Эмульсия перфторорганических соединений для медицинских целей, способ ее приготовления и способы лечения и профилактики заболеваний с ее использованием - RU2206319C2
Код документа: RU2206319C2
Чертежи
Показать все 27 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде. Ту
Реферат
Эмульсия перфторорганических соединений (ПФОС) для внутрисосудистого введения состоит из быстро выводящегося перфторуглерода и медленно выводящегося перфторированного третичного амина и дополнительно содержит не менее трех видов взятых в небольших количествах примесей ПФОС. Примеси ПФОС близки по структуре и физико-химическим свойствам к основным ПФОС. Эмульсия также содержит минорные примеси Н-перфторалканов. Эмульсия ПФОС стабилизируется сополимером полиоксиэтилен-полиоксипропилена. При получении эмульсии стабилизирующий агент прогревают при температуре до 75oС, все компоненты насыщают углекислым газом и гомогенизацию выполняют при поддуве углекислого газа. Предложенный способ позволяет минимизировать появление перекисей и тем самым снизить реактогенность эмульсии. Состав композиции обусловливает стабильность эмульсии при хранении и при попадании в кровоток, а также низкую вязкость эмульсии ПФОС, что обеспечивает высокую динамическую кислородную емкость препарата и улучшает доставку кислорода к тканям. Предлагается использовать эмульсии ПФОС в качестве средства для лечения воздушно-жировой эмболии, облитерирующих поражений сосудов конечностей, а также для профилактики токсических поражений, вызываемых различными ксенобиотиками. 5 с. и 14 з.п.ф-лы, 6 табл., 2 ил.
Формула
1.
Эмульсия
перфторорганических соединений (ПФОС) для медицинских целей, содержащая быстро выводящийся перфторуглерод и медленно выводящийся
перфторированный третичный амин, стабилизирующий агент,
физиологически
приемлемый водно-солевой раствор с субстратом энергетического обмена, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит примеси,
по меньшей мере, трех быстро выводящихся
перфторуглеродов С7
-С10 и, по меньшей мере, трех медленно выводящихся перфтортретичных аминов С11-С13, близких
по физико-химическим свойствам к основным
перфторорганическим соединениям,
в частности по критической температуре растворения в гексане, и минорные примеси Н-перфторалканов, при этом содержание
примесей быстро выводящихся перфторуглеродов
составляет не более 15% от
содержания основного перфторуглерода, содержание примесей медленно выводящихся перфтортретичных аминов не превышает 50% от
содержания основного перфтортретичного амина, а
содержание примесей
Н-перфторалканов не превышает 0,1 об.%.
2. Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что в качестве
основного быстро выводящегося перфторуглерода
используется смесь изомеров
перфтордекалина в виде цис- и трансформ.
3. Эмульсия ПФОС по п. 1, отличающаяся тем, что в
качестве основного медленно выводящегося
перфотортретичного амина используется
смесь
изомеров перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина.
4. Эмульсия ПФОС по п.1,
отличающаяся тем, что примеси быстро выводящихся
перфторуглеродов С7-С10
представляют собой смесь перфторметилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, перфтор-индана,
перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана,
перфторпропилциклогексана,
перфторэтилциклогексана,
перфторбутил-циклопентана, перфтор-1-метил-2-этилциклогексана.
5.
Эмульсия ПФОС по п.1, отличающаяся тем, что примеси
медленно выводящихся
перфтортретичных аминов С11-С13 представляют собой смесь изомеров цис- и трансформ
перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина,
перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)-амина,
перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и
перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин.
6. Эмульсия ПФОС по любому из
пп.1-5, отличающаяся тем, что соотношение быстро выводящихся и медленно выводящихся ПФОС
составляет 2:1 или 3:1.
7. Эмульсия ПФОС
по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что в
качестве стабилизирующего агента используется сополимер
полиоксиэтилен-полиоксипропилена с мол.м. 6-10 тыс. Да.
8. Эмульсия ПФОС
по п.1 или 7, отличающаяся тем, что содержание
стабилизирующего агента составляет 2-4%.
9. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что физиологически приемлемый
водно-солевой раствор включает NaCl, KCl,
MgCl2, NaHCO3, NaH2
PO4 и D-глюкозу.
10. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-9, отличающаяся
тем, что в предпочтительном варианте она
содержит: основной быстро выводящийся
перфторуглерод
в виде смеси цис- и транс-изомеров перфтордекалина в количестве 6 об.%; примеси быстро выводящихся
перфторуглеродов, представляющих собой смесь
перфторметилиндана,
перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, транс-перфториндана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропилциклогексана,
перфторэтилциклогексана,
перфторбутилциклопентана,
цис-перфтор-1-метил-2-этилциклогесана в количестве 0,7 об.%; основной медленно выводящийся перфтортретичный амин в виде смеси изомеров
перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидина в количестве 2,3
об.%;
примеси перфтортретичных аминов, представляющих собой смесь перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина,
перфторметил-(4-метилциклогексил)-амина, цис- и транс-изомеров
перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, смесь изомеров перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и
перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидин всего в количестве 1,0 об.%;
Н-перфторалканы в количестве 0,02 об. %; сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена с мол.м. 8 тыс. Да в количестве 4% и
соотношением блоков полиоксиэтилена и полиоксипропилена в сополимере
4:1.
11. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в случае использования для
кровезамещения и/или перфузии органов водно-солевой раствор содержит 102 мМ
NaCl,
5,2 мМ KCl, 1,8 мМ MgCl2 7,7 мМ NaHCO3, 1,65 мМ NaH2PO4 и 11 мМ
D-глюкозы.
12. Эмульсия ПФОС по любому из пп.1-8,
отличающаяся
тем, что в случае использования для кардиоплегии водно-солевой раствор содержит 102 мМ NaCl, 5,2 мМ KCl, 1,8 мМ
MgCl2 7,7 мМ NaHCO3, 1,65 мМ NaH2PO4 и 11
мМ D-глюкозы, 5 мМ пирувата натрия, 5 мМ β-оксибутирата натрия, 5 мМ сукцината натрия, 5 мМ глутамата
натрия и 5 мМ таурина.
13. Способ
приготовления эмульсии
перфоторорганических соединений для медицинских целей, охарактеризованной в любом из пп.1-12, включающий смешивание
апирогенных стерильных компонентов путем пропускания смеси
жидких
перфторорганических соединений через водный раствор стабилизирующего агента и последующую многократную гомогенизацию полученной
предэмульсии в двухконтурном гомогенизаторе высокого давления,
заключающийся в том, что перед смешиванием смесь жидких перфторорганических соединений и водный раствор стабилизирующего агента насыщают
углекислым газом, после чего прогревают водный раствор
стабилизирующего агента при температуре не выше 75oС; подают смесь жидких перфторорганических соединений в раствор охлажденного
стабилизирующего агента, по меньшей мере, двумя струями в
атмосфере углекислого газа; интенсивно перемешивают предэмульсию при одновременном пропускании ее через первый контур гомогенизатора при
давлении 300-450 кг/см2; подвергают эмульсию
многократной гомогенизации во втором контуре гомогенизатора при давлении 400-600 кг/см2; добавляют физиологически приемлемый
водно-солевой раствор, при этом, процесс приготовления
предэмульсии и последующей гомогенизации осуществляют в атмосфере углекислого газа.
14. Способ приготовления эмульсии
по
п. 13, отличающийся тем, что в предпочтительном
варианте раствор стабилизирующего агента прогревают при 70oС в течение 12 ч.
15. Способ приготовления эмульсии
по
п.13, отличающийся тем, что предэмульсию
пропускают через первый контур гомогенизатора 3-4 раза, а затем пропускают эмульсию через второй контур 4-5 раз.
16. Средство,
растворяющее воздушные и жировые эмболы в
кровотоке, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1.
17. Средство для лечения облитерирующих поражений
сосудов конечностей, представляющее собой
эмульсию перфторорганических соединений по п.1.
18. Средство, модулирующее превращение токсических липофильных ксенобиотиков в
зависимости от сроков введения ксенобиотиков
и
указанного средства, представляющее собой эмульсию перфторорганических соединений по п.1.
19. Средство по п.18, которое
представляет собой сорбент токсических липофильных
ксенобиотиков в кровотоке.
Комментарии