Фармацевтическая композиция, содержащая оксоплатин, его соли и производные - RU2369396C2

Описание

Данное изобретение относится к фармацевтическому набору, содержащему цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатину(IV) и отдельно фармацевтический основной материал в форме капсул, таблеток, кремов, мазей и инфузионных растворов; и к получению таких фармацевтических агентов; изобретение относится также к применению указанных фармацевтических агентов для лечения опухолей.

Рак представляет собой неконтролируемый рост новой ткани, который вызван дегенерацией эндогенных клеток. Раковые клетки способны поражать другие ткани и могут разрушать последние. Основные группы раковых болезней или новообразований включают саркомы, карциномы, лейкемию и лимфомы. Наиболее частые причины смерти в промышленно развитых странах происходят от раковых болезней или новообразований. По этой причине прикладываются большие усилия к развитию терапии для лечения раковых заболеваний. Однако многие такие способы лечения были успешными только частично. С одной стороны, если опухоль уже появилась в организме, она с трудом поддается лечению хорошо известными агентами и, с другой стороны, применяемые противоопухолевые агенты приводят обычно к появлению большого количества нежелательных побочных эффектов, что, в частности, ограничивает дозы вводимых агентов.

Кроме генно-терапевтического подхода к лечению раковых заболеваний для лечения различных опухолей давно использовались выбранные металлы или соединения металлов, например ванадия, молибдена, золота и, в особенности, платины. Помимо общих побочных эффектов большое количество вышеупомянутых используемых соединений, например соединений платины, обладают высокой токсичностью, более конкретно, эти соединения являются нефротоксическими. Кроме того, соединения платины, такие как соединения цис-платины, имеют нежелательные специфические побочные эффекты, например вызывают сильную диарею, рвоту, потерю волос, особенно на голове. Далее, активность, особенно иммунологическая активность, костной ткани подавляется.

В результате пациенты несмотря на угрозу болезни, от которой они страдают, преждевременно прерывают это лечение и выбирают другие виды терапии для лечения своего патогенного состояния.

Как это видно из общих способов лечения рака, пациенты, которые подвергаются лечению, одобряют агенты, вводимые перорально. Оральная химиотерапия очень хорошо принимается пациентами благодаря тому, что может продолжаться нормальная жизнь, и такое лечение приводит к небольшим побочным эффектам. В 2001 году примерно 25-30% всех лекарств, применяемых в онкологии, были в виде оральных форм. Эти оральные препараты пригодны для лечения различных механизмов заболеваний. Хорошо известные примеры оральных противоопухолевых форм включают, например, цитотоксические агенты, продукты, препятствующие развитию кровеносных сосудов, агенты, модифицирующие механизмы клеточного цикла, ингибиторы сигнальной трансдукции и подавители гормонов.

В результате хорошей переносимости оральных химиотерапевтических агентов ранее был сделан ряд попыток создать фармацевтические агенты, вводимые перорально, которые проявляли бы хорошую противоопухолевую активность в сочетании с низкой токсичностью. По этой причине были попытки получить фармацевтические агенты на основе молибдена, ванадия, золота и, особенно, платины, которые имеют достаточную активность и небольшие побочные эффекты. Хорошо известные химиотерапевтические агенты являются очень токсичными, поэтому существует некоторый риск при обращении с ними во время перевозки, доставки и хранения.

Ряд соединений оксоплатина (цис-оксоплатина) хорошо известен в качестве агентов, действующих на опухоли, например, можно назвать цис-диаммоний-дихлор-транс-дигидроксоплатину(IV) в буферных растворах или в растворах NaCl, которые применяются для лабораторных животных. Однако не известны или опубликованы только некоторые сообщения о фармацевтических препаратах, которые можно применять для людей. Как хорошо известно, фармацевтический промышленный состав оказывает влияние на людей или животных. В уровне техники нет данных о конкретных композициях материалов, обеспечивающих достаточную активность цис-оксоплатины в живых организмах.

До настоящего времени не было успеха в создании фармацевтических агентов, которые можно вводить перорально, особенно фармацевтически полезных соединений на основе платины, которые имеют низкую токсичность, особенно, нефротоксичность. Далее, до сих пор не удалось создать фармацевтические агенты, содержащие платину, которые были бы приемлемы для пациентов и могли бы быть использованы, например, в виде кремов или мазей, особенно, для лечения опухолевых заболеваний кожи.

Следовательно, цель данного изобретения состоит в создании химиотерапевтических агентов в форме, которая не будет иметь вышеуказанных недостатков, причем используется соединение оксоплатины с низкой токсичностью, особенно нефротоксичностью, и очень подходит для применения в качестве орального агента или в виде крема или мази для лечения опухолей, и это соединение оксоплатины вводится в виде фармацевтического промышленного состава, который обеспечивает безопасное и эффективное действие оксоплатины как химиотерапевтического агента.

Эта цель согласно изобретению достигается при помощи набора, содержащего цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатину(IV) (цис-оксоплатин, оксоплатин), особенно ее соли, и отдельно основной материал - фармацевтический агент, выбранный из группы, включающей таблетку, капсулу, таблетку с покрытием, суппозиторий, мазь, крем, раствор для инфузии и/или инъекции и, возможно, информацию, относящуюся к контактированию или соединению, содержимого набора, причем указанные основные материалы выбраны таким образом, что после контактирования или соединения цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) с основным материалом,

- капсула содержит оксоплатин : двуокись кремния : маннит или стеарат магния в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10;

- таблетка содержит цис-оксоплатин : лактозу : кукурузный крахмал : поли(O-карбоксиметил)крахмала натриевую соль : кислый фосфат кальция × 2Н₂O : порошок целлюлозы : стеарат магния в соотношении 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:1-10:0,1-7 или

- таблетка содержит цис-оксоплатин : двуокись кремния : стеарат магния в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10;

- крем содержит цис-оксоплатин : бензиловый спирт : цетилстеариловый спирт : Macrogol stearate 1000 : изопропилпальмитат : глицерин : 70% раствор сорбита : воду в соотношении 0,2-8:0,1-7:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60;

- мазь содержит цис-оксоплатин : пропиленгликоль : Macrogol stearate 1000 : цетилстеариловый спирт : вазелин в соотношении 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400;

- гель содержит цис-оксоплатин : гидроксиэтилцеллюлозу : хлоркрезол : гидроокись натрия : дигидрат кислого фосфата натрия : воду в соотношении 2-20:100-600:5-40:0,1-7:20-60:3000-50000;

- суппозиторий содержит цис-оксоплатин : двуокись кремния : отвержденный жир в соотношении 0,1-10:0,1-10:30-300; или

- суппозиторий содержит цис-оксоплатин : лактозу : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : высокодисперсную двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-100:700-4000:200-600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-10 или

- суппозиторий содержит цис-оксоплатин : лактозу × 1H₂О : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-100:1000-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7 или

- суппозиторий содержит цис-оксоплатин : лактозу × 1H₂O : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-1000:1500-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7 или

- раствор для инъекции или инфузии содержит цис-оксоплатин : бензиловый спирт : Polysorbate 80 : 70% раствор сорбита : воду в соотношении 0,2-8:1-10:0,1-7:100-800:100-400 или

- раствор для инъекции или инфузии содержит цис-оксоплатин : маннит : воду в соотношении 0,1-7:5-40:1-10.

Неожиданно оказалось возможным продемонстрировать, что физическое разделение в наборе цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) и фармацевтического промышленного основного материала, а именно таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, суппозитория, мази, крема, раствора для инфузии и/или инъекции без цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) приводит к получению более безопасного, простого в обращении химиотерапевтического агента, получаемого из компонентов набора при их контактировании, например, путем смешения, по сравнению с хорошо известными агентами.

До применения пациентом цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) и основной материал таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, суппозитория, мази, крема, раствора для инфузии и/или инъекции, то есть фармацевтический промышленный носитель без цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) смешиваются вместе с получением фармацевтического агента для лечения опухолей.

В противоположность обычным агентам, содержащим токсичный оксоплатин или цис-оксоплатин, набор, в котором оксоплатин или цис-оксоплатин и фармацевтический основной материал или носитель отделены друг от друга, безопаснее в обращении. Агент, например раствор для инфузии, который содержит оксоплатин и основной материал, уже до применения, а именно во время хранения и перевозки, содержит токсичное вещество в течение всего периода хранения и перевозки - в настоящем примере в виде раствора для инфузии большего объема. Такие токсичные агенты больших объемов неудобны в обращении по сравнению с небольшими концентрированными количествами оксоплатина, так как небольшие количества могут храниться в ампулах или в безопасных контейнерах небольшого объема. До сих пор предполагали, что введение оксоплатина в основной материал путем смешения до применения для пациента не приведет к получению фармацевтического агента, который безопасен в обращении, поскольку тщательное смешение без использования промышленных средств невозможно.

Однако было установлено, что стандартное лабораторное оборудование, доступное в клиниках и в исследовательских центрах, достаточно для этой цели, или что поликлиники имеют требуемое оборудование, или что обычные манипуляции персонала в клинике или пациента во время смешения позволяют достигнуть желаемых результатов при получении химиотерапевтического агента из компонентов в наборе. Более удовлетворительным является тот факт, что применение указанных определенных основных материалов для таблеток, капсул, таблеток с покрытием, суппозиториев, мазей, кремов, растворов для инфузии и/или инъекции в качестве носителей для цис-оксоплатина приводит к получению безопасного и эффективного лекарства. Основные материалы по изобретению обеспечивают безопасное получение лекарства при соединении компонентов набора.

Для повышения эффективности лекарства и уменьшения побочных эффектов предпочтительно транспортировать лекарство (оксоплатин) при повышенной концентрации в то место, где должно проявляться его действие, и обеспечивать его доставку в места появления возможных побочных эффектов только при сильно пониженной концентрации. Согласно изобретению это осуществляется путем сочетания оксоплатина с носителями по изобретению, при котором возможно благоприятное распределение лекарства в организме. При этом благоприятным является тот факт, что такие носители распознают место действия, высвобождая там активный оксоплатин.

Благодаря контролируемому высвобождению при помощи носителей по изобретению можно достичь более однородного действия и в то же время увеличить интервалы между отдельными введениями или уменьшить частоту приема пищи. Вводимая форма может быть таблеткой, но может также представлять собой мягкую прокладку, содержащую активное вещество, или препарат для инъекций. Существует специальная технология получения каждой из упомянутых форм введения для обеспечения выделения активного вещества контролируемым образом. Таблетка, например, остается в желудочно-кишечном тракте максимум один день, и поэтому пролонгация времени высвобождения активного вещества более одного дня неудобна и не происходит при применении носителей по изобретению.

Изготовление различных лекарственных форм требует совместной обработки активных веществ и адъювантов. Адъюванты сами по себе не должны иметь фармакологическую активность, а именно, в частности, должны быть исключены любые токсикологические риски. В то же время они должны приводить обязательно к тому, чтобы активное вещество стабильно оставалось в полученном лекарстве. Таким образом, носители по изобретению должны обеспечивать отсутствие химических реакций между адъювантами и активными веществами.

Один пример, касающийся этих проблем, связанных с приготовлением инъекционного раствора в ампуле, заключается в следующем: если в результате хорошей растворимости и хорошей стабильности активного вещества в воде можно получить в ампуле чистый раствор, необходимо - в зависимости от опухоли, а именно, места действия - проверить, чтобы раствор, полученный по изобретению, имел определенную величину рН или сохранял ее постоянной (буферирование).

Соли цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) или оксоплатина или цис-оксоплатина предпочтительны вследствие их удивительно хорошей растворимости в воде, которая приводит к неожиданным преимуществам при введении солей в организм, например, при раке желудка или глазном раке. Фармацевтический агент, содержащий цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатину(IV) и/или ее соли или производные, введенный в основные материалы по изобретению, обеспечивает эффективное лечение опухолей. Неожиданно было найдено, что фармацевтические композиции, содержащие цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатину(IV) или цис-оксоплатин или оксоплатин и основные материалы по изобретению, имеют низкую токсичность, например, по сравнению с цисплатином и, в особенности, они имеют низкую нефротоксичность или совсем ее не имеют. Кроме того, фармацевтически агенты, содержащие цис-оксоплатин и основные материалы по изобретению, имеют более короткий период полураспада в организме, чем цисплатин, то есть нагрузка на важные метаболические органы, такие как печень или почки, вызванная соединениями по изобретению, меньше. Так, например, неожиданно обнаружили, что через 20 дней после инъекции цис-оксоплатина вместе с раствором для инъекции по изобретению почки почти не содержали указанного соединения, в то время как сравнительная инъекция цисплатина привела к такому содержанию платины в почках, которое почти равнялось этому показателю через час после инъекции. Согласно особенно предпочтительному варианту применяют соли, особенно соли калия, лития, натрия, магния, бария, цинка, марганца, серебра, меди, ванадия или кальция, это могут быть, например, хлориды, сульфаты, фосфаты, нитраты или карбонаты или другие соли. Другие элементы, способные образовывать соли, хорошо известны специалистам, например, все элементы основных групп I-V Периодической таблицы элементов, а также элементы из подгрупп I-VIII, все эти упомянутые элементы Периодической таблицы элементов могут образовать соли цис-оксоплатина.

Например, производными могут быть алкильные и/или арильные производные, где катионами и/или анионами в солях формально являются алкильные и/или арильные заместители. Предпочтительными арильными заместителями являются, например, фенил, нафтил или антрил, а предпочтительными алкильными заместителями являются, например, метил, этил или пропил.

Далее, композиции по изобретению, полученные при соединении компонентов набора, проявляют тенденцию к биопревращению. Это означает, что фармацевтический агент, особенно химиотерапевтический, содержащий цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатину(IV), вначале усваивается, например, орально или в виде инъекции, и действует эффективно на выбранные опухоли, не проявляя значительных токсических побочных эффектов, особенно, по сравнению с цисплатином. Через некоторое время вышеуказанное соединение платины(IV) может превращаться в соединение платины (II) в организме, причем последнее также оказывает специфическое действие на конкретные опухоли. Предпочтительно то, что соединения платины(IV) и платины (II) могут иметь различную специфичность в отношении опухолей.

Химиотерапевтические агенты, содержащие соли цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV), в основных материалах по изобретению имеют очень хорошую растворимость и поэтому очень высокую биодоступность. По этой причине их можно применять при более низких концентрациях, тем не менее они обладают высокой эффективностью и проявляют побочные эффекты в меньшей степени, чем соответствующее основание. Также в результате хорошей растворимости соли пригодны для применения в композиции с другими активными веществами, витаминами или другими противоопухолевыми агентами. В частности, вышеуказанные соли легко растворяются в кислой среде, которая превалирует, например, в желудке человека или животного. В противоположность соответствующим основаниям соли, как только они начинают контактировать с кислотой в желудке, растворяются легче и поэтому могут проявлять свое действие сразу же, например, в желудке в случае наличия там опухоли. Образуя только несколько аддуктов, соединения по изобретению пригодны, в особенности, для желудочно-кишечного тракта. Однако такое уменьшенное образование аддуктов не ограничено областями пищеварительного тракта, но относится также к поведению соединений по изобретению в почках и печени. В контексте данного изобретения аддукты считаются вредными продуктами со значительными побочными эффектами, которые могут возникнуть вследствие разложения и перегруппировки соединений по изобретению в организме.

Контактирование можно осуществить путем смешения, диспергирования, сжатия, прессования или перемалывания. Смешение, предпочтительно, проводится при перемешивании, смешении в твердом виде, вальцевании, пластикации, эмульгировании, суспендировании, растворении, воздействии ультразвуком и т.д. в сухом, влажном и мокром виде в зависимости от состояния и свойств компонентов, подвергаемых смешению. В принципе, смесительные устройства (смесители) можно разделить на статические и динамические. В то время как первые действуют за счет турбулентности, возникающей в жидкости при помощи конструкций особой формы во время течения, эта турбулентность активно генерируется в динамических смесителях. Например, смесители могут быть роторными, с турбомешалками, лопастными, корытообразными, планетарными, абразивными, шнековыми, вальцовыми, центробежными, противоточными, струйными, барабанными, коническими, вращающимися, охлаждающими, вакуумными, проточными, гравитационными, жидкостными и пневматическими. Более конкретно, сжатие можно проводить без связующего или без добавления связующего. В смысле данного изобретения диспергирование означает деление агрегатов, содержащихся в наполнителе, например, в основном материале, в жидкой среде с образованием частиц меньшего размера и одновременным смачиванием дисперсионной средой. Диспергирование также включает хаотичное и равномерное распределение частиц, образовавшихся таким путем в объемных элементах среды. Наиболее важными стадиями диспергирования являются: 1) смачивание частиц оксоплатина дисперсионной средой; 2) деление агломератов и, возможно, 3) стабилизация для предотвращения флоккуляции.

Предпочтительным является набор, в котором капсула дополнительно содержит двуокись кремния и маннит или двуокись кремния и стеарат магния и/или фармацевтически приемлемые носители, особенно сиосомы, липосомы и/или нанокапсулы.

Кроме того, предпочтителен набор, в котором капсула после контактирования цис-оксоплатина и основного материала содержит 50 мг двуокиси кремния, 50 мг маннита или 50 мг стеарата магния и 50 мг оксоплатина или же 50 мг цис-оксоплатина, 39,5 мг лактозы или 39 мг, 2,5 мг или 2 мг кукурузного крахмала, 2,5 мг поли(O-карбоксиметилированного) крахмала натриевой соли, 2,5 мг кислого фосфата кальция × 2Н₂О, 2,5 мг порошка целлюлозы и 0,5 мг стеарата магния или, альтернативно, цис-оксоплатин, 50 мг двуокиси кремния и 50 мг стеарата магния. В другом предпочтительном наборе крем после контактирования цис-оксоплатина и основного материала содержит 50 мг цис-оксоплатина, 20 мг бензилового спирта, 100 мг цетилстеарилового спирта, 25 мг Macrogol stearate 1000, 20 мг изопропилпальмитата, 40 мг глицерина, 50 мг сорбита и 205 мг воды. Кроме того, предпочтителен набор, в котором мазь после контактирования цис-оксоплатина и основного материала содержит 50 мг цис-оксоплатина, 120 мг пропиленгликоля, 5,5 мг Macrogol stearate 1000, 22,5 мг цетилстеарилового спирта и 851,5 мг вазелина.

Еще в одном предпочтительном наборе гель после контактирования цис-оксоплатина и основного материала содержит 0,05 г цис-оксоплатина, 1,8 г гидроксиэтилцеллюлозы, 0,1 г хлоркрезола, 0,005 г гидроокиси натрия, 0,17 г дигидрата кислого фосфата натрия и 97,875 г воды.

В другом предпочтительном наборе суппозиторий после контактирования цис-оксоплатина и основного материала содержит 0,02 г цис-оксоплатина, 0,02 г двуокиси кремния и 1,85 г отвержденного жира; или же суппозиторий содержит 20 мг цис-оксоплатина, 1055 мг лактозы, 170 мг кукурузного крахмала, 63,60 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80; или же суппозиторий содержит 20 мг цис-оксоплатина, 1350 мг лактозы × 1Н₂О, 170 мг кукурузного крахмала, 65 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80; или, альтернативно, суппозиторий содержит 50 мг цис-оксоплатина, 1450 мг лактозы × 1H₂O, 170 мг кукурузного крахмала, 65 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80.

В другом предпочтительном наборе препарат после контактирования цис-оксоплатина и раствора для инъекции или инфузии (5 мг/мл) содержит 5 мг цис-оксоплатина, 9 мг бензилового спирта, 2 мг Polysorbate 80, 650 мг 70% раствора сорбита и 500 мг воды.

Фармацевтические агенты по изобретению, которые можно получить с применением такого набора, способны связываться непосредственно с ДНК. Цисплатин по изобретению имеет октаэдральную конфигурацию. Соответственно, цис-оксоплатин в данном изобретении может образовать комплексы с ДНК, расположенные как между нитями, так и внутри нитей. Вследствие специфической структуры цис-оксоплатина в противоположность цисплатину соединения по изобретению образуют множественные связи с нитями ДНК. Благодаря межнитевым сшивающим комплексам и внутринитевым сшивающим комплексам соединения по изобретению оказывают полезное специфическое цитостатическое действие при противоопухолевой терапии. Аддукты ДНК с соединениями по изобретению имеют больший заряд у центрального атома платины и, кроме того, имеют два дополнительных лиганда, связанных с этим центром. Благодаря октаэдральной конфигурации комплексов платины(IV) по изобретению возможно в высокой степени специфическое, сравнительно медленное связывание ДНК, что обеспечивает больший эффект по сравнению, например, со связыванием цисплатина с ДНК. Другое преимущество заключается в том, что цис-оксоплатин в сравнимых концентрациях, в отличие от цисплатина, не ингибирует протеазы, такие как трипсин или α-химотрипсин. Активность и эффективность фармацевтических агентов по изобретению, содержащих цис-оксоплатин(IV), не зависят от формы применения агентов. Агенты можно вводить перорально, орально, ректально, подкожно, внутримышечно, внутривенно и внутрибрюшинно. По сравнению с хорошо известным цисплатином соединения по изобретению имеют преимущество в том, что терапевтическое действие соединений по изобретению длится дольше и, кроме того, соединения по изобретению обладают высокой эффективностью на различных стадиях роста опухолей, цис-оксоплатин оказывает более длительное положительное действие при лечении по сравнению с цисплатином. Эти свойства по растворимости, фармакогенетике, биодоступности, а также по разложению и абсорбции в организме позволяют осуществлять более эффективное лечение опухолей агентами по изобретению по сравнению с хорошо известными фармацевтическими агентами, содержащими платину.

Согласно предпочтительному варианту изобретения фармацевтический агент, который получается при соединении компонентов набора, является химиотерапевтическим агентом, используемым для профилактики и/или лечения опухолей. Профилактика опухолей согласно данному изобретению означает предотвращение развития опухоли или ингибирования роста или остановку роста единичных опухолевых тканей, а также предотвращение или уменьшения метастазирования опухолей, предотвращение или уменьшение проникновения единичных клеток опухоли в окружающую ткань, а также подавление или ингибирование развития кровеносных сосудов, связанного с развитием опухолей. Следовательно, химиотерапевтический агент можно использовать для профилактики опухолей, например, в тех случаях, когда имеются небольшие опухоли, а также для профилактики с целью осуществления раннего прекращения развития опухолей.

При применении агентов по изобретению для профилактики они могут использоваться как вакцина. Различные методы получения вакцин, например путем выбора носителей или растворителей, хорошо известны специалистам.

По предпочтительному варианту химиотерапевтические агенты применяют в виде капсул, таблеток, кремов, мазей, суппозиториев и/или растворов для инфузии. Химиотерапевтические агенты могут ингибировать распространение и рост раковых клеток и других патогенов, таких как паразиты, вирусы, бактерии и др. Например, опухоли в печени, вызванные вирусами гепатита, можно лечить химиотерапевтическими агентами по изобретению, при этом агент, введенный орально, действует на вирусы гепатита и на раковые клетки, вызванные ими.

Капсулы или таблетки согласно данному изобретению являются формами для нанесения или введения, которые, в частности, обеспечивают оральное усвоение пациентом.

Таблетки и капсулы согласно данному изобретению включают также другие фармацевтические агенты, позволяющие оральное усвоение, например, это могут быть таблетки с покрытием, пилюли, суппозитории, а также капли, сиропы или жидкие смеси. Суппозитории согласно данному изобретению означают все формы введения, обеспечивающие, например, ректальное или вагинальное поглощение организмом.

Таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, пилюли, порошки и суппозитории являются твердыми лекарственными формами. Эти твердые лекарственные формы могут превращаться одна в другую. Так, например, таблетка может измельчиться в порошок на языке во время орального приема или высвободить раствор, например сироп, введенный в нее. В добавление к действующему активному веществу таблетки по изобретению также содержат адъюванты или связующие. Например, такие адъюванты могут быть крахмалом, маннитом, лактозой, сахаром, спиртами или сульфатом кальция. Связующими могут быть, например, целлюлоза или маннит.

Таблетки согласно данному изобретению могут быть, например, таблетками с пленочными покрытиями. Таблетки с пленочными покрытиями представляют собой таблетки, на которые нанесен лак. Таблетки с пленочным покрытием содержат слои покрытия из лака в виде растворов, которые затем были высушены. В частности, таблетки с пленочными покрытиями применяют в тех случаях, когда активное вещество по изобретению, а именно цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатина(IV), должно проявлять действие при высокой концентрации только после попадания в тонкую кишку. Далее, таблетки с покрытием могут быть получены прессованием. Эти таблетки содержат один или более слоев покрытия на ядре, полученных сухим прессованием. Таким образом, можно в таблетках с покрытием, полученных прессованием, получить в одном препарате комбинацию несовместимых активных веществ, а именно, в ядре и в покрытии. Очевидно, что этот принцип применим и к слоистым таблеткам, содержащим цис-оксоплатин. Это относится к таблеткам по изобретению, у которых слои с различной скоростью высвобождения и различными растворимостями напрессованы один на другой. Кроме того, таблетки с напрессованными покрытиями могут вводиться в виде депо и/или депо с покрытиями. Используя эту форму, можно, в частности, поддерживать требуемые концентрации лекарства в организме в течение длительного промежутка времени. Изготовление таблеток с пленочными и напрессованными покрытиями хорошо известно специалистам. Другие формы введения, позволяющие осуществить оральное усвоение по изобретению, представляют собой капсулы, пилюли, порошки и пудры.

Например, капсулы могут быть твердыми желатиновыми, содержащими единичные дозы цис-оксоплатина в оболочке из желатина. Однако можно применять и мягкие желатиновые капсулы, содержащие активные вещества по изобретению в жидкости, например, в виде раствора или суспензии. Кроме орального введения возможны также ректальное и вагинальное. Предпочтительно также применение твердых желатиновых “закупоренных” капсул, заполненных примерно 300 гранулами в виде шариков активного вещества. Вещества или смеси, которые абсорбируются с трудом или нестабильны в кислой среде, могут вводиться таким образом в виде пролекарств. После растворения оболочек твердых желатиновых капсул в желудке маленькие гранулы попадают в кишечник, обеспечивая постоянную абсорбцию и постоянную концентрацию цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV). Высвобождение активного вещества и, как следствие, место и временной профиль абсорбции могут контролироваться путем применения подходящих методов получения агентов для орального введения, которые хорошо известны специалистам. Химиотерапевтические агенты, вводимые орально, могут быть покрыты различными пленками, например, из воска, если высвобождение цис-оксоплатиновых соединений желательно только после достижения кишечника. Например, это может быть предпочтительным при некоторых формах рака кишечника.

Кроме твердых лекарственных форм, особенно, таких как капсулы, таблетки и суппозитории, предпочтительны также нетвердые лекарственные формы. Например, это относится к мазям, кремам и пастам, которые наносятся на кожу. В частности, это предпочтительно в тех случаях, когда нужно предотвратить попадание конкретных активных веществ в кровь, то есть если нежелательна их системная абсорбция. Это имеет преимущество, например, при некоторых формах рака кожи. Конечно, мази могут быть приготовлены таким образом, что активные вещества проникают в ткань под кожей и часть из попадает в сосудистую систему. Это относится к абсорбции мазей, хорошо известной специалистам. Для достижения места действия под верхними слоями кожи, как это требуется, например, при лечении некоторых меланом, активный цис-оксоплатин должен высвобождаться из состава и проникать в кожу. Такое проникновение необходимо в тех случаях, когда кроме топического эффекта необходимо системное действие. Например, можно применять суппозитории и трансдермальные терапевтические системы, такие как нитратные прокладки. Специалисту известно, как получить такие системы и формы введения. Так, например, чем больше разница в липофильности между носителем и активным веществом, тем больше тенденция активного вещества к высвобождению из носителя.

Например, мази по изобретению состоят из липофильной основы, такой как парафиновое масло, вазелин и шерстяной жир, и могут включать примерно 10% порошка, например, окиси цинка, окиси титана, крахмала или другого порошка. В гидрофобных мазях по изобретению наружная фаза является липофильной, то есть эти мази представляют собой эмульсию воды в масле.

В частности, пасты по изобретению являются масляными мазями, содержащими порошкообразные компоненты в количестве, по меньшей мере, 10%.

Кремы по изобретению состоят из липофильной и гидрофильной фаз. В гидрофильных кремах наружная фаза является водной, полученной при помощи эмульгаторов в виде эмульсии масла в воде.

Кроме активного вещества гели содержат гелеобразующие агенты, такие как желатин, метилцеллюлоза и/или полиэтиленгликоль.

Среди суппозиториев предпочтительны торпедообразные формы введения, в которых активный цис-оксоплатин равномерно распределен в массе основы, в большинстве случаев, в нейтральных жирах. Например, эти формы предназначены для введения в задний проход или в вагину для высвобождения в них активных веществ при плавлении или растворении. Предпочтительно применять суппозитории для получения локального эффекта или абсорбции веществ ректально или вагинально, например, в случае опухоли в вагинальной области или в случае рака толстой кишки. В частности, это предпочтительно в тех случаях, когда пациент имеет тенденции к хронической тошноте из-за побочного действия других противоопухолевых агентов, когда нужно избегать попадания в печень сразу же после абсорбции или быстрого разложения. Основное количество ректально абсорбированных цис-оксоплатиновых соединений попадает непосредственно в системный круг кровообращения, не попадая при этом в печень. В добавление к вагинальным суппозиториям могут быть также предпочтительны вагинальные шарики (ovula).

Согласно данному изобретению жидкие формы введения могут быть растворами для инфузии, а также сиропами или жидкими смесями. Например, если необходимо лечить опухоль на языке или в области верхней шеи, такие растворы применяют для полоскания или промывки. Сиропы по изобретению могут, в частности, содержать сахара и сахаристые вещества со сладким вкусом.

Растворы для инъекции или инфузии по изобретению практически не содержат инфекционных патогенов или суспендированных веществ. После получения растворы для инъекции или инфузии хранят в непроницаемых для воздуха стеклянных или пластиковых контейнерах, которые могут быть бесцветными или, вследствие возможной чувствительности к свету, коричневыми. В частности, масляные составы применяют в тех случаях, когда нужно доставить в организм подкожные или внутримышечные депо.

Согласно предпочтительному варианту изобретения капсулы - кроме цис-оксоплатиновых соединений - содержат двуокись кремния и маннит, или двуокись кремния и стеарат магния, или смесь лиофилизированного инкапсулированного или связанного цис-оксоплатина на или в носителях, таких как сиосомы, липосомы и/или наносомы. Путем выбора указанных фармацевтических адъювантов и носителей можно добиться или быстрого, или медленного высвобождения цис-оксоплатина в организме после абсорбции.

Капсулы по изобретению, особенно те, которые быстро высвобождают активное вещество, содержат цис-оксоплатин : двуокись кремния : маннит или стеарат магния, предпочтительно, в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10, более предпочтительно, 0,5-5:0,5-5:0,5-5, еще более предпочтительно, 0,7-2:0,7-2:0,7-2, особенно при соотношении 1:1:1. Так, например, капсула по изобретению может содержать 50 мг двуокиси кремния, 50 мг маннита, 50 мг оксоплатина или 50 мг стеарата магния. В зависимости от способа изготовления такие капсулы пригодны также для медленного высвобождения активных веществ. Выбор таких способов изготовления известен для специалиста. Очевидно, что капсулы могут также содержать липидные носители, такие как сиосомы, липосомы, нанокапсулы или наносомы. Путем выбора соответствующих сиосом, липосом или наносом можно достичь быстрого или медленного высвобождения цис-оксоплатина. Как хорошо известно специалистам, можно влиять на выделение и абсорбцию или поглощение, распределение, разложение и выделение соответствующих активных веществ и в большинстве случаев на весь комплекс параметров фармакокинетики и фармакодинамики химиотерапевтических агентов по изобретению.

Помимо цис-оксоплатина таблетка согласно предпочтительному варианту изобретения содержит лактозу, кукурузный крахмал, поли(О-карбоксиметилированного) крахмала натриевую соль, кислый фосфат кальция × 2Н₂O, порошок целлюлозы и стеарат магния или двуокись кремния и стеарат магния.

По одному из вариантов соотношение цис-оксоплатин : лактоза : кукурузный крахмал : поли(О-карбоксиметилированного) крахмала натриевая соль : кислый фосфат кальция × 2H₂O : порошок целлюлозы : стеарат магния составляет 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:1-10:0,1-7, предпочтительно, 20-200:40-100:2-8:2-8:2-8:2-8:0,5-5, более предпочтительно, 50-150:60-90:3-7:3-7:3-7:3-7:0,7-1, особенно 100:79:5:5:5:5:1.

Соответственно, предпочтительная таблетка включает, например, 50 мг цис-оксоплатина, 39,5 мг лактозы, 2,5 мг кукурузного крахмала, 2,5 мг поли(O-карбоксиметилированного) крахмала натровой соли, 2,5 мг кислого фосфата кальция × 2Н₂O, 2,5 мг порошка целлюлозы и 0,5 мг стеарата магния. Эти таблетки особенно пригодны для быстрого высвобождения активного вещества. В другой предпочтительной таблетке по изобретению содержится, например, 39 мг лактозы вместо 39,5 мг лактозы и 2 мг кукурузного крахмала вместо 2,5 мг кукурузного крахмала.

Однако может быть предпочтительным применение таблеток, высвобождающих активное вещество очень медленно. Такие таблетки содержат цис-оксоплатин : двуокись кремния : стеарат магния, предпочтительно, в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10, более предпочтительно, 0,5-5:0,5-5:0,5-5, и даже более предпочтительно, 0,7-2:0,7-2:0,7-2, особенно при соотношении 1:1:1. Соответственно, таблетка с медленным высвобождением активного вещества может содержать 50 мг цис-оксоплатина, 50 мг двуокиси кремния и 50 мг стеарата магния.

Предпочтительно также применение крема, который кроме цис-оксоплатина содержит бензиловый спирт, цетилстеариловый спирт, Macrogol stearate 1000, изопропилпальмитат, глицерин, раствор сорбита, предпочтительно 70%-ный, более предпочтительно некристаллизующийся, и очищенную воду.

Согласно предпочтительному варианту в креме по изобретению соотношение цис-оксоплатин : бензиловый спирт : цетилстеариловый спирт : Macrogol stearate 1000 : изопропилпальмитат : глицерин : 70% раствор сорбита : вода составляет, предпочтительно, 0,2-8:0,1-7:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60, более предпочтительно, 0,4-4:0,2-3:2-9:0,2-3:0,2-3:0,4-4:0,4-4:25-45 и, даже более предпочтительно, 0,7-3:0,5-1,5:4-6:0,5-1,5:0,5-1,5:0,7-3:0,7-3:30-40, особенно предпочтительно, 2,5:1:5:1,25:1:2:2,5:2,5:35,25. Соответственно, предпочтительный крем по изобретению может, например, может содержать 50 мг цис-оксоплатина, 20 мг бензилового спирта, 100 мг цетилстеарилового спирта, 25 мг Macrogol stearate 1000, 20 мг изопропил-пальмитата, 40 мг глицерина, 50 мг сорбита и 205 мг очищенной воды.

При использовании химиотерапевтического агента в виде мази, предпочтительно, чтобы кроме цис-оксоплатина мазь включала белый вазелин, цетилстеариловый спирт, Macrogol stearate 1000 и пропиленгликоль.

Согласно предпочтительному варианту мазь включает цис-оксоплатин, пропиленгликоль, Macrogol stearate 1000, цетилстеариловый спирт, белый вазелин в соотношении 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400, предпочтительно, 5-12:10-30:0,2-3:2-9:50-250, более предпочтительно, 6-10:15-25:0,5-1,5:3-6:100-200 и, особенно предпочтительно, 9,1:22:1:4:155. Соответственно, мазь по изобретению может содержать, например, 50 мг цис-оксоплатина, 120 мг пропиленгликоля, 5,5 мг Macrogol stearate 1000, 22 мг цетилстеарилового спирта и 851,5 мг вазелина.

При применении геля, особенно формованного геля, для локального нанесения такой гель, предпочтительно, содержит гидроксиэтилцеллюлозу, хлоркрезол, гидроокись натрия, кислого фосфата натрия дигидрат и очищенную воду.

Согласно предпочтительному варианту изобретения формованный гель содержит цис-оксоплатин : гидроксиэтилцеллюлозу : хлоркрезол : гидроокись натрия : кислый фосфат натрия в виде дигидрата : очищенную воду в соотношении 2-20:100-600:5-40:0,1-7:20-60:3000-50000, предпочтительно, 4-18:200-500:10-30:0,2-3:25-45:5000-35000, более предпочтительно, 6-12:300-400:15-25:0,5-1,5:30-40:10000-30000 и, особенно, при соотношении 10:360:20:1:34:19569. Так, этот гель может, например, содержать 0,05 г цис-оксоплатина, 1,8 г гидроксиэтилцеллюлозы, 0,1 г хлоркрезола, 0,005 г гидроокиси натрия, 0,17 г дигидрата кислого фосфата натрия и 97,875 г очищенной воды, при этом получается 100 г этого геля по изобретению.

Согласно другому варианту изобретения предпочтительно применять суппозиторий, особенно для анального и вагинального введения, содержащий мелкодисперсную двуокись кремния и отвержденный жир или лактозу, кукурузный крахмал, адипиновую кислоту, кислый карбонат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, мелкодисперсную двуокись кремния и Polysorbate 80. По предпочтительному варианту изобретения анальный суппозиторий может содержать цис-оксоплатин и мелкодисперсную двуокись кремния и отвержденный жир в соотношении 0,1-10:0,1-10:30-300, предпочтительно 0,2-4:0,2-4:40-200, более предпочтительно 0,5-2:0,5-2:60-150 и, особенно, при соотношении 1:1:92,5, то есть такая форма может содержать, например, 0,02 г цис-оксоплатина, 0,02 г мелкодисперсной двуокиси кремния и 1,85 г отвержденного жира. Другой предпочтительный суппозиторий содержит цис-оксоплатин : лактозу : кукурузный крахмал, адипиновую кислоту, кислый карбонат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, мелкодисперсную двуокись кремния и Polysorbate 80 в соотношении 10-100:700-4000:200-600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-10, предпочтительно, 20-80:1000-3000:250-450:20-400:20-400:2-40:2-40:2-10:0,2-4, более предпочтительно, 30-60:1500-2500:300-400:50-200:50-200:5-20:5-20:4-8:0,5-2, особенно, в соотношении 40:2111:340:127:100:10:9:6:1. Соответственно, предпочтительный анальный суппозиторий может содержать 20 мг цис-оксоплатина, 1055,40 мг лактозы, 170 мг кукурузного крахмала, 63,60 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80.

Очевидно, что кроме анального введения предпочтительным может быть вагинальное введение, вагинальная форма может содержать лактозу × 1Н₂O, кукурузный крахмал, адипиновую кислоту, кислый карбонат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, мелкодисперсную двуокись кремния, Polysorbate 80. Согласно предпочтительному варианту изобретения вагинальный суппозиторий содержит цис-оксоплатин, лактозу × 1Н₂О, кукурузный крахмал, адипиновую кислоту, кислый карбонат натрия, стеариновую кислоту, стеарат магния, мелкодисперсную двуокись кремния, Polysorbate 80 в соотношении 10-100:1000-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7, предпочтительно, в соотношении 20-90:1500-3500:400-800:20-400:20-400:2-40:2-40:2-10:0,2-3, более предпочтительно, в соотношении 30-60:2000-3000:500-600:50-200:50-200:5-20:5-20:4-8:0,5-1,5 и, особенно, в соотношении 40:2700:567:130:100:10:9:6:1. Согласно предпочтительному варианту такой вагинальный суппозиторий содержит, например, 20 мг цис-оксоплатина, 1350 мг лактозы × 1Н₂O, 170 мг кукурузного крахмала, 65 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80.

Другой предпочтительный вагинальный суппозиторий содержит те же ингредиенты, предпочтительно, в соотношении 10-1000:1500-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7, предпочтительно, в соотношении 20-400:2000-4000:400-800:20-400:20-400:2-40:2-40:2-10:0,2-3, даже более предпочтительно, в соотношении 50-200:2500-3500:500-600:50-200:50-200:5-20:5-20:4-8:0,5-1,5 и, особенно, в соотношении 100:2900:567:130:100:10:9:6:1. Соответственно, такой суппозиторий предпочтительно может содержать 50 мг цис-оксоплатина, 1450 мг лактозы × 1H₂O, 170 мг кукурузного крахмала, 65 мг адипиновой кислоты, 50 мг кислого карбоната натрия, 5 мг стеариновой кислоты, 4,5 мг стеарата магния, 3 мг мелкодисперсной двуокиси кремния и 0,5 мг Polysorbate 80.

Конечно, может быть также предпочтительно применять химиотерапевтический агент по изобретению в виде растворов для инъекции или инфузии. Согласно предпочтительному варианту изобретения раствор для инъекции кроме цис-оксоплатина содержит бензиловый спирт, Polysorbate 80, раствор сорбита, предпочтительно, 70%-ный, более предпочтительно, некристаллизующийся и воду, или маннит и воду.

Согласно предпочтительному варианту раствор для инъекции содержит цис-оксоплатин, бензиловый спирт, Polysorbate 80, 70%-ный раствор сорбита, воду в соотношении 0,2-8:1-10:0,1-7:100-800:100-400, предпочтительно, в соотношении 0,4-4:2-9:0,2-3:200-600:150-350, более предпочтительно, в соотношении 0,7-3:3-6:0,5-1,5:250-400:200-300 и, особенно, в соотношении 2,5:4,5:1:325:250. Соответственно, раствор для инъекции (5 мг/мл) может содержать 5 мг цис-оксоплатина, 9 мг бензилового спирта, 2 мг Polysorbate 80, 650 мг 70%-ного раствора сорбита и 500 мг воды.

Другой предпочтительный раствор для инъекции содержит цис-оксоплатин, маннит, воду в соотношении 0,1-7:5-40:1-10, предпочтительно, в соотношении 0,2-3:10-30:2-9, более предпочтительно, в соотношении 0,5-1,5:15-25:3-6 и, особенно, в соотношении 1:20:4. Соответственно, раствор для инъекции (5 мг/мл) может содержать 5 мг цис-оксоплатина, 100 мг маннита и 200 мл воды для инъекции.

Изобретение относится также к изготовлению указанных капсул, таблеток, суппозиториев, мазей, кремов, растворов для инфузии. В зависимости от способа высвобождения активного вещества, а именно спонтанного или сдвинутого по времени, или в желудке, или в тонкой кишке, оральные твердые формы, описанные выше, могут содержать, например, слои воска. Специалисту в данной области известно, как изготовить твердые оральные формы, или твердые суппозитории, или мази, кремы и порошки, или жидкие растворы для инфузии путем выбора конкретных параметров и конкретных адъювантов. Способ изготовления отдельных форм может также зависеть от типа опухоли, подвергающейся лечению. Оральные формы, такие как таблетки и капсулы для лечения рака кишечника или рака толстой кишки, содержат покрытие из стойкого к действию желудочного сока слоя. Другие формы применения хорошо известны специалистам, например гель, пудра, порошок, таблетка, таблетка с пролонгированным высвобождением, премикс, эмульсия, состав, который нужно заваривать (brew-up), капли, концентрат, гранулят, сироп, пилюли, болюс, капсулы, аэрозоль, спрей (аэрозоль) и/или состав для ингаляции. Эти препараты можно вводить орально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, ректально, вагинально, внутрибрюшинно, назально и/или локально.

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения химиотерапевтического агента, то есть фармацевтического агента, согласно которому цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатина(IV) (цис-оксоплатин) и, в частности, ее соли контактируют с основой фармацевтического агента, выбранной из группы, состоящей из таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, суппозитория, мази, крема, раствора для инфузии и/или инъекции, причем указанная основа выбрана таким образом, что после контактирования цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) с основой

- капсула содержит оксоплатин : двуокись кремния : маннит или стеарат магния в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10;

- таблетка содержит цис-оксоплатин : лактозу : кукурузный крахмал : поли(O-карбоксиметил)крахмала натровую соль : кислый фосфат кальция × 2Н₂O : порошок целлюлозы : стеарат магния в соотношении 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:1-10:0,1-7 или

- таблетка, альтернативно, содержит цис-оксоплатин : двуокись кремния : стеарат магния в соотношении 0,1-10:0,1-10:0,1-10;

- крем содержит цис-оксоплатин : бензиловый спирт : цетилстеариловый спирт : Macrogol stearate 1000 : изопропилпальмитат : глицерин : 70% раствор сорбита : воду в соотношении 0,2-8:0,1-7:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60;

- мазь содержит цис-оксоплатин : пропиленгликоль : Macrogol stearate 1000 : цетилстеариловый спирт : вазелин в соотношении 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400;

- гель содержит цис-оксоплатин : гидроксиэтилцеллюлозу : хлоркрезол : гидроокись натрия : дигидрат кислого фосфата натрия : воду в соотношении 2-20:100-600:5-40:0,1-7:20-60:3000-50000;

- суппозиторий содержит цис-оксоплатин : двуокись кремния : отвержденный жир в соотношении 0,1-10:0,1-10:30-300; или

- суппозиторий, альтернативно, содержит цис-оксоплатин : лактозу : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : высокодисперсную двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-100:700-4000:200-600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-10 или

- суппозиторий, альтернативно, содержит цис-оксоплатин : лактозу × 1Н₂O : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-100:1000-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7 или

- суппозиторий, альтернативно, содержит цис-оксоплатин : лактозу × 1H₂O : кукурузный крахмал : адипиновую кислоту : кислый карбонат натрия : стеариновую кислоту : стеарат магния : двуокись кремния : Polysorbate 80 в соотношении 10-1000:1500-5000:300-1000:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7 или

- раствор для инъекции или инфузии содержит цис-оксоплатин; бензиловый спирт : Polysorbate 80 : 70% раствор сорбита : воду в соотношении 0,2-8:1-10:0,1-7:100-800:100-400 или

- раствор для инъекции или инфузии, альтернативно, содержит цис-оксоплатин : маннит: воду в соотношении 0,1-7:5-40:1-10.

Изобретение также относится к применению фармацевтического агента по изобретению при лечении опухолей и к применению агентов по изобретению, особенно, в виде набора для получения лекарства для лечения опухолей. Вначале компоненты набора физически отделены друг от друга в наборе. Для получения химиотерапевтического агента основа - как компонент набора - контактирует с оксоплатином - как другим компонентом набора - хранящимся в наборе, при этом получается химиотерапевтический агент. Приготовление следует проводить непосредственно перед применением, то есть за несколько минут или часов до введения пациенту. Конечно, соединение содержимого набора можно осуществить заранее перед применением, например за несколько часов или за один или несколько дней до применения.

Лечение опухолей по изобретению включает и профилактическое, и терапевтическое лечение. Фармацевтический агент можно применять в виде вакцины после образования опухоли или в качестве профилактической вакцины. Предпочтительно, проводить вакцинацию таким образом, чтобы после введения в организме создавалась защита против распространения или образования опухолей. Конечно, можно также проводить вакцинацию непосредственно до или вскоре после проявления опухоли или как терапевтическое лечение для многих целей. Специалистам в данной области известно, что лечение опухолей может быть предпочтительным в любой момент времени после образования метастаз, поэтому вакцинация по изобретению с применением фармацевтических агентов по изобретению может осуществляться через недели, месяцы, годы и десятилетия после образования опухоли. Используя фармацевтические агенты по изобретению в качестве терапевтических агентов необходимо осуществлять контакт организма с фармацевтическими агентами в количестве и в такой форме введения, чтобы происходило ингибирование роста опухоли или предотвращение распространения опухоли в организме в виде метастаз, ингибирование развития кровеносных сосудов в опухоли и предотвращение или ингибирование прорастания опухоли, то есть проникновение единичных клеток в ткань в организме. Например, контактирование происходит перорально, путем инъекции, локально, вагинально, ректально и/или назально.

Количество соединений по изобретению, используемое для здорового субъекта для профилактики или для пациента при терапии, рассчитывается и доза устанавливается в соответствии с обычной медицинской практикой с учетом нарушений, которые подвергаются лечению, состояния каждого отдельного пациента, места введения, метода введения и других факторов, хорошо известных лечащим врачам. Точно так же доза вводимых соединений по изобретению зависит от характеристик опухоли, от in vivo периода полураспада соединений по изобретению в плазме и от концентрации соединений по изобретению в препарате, а также от метода введения, места и скорости введения дозы, клинической переносимости каждого отдельного пациента (человека и животного), патологической возбудимости пациента и т.д., как это хорошо известно врачам и другим специалистам. В общем, предпочтительны дозы от примерно 0,1 до 1000 мг на субъекта; особенно предпочтительна доза от 10 до 500 мг, более предпочтительно, 200-400 мг и, особенно, 300 мг. Можно применять и меняющиеся во время последующих введений дозы.

Предпочтительно применять соединения по изобретению или набор, содержащий их, в комбинационной терапии, особенно, при лечении опухолей в организме, предпочтительно, людей или животных. Лечение опухолей включает профилактику, предотвращение, диагностику, ослабление, терапию, контроль и/или последующее наблюдение за метастазированием, прорастанием и/или развитием кровеносных сосудов, причем последующий контроль, предпочтительно, представляет собой мониторинг эффективности противоопухолевого лечения. В особенно предпочтительном случае указанная комбинационная терапия включает химиотерапию, лечение при помощи цитостатиков и/или радиотерапию. Согласно особенно предпочтительному варианту изобретения комбинационная терапия представляет собой специфическую адъювантную биологическую форму терапии и в наиболее предпочтительном случае - иммунотерапию. Далее, в другом особенно предпочтительном случае комбинационная терапия включает генную терапию и/или терапию с применением соединения по изобретению. Различные виды комбинационной терапии, особенно при лечении опухолей, хорошо известны специалистам. Например, в объем комбинационной терапии может входить лечение цитостатиками или, например, облучение определенного участка опухоли, и это лечение объединяется с генной терапией с применением соединений по изобретению в качестве противораковых агентов. Соответственно, применение соединений по изобретению для повышения чувствительности опухолевых клеток к цитостатикам и/или радиации может быть особенно предпочтительным. Далее, предпочтительное применение соединений по изобретению относится к ингибированию жизнеспособности и скорости пролиферации клеток и/или индуцирование апоптоза и остановки клеточного цикла.

Согласно предпочтительному варианту раковое заболевание или опухоль, лечение или профилактика которых предусматриваются, выбраны из группы раковых заболеваний или опухолей в области уха, носа, горла, легких, средостения, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, гинекологической системы, груди, эндокринной системы, кожи, саркомы костных и мягких тканей, мезотелиом, меланом, новообразований в центральной нервной системе, раковых болезней или опухолей в детстве, лимфом, лейкемии, паранеопластических синдромов, рака с неясной первичной локализацией (синдром CUP), карциноматоза брюшной полости, злокачественных образований, связанных с угнетением иммунной системы и/или метастаза.

Более конкретно, опухоли могут включать следующие виды: аденокарциному груди, простаты и толстой кишки, все виды рака легких, начинающегося с бронхиол, рак костного мозга, меланому, гепатому, нейробластому, папиллому, апудому, хористому, бранхиому, карциноидный синдром, карциноидную болезнь сердца, карциномы (например, карциному Уокера, карциному базальных клеток, плоскоклеточную базальную карциному, опухоль Эрлиха, in situ карциному, карциному рака-2, карциному клеток Меркеля, рак слизистой оболочки, непредклеточную бронхиальную карциному, овсяноклеточную карциному, папиллокарциному, карциному scirrus, бронхоальвеолярную карциному, бронхиальную карциному, плоскоклеточный рак и переходно-клеточный рак); гистиоцитное функциональное расстройство, лейкоз (например, В-клеточный лейкоз, смешанно-клеточный лейкоз, лейкоз нулевых клеток, Т-клеточный лейкоз, хронический Т-клеточный лейкоз, HTLV-II-ассоциированный лейкоз, острый лимфоцитный лейкоз, хронический лимфоцитный лейкоз, лейкоз тучных клеток и миелоидный лейкоз); злокачественный гистиоцитоз, болезнь Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, опухолевые одиночные плазменные клетки, ретикулоэндотелиоз, хондробластому, хондрому, хондросаркому, фиброму, фибросаркому, рак гигантских клеток, гистиоцитому, липому, липосаркому, лейкосаркому, мезотелиому, миксому, миксосаркому, остеому, остеосаркому, саркому Эвинга, синовиому, аденофиброму, аденолимфому, карциносаркому, хордому, краниофарингиому, дисгерминому, гамартому, мезенхимому, мезонефрому, миосаркому, амелобластому, цементому, одонтому, тератому, тимому, хориобластому, аденокарциному, аденому, холангиому, холестеатому, цилиндрому, цистаденокарциному, цистаденому, рак зернистых клеток, гинадробластому, гидраденому, инсулярно-клеточный рак, рак клеток Лейдига, папиллому, рак клеток Сертоли, рак слизистых поверхностных клеток, лейомиому, лейомиосаркому, миобластому, миому, миосаркому, рабдомиому, рабдомиосаркому, эпендимому, ганглионеврому, глиому; медиллобластому, менингиому, невриному, нейробластому, нейроэпителиому, нейрофиброму, нейрому, параганглиому, нехромаффинную параганглиому, ангиокератому, ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией, склеротизирующую ангиому, ангиоматоз, гломангиому, гемангиоэндотелиому, гемангиому, гемангиоперицитому, гемангиосаркому, лимфангиому, лимфангиомиому, лимфангиосаркому, пинеалому, филлоидную цистосаркому, гемангиосаркому, лимфангиосаркому, миксосаркому, рак яичников, саркому (например, саркому Юинга, саркому Калоши и саркому тучных клеток); новообразования (например, неоплазмы костей, опухоль груди, неоплазмы пищеварительной системы, колоректальные опухоли, опухоли печени, опухоли поджелудочной железы, опухоли гипофиза, опухоли яичек, орбитальные опухоли, опухоли головы и шеи, центральной нервной системы, новообразования в слуховом органе, опухоли в области таза, дыхательных путей и в мочеполовой системе), нейрофиброматоз и дисплазию цервикальных плоских клеток.

Согласно предпочтительному варианту рак или опухоль, подвергающиеся лечению или профилактике, выбираются из группы, включающей опухоли в области уха-носа-горла, в том числе опухоли внутреннего носа, назального синуса, носовой части глотки, губ, ротовой полости, ротовой части глотки, гортани, гортанной части глотки, уха, слюнных желез, параганглиомы, опухоли в легких, включая непредклеточную бронхиальную карциному, предклеточную бронхиальную карциному, опухоли в предстении, желудочно-кишечном тракте, включая опухоли пищевода, желудка, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря и желчных протоков, тонкой кишки, карциномы толстой кишки и в заднем проходе и анальные карциномы, опухоли в мочеполовой системе, включая почки, уретру, мочевой пузырь, простату, мочеточники, половой член и яички, гинекологические опухоли, в том числе опухоли в шейке, ватине, наружных женских половых органах, рак матки, злокачественный трофобластоз, карциному яичников, опухоли маточной (фаллопиевой) трубы, опухоли в брюшной полости, карциномы молочных желез, опухоли эндокринных органов, включая опухоли щитовидной железы, паращитовидной железы, коры надпочечника, поджелудочной железы, карциноидные опухоли и карциноидный синдром, множественные эндокринные опухоли, саркомы костной и мягкой тканей, мезотелиомы, опухоли на коже, меланомы, включая кожные и внутриглазные меланомы, опухоли центральной нервной системы, опухоли в младенчестве, в том числе ретинобластому, опухоль Вильмса, нейрофиброматоз, нейробластомы, семейство опухолей Юинга, рабдомиосаркому, лимфомы, в том числе лимфомы не-Ходжкина, Т-клеточные лимфомы, первичные лимфомы центральной нервной системы, болезнь Ходжкина, лейкозы, включая острые лейкозы, хронические миелоидный и лимфатический лейкозы, новообразования плазматических клеток, синдромы миелодисплазии, паранеопластические синдромы, метастазы с неясной первичной локализацией (синдром CUP), перитонеальный карциноматоз, злокачественные образования, связанные с подавлением иммунной системы, включая рак, связанный со СПИД, такой как саркома Калоши, лимфомы, связанные со СПИД, лимфомы центральной нервной системы, связанные со СПИД, болезнь Ходжкина на почве СПИД и аногенитальные опухоли на почве СПИД, злокачественные опухоли, связанные с трансплантацией, метастазированные опухоли, в том числе метастазы в мозгу, метастазы в легких, в печени, в костях, плевральные и перикардиальные метастазы.

Согласно другому предпочтительному варианту раковые заболевания или опухоли, подвергающиеся лечению или профилактике, выбираются из группы, включающей карциномы молочных желез, опухоли в желудочно-кишечном тракте, включая карциномы толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак тонкой кишки, рак яичников, цервикальный рак, рак легких, рак простаты, почечно-клеточный рак и/или метастазы печени.

Соответственно, данное изобретение относится к способу лечения опухолей, в котором фармацевтические агенты по изобретению контактируют с организмом, причем это контактирование, предпочтительно, можно осуществить при помощи капсул, анальных или вагинальных суппозиториев, таблеток, мазей, кремов или инфузионных растворов. Что касается способа лечения по изобретению, то дается отсылка на объяснения, относящиеся к применению указанного фармацевтического агента или к самому такому агенту.

По сравнению с хорошо известными соединениями и агентами, особенно цисплатином, и соединениями с основой, отличающейся от основ, используемых согласно данному изобретению, фармацевтические агенты по изобретению имеют ряд преимуществ. По сравнению с цисплатином цис-оксоплатиновые соединения по изобретению можно использовать в более широких концентрационных пределах. Кроме того, летальная доза цис-оксоплатина пропорционально гораздо выше, чем у цисплатина. Активность и эффективность цис-оксоплатина в отношении конкретных типов опухолей выше, чем у цисплатина.

Так, например, было показано, что некоторые формы рака простаты, резистентные к цисплатину, лучше поддаются лечению при применении цис-оксоплатина. Далее, нефротоксическое действие цис-оксоплатина гораздо меньше, чем у цисплатина, а антиметастатическое действие цис-оксоплатина выше, чем у цисплатина. Среди прочего, это сказывается в том, что цис-оксоплатиновые соединения благодаря их другой пространственной структуре взаимодействуют с молекулами ДНК по-другому. Так, например, связывание селективных цисплатиновых соединений с ДНК основано на внутреннем замещении хлорсодержащих лигандов, в то время как связывание цис-оксоплатина с молекулами ДНК основано на образовании водородных мостиков. В организме пациента, человека или животного, цис-оксоплатиновые соединения ведут себя, в основном, инертно. По этой причине их можно применять в более высоких концентрациях, чем цисплатиновые соединения, без токсичного побочного действия. Другой замечательной характеристикой фармацевтических агентов, содержащих цис-оксоплатин, является их противоопухолевая эффективность фактически против любого типа опухолей. Фармацевтические агенты по изобретению имеют более короткий период полусуществования, особенно, в печени и почках, чем агенты на основе цисплатиновых соединений. Преимущество состоит в том, что агенты по изобретению проявляют очень хорошее действие при оральном введении, так как они очень быстро попадают в системный круг кровообращения в организме, что приводит к заметному увеличению их противоопухолевой активности, которое сказывается, например, в уменьшении размера опухоли. Кроме того, мази, кремы и гели по изобретению можно с большим успехом применять в локальной химиотерапии. При проведении такой локальной химиотерапии мазь, крем или гель или порошок по изобретению наносят непосредственно на поверхность кожи. Это имеет также смысл в тех случаях, когда опухоль еще не образовалась, но уже стали проявляться некоторые предварительные симптомы, такие как акрокератоз. Такое применение особенно предпочтительно, так как возникающие, возможно, побочные эффекты не влияют на весь организм. Преимущество состоит и в том, что кожа способна абсорбировать фармацевтические агенты по изобретению в виде депо, то есть период полусуществования активного вещества агента по изобретению в коже составляет около 12 дней. Предпочтительно также применять фармацевтические агенты по изобретению в интраперитонеальной химиотерапии. В частности, опухоли в брюшной полости лечат при помощи такой терапии. Эту химиотерапию можно соединять, например, с гипертермальной интра-перитонеальной химиотерапией. Получаемые гипертермальные эффекты позволяют достигнуть более чувствительного действия фармацевтических агентов по изобретению на опухоли. В частности, интраперитонеальную химиотерапию можно применять в случае рака яичников.

Данное изобретение будет дальше более подробно, но без ограничений, объяснено со ссылкой на следующие примеры.

1. Применение цис-диаммонийдихлор-транс-дигидроксоплатины(IV) и ее солей

Опыты по ингибированию роста на различных клеточных линиях человека показывают различные активности цисплатина, цис-оксоплатина и оксалиплатина. Результаты, приведенные ниже, показывают, что цис-оксоплатин имеет активность, похожую на активность оксалиплатина, но более высокую, чем у карбоплатина. В нижеследующей Таблице показаны результаты, полученные с применением цисплатина, оксоплатина, карбоплатина и оксалиплатина (величины IС₅₀ в мкг/мл, то есть концентрация, при которой 50% клеток выживает, “н.о.” означает “не определялось”, “рез.” означает резистентный = не чувствительный или величина IC₅₀ не может быть определена при концентрации до 40 мкг/мл, IC = ингибирующая концентрация).

Для разных клеточных линий наблюдается разная активность. Na-соль является заметно более эффективной (около 70%) для НТ29 и SW480 и более эффективной для SK-OV4, РС3 и SIM (около 30%) и менее эффективной для СаСо-2, Du 145 и CRO2B. Величины IС₅₀ в случае этих клеток составляют 10,5±6,4 мкг/мл для оксоплатина и 9,5±8 мкг/мл для натровой соли.

Полученные результаты показывают, что химически очень сходные соединения платины, такие как цисплатин и цис-оксоплатин, оказывают разное действие на различные раковые клетки у человека и что соли соединений платины оказывают такое действие на опухоли, которое отличается от действия оснований, из которых получены соли. В общем, за пределами конкретных примеров можно отметить, что способность солей цис-оксоплатина к связыванию ДНК, особенно натровой соли цис-оксоплатина, является неожиданной по сравнению с цис-оксоплатином. Например, причина этого может заключаться в разных структурах аддуктов ДНК, образовавшихся с основанием, с одной стороны, и с солью, с другой стороны. Далее, можно предположить, что соли цис-оксоплатина подвергаются процессу биопревращения, который отличается от процесса биопревращения соответствующих оснований. Эти неожиданные отличия имеют большое значение при применении оснований и солей в терапии опухолей. Например, дальнейшие важные характеристики различного поведения оснований и солей включают абсорбцию, диффузию и распределение в ткани и в конкретных органах. Внутриклеточное поглощение и токсичность натровых солей цис-оксоплатина отличается от соответствующих характеристик основания; абсорбция и растворение, а также фармакогенетика (вероятно, фармакокинетика) солей цис-оксоплатина не сравнимы с этими же свойствами основания. Тип взаимодействия с ДНК и действенность и эффективность, а также терапевтическая активность солей цис-оксоплатина отличаются от этих свойств цис-оксоплатина. Наряду с прочим это можно продемонстрировать на химической структуре кальциевой соли цис-оксоплатина как одного из примеров солей двухвалентных катионов:

Как видно из этой структуры, соли, такие как кальциевая, имеют структуру, которая полностью отличается от структуры соответствующего основания. Такие разные стереохимические свойства приводят к различному поведению в отношении взаимодействия с ДНК в клетках, особенно раковых клетках. В результате разной структуры солей для достижения терапевтического эффекта достаточна меньшая доза. Далее, биопревращение может привести в организме к конверсии комплексов платины(IV) в комплексы платины (II), а комплексы платины(IV) и комплексы платины (II) оказывают разное действие на разные опухоли (см. Таблицу 1).

2. Цитотоксичная активность транс-оксоплатина (TRAXO)

Транс-оксоплатин испытывали на стенде клеточных линий, применяя две стадии и начальную концентрацию, равную 40 мкг/мл. Поскольку величины IС₅₀ во многих случаях не достигались, указано выживание клеток при более высокой концентрации.

Как показывают опыты на 19 клеточных линиях, TRAXO имеет значительную активность в отношении клеточной линии карциномы толстой кишки (G-292, HOS), против рака почек (ACHN), клеточной линии при лейкозе (HL-60) и в отношении клеточной линии эмбриональных фибробластов в легких (WI-38). Клеточные линии, чувствительные к цис-оксоплатину, такие как T-47D и Вх РС3, не чувствительны к TRAXO. Соли транс-оксоплатиновых соединений могут иметь другую терапевтическую активность и другую эффективность в отношении конкретных человеческих раковых клеток, клеточных линий и опухолей.

Сравнение действия цис-оксоплатина и Са-соли цис-оксоплатина

Действие Са-соли цис-оксоплатина и цис-оксоплатина сравнивали на 10 клеточных линиях (Таблица 4). (Величины IС₅₀ указаны в мкг/мл, опыт проводили с формазаном - формазан-тест).

Среднее значение величин IC₅₀ (±SEM) цис-оксоплатина для всех клеточных линий составляет 12,3±3,2, по сравнению со значением величин IC₅₀ (±SEM) для Са-соли цис-оксоплатина, составляющим 9,1±2,8.

Следующее равнение показывает зависимость доза - ответ для цис-оксоплатина и Na-соли цис-оксоплатина в РС3-клетках:

Эти результаты типичны для РС3, SK-OV4 и SIM. Na-соль более активна при высоких концентрациях, при более низких концентрациях разница меньше. Предположительно, Na-соль цис-оксоплатина имеет несколько другую структуру или другой механизм действия по сравнению с оксоплатином и на 30-70% более активна или на 40-50% менее активна, чем цис-оксоплатин в конкретных клеточных линиях. Более высокая активность Na-соли цис-оксоплатина проявляется при более высоких концентрациях (выше 5 мкг/мл).

3. Терапевтическое действие мазей, инфузионных растворов и таблеток согласно настоящему изобретению

В первой серии опытов таблетки, мази и инфузионные растворы испытывали на различных опухолях у крыс, опухоли были внутренние и наружные. Другие лекарства по изобретению испытывали в последующих сериях опытов. После соединения цисоксоплатина и основы таблетка включает 50 мг цис-оксоплатина, 39,5 мг лактозы, 2,5 мг кукурузного крахмала, 2,5 мг поли-(O-карбоксиметил)-крахмала натровой соли, 2,5 мг кислого фосфата кальция × 2H₂O, 2,5 мг порошка целлюлозы и 0,5 мг стеарата магния. После контактирования цис-оксоплатина с основой мазь содержит 50 мг цис-оксоплатина, 120 мг пропиленгликоля, 5,5 мг Macrogol stearate 1000, 22 мг цетилстеарилового спирта и 851,5 мг вазелина. При получении раствора (5 мг/мл) инфузионный раствор содержит 5 мг цис-оксоплатина, 9 мг бензилового спирта, 2 мг Polysorbate 80, 650 мг 70%-ного раствора сорбита и 500 мг воды.

Все лекарства готовили примерно за 30 минут - 1 час до применения путем смешения активного цис-оксоплатина с основой.

Таблетки вводили в смеси с пищей. Инфузию раствора осуществляли обычным лабораторным методом через инфузионную трубку. Мазь наносили на те области спины, которые характеризовались дегенеративной тканью. Эффективность в отношении опухолей определяли путем определения веса и измерения наружных поверхностей дегенеративной ткани. Для сравнения определялась эффективность в отношении опухолей с применением инфузионного раствора, содержащего оксоплатин в растворе хлористого натрия, и путем прямого орального введения оксоплатина и путем нанесения порошка оксоплатина на поверхность опухоли на спине лабораторного животного при помощи бандажа. Кроме того, были испытаны таблетки, содержащие цис-оксоплатин и кислый карбонат натрия или альгинат натрия.

Введение чистого оксоплатина без основы по изобретению привело к уменьшению роста опухоли. Однако можно было видеть раздражение окружающих тканей, вызванное чистым оксоплатином, кроме того, оксоплатин быстро выводился. Таблетки, содержащие цис-оксоплатин и кислый карбонат натрия и альгинат натрия, привели к образованию у крыс отека. Предположительно, образование двуокиси углерода при помощи НСl в желудочном соке и кислого карбоната привело к увеличению объема плазмы. Увеличение объема плазмы вызывает повышение кровяного давления и образование отека. Поскольку комплексы платины могут быть токсичными для почек, образование отека ускоряет также почечную недостаточность. Лекарства, заявленные по изобретению, не имеют таких недостатков. В частности, применение солей цис-оксоплатина приводит к дальнейшему повышению противоопухолевой эффективности. Вещества для сравнения приводят к появлению побочных эффектов или имеют более низкую противоопухолевую активность по сравнению с лекарствами по изобретению. Результаты, полученные с другими лекарствами по изобретению, сравнимы с результатами, полученными для вышеописанных таблеток, мазей и инфузионных растворов. Применялись композиции, полно описанные в данной заявке.

Реферат

Данное изобретение касается фармацевтического набора для профилактики или лечения раковых заболеваний, содержащего цис-диаммонийдихлор-транс- дигидроксоплатину(IV), в особенности ее соли, и физически отделенный от нее носитель, выбранный из группы, включающей таблетку, капсулу, таблетку с покрытием, суппозиторий, мазь, крем, раствор для инфузии и/или инъекции, причем носитель объединяется с цис-диаммонийдихлор-транс- дигидроксоплатиной(IV) непосредственно перед применением. Изобретение также касается получаемой из заявленного набора фармацевтической композиции. Физическое разделение активного вещества и носителя и объединение их только непосредственно перед применением позволяет значительно повысить противоопухолевую активность композиции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула