Депо-составы местного анестетика и способы их получения - RU2664700C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится в целом к депо-составу, который может быть инъецирован или инфильтрирован в необходимую область и который может обеспечить замедленное высвобождение местного обезболивающего средства. Конкретнее, настоящее изобретение относится к неводному пролипосомному депо-составу, по существу не содержащему синтетических липидов, преимущество которого заключается в том, что он образует липосомы или другие липидные везикулярные структуры in situ при контакте с физиологическими жидкостями.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Послеоперационная боль (ПОБ), также называемая постхирургической болью, является плохо изученным синдромом, возникающим после хирургических вмешательств. ПОБ представляет собой комплексный ответ на травму тканей во время операции, которая усиливает гиперчувствительность центральной нервной системы. Это приводит к появлению боли в областях, непосредственно не затронутых хирургической процедурой. Послеоперационную боль может испытывать стационарный или амбулаторный больной. Ощущение боли может возникать после любого хирургического вмешательства, будь то легкая стоматологическая операция или операция тройного аортокоронарного шунтирования.

В настоящее время снижение ПОБ обеспечивают посредством инъекций местных анестетиков краткосрочного действия в хирургическую рану с применением системы доставки (в виде насосов) местных анестетиков в рану и путем самостоятельного перорального введения болеутоляющих средств, главным образом, на основе опиатов. Желательно продлить эффект и продолжительность действия местных анестетиков настолько, чтобы снизить потребность в послеоперационном обезболивании с применением опиатов. Послеоперационная обезболивающая терапия лекарственными средствами на основе опиатов или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) может приводить к значительным послеоперационным осложнениям и может существенно ухудшить функции желудочно-кишечного тракта, дыхательную и когнитивную функции у пациента.

Применение составов местных анестетиков с пролонгированным высвобождением может улучшать самочувствие пациента и ускорять восстановление, способствовать приверженности пациента к режиму лечения, сокращать время пребывания в стационаре и больничные расходы и, таким образом, обеспечивать экономию средств для пациента и системы здравоохранения. Согласно расчетам, продажи таких местных анестетиков с пролонгированным высвобождением ежегодно только в США превышают несколько сотен миллионов долларов.

Существует реальная потребность в обеспечении различных подходов к лечению послеоперационной боли. Различные вмешательства могут осуществляться до, во время и после хирургического вмешательства. Большинство этих способов включают применение лекарственных средств, вводимых перорально, внутривенно, внутримышечно или местно (через кожу). Введение некоторых из них должно осуществляться медицинским работником, других - пациентом самостоятельно.

В настоящее время контроль послеоперационной боли осуществляют путем введения наркотических средств и обезболивающих средств сразу после операции. Эти средства вводят путем внутривенной или внутримышечной инъекции, либо пациенты принимают их перорально. Тем не менее эти лекарственные средства применяют по-разному, в то время как в некоторых больницах настаивают на установленном режиме введения лекарственных средств по графику, в других введение лекарственных средств выполняют только по мере необходимости.

В некоторых больницах считают целесообразным непрерывное, круглосуточное введение с использованием инъекционного насосного дозирующего устройства, обеспечивающего доставку лекарственного средства в вены (внутривенное, наиболее распространенный способ), под кожу (подкожное) или в пространство между твердой мозговой оболочкой и позвоночником (эпидуральное). Лечащий врач программирует устройство на размер дозы и длительность минимальных интервалов между введениями, в то время как доставку препарата регулирует пациент. Общая допустимая доза на период времени, в течение которого установлено устройство (обычно 8 часов, иногда 12 часов), запрограммирована заранее. Пациент вводит дозу нажатием кнопки, и ему рекомендовано поддерживать постоянную подачу лекарственного средства его или ее системе при усилении боли. Этот способ называется "управляемая пациентом анальгезия" (УПА).

УПА обеспечивает введение обезболивающих средств в соответствии с потребностями пациента. Однако поскольку лекарственные средства, доставляемые этими насосными устройствами, являются опиатоподобными болеутоляющими, существуют некоторые опасения относительно возможного привыкания к наркотическим препаратам.

Подходящий способ, посредством которого может быть достигнуто длительное послеоперационное обезболивание, представляет собой однократное применение депо-состава. Депо может быть оптимизировано для инъекции, инфильтрации в разрез, имплантации или местного применения. Содержащийся в депо-составе терапевтический агент включен в состав вместе с носителями, что обеспечивает постепенное высвобождение терапевтического агента в течение периода времени, составляющего от нескольких часов до нескольких дней или дольше. Основой депо-составов обычно служит биодеградируемая матрица, которая постепенно разлагается или растворяется с высвобождением терапевтического агента.

Следовательно, преимущество депо-составов заключается в том, что активные терапевтические агенты высвобождаются постепенно в течение длительных периодов времени без необходимости повторного введения дозы. Эти составы, таким образом, особенно подходят для случаев, когда соблюдение пациентом режима лечения затруднено, ненадежно или когда уровень дозировки очень важен, как, например, в случае составов на основе психотропных активных терапевтических агентов, активных терапевтических агентов с узким терапевтическим окном и активных терапевтических агентов, вводимых детям или другим пациентам, чей образ жизни несовместим с надежным соблюдением режима дозирования. Конкретные классы активных терапевтических агентов, для которых этот аспект полезен, включают контрацептивы, гормоны (включая гормональные контрацептивы и гормоны, вводимые детям, такие как гормон роста), антибиотики, агенты, препятствующие привыканию, добавки, такие как витаминные или минеральные добавки, антидепрессанты, местные анестетики, болеутоляющие лекарственные средства и противосудорожные средства.

Многие депо-составы основаны на частицах, внедренных в липосомы или микросферы для инкапсуляции терапевтического агента. Липосомные депо-составы, однако, сложны в изготовлении, чрезвычайно чувствительны к действию поверхностно-активных веществ, имеют ограниченный срок годности или требуют хранения при пониженной температуре. В связи с размером и уязвимостью этих частиц, препятствующими применению стандартных способов стерилизации, таких как фильтрация, облучение или автоклавирование, липосомные мультивезикулярные депо-составы обычно получают в асептических условиях, что делает производственный процесс трудоемким и дорогостоящим. Кроме того, липосомные депо-составы обычно обеспечивают пролонгированное высвобождение терапевтического агента в течение не более чем 12 часов. Описаны различные продукты, содержащие лекарственные средства, заключенные в микросферы в носителях на масляной основе. Например, в патенте США №6132766, авторы Sankaram и др., предложена мультивезикулярная липосомная композиция, содержащая по меньшей мере одну кислоту, отличную от галогенводородной кислоты, и по меньшей мере одно биологически активное вещество, при этом везикулы характеризуются определенным распределением по размерам, вариабельным средним размером, величиной и числом внутренних объемов и обеспечивают контролируемую скорость высвобождения биологически активного вещества из композиции. Согласно этому изобретению также предложен способ получения композиции, особенность которого заключается в добавлении кислоты, отличной от галогенводородной кислоты, обеспечивающей поддерживание и регулирование скорости высвобождения инкапсулированного биологически активного вещества из везикул на терапевтических уровнях in vivo.

В заявке США №2006/0078606, Kim и др., предложен способ получения местных анестетиков, инкапсулированных в липосомы, такие как мультивезикулярные липосомы, с высокой эффективностью инкапсулирования и медленным высвобождением in vivo. Если введение инкапсулированного анестетика осуществляют в виде однократного внутрикожного введения, длительность обезболивания и период полувыведения лекарственного средства в локальном участке инъекции увеличиваются по сравнению с инъекцией неинкапсулированного анестетика. Максимально переносимая доза инкапсулированного анестетика также значительно выше для липосомномного состава по сравнению с инъекцией неинкапсулированного анестетика.

В документе US 7547452, Atkins и др., предложены композиции на основе микрочастиц с замедленным высвобождением. Композиция на основе микрочастиц может быть приготовлена с обеспечением пролонгированного высвобождения в течение периода времени, составляющего от примерно 7 дней до примерно 200 дней. Микрочастицы могут быть приготовлены с применением биодеградируемого и биосовместимого полимера и активного агента, такого как рисперидон, 9-гидроксирисперидон и их фармацевтически приемлемые кислые соли.

Один из составов местного анестетика, применяемый для краткосрочного лечения послеоперационной боли, представляет собой инъекционную форму препарата Наропин (Naropin®) (моногидрат ропивакаина гидрохлорида). Инъекционный Наропин представляет собой стерильный изотонический раствор, содержащий энантиомер бупивакаина, хлорид натрия для обеспечения изотоничности и воду для инъекций. Для корректировки рН могут быть добавлены гидроксид натрия и/или соляная кислота. Введение инъекционного Наропина осуществляют парентерально.

Инъекционный Наропин, однако, характеризуется относительно короткой продолжительностью действия (4-6 часов). В связи с этим обычно требуются многократные повторные введения препарата, что приводит к вынужденному нахождению пациента в стационаре во время лечения или применению предварительно откалиброванного механического насоса и инфильтрации хирургической раны обезболивающим средством у перенесшего операцию пациента по мере возвращения боли. У инъекционного Наропина есть максимально допустимую дозу, поскольку он может влиять на ЦНС, и он противопоказан для внутривенного введения. Поскольку инъекционный Наропин часто применяют в комбинации с перорально принимаемыми опиатами при введении для лечения послеоперационной боли, ему присущи некоторые из недостатков, связанных с обезболивающей терапией на основе опиатов.

В патенте США №5863549, Tarantino, предложен способ получения in vivo геля на основе лецитина, который обеспечивает замедленное высвобождение биологически активного соединения, содержащегося в геле. Это изобретение также относится к способу длительного лечения человека или других млекопитающих с использованием терапевтического количества биологически активного соединения с применением геля для обеспечения пролонгированного высвобождения биологически активного соединения. Предложенные и приведенные в качестве примеров биологически активные соединения представляют собой пептиды и полипептиды.

Заявке США №2005/0287180, Chen, предложены композиции, содержащие фосфолипидный компонент (который содержит один или более фосфолипидов) и фармацевтически приемлемый жидкий носитель, при этом содержание фосфолипидного компонента находится в диапазоне от примерно 10% до примерно 90% из расчета на общую массу. Композиции могут дополнительно содержать наполнители нефосфолипидной природы, причем, количество нефосфолипидных наполнителей находится в диапазоне от примерно 5% до примерно 50% из расчета на общую массу. В некоторых вариантах реализации композиции могут быть инъекционными, нелипосомными и/или иметь форму геля или пасты. Композиции согласно изобретению могут подходить для заживления и наращивания мягких и/или твердых тканей или для замедленной местной доставки лекарственных средств. Одним из примеров составов на основе лекарственного средства является бупивакаин в фосфолипидной пасте с добавлением пропиленгликоля.

В публикации US 2012/0046220, Chen и др., предложен прозрачный депо-состав, содержащий по меньшей мере один гидрофильный водорастворимый фармацевтически активный антибактериальный агент, выбранный из группы, состоящей из ванкомицина, гентамицина, их фармацевтически приемлемых солей и их смеси, воду, фосфолипид, масло, необязательно регулятор pH и модификатор вязкости, выбранный из группы, состоящей из этанола, изопропанола и их смеси, при этом содержание воды в конечном депо-составе не превышает примерно 4 масс. % из расчета на общую массу депо-состава и pH депо-состава находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 6.

В документе US 2012/0316108, Chen и др., предложены композиции и способы получения фосфолипидных депо-составов, которые можно инъецировать через тонкую иглу.

Дополнительные источники, содержащие описание составов на основе фосфолипидов, включают WO 89/00077, WO 02/32395, ЕР 0282405, патенты США №№4252793, 5660854, 5693337 и Wang et al., Lyophilization Of Water-In-Oil Emulsions To Prepare Phospholipid-based Anhydrous Reverse Micelles For Oral Peptide Delivery, 39 European Journal of Pharmaceutical Sciences, 373-79 (2010).

Существует потребность в длительном послеоперационном обезболивании за счет однократного введения лекарственного средства в конце хирургической процедуры. Известным депо-составам на основе фосфолипидов присущи недостатки, заключающиеся в высокой вязкости, затрудняющей их введение, и отсутствии долгосрочной стабильности при обычных температурах. Существует неудовлетворенная потребность в стабильных депо-составах местных анестетиков с улучшенной вязкостью, которая сделала бы их подлежащими доставке в требуемое место действия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложен неводный пролипосомный депо-состав на основе местного анестетика, преимущество которого заключается в том, что он образует липосомы или другие липидные везикулярные структуры in situ при контакте с физиологическими жидкостями. Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения депо-составов согласно изобретению, в соответствии с которым композицию не подвергают воздействию водной фазы ни на одной из стадий производственного процесса. Композиция не содержит воды за исключением остаточной влаги, которая может присутствовать во вспомогательных веществах, применяемых для получения композиции.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен депо-состав, по существу не содержащий синтетических фосфолипидов, полученный с применением вспомогательных веществ исключительно категории GRAS (признанных в целом безопасными). Таким образом, композиции согласно изобретению обеспечивают улучшенную стабильность, увеличенную продолжительность терапевтического действия и меньшее количество нежелательных эффектов местных анестетиков.

Настоящее изобретение основано, частично, на неожиданном обнаруженном факте, что масляный раствор, являющийся носителем местного анестетика, дольше задерживается в ткани и обеспечивает улучшенные характеристики замедленного высвобождения по сравнению с гелем или гелеобразным составом. В соответствии с некоторыми вариантами реализации раствор согласно изобретению образует липосомы или мицеллы или другие типы липидных ассоциатов in vivo после попадания физиологических жидкостей организма в послеоперационную рану, благодаря чему высвобождение местных анестетиков продолжается в течение длительного периода времени. Соответственно, пролипосомный состав является стабильным и может храниться при комнатной температуре, что обуславливает преимущества в отношении транспортировки и хранения составов по сравнению с липосомными составами, требующими хранения при 2-8°C. Состав будет удерживать свой активный ингредиент и не будет демонстрировать взрывного высвобождения при контакте с поверхностно-активными веществами, соответственно, не будет высвобождать анестетик в системный кровоток, что может иметь место в случае разрыва липосом.

Согласно одному из аспектов изобретения предложен неводный фармацевтический состав, содержащий: местный анестетик, природный несинтетический фосфолипид или его фармацевтически приемлемую соль, неводный фармацевтически приемлемый носитель и сорастворитель в качестве регулятора вязкости.

В другом варианте реализации неводный фармацевтический состав состоит по существу из: местного анестетика, природного несинтетического фосфолипида или его фармацевтически приемлемой соли; неводного фармацевтически приемлемого носителя и сорастворителя. В одном из вариантов реализации неводный фармацевтический состав состоит из: местного анестетика, природного несинтетического фосфолипида или его фармацевтически приемлемой соли, неводного фармацевтически приемлемого носителя, антиоксиданта и сорастворителя в качестве регулятора вязкости.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 24 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 12 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при комнатной температуре.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 24 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 12 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при комнатной температуре.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель. В соответствии с некоторыми вариантами реализации неароматический сорастворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах реализации спирт представляет собой этанол. В некоторых вариантах реализации этанол присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе. В некоторых вариантах реализации этанол присутствует в количестве от примерно 2% до примерно 10% по массе. В некоторых вариантах реализации этанол присутствует в количестве от примерно 4% до примерно 6% по массе.

В некоторых вариантах реализации сорастворитель выступает в качестве регулятора вязкости, который обуславливает пригодность композиции для введения посредством инъекции. В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2000 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава находится в диапазоне 1000-2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава находится в диапазоне 1000-2000 сП.

В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 100 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 50 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 20 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 10 нм. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой масляный раствор, по существу не содержащий частиц. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой прозрачный раствор.

В некоторых вариантах реализации местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 0,2% до примерно 18% по массе. В некоторых вариантах реализации местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 1% до примерно 12% по массе. В других вариантах реализации местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 2% до примерно 4% по массе. В некоторых вариантах реализации местный анестетик присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 3% до примерно 6% по массе. В некоторых вариантах реализации местный анестетик представляет собой ропивакаин. В некоторых вариантах реализации ропивакаин представляет ропивакаин гидрохлорид.

В некоторых вариантах реализации экспериментальное значение гидрофобности LogP местного анестетике составляет по меньшей мере 1,5.

В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой природный фосфолипид. В некоторых вариантах реализации фосфолипид присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 80% по массе. В некоторых вариантах реализации фосфолипид присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе. В некоторых вариантах реализации фосфолипид присутствует в количестве от примерно 45% до примерно 55% по массе. В некоторых вариантах реализации фосфолипид не содержит каких-либо синтетических фосфолипидов. В некоторых вариантах реализации фосфолипид не содержит 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (ДМФГ) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации природный несинтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации состав по существу не содержит наполнителей, в частности, водонерастворимых или дисперсных наполнителей. В некоторых вариантах реализации составы не содержат инертных дисперсных или взвешенных материалов, таких как микросферы.

В некоторых вариантах реализации состав по существу не содержит воды. В другом варианте реализации термин "по существу не содержит воды" в настоящем тексте относится к содержанию, составляющему менее 0,5% об./об. или масс./масс. из расчета на общий объем или общую массу состава. В других вариантах реализации термин "по существу не содержит воды" в настоящем тексте относится к содержанию, составляющему менее 0,2% об./об. или масс./масс. из расчета на общий объем или общую массу состава. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит воды за исключением остаточной влаги, которая может присутствовать во вспомогательных веществах, применяемых для получения композиции. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,3%. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,15%.

В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель содержит кунжутное масло, хлопковое масло, сафлоровое масло или один или более триглицеридов. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения. В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло. В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 50% по массе. В некоторых вариантах реализации соотношение природного несинтетического фосфолипида и неводного фармацевтически приемлемого носителя находится в диапазоне от 2,2:1 до 1,2:1. В другом варианте реализации соотношение природного несинтетического фосфолипида и неводного фармацевтически приемлемого носителя находится в диапазоне от 2:1 до 1:1.

В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав дополнительно содержит антиоксидант. В некоторых вариантах реализации антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.

Согласно другому аспекту изобретения предложен пролипосомный неводный маслянистый фармацевтический состав, содержащий: анестетик в количестве, эквивалентном от примерно 0,2% до примерно 10% по массе; от примерно 40% до примерно 60% по массе фосфатидилхолина (ФХ); от примерно 35% до примерно 55% по массе касторового масла и от примерно 2% до примерно 10% по массе этанола.

Согласно другому аспекту изобретения предложен пролипосомный неводный маслянистый фармацевтический состав, содержащий: ропивакаин в количестве, эквивалентном от примерно 0,5% до примерно 5% по массе; от примерно 40% до примерно 60% по массе фосфатидилхолина (ФХ); от примерно 35% до примерно 55% по массе касторового масла и от примерно 2% до примерно 10% по массе этанола.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтического состава в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации.

В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав вводят в виде депо-состава. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав вводят в виде однократной дозы. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав вводят посредством инфильтрации в разрез. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав вводят посредством инъекции в разрез. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав вводят посредством инъекции в разрез с последующим зашиванием указанного разреза.

В некоторых вариантах реализации боль представляет собой послеоперационную боль.

В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав обеспечивает облегчение боли в течение по меньшей мере примерно 24 часов. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав обеспечивает облегчение боли в течение периода времени, составляющего от 24 до 48 часов. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав обеспечивает облегчение боли в течение по меньшей мере примерно 48 часов. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав обеспечивает облегчение боли в течение периода времени, составляющего от 48 до 72 часов. В некоторых вариантах реализации фармацевтический состав обеспечивает облегчение боли в течение по меньшей мере примерно 72 часов.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения пролипосомного неводного маслянистого фармацевтического состава, включающий: (а) смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с: (i) местным анестетиком; (ii) природным несинтетическим фосфолипидом или его фармацевтически приемлемой солью и (iii) сорастворителем с получением неводного раствора; (b) удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора; (с) добавление того же самого или другого сорастворителя к неводному раствору до общего количества, составляющего от примерно 2% до примерно 12% по массе.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации фармацевтический состав, полученный указанными способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 100 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации фармацевтический состав, полученный указанными способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 50 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды.

В некоторых вариантах реализации удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора приводит к получению маслянистого раствора.

В соответствии с настоящим изобретением, способ не включает подвергание состава воздействию водной фазы и не включает стадии эмульгирования.

В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель содержит касторовое масло. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с антиоксидантом.

В некоторых вариантах реализации сорастворитель удаляют из неводного раствора путем выпаривания и/или вакуумной сушки. В альтернативных вариантах реализации способ не предполагает применения избытка сорастворителя в качестве регулятора вязкости и, следовательно, отличается отсутствием необходимости выпаривания или вакуумной сушки.

В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает автоклавирование полученного состава.

Согласно другому аспекту изобретения предложен набор, содержащий: емкость, содержащую фармацевтический состав в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации, и инструкции по применению.

Согласно другому аспекту изобретения предложен предварительно наполненный шприц, содержащий фармацевтический состав в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен пролипосомный неводный базовый состав, содержащий все вспомогательные вещества депо-состава за исключением местного анестетика, и способ получения этого состава. В некоторых вариантах реализации пролипосомный неводный базовый состав содержит: природный несинтетический фосфолипид; неводный фармацевтически приемлемый носитель и сорастворитель в качестве регулятора вязкости. В соответствии с другим вариантом реализации, базовый состав имеет высокую стабильность и может храниться в течение длительных периодов времени до добавления местного анестетика.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 24 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 12 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 6 месяцев при комнатной температуре. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция стабильна в течение по меньшей мере 1 месяца при комнатной температуре.

В некоторых вариантах реализации базовый состав по существу не содержит воды. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит воды за исключением остаточной влаги, которая может присутствовать во вспомогательных веществах, применяемых для получения депо-состава. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,3%. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,15%.

В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава находится в диапазоне 1000-2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава находится в диапазоне 1000-2000 сП.

В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 100 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 50 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 20 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 10 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав представляет собой масляный раствор, по существу не содержащий частиц. В некоторых вариантах реализации базовый состав представляет собой прозрачный раствор.

Согласно другому аспекту изобретения предложен способ получения пролипосомного неводного базового состава, содержащего все вспомогательные вещества депо-состава за исключением местного анестетика. Указанный способ включает: (а) уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя и (b) растворение природного несинтетического фосфолипида в указанном неводном фармацевтически приемлемом носителе путем нагревания и перемешивания. В соответствии с некоторыми вариантами реализации способ дополнительно включает добавление сорастворителя на стадии (а). В альтернативном варианте способ включает добавление сорастворителя на стадии (b). Следует понимать, что указанный способ может представлять собой непрерывный процесс, во время которого добавление и обработку всех ингредиентов осуществляют одновременно.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации базовый состав, полученный указанными способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 100 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды. В соответствии с некоторыми вариантами реализации базовый состав, полученный указанными способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 50 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды.

Неожиданно было обнаружено, что сочетание нагревания, перемешивания с приложением вращающего момента и большого сдвигового усилия приводит к полному растворению фосфолипида в фармацевтически приемлемом неводном носителе. Соответственно, предпочтительно отсутствует необходимость добавления избытка этанола и последующего выпаривания этанола.

В некоторых вариантах реализации антиоксидант добавляют к сорастворителю до смешивания сорастворителя с базовым составом. В альтернативном варианте антиоксидант добавляют отдельно на любой из стадий (а) или (b) указанного способа или одновременно с добавлением всех других ингредиентов.

В некоторых вариантах реализации уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя (и необязательно сорастворителя и антиоксиданта) включает нагревание до по меньшей мере примерно 50°C. В другом варианте реализации уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя (и необязательно сорастворителя и антиоксиданта) включает нагревание до по меньшей мере примерно 65°C. В другом варианте реализации уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя включает нагревание до по меньшей мере примерно 85°C.

В некоторых вариантах реализации ни одна из стадий указанного способа не включает обработки составов водной фазой или эмульгирования.

В некоторых вариантах реализации ни одна из стадий способа получения не включает применения избытка этанола. Следовательно, применение этого способа обеспечивает преимущество, заключающееся в отсутствии необходимость выпаривания этанола в присутствии местного анестетика, что помогает избежать лишних потерь местного анестетика.

Настоящее изобретение основано, частично, на неожиданно обнаруженном факте, что базовый состав представляет собой готовый для применения базовый состав, с которым местный анестетик может легко быть смешан без дополнительной обработки состава. В связи с этим, любой местный анестетик, описанный в вышеприведенных вариантах реализации, может быть добавлен к базовому составу с образованием пролипосомной неводной фармацевтической композиции. В альтернативном варианте местный анестетик растворяют перед добавлением к базовому составу.

В некоторых других вариантах реализации способ дополнительно включает автоклавирование полученного базового состава.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения пролипосомной неводной фармацевтической композиции, включающий: (а) уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя и (b) растворение природного несинтетического фосфолипида в указанном неводном фармацевтически приемлемом носителе путем нагревания и перемешивания. Указанный способ дополнительно включает добавление сорастворителя на стадии (а) или (b). В соответствии с некоторыми вариантами реализации местный анестетик добавляют на стадии (а) указанного способа. В соответствии с некоторыми вариантами реализации местный анестетик добавляют на стадии (b) указанного способа. В соответствии с некоторыми вариантами реализации местный анестетик добавляют на дополнительной стадии (с) указанного способа.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации фармацевтическая композиция, полученная указанным способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 100 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды. В соответствии с некоторыми вариантами реализации фармацевтическая композиция, полученная указанным способом, представляет собой прозрачный раствор, не содержащий частиц размером более 50 нм, стабильный при обычной температуре и по существу не содержащий воды.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации указанный способ обеспечивает возможность добавления местного анестетика к предварительно полученному базовому составу без дополнительной обработки. В альтернативном варианте указанный способ является непрерывным процессом, что означает одновременное добавление и обработку всех или по меньшей мере части ингредиентов.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предложен набор, содержащий емкость, содержащую базовый состав согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации. В некоторых вариантах реализации набор дополнительно содержит местный анестетик.

В соответствии с другим аспектом изобретения, предложен пролипосомный неводный базовый состав, полученный способом согласно любому из вышеприведенных вариантов реализации.

Согласно другому варианту реализации изобретения предложен способ лечения или облегчения боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации. Согласно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации для применения в лечении или облегчении боли. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция содержит ропивакаин.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие фигуры, которые представлены исключительно в иллюстративных целях и которые не ограничивают изобретение.

На фигуре 1 показаны результаты анализа распределения частиц по размерам, полученные с применением анализатора размера частиц Coulter LS230. На фигуре 1А показаны результаты, полученные для смеси депо-состав А/солевой раствор (1:1), на фигуре 1В показаны результаты, полученные для смеси депо-состав А/плазма свиньи (1:1).

Фигура 2 представляет собой изображения, полученные методом просвечивающей криоэлектронной микроскопии (крио-ПЭМ) для состава А, разбавленного плазмой свиньи в соотношениях 1:1 и 1:2.

Фигура 3 представляет собой графическое изображение результатов исследования эффекта от применения составов согласно изобретению в лечении послеоперационной боли у поросят массой 10 кг, получавших различные составы ропивакаина.

Фигура 4 представляет собой графическое изображение результатов фармакокинетического исследования на здоровых добровольцах, получавших различные составы ропивакаина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложен неводный пролипосомный депо-состав на основе местного анестетика и способ получения этого состава, который не включает стадии эмульгирования и в соответствии с которым композицию не подвергают воздействию водной фазы ни на одной из стадий. Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен депо-состав, по существу не содержащий синтетических фосфолипидов и полученный с применением вспомогательных веществ исключительно категории GRAS.

Согласно настоящему изобретению также предложен пролипосомный неводный базовый состав, содержащий все вспомогательные вещества депо-состава за исключением местного анестетика, и способ получения этого состава. Указанный базовый состав готов для добавления местного анестетика и по существу не содержит воды.

Определения и сокращения

В настоящем тексте термин "местный анестетик" относится к любому известному местному анестетику, включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, рацематы и изомеры. В настоящем тексте термин "ропивакаин" относится к ропивакаину, фармацевтически приемлемой соли ропивакаина, сольвату ропивакаина или сольвату фармацевтически приемлемой соли ропивакаина. Например, термин "ропивакаин" в настоящем тексте включает моногидрат ропивакаина гидрохлорида. Если в настоящем тексте указаны количество или процентное содержание ропивакаина, то процентное содержание моногидрата ропивакаина гидрохлорида, составляющее примерно 4,78% по массе, считают эквивалентным процентному содержанию свободного основания ропивакаина, составляющему примерно 4% по массе. Аналогично, процентное содержание моногидрата ропивакаина гидрохлорида, составляющее примерно 0,63%, 1,19%, или 2,39% по массе, считают эквивалентным процентному содержанию свободного основания ропивакаина, составляющему примерно 0,5-2% по массе.

В настоящем тексте термин "сольват" относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение или соль соединения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, одну или более молекул этанола.

В настоящем тексте термин "гидрат" относится к сольвату, в котором одна или более молекул растворителя представляют собой молекулы воды.

В настоящем тексте термин "неводный состав" относится к составу, в котором растворитель не содержит воды. "Неводный состав" по существу не содержит воды или содержит воду в количестве менее 0,5%, 0,4%, 0,3% или 0,2% масс./масс. или об./об. "Неводный состав", однако, может содержать следовые количества воды (не более 0,5% масс./масс.), в частности, воду, присутствующую в одном из растворенных веществ, например, воду, присутствующую в моногидрате ропивакаина гидрохлорида.

В настоящем тексте термин "неводный состав" относится к составу, не содержащему эмульсии ни на одной из стадий его получения. Растворение анестетика может быть достигнуто путем обработки ультразвуком в водяной ультразвуковой ванне, нагретой до примерно 50°C.

В настоящем тексте термин "пролипосомный состав" относится к составу, не содержащему определяемых количеств липосом до применения или в условиях хранения. В другом варианте реализации липосомы образуются при контакте с жидкостями живых тканей. В другом варианте реализации липосомы образуются in vivo. В другом варианте реализации нелипосомный состав представляет собой пролипосомный состав (липосомы образуются in vivo при контакте с физиологическими жидкостями).

В настоящем тексте термин "вязкость" относится к сопротивлению состава постепенной деформации под действием напряжения сдвига или растягивающего напряжения. В соответствии с некоторыми вариантами реализации композиция имеет вязкость в диапазоне 1000-3000 сП, 1250-2500 сП, 1400-2000 сП, 1500-1850 сП. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В настоящем тексте термин "инъекционный" относится к составу, который может быть инъецирован или инфильтрирован в рану с применением иглы калибра 18-30, 20-25, 21-23. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В настоящем тексте термин "примерно" означает диапазон ±10% от величины, к которой он относится. Например, "примерно 100" означает от 90 до 110, включая 90 и 110; "примерно 5%" означает от 4,5% до 5,5%, включая 4,5% и 5,5%.

В настоящем тексте термин "фосфолипид" относится к молекуле, содержащей по меньшей мере одну фосфатную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу. В настоящем тексте термин "фосфолипид" ограничивается природным несинтетическим фосфолипидом. В настоящем тексте термин "фосфолипид" ограничивается природным фосфолипидом.

В настоящем тексте термин "маслянистый раствор" относится к раствору с вязкостью, близкой к вязкости масла. Маслянистый раствор имеет меньшую вязкость, чем гель, паста, пастообразный или гелеобразный состав. В настоящем тексте термин "маслянистая жидкость" относится к жидкости с вязкостью, близкой к вязкости масла. Маслянистая жидкость имеет меньшую вязкость, чем гель, паста, пастообразная или гелеобразная жидкость.

В настоящем тексте термин "сорастворитель" относится к веществу, которое увеличивает растворимость терапевтического агента в составе и/или уменьшает вязкость состава, что превращает состав в подходящий для введения посредством инъекции. В соответствии с некоторыми вариантами реализации сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель.

В настоящем тексте термин "стабильная композиция" относится к композициям, которые не образуют осадков при хранении при обычной температуре.

В настоящем тексте термины "обычная температура" и "комнатная температура" взаимозаменяемо относятся к температуре в диапазоне 20-25°C.

В настоящем тексте термин "прозрачный раствор" относится к по существу прозрачным растворам, не содержащим частиц размером более 100 нм. В альтернативном варианте термин "прозрачный раствор" относится к по существу прозрачным растворам, не содержащим частиц размером более 50 нм. В альтернативном варианте термин "прозрачный раствор" относится к по существу прозрачным растворам, не содержащим частиц размером более 20 нм.

В настоящем тексте термин "не содержащий частиц размером более 100 нм" относится к растворам, содержащим менее 5% частиц размером более 100 нм. В настоящем тексте термин "не содержащий частиц размером более 50 нм" относится к растворам, содержащим менее 5% частиц размером более 50 нм. В настоящем тексте термин "не содержащий частиц размером более 20 нм" относится к растворам, содержащим менее 5% частиц размером более 20 нм.

В настоящем тексте термины "наполнитель" и "нефосфолипидный бкомпонент наполнитель" взаимозаменяемо относятся к биодеградируемому или бионедеградируемому веществу, такому как, без ограничения, сополимер лактида и гликолида (ПЛГ), гидроксиапатит, микросферы полиметилметакрилата (ПММА), которые могут быть приспособлены для применения в качестве тканевых наполнителей.

В настоящем тексте, если конкретно не указано иное, термин "по массе" относится к отношению масс./масс. В настоящем тексте указание диапазона числовых значений для переменной величины подразумевает, что изобретение может быть осуществлено на практике с применением любого значения переменной величины в пределах этого диапазона. Таким образом, в случае переменной величины, которая по сути дискретна, последняя может быть равна любому целому значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки диапазона. Аналогично, в случае переменной величины, которая по сути непрерывна, последняя может быть равна любому действительному значению в пределах числового диапазона, включая конечные точки диапазона. В качестве примера и без ограничения, переменная величина, которая описана как имеющая значения от 0 до 2, может принимать значения 0, 1 или 2, если она по сути дискретна, и может принимать значения 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 или любые другие действительные значения ≥0 и ≤2, если она по сути непрерывна.

В настоящем тексте, если конкретно не указано иное, слово "или" применяют в смысле включения "и/или", но не в смысле исключения "либо/либо". В одном из вариантов реализации термин "содержащий" включает "состоящий".

В настоящем тексте неопределенная и определенная формы единственного числа также включают определяемые объекты во множественном числе, если контекст явно не предписывает иное.

В настоящем тексте термин "субъект" относится к любому животному, включая, но не ограничиваясь перечисленными: людей, приматов, отличных от человека, и других млекопитающих, рептилий и птиц.

В настоящем тексте использованы следующие сокращения, имеющие указанные определения: ПК означает "подкожный", ВМ означает "внутримышечный", ВВ означает "внутривенный", ФХ означает "фосфатидилхолин", УПА означает "управляемая пациентом анальгезия", НПВС означает "нестероидное противовоспалительное обезболивающее средство", ДМФГ означает "1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин" или его соль или комбинацию его солей, NAC означает "N-ацетил-L-цистеин", КТМХ означает "2-карбокси-2,5,7,8-тетраметил-6-хроманол", МС означает "морская свинка", ДС означает "домашняя свинья", ИБС означает "нейтральный буферный состав", КТ означает "комнатная температура".

Депо-составы с пролонгированным высвобождением

Введение депо-состава подходит для постепенного высвобождения активного терапевтического агента. В дополнительных вариантах реализации введение депо-состава, образующего липосомоподобные структуры in vivo, подходит для постепенного высвобождения активного терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации активный терапевтический агент включают в состав вместе с носителями, обеспечивающими постепенное высвобождение активного терапевтического агента в течение периода времени продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней. Основой депо-составов часто является деградируемая матрица, которая постепенно растворяется в организме с высвобождением активного терапевтического агента. Депо-составы могут быть разработаны таким образом, что они либо допускают, либо предотвращают первоначальное взрывное высвобождение активного агента. Все компоненты депо-составов являются биосовместимыми и биодеградируемыми. В некоторых вариантах реализации термины "композиция" и "состав" используются взаимозаменяемо. В некоторых вариантах реализации термины: "депо-состав", "депо-композиция", "состав согласно изобретению", "пролипосомный состав", "маслянистый состав" и "неводный состав" используются взаимозаменяемо.

В этом контексте следует понимать, что составы согласно изобретению представляют собой пролипосомные неводные стабильные при КТ однородные растворы от момента завершения процесса получения на протяжении всего срока хранения вплоть до и включая момент введения. После проникновения в организм субъекта, при контакте с физиологическими жидкостями, они спонтанно образуют липосомы или другие везикулы или мицеллы in situ.

Также описанные в настоящем тексте депо-составы с пролонгированным высвобождением минимизируют сложность соблюдения пациентом режима лечения, поскольку они требуют менее частого введения обезболивающих средств, что приводит к уменьшению неблагоприятных побочных эффектов таких обезболивающих средств, частоты посещений лечебного учреждения, размера необходимой клинической поддержки, а также сокращению общего времени лечения и расходов на лечение в стационаре. Кроме того, в зависимости от содержащегося в депо-составе активного терапевтического агента, описанный в настоящем тексте депо-состав может снизить риски злоупотребления лекарственными средствами (такого как злоупотребление опиоидными препаратами) за счет устранения или уменьшения необходимости применения медикаментозной терапии на дому.

В некоторых вариантах реализации описанные в настоящем тексте депо-составы являются нелипосомными. В другом варианте реализации описанные в настоящем тексте депо-составы являются нелипосомными и неводными. В других вариантах реализации описанные в настоящем тексте депо-составы являются маслянистыми, но нелипосомными и неводными. В некоторых вариантах реализации депо-состав образует липосомы при попадании в ткань-мишень in vivo. В другом варианте реализации депо-состав образует липосомы при контакте с живой тканью или физиологическими жидкостями.

Депо-составы с пролонгированным высвобождением для лечения боли, включая послеоперационную боль

Местные анестетики

Местные анестетики представляют собой активные терапевтические агенты, подходящие для лечения послеоперационной боли. Они могут быть приготовлены в виде описанных в настоящем тексте депо-составов с пролонгированным высвобождением. Местные анестетики включают, но не ограничиваются перечисленными: артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, пиперокаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин, прокаин/бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин, лидокаин/прилокаин, сакситоксин, тетродотоксин и их фармацевтически приемлемые соли. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения. Несомненно, комбинация двух или более из этих местных анестетиков также может применяться для получения описанных в настоящем тексте депо-составов.

Фосфолипиды

Фосфолипиды являются подходящими компонентами для описанных в настоящем тексте депо-составов с пролонгированным высвобождением. Фосфолипид содержит по меньшей мере одну полярную головную группу и по меньшей мере одну неполярную хвостовую группу, при этом по меньшей мере одна из полярных головных групп представляет собой фосфатную группу. Неполярные фрагменты молекул могут являться остатками жирных кислот. Фосфолипид обычно содержит две неполярные группы, хотя достаточно единственной неполярной группы. В случае присутствия более одной неполярной группы, эти группы могут быть одинаковыми или разными. Подходящие фосфолипидные полярные головные группы включают, но не ограничиваются перечисленными, головные группы фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозитола.

Неожиданно было обнаружено, что улучшенные свойства, присущие составу согласно настоящему изобретению, связаны с природным фосфолипидом, но не синтетическим фосфолипидом, таким как, без ограничения, ДМФГ. Таким образом, в некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой природный фосфолипид. Подходящие источники фосфолипидов включают яйцо, сердце (например, быка), мозг, печень (например, быка) и растительные источники, включая соевые бобы. Природные фосфолипиды в меньшей степени склонны вызывать воспаление и реакции в организме субъекта. Это не только более удобно для субъекта, но и может обеспечивать увеличение времени удержания полученного депо-состава, в частности, в случае парентеральных депо-составов, поскольку в месте введения наблюдается меньшая активность иммунной системы.

Фосфолипиды включают липидные молекулы, которые представляют собой либо производные глицерина (фосфоглицериды, глицерофосфолипиды), либо производные сфингозина (сфинголипиды). Они включают полярные липиды и некоторые фосфолипиды, имеющие важное значение для структуры и функции клеточных мембран, и являются наиболее распространенными мембранными липидами.

Некоторые фосфолипиды представляют собой производные триглицеридов, в которых один остаток жирной кислоты заменен фосфорилированной группой и остатком одной из нескольких азотсодержащих молекул. Цепи жирных кислот являются гидрофобными. Однако заряды на фосфорилированной группе и аминогруппе придают гидрофильность этому фрагменту молекулы. В результате молекула оказывается амфифильной.

Амфифильные фосфолипиды являются основными составляющими клеточных мембран. Эти молекулы образуют фосфолипидный бислой, в котором их гидрофильные (полярные) головки обращены в сторону водного окружения (например, цитозоля), а их гидрофобные хвосты обращены друг к другу. Наиболее распространенным природным фосфолипидом является фосфатидилхолин (ФХ).

Фосфолипиды получают из природных источников, или они могут быть получены путем органического синтеза. Лецитин представляет собой природную смесь диглицеридов стеариновой, пальмитиновой и олеиновой кислот, связанных со сложным эфиром холина и фосфорной кислоты, обычно называемую фосфатидилхолином. Гидрогенизированный лецитин является продуктом контролируемой гидрогенизации лецитина.

Природные фосфолипиды на основе лецитина

В соответствии с положением Фармакопеи США (USP), лецитин является непатентованным названием, которое описывает сложную смесь нерастворимых в ацетоне фосфолипидов, в основном состоящую из фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилэтаноламина (ФЭ), фосфатидилсерина (Ptd-L-Ser или ФС) и фосфатидилинозитола (Ptdlns или ФИ) в сочетании с различными количествами других веществ, таких как триглицериды, жирные кислоты и углеводы. Состав лецитина и, следовательно, его физические свойства варьируют в зависимости от источника лецитина и точного фосфолипидного состава, например, содержания фосфатидилхолина и т.д. Коммерчески доступные продукты на основе лецитина (лецитины) получают из двух основных источников: яичного желтка и соевых бобов. Лецитины включают: лецитин (общий), лецитин из соевых бобов или соевый лецитин и лецитин из яичного желтка или яичный лецитин.

Лецитин является компонентом клеточных мембран и, соответственно, потребляется как часть нормального рациона человека. Он характеризуется высокой биосовместимостью и фактически отсутствием токсичности в исследованиях на животных с однократным пероральным введением, краткосрочным пероральным введением и субхроническим трансдермальным введением. Лецитин и гидрогенизированный лецитин в составе косметических средств для ухода за кожей животных и человека обычно не обладают раздражающим и сенсибилизирующим действием (см. Fiume Z, 2001 "Final report on the safety assessment of Lecithin and Hydrogenated Lecithin", Int J Toxicol; 20 Suppl 1:21-45).

В фармацевтической промышленности лецитины в основном применяют в качестве диспергирующих, эмульгирующих и стабилизирующих агентов и включают в состав препаратов для внутримышечных (ВМ) и внутривенных (ВВ) инъекций, парентеральных питательных составов и продуктов для местного применения. Лецитин также включен в перечень Руководства по неактивным ингредиентам Федерального управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для применения в ингаляциях, ВМ и ВВ инъекциях, капсулах для перорального введения, суспензиях и таблетках, ректальных, местных и вагинальных препаратах. В косметической промышленности лецитин и гидрогенизированный лецитин безопасны для применения в составе быстро смываемых косметических средств; их можно безопасно применять в составе несмываемых средств в концентрации не более 15%, являющейся самой высокой концентрацией, проверенной в клинических исследованиях раздражающего и сенсибилизирующего эффекта косметических средств.

Один из источников фосфолипидов на основе лецитина, подходящий для получения описанных в настоящем тексте депо-составов, представляет собой соевый лецитин высокой чистоты, т.е. не содержащий аллергенов, провоспалительных агентов или агентов, вызывающих другие вредные биологические реакции, и соответствующий требованиям для применения в инъекционных продуктах. Такие инъекционные формы соевого лецитина коммерчески доступны под торговыми наименованиями Фосфолипон (Phospholipon®) от Phospholipid GmbH (Cologne, Germany), Липоид С (Lipoid® S) от Lipoid GmbH (Ludwigshafen, Germany), Эпикурон (Epikuron®) от Evonik Industries (Parsippany, NJ - ранее Degussa). Эти очищенные продукты на основе соевого лецитина могут содержать различные концентрации фосфатидилхолина (ФХ) в диапазоне от 30% до 100%. Путем объединения продуктов на основе лецитина с различным содержанием ФХ можно изменять консистенцию имплантата и его стабильность в ткани. Конкретным примером состава на основе соевых лецитинов является Фосфолипон 90G (Phospholipon® 90G), представляющий собой чистый фосфатидилхолин, стабилизированный 0,1% аскорбилпальмитата.

Другие природные фосфолипиды

Другие примеры природных фосфолипидов, которые могут применяться для получения описанных в настоящем тексте депо-составов, включают, но не ограничиваются перечисленными: сфинголипиды в форме сфингозина и его производных (из соевых бобов, яйца, мозга или молока), фитосфингозина и его производных (из дрожжей), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин и фосфатидилинозитол.

Общее содержание фосфолипидов в депо-составах

Необязательно, описанные в настоящем тексте депо-составы содержат более одного фосфолипида. Суммарное количество (масс./масс.) всех фосфолипидов в депо-составе называется общим содержанием фосфолипидов.

Общее содержание фосфолипидов в описанных в настоящем тексте депо-составах обычно находится в диапазоне от примерно 10% до примерно 80% из расчета на общую массу депо-состава. В некоторых вариантах реализации минимальное общее содержание (масс./масс.) фосфолипидов в депо-составе составляет примерно 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 75% или 80% (включая любое значение между 10% и 80%). В некоторых вариантах реализации максимальное общее содержание (масс./масс.) фосфолипидов в депо-составе составляет примерно 40%, 45%, 50%, 55%, 60% или 70% (включая любое значение между 40% и 60%). В некоторых вариантах реализации общее содержание фосфолипидов находится в диапазоне значений от минимального содержания фосфолипидов до максимального содержания фосфолипидов.

Неводные фармацевтически приемлемые носители

В одном из вариантов реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель содержит кунжутное масло, хлопковое масло, сафлоровое масло или один или более триглицеридов. В другом варианте реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло. В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой поверхностно-активный агент. В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 60% по массе. В еще одном варианте реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 50% по массе.

В еще одном варианте реализации соотношение между фосфолипидами и неводным носителем находится в диапазоне 3:1-1:2, 2,5:1-1:5, 2,2:1-1:1,2, 2:1-1:1. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Сорастворитель

В некоторых вариантах реализации состав дополнительно содержит сорастворитель. В соответствии с некоторыми вариантами реализации сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель. В некоторых вариантах реализации сорастворитель может представлять собой, без ограничения: этанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилацетамид, диметилизосорбид, диметилсульфоксид, N-метил-2-пирролидинон и т.п. В некоторых вариантах реализации сорастворитель представляет собой глицерин. В некоторых вариантах реализации сорастворитель представляет собой этанол. В некоторых вариантах реализации сорастворитель представляет собой спирт, соответствующий стандартам Фармакопеи США (USP), который содержит от 94,9% до 96,0% об./об. этилового спирта. В другом варианте реализации сорастворитель присутствует в составе в количестве 1-15% по массе. В другом варианте реализации сорастворитель присутствует в составе в количестве 0,5-10% по массе. В другом варианте реализации сорастворитель присутствует в составе в количестве 4-8% по массе. В другом варианте реализации сорастворитель присутствует в составе в количестве 5-7% по массе. В другом варианте реализации сорастворитель присутствует в составе в количестве 5,5-6,5% по массе. Неожиданно было обнаружено, что в случае применения ароматических сорастворителей, таких как, без ограничения, бензиловый спирт, введение композиции в резаную рану морских свинок вызывало неблагоприятные реакции, такие как раздражение кожи в месте применения.

Модификаторы вязкости

В некоторых вариантах реализации сорастворитель выступает в качестве регулятора вязкости, обеспечивающего пригодность композиции для введения путем инъекции через инъекционные иглы калибра 18-25 G. В другом варианте реализации сорастворитель выступает в качестве регулятора вязкости, обеспечивающего пригодность композиции для введения путем инъекции через иглу калибра 21 G.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации добавление этанола к депо-составу не оказывает отрицательного влияния ни на активность, ни на концентрацию в крови и ране, ни на стабильность местных анестетиков с низкой растворимостью в воде, таких как риповаваин (ripovavaine), но увеличивает текучесть за счет уменьшения вязкости, что обеспечивает повышенную проходимость через иглу при введении состава и позволяет применять инъекционные иглы значительно меньшего диаметра.

Кроме того, как было показано в исследованиях образования липосом, добавление этанола к депо-составу в качестве модификатора вязкости не оказывает отрицательного влияния на способность к образованию липосом при воздействии водного окружения и впоследствии обеспечивает медленное высвобождение местного анестетика.

В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2000 сП. В другом варианте реализации вязкость состава предпочтительно находится в диапазоне 1000-3000 сП, 1000-2500 сП, 1000-2000 сП, 1250-2000 сП, 1500-2000 сП, 1500-1850 сП. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Неожиданно было обнаружено, что для увеличения времени удержания и продолжительности действия композиция должна иметь вязкость в диапазоне 1000-2000 сП, несмотря на пониженную проходимость через иглу при таких значениях вязкости. Например, как показано в примере 5 ниже, состав в соответствии с настоящим изобретением демонстрировал поддержание более высокой концентрации ропивакаина вблизи от раны даже через четыре дня после инъекции.

Антиоксиданты

В некоторых вариантах реализации депо-составы с пролонгированным высвобождением содержат один или более антиоксидантов. Антиоксиданты могут применяться для предотвращения или уменьшения интенсивности процессов окисления фосфолипидов, содержащихся в описанных в настоящем тексте депо-составах. Для этой цели может быть применен любой нетоксичный биосовместимый антиоксидант. Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются перечисленными, аскорбиновую кислоту (витамин С), цистеин (L-цистеин), N-ацетил-L-цистеин (NAC), L-карнитин, ацетил-L-карнититн, альфа-липоевую кислоту, глутатион, альфа-токоферол (витамин Е), 2-карбокси-2,5,7,8-тетраметил-6-хроманол (КТМХ), аскорбилпальмитат и мочевую кислоту. Фармацевтически приемлемые соли этих или других антиоксидантов также рассматривают как "антиоксиданты", и они могут применяться для получения описанных в настоящем тексте депо-составов. Эти типовые вышеупомянутые антиоксиданты являются коммерчески доступными из различных источников.

Вспомогательные вещества

В депо-составы местных анестетиков могут быть включены различные вспомогательные вещества.

Примеры подходящих фармацевтических вспомогательных веществ описаны в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995) и Strickley R., "Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations", Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, Feb 2004, pp. 201-230, полное содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

При необходимости депо-составы на основе местного анестетика также могут содержать солюбилизирующий агент. Как правило, ингредиенты представлены либо по отдельности, либо в смеси друг с другом в составе лекарственной формы для однократного введения, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытой емкости, такой как ампула или саше, с указанием количества активного агента.

Пролипосомные неводные депо-составы

В некоторых вариантах реализации депо-составы с пролонгированным высвобождением являются неводными составами, маслянистыми составами или представляют собой любую их комбинацию. Составы могут содержать: (а) местный анестетик; (b) первый фосфолипид или его фармацевтически приемлемую соль; (с) необязательно, второй фосфолипид или его фармацевтически приемлемую соль; (d) неводный фармацевтически приемлемый носитель, такой как, без ограничения, масло, и (е) сорастворитель, такой как, без ограничения, спирт. В некоторых вариантах реализации депо-состав является пролипосомным и образует липосомы in situ.

В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 100 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 50 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 20 нм. В некоторых вариантах реализации композиция не содержит частиц размером более 10 нм. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой масляный раствор, по существу не содержащий частиц. В некоторых вариантах реализации композиция представляет собой прозрачный раствор.

Известные из существующего уровня техники составы (см. патент США №2012/0316108), полученные в соответствии со способом, включающим образование нанодисперсии, которую впоследствии лиофилизируют с получением безводного геля, не образуют чистые растворы и содержат частицы. Другими словами, эти составы представляют собой нанодисперсии, а не чистые растворы.

Местный анестетик может представлять собой артикаин, бупивакаин, картикаин, цинхокаин/дибукаин, этидокаин, левобупивакаин, лидокаин/лигнокаин, мепивакаин, пиперокаин, прилокаин, ропивакаин, тримекаин, прокаин/бензокаин, хлорпрокаин, кокаин, циклометикаин, диметокаин/ларокаин, пропоксикаин, прокаин/новокаин, пропаракаин, тетракаин/аметокаин, лидокаин/прилокаин, сакситоксин, тетродотоксин, их комбинацию или их фармацевтически приемлемые соли. В соответствии с некоторыми вариантами реализации местный анестетик представляет собой ропивакаин.

Также может применяться комбинация двух или более из этих активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) или их фармацевтически приемлемых солей. Обычно концентрация АФИ составляет от 0,2% до примерно 10%, или от примерно 2% до примерно 4%, или эквивалентна содержанию от примерно 0,2% до примерно 10% или от примерно 2% до примерно 4% соединения в форме свободного основания или свободной кислоты (например, если местный анестетик представлен в форме соли и/или гидрата). Очевидно, что концентрация местного анестетика будет зависеть от конкретного применяемого местного анестетика и от требуемой длительности или профиля облегчения боли.

Количество местного анестетика в депо-составе будет, несомненно, зависеть от: вида применяемого местного анестетика, текущего максимально допустимого разового количества, медицинских показаний, пациента и т.д. В некоторых вариантах реализации количество анестетика составляет от примерно 0,2% до примерно 10% по массе, а в некоторых вариантах реализации это количество составляет от примерно 2% до примерно 4% по массе.

В некоторых вариантах реализации природный несинтетический фосфолипид может представлять собой любой из вышеописанных фосфолипидов. В некоторых вариантах реализации природный несинтетический фосфолипид присутствует в составе в количестве от примерно 10% до примерно 80% по массе. В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой несинтетический липид, такой как 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин (ДМФГ) или его фармацевтически приемлемая соль. В другом варианте реализации состав согласно изобретению не содержит 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (ДМФГ) или его фармацевтически приемлемой соли. В других вариантах реализации композиции согласно изобретению по существу не содержат ДМФГ. В этом контексте термин "по существу не содержит ДМФГ" относится к концентрации менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%.

В некоторых вариантах реализации несинтетический фосфолипид присутствует в составе в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе. В некоторых вариантах реализации фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в составе в количестве от примерно 20% до примерно 50% по массе. В некоторых вариантах реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, сафлоровое масло или один или более триглицеридов.

В некоторых вариантах реализации сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель. В некоторых вариантах реализации сорастворитель представляет собой спирт. В некоторых вариантах реализации спирт представляет собой этанол. Этанол может присутствовать в составах в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе. В некоторых вариантах реализации сорастворитель выступает в качестве регулятора вязкости, обеспечивающего пригодность композиции для введения путем инъекции. В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава составляет менее 2000 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава находится в диапазоне 1000-2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость состава находится в диапазоне 1000-2000 сП. Неводные пролипосомные депо-составы необязательно содержат антиоксидант. Подходящие антиоксиданты были описаны выше.

Неводные нелипосомные депо-составы могут необязательно содержать дополнительные ингредиенты, такие как различные вспомогательные вещества, регуляторы рН, хелаторы металлов, такие как ЭДТА или эдетовая кислота, соли, красители и т.п.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации состав не содержит сахаров, таких как, без ограничения, сахароза, декстроза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтоза, маннит, сорбит, глицерин, амилоза, крахмал, амилопектин или их смесь.

Несмотря на то, что описанный в настоящем тексте пролипосомный неводный депо-состав определен как неводный (или по существу не содержащий воды), может сохраняться присутствие остаточного или следового количества молекул воды, например, из ингредиентов, применяемых для получения состава. Такой депо-состав тем не менее считают неводным. В некоторых вариантах реализации вода вызывает образование липосом и, следовательно, депо-состав не должен содержать воду или по меньшей мере должен содержать незначительное количество воды, как описано в настоящем тексте. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,3%. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги, определенное с помощью метода Карла Фишера, составляет менее 0,15%. Таким образом, в некоторых вариантах реализации липосомы образуются внутри депо-состава при контакте с водными физиологическими жидкостями (например, в контакт с живой тканью, содержащей воду). В некоторых вариантах реализации состав согласно настоящему изобретению получают и хранят в сухих условиях, которые обеспечивают по существу "безводную" форму композиций и образование липосом in situ только после введения в жидкости организма.

Способы получения нелипосомных неводных составов

В некоторых вариантах реализации пролипосомные неводные депо-составы согласно изобретению получают следующим образом:

1. Местный анестетик (например, ропивакаин), природный несинтетический фосфолипид (например, Фосфолипон 90G), фармацевтически приемлемый неводный носитель (например, касторовое масло) и необязательно антиоксидант (например, гидрохлорид цистеина) растворяют в сорастворителе (таком как спирт, например, этанол) путем нагревания и/или обработки ультразвуком и/или любого другого средства диспергирования и/или смешивания ингредиентов.

2. Избыток спирта удаляют или частично удаляют, например, путем выпаривания и/или высушивания с применением вакуумного насоса. Другие способы также могут применяться для удаления спирта, или состав получают с точным количеством этанола в конечном составе.

3. Необязательно, остаточное количество спирта в готовом продукте, полученном на стадии 2, является заранее определенным.

4. При необходимости дополнительные количества того же самого или другого сорастворителя могут быть добавлены и смешаны с полученным на стадии 2 продуктом до конечной концентрации спирта, составляющей примерно 4-8% (масс./масс.). Было определено, что хорошие результаты достигаются при конечной концентрации спирта, равной 6% (масс./масс.).

5. Необязательно, полученный на стадии 4 продукт переносят во флаконы и/или стерилизуют (например, посредством автоклавирования).

Также предусмотрены различные модификации этого способа. Однако в процессе получения пролипосомных неводных депо-составов воду в качестве технологической добавки или в качестве вспомогательного вещества не добавляют. Поскольку в ходе процесса получения воду не добавляют, стадии лиофилизации не требуется. В сущности, получение композиции не требует добавления сахаров, таких как, без ограничения, сахароза, декстроза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтоза, маннит, сорбит, глицерин, амилоза, крахмал, амилопектин или их смесь. Добавление сахаров зачастую необходимо для предотвращения агрегации фосфолипидных частиц или капель во время процессов удаления воды.

Так в предложенном способе не образуется ни эмульсия, ни дисперсия, полученный состав по существу не содержит частиц и представляет собой истинный раствор. В случае присутствия частиц такие частицы будут иметь средний размер менее 100 нм, в альтернативном варианте менее 50 нм, в альтернативном варианте менее 20 нм, и раствор может быть определен как масляный раствор, по существу не содержащий частиц. Этот способ предпочтителен в отличие от других способов, известных в данной области техники, которые включают стадию эмульгирования и/или дисперсии. Известные способы, включающие получение эмульсии и/или дисперсии, приводят к образованию композиций, содержащих частицы, как показано в нижеприведенных примерах.

Неожиданно было обнаружено, что состав согласно настоящему изобретению может быть стерилизован, например, путем автоклавирования, без потери активности или нарушения консистенции состава. В этом заключается отличие от составов, известных из существующего уровня техники, получаемых способом, включающим получение эмульсии или нанодисперсии, которую впоследствии лиофилизируют с получением безводного геля. Автоклавирование составов, известных из существующего уровня техники, приведет к разрушению присутствующих в геле наночастиц и, фактически, потере активности и нарушению консистенции состава.

Пролипосомные неводные базовые составы

Настоящее изобретение основано, частично, на неожиданно обнаруженном факте, что может быть получен готовый для применения базовый состав, с которым легко смешивается местный анестетик. Базовый состав содержит природный несинтетический фосфолипид; неводный фармацевтически приемлемый носитель и сорастворитель в качестве регулятора вязкости. В соответствии с некоторыми вариантами реализации базовый состав не содержит воды за исключением остаточной влаги, которая может присутствовать во вспомогательных веществах, применяемых для получения композиции. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги, определенное с помощью автоматического метода определения содержания воды по Карлу Фишеру, составляет менее 0,3%. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги, определенное с помощью автоматического метода определения содержания воды по Карлу Фишеру, составляет менее 0,15%.

После получения базового состава местный анестетик может быть сразу добавлен без дополнительной обработки состава. В альтернативном варианте местный анестетик предварительно растворяют перед добавлением к базовому составу. В соответствии с некоторыми вариантами реализации местный анестетик растворяют в том же самом или другом фармацевтически приемлемом неводном носителе перед добавлением к базовому составу. В альтернативном варианте местный анестетик может быть добавлен с последующим нагреванием и перемешиванием конечной композиции.

В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 100 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 50 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 20 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав не содержит частиц размером более 10 нм. В некоторых вариантах реализации базовый состав представляет собой масляный раствор, по существу не содержащий частиц. В некоторых вариантах реализации базовый состав представляет собой прозрачный раствор.

Составы, известные из существующего уровня техники и предложенные в виде безводных однофазных гелей (патент США №2012/0316108), имеют вид прозрачных для видимого света суспензий наночастиц, но в действительности не являются истинными растворами. Известные из существующего уровня техники составы, полученные путем а) смешивания компонентов с образованием первичной дисперсии, содержащей один или более фосфолипид(ов) и избыток воды; b) гомогенизации первичной дисперсии с образованием нанодисперсии со средним размером частиц, составляющим менее чем примерно 200 нм в диаметре; с) пропускания нанодисперсии через фильтр с диаметром пор 0,2 или 0,45 мкм и d) удаления воды до содержания менее 5%, предпочтительно менее 3% и более предпочтительно менее 1% по массе, не образуют чистые растворы и содержат частицы. Другими словами, эти составы представляет собой нанодисперсии, а не чистые растворы.

В соответствии с некоторыми вариантами реализации состав не содержит сахаров, таких как, без ограничения, сахароза, декстроза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтоза, маннит, сорбит, глицерин, амилоза, крахмал, амилопектин или их смесь.

В одном из вариантов реализации природный несинтетический фосфолипид может представлять собой любой из вышеописанных фосфолипидов. В другом варианте реализации природный несинтетический фосфолипид присутствует в составе в количестве от примерно 10% до примерно 80% по массе. В еще одном варианте реализации фосфолипид представляет собой несинтетический липид, такой как 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерин (ДМФГ) или его фармацевтически приемлемая соль. В еще одном варианте реализации состав согласно изобретению не содержит 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфоглицерина (ДМФГ) или его фармацевтически приемлемой соли. В еще одном варианте реализации композиции согласно изобретению по существу не содержат ДМФГ. В этом контексте термин "не содержит ДМФГ" относится к концентрации менее 0,5%, предпочтительно менее 0,1%.

В одном из вариантов реализации первый фосфолипид присутствует в составе в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе. В другом варианте реализации фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в составе в количестве от примерно 20% до примерно 50% по массе. В другом варианте реализации неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, сафлоровое масло или один или более триглицеридов. В еще одном варианте реализации соотношение между фосфолипидами и неводным носителем находится в диапазоне 3:1-1:2, 2,5:1-1:5, 2,2:1-1:1,2, 2:1-1:1. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В одном из вариантов реализации сорастворитель представляет собой спирт. В другом варианте реализации спирт представляет собой этанол. Этанол может присутствовать в составах в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе. Как объяснено выше, сорастворитель может выступать в качестве регулятора вязкости. В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава составляет менее 2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава составляет менее 2000 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава находится в диапазоне 1000-2500 сП. В некоторых вариантах реализации вязкость базового состава находится в диапазоне 1000-2000 сП.

Неводные пролипосомные депо-составы необязательно содержат антиоксидант. Подходящие антиоксиданты были описаны выше.

Неводные нелипосомные депо-составы могут необязательно содержать дополнительные ингредиенты, такие как различные вспомогательные вещества, регуляторы рН, хелаторы металлов, такие как ЭДТА или эдетовая кислота, соли, красители и т.п.

Несмотря на то, что описанный в настоящем тексте пролипосомный неводный депо-состав определен как неводный (или по существу не содержащий воды), может сохраняться присутствие остаточного или следового количества молекул воды, например, из ингредиентов, применяемых для получения состава. Такой депо-состав тем не менее считают неводным. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,3%. В некоторых вариантах реализации содержание остаточной влаги составляет менее 0,15%.

Способы получения нелипосомных неводных базовых составов

В соответствии с некоторыми вариантами реализации пролипосомные неводные фармацевтические композиции согласно изобретению получают путем добавления местного анестетика к предварительно приготовленному базовому составу. Применение этого способа предпочтительно исключает необходимость добавления избытка этанола и последующего выпаривания этанола в присутствии местного анестетика.

Неожиданно было обнаружено, что сочетание нагревания, перемешивания с приложением вращающего момента и большого сдвигового усилия приводит к полному растворению фосфолипида в фармацевтически приемлемом неводном носителе.

Базовый состав получали следующим образом.

1. Фармацевтически приемлемый неводный носитель (например, касторовое масло) и необязательно сорастворитель (такой как спирт, например этанол), необязательно содержащий антиоксидант (например, гидрохлорид цистеина), приводят в равновесие при 65°C.

2. Добавляют природный несинтетический фосфолипид (лецитин, например, Фосфолипон 90G) и перемешивают с большим вращающим моментом и большим сдвиговым усилием при 65°C.

3. После полного растворения несинтетического фосфолипида смесь охлаждают до комнатной температуры.

4. Необязательно, полученный на стадии 3 продукт переносят во флаконы и/или стерилизуют (например, посредством автоклавирования).

После этого местный анестетик (например, ропивакаин) может быть добавлен к предварительно приготовленному базовому составу. В альтернативном варианте местный анестетик может быть добавлен на стадии 1 способа, на стадии 2 способа, на стадии 3 способа или на стадии 4 способа. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что усовершенствованный способ получения устраняет необходимость добавления избытка этанола в процессе растворения. Это позволяет избежать последующего удаления избытка этанола из состава путем выпаривания в присутствии местного анестетика.

Неожиданно было обнаружено, что состав согласно настоящему изобретению может быть подвергнут стерилизации, например, без ограничения, автоклавированию, без потери активности или нарушения консистенции состава. В этом заключается отличие от похожих составов, получаемых способом, включающим образование нанодисперсии, которую впоследствии лиофилизируют с получением безводного геля. Автоклавирование последнего приведет к разрушению присутствующих в геле наночастиц и, фактически, потере активности и нарушению консистенции состава.

Способы лечения согласно настоящему изобретению, включая способы лечения боли

Описанные в настоящем тексте композиции подходят для доставки местного анестетика и медленного его высвобождения (пролонгированного высвобождения). Таким образом, в некоторых вариантах реализации описанные в настоящем тексте композиции подходят для лечения или облегчения боли, включая постхирургическую (послеоперационную) боль. В конкретном варианте реализации боль представляет собой послеоперационную боль.

Описанные в настоящем тексте депо-составы могут применяться для различных терапевтических целей, требующих использования состава с медленным высвобождением.

Субъекты, страдающие от или восприимчивые к боли, могут получать пользу от облегчения боли в соответствии с описанными в настоящем тексте способами в течение более длительного периода времени. В одном из вариантов реализации введение депо-состава местного анестетика может поддерживаться в течение нескольких часов, например, от 12 часов до 24 часов, от 24 часов до 48 часов, от 48 часов до 72 часов или более. Если требуется более длительный период облегчения боли, введение депо-состава местного анестетика можно повторять. Как правило, введение депо-состава можно повторять два, три или более раз в течение периода времени от примерно 1 недели до примерно 12 месяцев или более. В одном из вариантов реализации введение местного анестетика индивидууму может продолжаться в течение периода времени, составляющего, например, от примерно 2 часов до примерно 72 часов, от примерно 4 часов до примерно 36 часов, от примерно 12 часов до примерно 24 часов, от примерно 2 дней до примерно 5 дней, или в течение других диапазонов времени, включая диапазоны, постепенно возрастающие в пределах указанных диапазонов, по мере необходимости.

Этот продолжительный период доставки лекарственных средств согласно изобретению достигается посредством разовой инъекции с относительно высокой концентрацией местного анестетика, содержащегося в описанных в настоящем тексте депо-составах, без риска взрывного высвобождения, внезапного увеличения дозы до токсичных уровней или уровней, способных оказывать воздействие на ЦНС или сердечно-сосудистую систему. В некоторых вариантах реализации доставку местного анестетика в организм субъекта осуществляют без необходимости повторного применения шприца и/или без необходимости повторного наполнения шприца или повторного введения дозы через некоторый период времени.

Фактическая доставляемая доза лекарственного средства может легко быть рассчитана специалистом в данной области техники и будет варьировать в зависимости от множества факторов, таких как активность и другие свойства выбранного применяемого лекарственного средства (например, гидрофобность).

В соответствии с некоторыми вариантам реализации, по существу непрерывная доставка местного анестетика (например, посредством инфузии, диффузии и т.д.) может быть выполнена с помощью, например, устройства для доставки лекарственных средств в виде внешнего или имплантируемого насоса. Пути доставки, предполагаемые настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются перечисленными: имплантаты, парентеральные пути введения (например, подкожную инъекцию, инфильтрацию или капельное введение, внутривенное, внутримышечное, интраспинальное введение, инфильтрацию и т.п.), а также местное введение. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения. Парентеральный путь доставки в открытую рану или область около раны (например, инфильтрация в хирургический разрез) представляет особый интерес.

Боль, которую можно контролировать местными анестетиками

В одном из вариантов реализации введение описанного в настоящем тексте депо-состава местного анестетика может применяться для упрощения лечения боли, ассоциированной с любым из широкого круга расстройств, состояний или заболеваний. Причины боли могут быть идентифицируемыми и неидентифицируемыми. В случае идентифицируемой причины боль может быть, например, злокачественного, незлокачественного, инфекционного, неинфекционного или аутоиммунного происхождения.

Субъекты, в настоящий момент не страдающие от заболевания или состояния, но являющиеся восприимчивыми к таковым, также могут получить пользу от профилактического лечения боли с применением устройств и способов согласно изобретению, например, перед травмирующим хирургическим вмешательством. Боль, подлежащая лечению в соответствии с изобретением, может включать длительные приступы боли, чередующиеся с безболевыми промежутками, или по существу непрекращающуюся боль, интенсивность которой варьирует.

В общем, боль может иметь соматогенное, нейрогенное или психогенное происхождение. Соматогенная боль может представлять собой мышечную или скелетную боль (т.е. боль при остеоартрите, в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, посттравматическую, миофасциальную боль), висцеральную боль (т.е. боль при хроническом панкреатите, язвенной болезни, синдроме раздраженного кишечника), ишемическую боль (т.е. при облитерирующем атеросклерозе) или боль, связанную с развитием ракового заболевания (например, боль при злокачественных или незлокачественных заболеваниях). Нейрогенная боль может быть обусловлена посттравматической и послеоперационной невралгией, может быть связана с нейропатиями (т.е. диабетической, токсической и т.д.) и может быть связана с ущемлением нерва, невралгией тройничного нерва, промежностной невралгией, постампутационной болью, таламическим синдромом, каузалгией и рефлекторной симпатической дистрофией. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Конкретные примеры состояний, заболеваний, расстройств и источников боли, которую лечат, включают, но не ограничиваются перечисленными, послеоперационную боль (также называемую постхирургической болью), боль, связанную с раковым заболеванием (например, метастатическим или неметастатическим раковым заболеванием), боль, связанную с хроническим воспалительным заболеванием, нейропатическую боль, ятрогенную боль (например, боль, возникающую после инвазивных процедур или лучевой терапии с высокими дозами излучения, например, включая образование рубцовой ткани, которое приводит к ослабляющему нарушению свободы движения и по существу хронической боли), комплексные регионарные болевые синдромы, синдром оперированного позвоночника (хроническую боль в спине), боль в мягких тканях, боль в суставах и костях, центральную боль, травмы (например, ослабляющие травмы, например, параплегию, квадриплегию и т.д., а также неослабляющие травмы (например, спины, шеи, позвоночника, суставов, ног, плеч, рук, ступней и т.д.), боль при артрите (например, ревматоидном артрите, остеоартрите, симптомов артрита неизвестной этиологии и т.д.), наследственное заболевание (например, серповидноклеточную анемию), инфекционное заболевание и развивающиеся вследствие него синдромы (например, болезнь Лайма, СПИД и т.д.), хронические головные боли (например, мигрени), каузалгию, гиперестезию, симпатическую дистрофию, фантомную боль, денервацию и т.п. Боль может быть ассоциирована с любой частью (частями) организма, например, костно-мышечной системой, внутренними органами, кожей, нервной системой и т.д. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Боль, связанная с раковым заболеванием, представляет собой пример широкой категории боли, которую можно облегчать с помощью депо-составов на основе местного анестетика. Одной из основных причин раковой боли является сильное местное растяжение тканей в результате опухолевого поражения. Например, из-за неограниченной пролиферации раковых клеток ткани в локальной области пролиферации раковых клеток подвергаются механическому воздействию, требующемуся для вытеснения ткани и размещения увеличенного объема, занимаемого опухолевой массой. Если опухолевая нагрузка ограничена небольшой закрытой зоной, такой как костный мозг, возникающее давление может вызывать сильную боль. Другой причиной боли могут быть последствия агрессивных методов лечения, применяемых для борьбы с раковым заболеванием пациента, например, лучевой терапии, химиотерапии и т.д. Такие методы лечения рака могут включать локализованное или обширное повреждение тканей, приводящее к появлению боли.

Описанные в настоящем тексте способы могут применяться для контроля болей, ассоциированных с любым типом злокачественного или незлокачественного рака. Конкретные примеры раковых заболеваний, которые могут быть ассоциированы с болью (в связи с природой рака как таковой или терапией, применяемой для лечения рака), включают, но не обязательно ограничиваются перечисленными: рак легкого, рак мочевого пузыря, меланому, рак костей, множественную миелому, рак мозга, неходжкинскую лимфому, рак молочной железы, рак полости рта, рак шейки матки, рак яичника, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак поджелудочной железы, диспластические невусы, рак желез внутренней секреции, рак предстательной железы, раковые заболевания головы и шеи, саркому, болезнь Ходжкина, рак кожи, рак почки, рак желудка, лейкоз, рак яичка, рак печени, рак матки и апластическую анемию. Некоторые типы нейропатической боли также могут подлежать лечению в соответствии с изобретением.

Хроническая боль в спине, которую также можно контролировать с применением описанных в настоящем тексте способов, представляет собой другую широкую категорию боли. Хроническая боль в спине обычно возникает вследствие одной или нескольких из следующих шести причин: (i) воздействия на межпозвоночные суставы, вызванного проскальзыванием, артритом, заклиниванием или сколиозом; (ii) радикулопатии, механического сжатия нервных корешков из-за выпячивания дисков или опухолей; (iii) тендинита или растяжения сухожилия; (iv) спазма мышц или растяжения мышц; (v) ишемии, нарушения местного кровообращения и (vi) нейропатии, повреждения нервной ткани метаболической этиологии или возникающего в результате развития опухолей спинного мозга или заболевания центральной нервной системы.

Введение пролипосомных неводных депо-составов

Предполагается, что облегчение боли с применением депо-составов местных анестетиков, таких как, без ограничения, ропивакаин, будет поддерживаться в течение по меньшей мере 2-3 дней и будет достаточным для уменьшения или устранения потребности в применении системных обезболивающих средств или управляемой пациентом анальгезии. В некоторых вариантах реализации депо-составы на основе местного анестетика, такого как ропивакаин, предназначены для замены или дополнения существующих препаратов для лечения послеоперационной боли.

Количество местного анестетика, эффективное для лечения или предотвращения боли, может быть определено стандартными клиническими методами. Кроме того, для облегчения установления оптимальных диапазонов доз можно (не необязательно) использовать in vitro или in vivo тесты. Точная применяемая доза также может зависеть от пути введения и тяжести боли, которую лечат, и может быть определена в соответствии с решением лечащего врача особенностями каждого субъекта, с учетом, например, опубликованных клинических исследований. Подходящие эффективные значения доз, однако, находятся в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 10% из расчета на массу депо-состава. В некоторых вариантах реализации эффективная доза составляет примерно 0,2%, 0,5%, примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 2,5%, примерно 3%, примерно 3,5% мг, примерно 4%, примерно 4,5%, примерно 5%, примерно 6% мг, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9% или примерно 10%.

Эквивалентные дозы можно вводить через различные периоды времени, включая, но не ограничиваясь перечисленными: примерно каждые 12 часов, примерно каждые 24 часа, примерно каждые 36 часов, примерно каждые 48 часов, примерно каждые 72 часа, примерно каждую неделю, примерно каждые две недели, примерно каждые три недели, примерно каждый месяц и примерно каждые два месяца. Эффективные дозы, описанные в настоящем тексте, относятся к общим вводимым количествам; то есть, если вводят более одного местного анестетика, эффективные дозы соответствуют общему введенному количеству.

Режим дозирования для описанных в настоящем тексте депо-составов местных анестетиков может быть выбран в соответствии с различными факторами, включая тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние субъекта, тяжесть состояния, которое лечат путь введения, показатели почечной или печеночной функции субъекта и конкретного применяемого местного анестетика. Специалист в данной области техники легко может определить эффективное количество местного анестетика, подходящее для лечения боли, в том числе для конкретного типа боли, которую лечат.

Депо-составы на основе местного анестетика могут быть введены в виде однократной суточной дозы. Кроме того, депо-составы могут быть введены парентерально, посредством имплантации, местно или в виде трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области техники. В случае введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы может быть скорее непрерывным, чем периодическим, для всей схемы дозирования. Другие типовые препараты для местного применения включают кремы, мази, лосьоны, распыляемые аэрозоли и гели, концентрация местного анестетика в которых находится в диапазоне от примерно 0,1% до примерно 10% (масс./масс.) или (масс./об.).

Депо-составы могут быть исследованы in vitro или in vivo на наличие необходимой терапевтической или профилактической активности до применения на людях. Для доказательства безопасности и эффективности описанных в настоящем тексте депо-составов могут применяться модельные животные системы.

Предложенные в настоящем изобретении способы лечения или предотвращения боли у субъекта, нуждающегося в этом, могут дополнительно включать введение другого профилактического или терапевтического агента субъекту, получающему местный анестетик. В некоторых вариантах реализации вводят эффективное количество другого профилактического или терапевтического агента. Другой профилактический или терапевтический агент включает, но не ограничивается перечисленными, противовоспалительное средство, средство для лечения почечной недостаточности и средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, противорвотное средство, анксиолитик и обезболивающее средство.

В некоторых вариантах реализации другой профилактический или терапевтический агент представляет собой агент, подходящий для уменьшения любого возможного побочного эффекта местного анестетика. Такие возможные побочные эффекты включают, но не ограничиваются перечисленными: тошноту, рвоту, головную боль, низкий уровень лейкоцитов в крови, низкий уровень эритроцитов в крови, низкий уровень тромбоцитов, головную боль, лихорадку, сонливость, боль в мышцах, общую боль, боль в костях, боль в месте инъекции, диарею, нейропатию, зуд, стоматит, потерю волос, тревогу или депрессию. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В некоторых вариантах реализации депо-состав на основе местного анестетика может быть введен до, во время или после операции, или в тот же день, или с разницей между введением и проведением операции, составляющей 1 час, 2 часа, 12 часов, 24 часа, 48 часов или 72 часа. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В некоторых вариантах реализации депо-состав на основе местного анестетика может быть введен до, вместе с или после введения противовоспалительного средства, или в тот же день, или с разницей между введениями, составляющей 1 час, 2 часа, 12 часов, 24 часа, 48 часов или 72 часа. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

В некоторых вариантах реализации депо-состав на основе местного анестетика может быть введен до, вместе с или после введения опиоидного или неопиоидного обезболивающего средства, или в тот же день, или с разницей между введениями, составляющей 1 час, 2 часа, 12 часов, 24 часа, 48 часов или 72 часа. Каждый из возможных вариантов представляет собой отдельный вариант реализации изобретения.

Эффективные количества других профилактических или терапевтических агентов хорошо известны специалистам в данной области техники. Однако определение оптимального диапазона эффективных количеств другого профилактического или терапевтического агента находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники. В некоторых вариантах реализации изобретения, отличающихся введением субъекту другого профилактического или терапевтического агента, эффективное количество местного анестетика в депо-составе меньше его эффективного количества в вариантах реализации без введения другого профилактического или терапевтического агента. В этом случае, без привязки к какой-либо теории, полагают, что местный анестетик и другой профилактический или терапевтический агент действуют синергически с обеспечением лечения или предотвращения боли.

Предложенные согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции для парентерального введения содержат продукт в соответствии с изобретением в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые непосредственно перед применением могут быть восстановлены в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, растворенные вещества, придающие составу изотоничность крови предполагаемого реципиента, или суспендирующие средства или загустители.

Пролипосомные неводные депо-составы на основе местного анестетика могут быть введены посредством инфильтрации или внесены в открытую хирургическую рану либо местно, либо посредством инъекции с помощью шприца. В некоторых вариантах реализации составы вводят посредством подкожной (внутрикожной) инъекции.

Продукты, содержащие описанные в настоящем тексте депо-составы

Наборы

Согласно настоящему изобретению предложены наборы, которые могут упростить введение субъекту депо-состава местного анестетика.

Типовой набор содержит лекарственную форму для однократного введения депо-состава местного анестетика. В одном из вариантов реализации лекарственная форма для однократного введения представляет собой емкость, которая может быть стерильной, содержащую эффективное количество депо-состава местного анестетика. Набор может дополнительно содержать листок-вкладыш или печатные инструкции с информацией по применению депо-состава местного анестетика для лечения или предотвращения боли, такой как послеоперационная боль.

Набор также может содержать емкость, содержащую базовый состав в соответствии с любым из вышеприведенных вариантов реализации. Набор может дополнительно содержать местный анестетик.

Набор также может содержать предварительно наполненный шприц (с иглой или без иглы), подходящий для введения местного анестетика. В одном из вариантов реализации шприц имеет иглу калибра 18-25 G. В другом варианте реализации шприц имеет иглу калибра 21 G.

Набор также может дополнительно содержать дозированную лекарственную форму другого профилактического или терапевтического агента, например, емкость, содержащую эффективное количество другого профилактического или терапевтического агента. В некоторых вариантах реализации набор содержит емкость, содержащую депо-состав на основе местного анестетика и эффективное количество другого профилактического или терапевтического агента. Примеры других профилактических или терапевтических агентов включают, без ограничения, вышеперечисленные агенты.

Предварительно наполненные шприцы

В соответствии с некоторыми вариантами реализации согласно настоящему изобретению предложен предварительно наполненный шприц, заполненный описанным в настоящем тексте депо-составом. Депо-состав содержит местный анестетик. Предварительно наполненный шприц также может включать иглу, подходящую для инъекции депо-составов, или другие средства для применения состава. В одном из вариантов реализации игла представляет собой иглу калибра 18-25 G. В другом варианте реализации игла представляет собой иглу калибра 21 G. Введение депо-состава местного анестетика осуществляют с помощью стерильного предварительно наполненного шприца в непосредственной близости от места-мишени, такого как хирургическая рана.

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, которые не являются ограничивающими. Специалисты в данной области техники знают или способны установить, используя лишь рутинные эксперименты, многочисленные эквиваленты конкретных веществ и способов, описанных в настоящем тексте. Такие эквиваленты входят в объем формулы изобретения, следующей ниже после примеров. В описании был приведен ряд ссылок, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение пролипосомного неводного маслянистого депо-состава ропивакаина

Пролипосомный неводный маслянистый состав ропивакаина получали следующим образом. Необходимое количество моногидрата ропивакаина гидрохлорида помещали в предварительно взвешенную (масса тары) круглодонную колбу и добавляли необходимое количество гидрохлорида цистеина. В колбу добавляли необходимое количество лецитина (PL90G, фосфатидилхолина) с последующим добавлением необходимого количества касторового масла (порядок добавления ингредиентов не имеет значения). В колбу добавляли абсолютный этанол в количестве, равном необходимому итоговому количеству или превышающем его. Колбу герметично закрывали и взвешивали. Колбу с ингредиентами помещали в водяную ультразвуковую ванну и нагревали до примерно 50°C. Когда все ингредиенты были растворены и количество абсолютного этанола превысило необходимое итоговое количество, колбу присоединяли к подходящему испарительному устройству (например, ротационному испарителю Rotavapor) и поддерживали температуру водяной бани на уровне примерно 50°C. Величину вакуума доводили до 200 мбар, и колбу вращали со скоростью примерно 60 об/мин. Давление постепенно снижали с шагом 10 мбар, пока оно не достигло 40 мбар. Выпаривание продолжали до тех пор, пока масса колбы не свидетельствовала о содержании необходимого итогового количества абсолютного этанола, составлявшего 6% или менее (масс./масс.), как рассчитывали путем взвешивания колбы с ее содержимым или определения количества выпаренного и охлажденного спирта, собранного в ловушке вне испарителя. Колбу и ее содержимое оставляли для охлаждения до комнатной температуры. При необходимости добавляли абсолютный этанол для достижения содержания 6% (масс./масс.). Если определяли, что раствор содержал менее 6% (масс./масс.) абсолютного этанола, этанол добавляли для получения необходимого процентного содержания (масс./масс.). Колбу можно было хранить в холодильнике или при комнатной температуре до момента времени, на который было запланировано наполнение флаконов или шприцев. Колбу вновь нагревали и вращали в нагретой до 50°C водяной ультразвуковой ванне в течение примерно 1 часа перед разливом в емкости для готовой лекарственной формы. Колбу и ее содержимое оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Полученным раствором заполняли стеклянные флаконы или другие емкости с применением подходящего разливочного устройства.

Как можно видеть из приведенного выше описания способа, воду не добавляли в течение всего этого процесса.

Пример 2

Пролипосомные неводные маслянистые составы основе ропивакаина

Неводный нелипосомный маслянистый состав ропивакаина получали в соответствии со способом, описанным в примере 1. В таблице 1А представлены компоненты этого состава (состав А).

В таблице 1В представлены компоненты менее качественных составов, содержащих синтетические фосфолипиды, применяемых для сравнения с составом А.

Исследование стабильности образцов в прозрачных флаконах проводили для образцов, хранившихся в климатических камерах при комнатной температуре (КТ) и в условиях ускоренной оценки стабильности при 40°C в течение периода времени от нескольких недель до нескольких месяцев, посредством визуального осмотра образцов на присутствие осадка, изменение цвета и изменение прозрачности с последующим подтверждением величины дозировки химическими методами. Было обнаружено, что составы 3 и 4 образовывали осадки при КТ, которые превращали данные составы в практически непрозрачные гели. Эти осадки не поддавались повторному диспергированию даже при интенсивном встряхивании. Напротив, предпочтительный депо-состав А сохранял химическую и физическую стабильность более 24 месяцев при этих условиях. Было также отмечено, что состав А был прозрачным и бесцветным, без видимых частиц. Таким образом, был сделан вывод о том, что составы, содержащие синтетические фосфолипиды, не подходят для дальнейших коммерческих разработок.

Пример 3

Измерения вязкости депо-составов

Вязкость депо-состава А, а также составов 3 и 4 измеряли методом вращения шпинделя с применением ротационного вискозиметра Брукфильда (Brookfield, модель DV-II), оснащенного шпинделем №5, при температуре водяной бани 30°C и скорости вращения 30, 60 и 100 об/мин.

Состав А имел более низкую вязкость (1720 сП), чем составы 3 и 4, которые содержали ДМФГ (3031 сП). Это различие явно выражено в повышенных характеристиках текучести депо-состава А, а также более простой работе с ним в целом (проходимости через иглу и введения посредством инъекции), что делает состав А более подходящим для парентерального введения. Составы, не содержащие этанола, имели более высокую вязкость и оказались непригодными для парентерального введения.

Пример 4

Образование липосомоподобных структур под воздействием солевого раствора или плазмы свиньи

Депо-состав А хранили в сцинтилляционных флаконах, и в состав медленно вводили 0,9% раствор NaCl или плазму свиньи до количества не более 50% (масс./масс.) из расчета на общую массу состава с получением соотношения состав/солевой раствор 1:1. Полученные смеси затем перемешивали при 200 об/мин с применением шейкера с водяной баней при температуре 37°C.

Физические характеристики депо-состава А, содержащего солевой раствор или плазму свиньи в соотношении 1:1, оценивали с применением следующих методов:

1. Распределение частиц по размерам: анализ распределения частиц по размерам выполняли с применением анализатора размера частиц Coulter LS230.

2. Морфологическая оценка с применением просвечивающей криоэлектронной микроскопии (крио-ПЭМ): морфологическую оценку проводили посредством ПЭМ (на микроскопе FEI Technai 12 G2 с ускоряющим напряжением 120 кВ, оснащенном криодержателем Gatan, охлаждаемым до -180°C, и изображения записывали на охлаждаемое CCD-устройство с медленной разверткой производства Gatan).

Результаты анализа распределения частиц по размерам (фигуры 1А и В) свидетельствуют об образовании многослойных липосомных везикул (МЛВ) в обеих смесях. Определенный для смеси состав А/разбавляющий солевой раствор средний/срединный размер частиц, составлявший примерно 1,4 мкм, указывал на присутствие большего количества многослойных частиц, чем мицелл или капель эмульсии типа "масло-в-воде", размеры которых находятся в наномасштабном диапазоне. Определенный для смеси депо-состав А/плазма свиньи (1:1) средний/срединный размер частиц составлял примерно 20 мкм, что значительно превышало значение для смеси депо-состав А/солевой раствор (1:1) и указывало на образование МЛВ после контакта с физиологическими жидкостями in vivo.

Для проведения морфологической оценки посредством крио-ПЭМ состав А разбавляли плазмой свиньи с получением разведений 1:1 и 1:2. Затем образцы подвергали исследованию методом крио-ПЭМ. В качестве контроля применяли не смешанную с препаратами плазму свиньи.

Как можно видеть на фигуре 2, многослойные везикулы и похожие липидные ассоциаты были легко обнаружены после разбавления состава А плазмой свиньи в соотношениях 1:1 и 1:2. Этот результат резко контрастировал с отсутствием таких структур в контрольной пробе плазмы карликовой свиньи.

Был сделан вывод о том, что депо-состав А образовывал МЛВ под воздействием плазмы свиньи и что добавление модификатора вязкости этанола неожиданно не влияло на процесс образования этих липосомных везикул при воздействии водных растворов. Более того, эти результаты показывают, что медленное высвобождение и продолжительное облегчение боли, достигаемое при введении состава А согласно настоящему изобретению, наиболее вероятно, обусловлены образованием липосом или других липидных везикулярных структур и не требуют гелевой или гелеобразной консистенции, которую обычно считают необходимой.

Пример 5

Эффективность пролипосомных неводных маслянистых составов ропивакаина in vivo

В этом исследовании оценивали способность составов ропивакаина облегчать послеоперационную боль на модели молодых свиней с применением методологии фон Фрея. Нити для тестов фон Фрея получают из нейлонового волокна различного диаметра. Нити должны быть вплотную прижаты к коже с достаточным усилием таким образом, чтобы нити сгибались и принимали U-образную форму. Количество единиц грамм-силы, необходимое для сгибания каждого волоска, постоянно, т.е. эти нити могут применяться для приложения очень точного и воспроизводимого усилия при исследовании конкретных, заранее определенных участков кожи, что делает метод фон Фрея подходящим инструментом для диагностики, исследований и скрининга. Этот метод можно легко применять для изучения участков кожи с нормальной чувствительностью, а также гипер- или гипочувствительных участков.

Различные составы ропивакаина, вводимые свиньям, представлены в таблице 2. Термин "4% ропивакаин" относится к 4% свободного основания ропивакаина.

В таблице 3 приведены экспериментальные группы данного исследования.

Термин "4% ропивакаин" относится к 4% свободного основания ропивакаина.

Во время проведения операции поросята находились под наркозом, вызванным с помощью смеси изофлуран/кислород, вводимой через дыхательную маску. На левом боку делали разрез кожи и фасции длиной 6-7 см, не затрагивая мышц. Разрез на коже закрывали с применением стерильного шовного материала. Исследуемые инъецируемые (TI) препараты, плацебо, исследуемый состав в форме геля (состав 3), исследуемый состав в форме масляного раствора (состав А) или положительный контроль осторожно вводили в полученную хирургическим путем полость посредством двух инъекций объемом 2,5 мл (5 мл/животное). Каждую инъекцию выполняли с применением нового шприца объемом 5 мл с фиксатором иглы через иглу калибра 18 G. Каждую обработку проводили в одном и том же направлении (от головы к хвосту). Каждый разрез выполняли с помощью подвергнутого автоклавированию стерильного набора хирургических инструментов. После разрезания кожи свиньи не обязательно получали 2 вида антибиотиков. Животных держали под наркозом в течение всего времени проведения операции и введения препаратов (примерно 20 минут).

Изучаемые препараты вводили только один раз в день исследования 0 в виде подкожной инъекции под шов. Исходную реакцию животных в тестах фон Фрея определяли в день исследования -1. Данные, принятые в качестве исходного уровня, представляли собой данные, зарегистрированные в день исследования -1. Животных включали в исследование, если прикладываемое к коже на боках усилие, при котором наблюдали реакцию отдергивания, на исходном уровне составляло≤26 г. Предпочтительно, прикладываемое к коже на боках усилие, соответствующее реакции отдергивания, на исходном уровне составляло 60 г на обоих боках. За боль принимали реакцию отдергивания, для получения которой прикладываемое к коже на боках усилие составляло ≤10 г.

Нити фон Фрея (Ugo Basile) прикладывали к поверхности кожи на боках на расстоянии приблизительно 0,5 см от линии разреза. По мере увеличения числа граммов волосков происходило увеличение силы, воздействующей на кожу на боках. Максимальное усилие составляло 60 г. Нити прикладывали до тех пор, пока животное не демонстрировало реакцию отдергивания от раздражителя. Каждый волосок прикладывали 3-5 раз.

Как показано на фигуре 3, состав А, представляющий собой маслянистый раствор, неожиданно обеспечивал более длительное облегчение боли, чем все другие составы, исследованные в эксперименте, включая составы, содержащие идентичные концентрации этанола и ропивакаина. Это следует из величины силы, показанной на фигуре 3 через 18 ч после введения дозы. Этот результат был неожиданным, поскольку маслянистый раствор имел меньшую вязкость, чем гелеобразный состав, содержащий ДМФГ. Депо-составы обычно представляют собой твердые имплантаты или гелеобразные вещества, которые не растворяются или не распределяются при введении в ткань. Соответственно, в целом считают, что более вязкие составы дольше сохраняются в ткани, чем менее вязкие составы, так как более вязкое вещество растворяется медленнее, если вообще растворяется. Было обнаружено, что в случае, когда вязкость состава находилась в диапазоне 1000-2000 сП, время удержания и продолжительность действия были оптимальными, несмотря на пониженную способность состава проходить через иглу.

Обнаруженный факт, что депо-состав в форме маслянистого раствора (состав А) обеспечивал благоприятный профиль замедленного высвобождения, был непредвиденным и неожиданным и позволил предположить, что добавление этанола в качестве уменьшающего вязкость агента действительно не имело негативного эффекта, а именно не оказывало негативного воздействия ни на эффективность ропивакаина, ни на продолжительность облегчения боли.

Для оценки распределения ропивакаина между тканью раны и кровью образцы ткани раны и крови забирали через 4 дня после введения либо Наропина, либо состава А, и концентрации ропивакаина определяли посредством ВЭЖХ/МС/МС.

Как можно видеть из представленных в таблице 4 результатов, значительно более высокая концентрация ропивакаина в ране была достигнута в случае применения депо-состава А по сравнению с инъекцией препарата Наропин.

Эти результаты свидетельствуют о том, что депо-состав А обеспечивал поддержание более высоких концентраций ропивакаина в непосредственной близости от раны даже четыре дня после инъекции.

На основании всех вышеприведенных результатов был сделан вывод о том, что депо-состав А превосходил коммерческий состав Наропин, а также гелевые составы, и, соответственно, этот состав был выбран для дальнейшего усовершенствования.

Пример 6

Фаза I - Клиническое исследование эффективности на здоровых людях-добровольцах

Цель этого исследования заключалась в оценке начала и продолжительности обезболивания под действием 2,5 мл каждого из следующих препаратов: депо-состава А, раствора ропивакаина (Наропина) и состава-плацебо в форме геля, вводимых путем подкожной (ПК) инъекции в экспериментальной модели боли на человеке.

В часть 1 исследования были включены пятнадцать (15) субъектов-мужчин, состояние которых оценивали в течение 72 часов после инъекции. Каждый субъект выступал в качестве своего собственного контроля и одновременно получал все препараты посредством подкожных инъекций объемом 2,5 мл. В таблице 5 представлены препараты, полученные каждым пациентом.

На спине каждого добровольца отмечали четыре ограниченные области, и каждый из этих трех препаратов вводили посредством инъекции в одну произвольно назначенную область, в то время как четвертую произвольно выбранную область использовали в качестве не подвергаемой инъекциям контрольной области. Эффект местного обезболивания, вызываемый исследуемыми и контрольными препаратами, оценивали посредством определения порога тактильной чувствительности (нити фон Фрея), теста уколом булавкой (Pinprick test, PPT), тестов на ощущение холода и переносимость боли при тепловом воздействии. Исследования показали, что продолжительность облегчения боли была больше при введении состава А по сравнению с раствором Наропина. В соответствии с этим, процентная доля субъектов, достигших эффекта обезболивания в течение ≥24 часов, была больше после введения состава А, как показано в таблице 6.

Часть 2 исследования представляла собой фармакокинетический анализ, в который были включены девять субъектов. Каждый субъект получал подкожно в участок на спине посредством однократной инъекции объемом 2,5 мл либо маслянистый депо-состав А (6 субъектов), либо коммерческий раствор ропивакаина для инъекций (0,5% Наропин) (3 субъекта). Образцы венозной крови (объемом 9 мл), для измерения концентрации ропивакаина в плазме, забирали непосредственно перед введением препаратов (момент времени 0) и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 48 и 72 часа после введения препаратов.

Как показано на фигуре 4, концентрация ропивакаина в крови была значительно выше в случае введения состава А по сравнению с Наропином уже через 3 часа после инъекции. Продолжительность действия состава А превышала 48 часов и была значительно больше таковой для раствора ропивакаина (Наропина), действие которого длилось всего лишь не более 12 часов. В таблице 7 кратко представлены основные фармакокинетические параметры. Как можно видеть из приведенных в таблице данных, значение C_max для состава А совпадало с аналогичным значением для инъекции Наропина и было различимо ниже порога токсического действия, составляющего 0,6 мг/мл, и различимо ниже значения C_max, полученного для лизосомных составов ропивакаина и составляющего приблизительно 0,87 мг/мл, что указывало на отсутствие первоначального взрывного высвобождения ропивакаина. Это облегчает введение высокой концентрации ропивакаина в виде однократной инъекции.

По результатам этого исследования был сделан вывод о том, что состав А отличается благоприятным профилем пролонгированного высвобождения по сравнению с коммерчески доступным 0,5% раствором ропивакаина и что безопасность состава А не подлежала сомнению.

Пример 7

Получение пролипосомного неводного маслянистого базового депо-состава

Был успешно найден способ получения пролипосомного неводного готового для применения депо-состава, не требующий выпаривания этанола в присутствии местного анестетика. Сочетание нагревания, перемешивания с приложением вращающего момента и большого сдвигового усилия обеспечило получение готового для применения базового состава, который являлся стабильным, не содержал избытка этанола и облегчал добавление соответствующего местного анестетика.

Базовый состав получали следующим образом:

Необходимые количества касторового масла, этанола и цистеина (предварительно растворенного в этаноле) добавляли в емкость и приводили в равновесие при 65°C. Затем добавляли лецитин с последующим перемешиванием с большим вращающим моментом и большого сдвигового усилия при 125 об/мин и 3577 об/мин, соответственно, в течение приблизительно получаса. После полного растворения лецитина смесь выливали в колбы и выдерживали в течение ночи с получением прозрачных масел. Как должно быть понятно из описания способа, на протяжении всего этого процесса воду не добавляли.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что базовый состав согласно изобретению облегчает добавление различных местных анестетиков.

Кроме того, следует понимать, что усовершенствованный способ получения устраняет необходимость добавления избытка этанола в процессе растворения. В результате можно избежать последующего удаления избытка этанола из состава путем выпаривания в присутствии местного анестетика.

В таблице 8 приведены компоненты базового состава.

Пример 8

Пролипосомные неводные маслянистые составы ропивакаина

Неводный пролипосомный маслянистый базовый состав получали в соответствии со способом, описанным в примере 7. Ропивакаин добавляли к готовому для применения базовому составу.

В таблице 9 представлены составляющие композиций, содержащих различные количества ропивакаина гидрохлорида.

Конечный состав был прозрачным и бесцветным, без видимых частиц. Конечный состав был стабилен в течение по меньшей мере одного месяца в условиях ускоренной оценки стабильности. Предпочтительно, состав был стабилен более 2 месяцев, более 4 месяцев, более 6 месяцев или дольше.

Пример 9

Измерения вязкости композиций ропивакаина с различными концентрациями сорастворителя

Вязкость депо-составов ропивакаина, содержащих различное количество этанола, измеряли посредством метода вращения шпинделя с применением ротационного вискозиметра Брукфильда (Brookfield, модель DV-II), оснащенного шпинделем №5; при температуре водяной бани 30°C, скоростью вращения 30, 60 и 100 об/мин. Как следует из данных таблицы 10, измерения вязкости демонстрировали уменьшение вязкости с повышением концентрации этанола.

Пример 10

Проверка проходимости через иглу депо-составов ропивакаина с различными концентрациями сорастворителя

Способность депо-композиций ропивакаина, содержащих различное количество этанола, проходить через иглу измеряли посредством продавливания через шприц с иглой калибра 21G заданного количества композиции на предварительно взвешенную чашку.

Как следует из данных таблицы 11, скорость прохождения через иглу возрастала с повышением концентрации этанола.

Пример 11

Распределение частиц депо-составов по размерам

Распределение по размерам частиц депо-состава, не содержащего местных анестетиков, полученного в соответствии с примером 7, измеряли посредством метода динамического рассеяния света с применением анализаторов размера частиц Malvern Zetasizer, Coulter N4plus или Nicomp 300, позволяющих измерять размер частиц в субмикронном диапазоне (анализируемый диапазон ≥0,5 нм ≤1 мкм).

Аналогично, размер частиц известного из существующего уровня техники состава, обозначенного в настоящем тексте "состав 5" (см. патент США №2012/0316108), также измеряли с целью сравнения. Эталонный состав 5 получали в соответствии со способом, включающим стадии а) смешивания компонентов с образованием первичной дисперсии, содержащей один или более фосфолипид(ов) и избыток воды; b) гомогенизации первичной дисперсии с образованием нанодисперсии со средним размером частиц, составляющим менее чем примерно 200 нм в диаметре; с) пропускания нанодисперсии через фильтр с диаметром пор 0,2 или 0,45 мкм и d) удаления воды до содержания менее 5%, предпочтительно менее 3% и более предпочтительно менее 1% по массе. В таблице 12 представлены компоненты известного из существующего уровня техники состава 5.

Известный из существующего уровня техники состав 5 получали следующим образом:

1. Делали навески кунжутного масла, соевого лецитина и бензилового спирта в стеклянную колбу.

2. Добавляли этанол концентрации 200 градусов proof согласно стандартам Фармакопеи США (USP) и вращали колбу для растворения всех компонентов.

3. Высушивали в вакууме для удаления этанола до содержания менее 1% по массе.

4. Добавляли KH₂PO₄, ЭДТА и деионизированную воду.

5. Гомогенизировали с образованием нанодисперсии.

6. Доводили pH до 7,0 +/- 0,2 с помощью NaOH/HCl.

7. Подвергали нанодисперсию стерилизации посредством фильтрации через фильтр с диаметром пор 0,2 мкм.

8. Подвергали нанодисперсию лиофилизации для удаления воды до содержания менее 2%.

9. Добавляли этанол.

10. Перемешивали с получением безводного геля.

Пример 12

Эффективность in vivo пролипосомных неводных маслянистых составов ропивакаина по сравнению с известными из существующего уровня техники составами

Распределение ропивакаина между тканью раны и кровью сравнивали для различных составов. Содержащие ропивакаин Наропин, состав А или состав 5, полученный в соответствии с описанным в примере 11 способом, капельно вводили в хирургическую рану только один раз в день 0. Образцы ткани раны или экссудата и крови забирали ежедневно в течение 4 дней после введения. Концентрации определяли посредством ВЭЖХ/МС/МС, как описано в примере 4.

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности к пролипосомной неводной фармацевтической депо-композиции для получения депо-состава для местной анестезии; к способу получения данной композиции; набору для лечения боли, а также к пролипосомному неводному базовому депо-составу и способу лечения или облегчения боли у субъекта, нуждающегося в этом. Осуществление изобретения позволяет получить стабильную пролипосомную депо-композицию в форме прозрачного маслянистого жидкого раствора с относительно низкой вязкостью, который, благодаря низкой вязкости, можно вводить путем инъекции или инфильтрации в рану и обеспечивать, таким образом, пролонгированное локальное действие местного анестетика. 11 н. и 45 з.п. ф-лы, 12 табл., 12 пр., 4 ил.

Формула