундСреднее
В40 минут
55 секунд
38 минут
37 секунд
В15 секунд27 секунд
С39 минут
45 секунд
С10 секунд
90ºА42 минуты
30 секунд
СреднееА5 секундСреднее
В35 минут
45 секунд
40 минут
22 секунды
В10 секунд7 секунд
С42 минуты
50 секунд
С5 секунд

Таблица 19
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай введения в лежачем положении на спине (135º) и сохранении положения в течение 5 минут)
Угол распыленияПрепарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 20,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде135ºА45 минут
05 секунд
СреднееА5 секундСреднее
В29 минут
50 секунд
36 минут
42 секунды
В5 секунд5 секунд
С35 минут
10 секунд
С5 секунд

Далее в качестве примера состава описаны некоторые примеры, которые были реально приготовлены с использованием активного фармацевтического ингредиента. Но настоящее изобретение не ограничивается таковыми.

Пример приготовления 01 (пример 11): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий оксиметазолин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Оксиметазолина гидрохлорид0,05Карбоксивинильный полимер0,40L-аргинин0,30Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода99,24Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 1000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 02 (пример 12): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий тетрагидрозолин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Тетрагидрозолина гидрохлорид0,10Хлорфенирамина малеат0,50Лидокаин0,30Глицирризинат дикалий0,20Бензетония хлорид0,01Карбоксивинильный полимер0,55L-аргинин0,35Гидроксид натрия0,05Макрогол 4003,00Очищенная вода94,94Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 03 (пример 13): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий флутиказона пропионат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Флутиказона пропионат0,51Карбоксивинильный полимер0,53L-аргинин0,95Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин2,00Хлорид натрия0,125Очищенная вода95,785Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2200 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 04 (пример 14): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий флутиказона пропионат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Флутиказона пропионат0,51Карбоксивинильный полимер0,35Геллановая камедь0,15L-аргинин0,55Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин1,00Хлорид натрия0,25Очищенная вода97,09Всего100%

Пример приготовления 05 (пример 15): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий мометазона фуроат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Мометазона фуроат0,50Карбоксивинильный полимер0,56L-аргинин1,00Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин2,00Хлорид натрия0,25Очищенная вода95,59Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 06 (пример 16): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий инсулин (50 U/г)

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Инсулин0,1887Карбоксивинильный полимер0,30L-аргинин0,55Концентрированный глицерин1,00Хлорид натрия0,125Очищенная вода97,8363Всего100%

Инсулин смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор инсулина добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 750 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 07 (пример 17): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий левокабастин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Левокабастина гидрохлорид0,027Карбоксивинильный полимер0,50L-аргинин1,05Сложный эфир алифатической кислоты и сахарозы0,10Концентрированный глицерин2,00Хлорид натрия0,125Очищенная вода96,198Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2700 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 08 (пример 18): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий кромолин-натрий

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Кромолин-натрий1,00Хлорфенирамина малеат0,25Нафазолина гидрохлорид0,025Карбоксивинильный полимер0,65L-аргинин0,65Хлорид натрия0,05Эдетат динатрий0,10Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода97,265Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 09 (пример 19): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Фентанила цитрат0,157Карбоксивинильный полимер0,55L-аргинин0,50Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин1,00Бензалкония хлорид0,01Хлорид натрия0,125Очищенная вода97,558Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 10 (пример 20): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Фентанила цитрат0,157Карбоксивинильный полимер0,175Геллановая камедь0,175L-аргинин0,155Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин1,00Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода98,228Всего100%

Пример приготовления 11 (пример 21): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Фентанила цитрат0,628Карбоксивинильный полимер0,55L-аргинин0,50Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин1,00Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода97,212Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 12 (пример 22): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий суматриптан

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Суматриптан2,00Карбоксивинильный полимер0,50L-аргинин0,50Полисорбат 800,10Концентрированный глицерин1,00Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода95,89Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 13 (пример 23): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий бусерелин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Бусерелина ацетат0,1575Карбоксивинильный полимер0,50L-аргинин0,45Хлорид натрия0,25Концентрированный глицерин1,50Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода97,1325Всего100%

Бусерелина ацетат смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор бусерелина ацетата добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 1500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 14 (пример 24): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий десмопрессин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Десмопрессина ацетат0,01Карбоксивинильный полимер0,50L-аргинин0,40Хлорид натрия0,125Концентрированный глицерин1,50Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода97,455Всего100%

Десмопрессина ацетат смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор десмопрессина ацетат добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 15 (пример 25): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий локсопрофен натрия

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Локсопрофен натрия1,134Карбоксивинильный полимер1,00Триэтаноламин1,30Этанол20,001,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода71,566Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 16 (пример 26): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий локсопрофен натрия

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Локсопрофен натрия1,134N-метил-2-пирролидон2,50Карбоксивинильный полимер1,00Октилдодеканол10,00Полиоксилстеарат 401,00Глицерилмоностеарат1,00Гидроксид натрия0,401,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода77,966Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 17 (пример 27): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий хлорфенирамина малеат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Хлорфенирамина малеат1,00Лидокаин0,50l-ментол5,00dl-камфора2,00Карбоксивинильный полимер1,20Триэтаноламин1,68Этанол50,001,3-бутиленгликоль10,00Очищенная вода28,62Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 5000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 18 (пример 28): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ацикловир

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Ацикловир5,00Полисорбат 801,00Карбоксивинильный полимер1,20Октилдодеканол5,00Полиоксилстеарат 400,50Глицерилмоностеарат0,50L-аргинин0,751,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода81,05Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 19 (пример 29): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий лидокаин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Лидокаин7,00Карбоксивинильный полимер1,20Октилдодеканол10,00Полиоксилстеарат 401,00Глицерилмоностеарат1,00Гидроксид натрия0,481,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода74,32Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 20 (пример 30): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий тербинафин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Тербинафина гидрохлорид1,00Кротамитон5,00Карбоксивинильный полимер0,60Октилдодеканол5,00Полиоксилстеарат 400,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,401,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода82,00Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 21 (пример 31): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ланоконазол

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Ланоконазол1,0Кротамитон5,0Полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 401,0Карбоксивинильный полимер1,0Триэтаноламин1,0Этанол55,01,3-бутиленгликоль10,0Очищенная вода26,0Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 10000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 22 (пример 32): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ланоконазол

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Ланоконазол1,00Кротамитон5,00Карбоксивинильный полимер1,00Октилдодеканол10,00Полиоксилстеарат 400,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,401,3-бутиленгликоль5,00Очищенная вода76,60Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 23 (пример 33): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий бетаметазон бутират пропионат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Бетаметазон бутират пропионат0,05Кротамитон5,00Карбоксивинильный полимер1,00Октилдодеканол10,00Макрогол 4005,00Полиоксилстеарат 450,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,25Эдетат динатрий0,01Очищенная вода77,69Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 24 (пример 34): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий максакальцитол

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Максакальцитол0,0025Карбоксивинильный полимер0,85Октилдодеканол10,00Концентрированный глицерин5,00Полиоксилстеарат 450,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,25Эдетат динатрий0,005Очищенная вода82,8925Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 25 (пример 35): Лекарственный состав, применимый для области заднепроходного отверстия, включающий преднизолон

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Преднизолона ацетат0,10Дибукаин0,50Бензалкония хлорид0,10l-ментол0,10Полисорбат 801,00Карбоксивинильный полимер0,95L-аргинин0,35Эдетат динатрий0,05Очищенная вода96,85Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 26 (пример 36): Лекарственный состав, применимый для области заднепроходного отверстия, включающий дифлукортолона валерат

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Дифлукортолона валерат0,01Лидокаин2,00Карбоксивинильный полимер0,85L-аргинин0,55Октилдодеканол5,00Полисорбат 801,00Полиоксилстеарат 451,00Глицерилмоностеарат1,00Очищенная вода88,59Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 27 (пример 37): Лекарственный состав, применимый для кожи головы, включающий миноксидил

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Миноксидил1,00Карбоксивинильный полимер0,50Триэтаноламин0,50Этанол55,001,3-бутиленгликоль10,00Очищенная вода33,00Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 28 (пример 38): Лекарственный состав для офтальмологического применения, включающий кетотифен

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Кетотифена фумарат0,069Полисорбат 800,005Карбоксивинильный полимер0,25L-аргинин0,20Концентрированный глицерин1,00Эдетат динатрий0,005Бензалкония хлорид0,005Очищенная вода98,466Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 100 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 29 (пример 39): Лекарственный состав для орального применения, включающий триамцинолона ацетонид

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Триамцинолона ацетонид0,025Полисорбат 800,050Карбоксивинильный полимер0,50L-аргинин0,45Концентрированный глицерин1,00Эдетат динатрий0,01Бензалкония хлорид0,01Очищенная вода97,955Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 30 (пример 40): Ветеринарный лекарственный состав, применимый для тела, включающий орбифлоксацин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Орбифлоксацин1,00Миконазола нитрат1,00Триамцинолона ацетонид0,10Кротамитон5,00Концентрированный глицерин5,00Карбоксивинильный полимер0,64Октилдодеканол10,00Полиоксилстеарат 450,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,10Эдетат динатрий0,005Очищенная вода76,155Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 5000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 31 (пример 41): Ветеринарный лекарственный состав, применимый для ушей, включающий орбифлоксацин

ИнгредиентыКоличество (% (по весу))Орбифлоксацин1,00Миконазола нитрат1,00Кротамитон5,00Концентрированный глицерин5,00Карбоксивинильный полимер0,55Октилдодеканол10,00Полиоксилстеарат 450,50Глицерилмоностеарат0,50Гидроксид натрия0,086Эдетат динатрий0,005Очищенная вода76,359Всего100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как упомянуто выше, пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа согласно изобретению улучшен в плане удерживания, по сравнению с общепринятым жидким составом, и, далее, применением аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном, который отличается от общеупотребительного контейнера, в котором жидкий состав накачивается через трубку, и также стало возможным приготовление препарата, пригодного для состава гелевого типа. В частности, при использовании его в назальном спрее стало возможным выполнение введения с помощью назального спрея под углом 45º или более, под каковым до сих пор распыление было невозможным.

Далее, в аэрозольном контейнере типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном авторы настоящего изобретения усовершенствовали корпус скользящего клапана в контейнере для создания аэрозольного контейнера, который характеризуется тем, что остаточный уровень является малым и распыляемое количество стабильно. Тем самым стало возможным приготовление адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа, который является надежным и экономичным в плане стоимости.

Поэтому при применении пригодного к распылению адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа согласно изобретению и системы введения, включающей препарат, всасывание и клиренс при лечении ринитов или других заболеваний были улучшены, и есть возможность распыления под углом, пригодным для применения, далее есть возможность израсходовать препарат почти полностью, в то же время поддерживая постоянство количества в одном впрыске до конца. Поэтому настоящее изобретение позволяет приготовить более эффективный и применимый препарат для назального спрея. В дополнение, предполагается, что настоящее изобретение станет очень полезной системой введения при исследовании и разработке лекарственных средств для интраназального введения, которое представляет собой путь введения лекарственного средства для системного действия.

Реферат

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается пригодного к распылению адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа, включающего гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающий адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки, причем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и, в случае необходимости, геллановую камедь, и его вязкость регулируется приложением внешней сдвиговой нагрузки, и к системе для введения, включающей этот препарат. Препарат обладает высокой адгезионной способностью и высокой стабильностью. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 табл., 14 ил.

Формула

1. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, включающий гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки, причем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и в случае необходимости геллановую камедь, и его вязкость регулируется приложением внешней сдвиговой нагрузки.
2. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.1, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости, глаза, уха, ротовой полости, прямой кишки, влагалища или мочеиспускательного канала; или обрабатываемая кожа представляет собой кожу руки, пальца, ноги, тела, паховой области, кожу головы, области заднепроходного отверстия или области гениталий.
3. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.1, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости.
4. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-3, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера или геллановой камеди.
5. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-3, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит карбоксивинильный полимер и геллановую камедь в совокупном количестве от 0,2% (по весу) до 4,0% (по весу).
6. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.4, причем его вязкость регулируется до значения от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем приложения внешней сдвиговой нагрузки.
7. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.4, причем его вязкость регулируется до значения от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки.
8. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.7, в котором модулятор вязкости выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия и хлорида кальция.
9. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-8, далее включающий загуститель для карбоксивинильного полимера, который выбран из нейтральных или основных водорастворимых аминокислот и содержится в весовом диапазоне от 1:0,5 до 1:3 относительно карбоксивинильного полимера.
10. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.9, в котором загуститель представляет собой аргинин, лизин и/или орнитин.
11. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-10, в котором гелевый состав содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве 0,001-10% (по весу) в гелевом составе.
12. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в растворенном состоянии.
13. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в суспендированном состоянии.
14. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в эмульгированном состоянии.
15. Система для введения, включающая пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-14, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается тем, что направление введения аэрозольного контейнера может быть по выбору отрегулировано, чтобы распылять препарат на обрабатываемую часть для лечения, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом.
16. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава варьирует в диапазоне между 50 мПа·с до 5000 мПа·с, и частица распыляемого состава при операции распыления имеет коэффициент сохранения вязкости 50% или более.
17. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне между 50 мПа·с до 5000 мПа·с, и частица распыляемого состава при операции распыления имеет коэффициент сохранения вязкости 90% или более.
18. Система для введения по любому из пп.15-17, в которой средний размер частиц распыляемого состава варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм.
19. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера регулируется в диапазоне от 10° до 70°, и распределение аэрозоля регулируется от равномерного до периферического.
20. Система для введения по любому из пп.15-19, отличающаяся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 20%, когда операция распыления становилась полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в диапазоне заранее заданного количества ±10%, составляет не менее чем 70%.
21. Система для введения по любому из пп.15-19, отличающаяся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 15%, когда операция распыления становилась полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в диапазоне заранее заданного количества ±10%, составляет не менее чем 80%.
22. Система для введения по любому из пп.15-21, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован на любой или все углы от 0° до 360°.

Авторы

Патентообладатели

Заявители

СПК: A61K9/0043 A61K9/12 A61K47/32 A61K47/36 A61M2005/31516 A61M11/00 A61M11/007 A61M15/08 B05B11/00416 B05B11/3023

МПК: A61K9/00 A61K9/12 A61K47/18 A61K47/32 A61K47/36 A61M11/00 A61M15/08

Публикация: 2012-01-10

Дата подачи заявки: 2007-04-20

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам