Способные подвергаться биологической деструкции полимеры, цепи которых удлинены фосфатами, композиции, изделия, способы их получения и использования - RU2207350C2
Код документа: RU2207350C2
Чертежи
Показать все 52 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т
Реферат
Изобретение относится к полимерным композициям, способным подвергаться
биологической деструкции. Заявленные полимеры содержат повторяющиеся мономерные звенья формулы I или II:
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил; L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; каждый из M1 и М2 независимо представляет собой или (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода, или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-, где R' представляет собой Н или алкил; R представляет собой Н, алкил, алкокси, арил, арилокси, гетероциклический или гетероциклокси; молярное соотношение х:у примерно равно 1; молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1 - 1:200; молярное соотношение q:r составляет примерно 1:99 - 99:1; причем указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее. Изобретение также относится к способу получения таких полимеров, к шовному материалу, ортопедическому протезу, костному цементу или костному воску, слоистому пластику, покрытию для имплантируемого устройства, к полимерной композиции, изделию, пригодному для имплантации, инжектирования внутрь организма, и способу контролируемого высвобождения биологически активного вещества. Изобретение может использоваться в качестве имплантируемых медицинских устройств и систем для высвобождения лекарственных средств. 9 с. и 136 з.п. ф-лы, 16 ил.
Формула
1. Способный подвергаться биологической деструкции полимер содержит
повторяющиеся
мономерные звенья формулы I или II
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из М1 и М2 независимо представляет собой или (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода, или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил, алкокси, арил, арилокси, гетероциклический или гетероциклокси;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
заключающийся в том, что указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее.
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из М1 и М2 независимо представляет собой или (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода, или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил, алкокси, арил, арилокси, гетероциклический или гетероциклокси;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
заключающийся в том, что указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее.
2. Полимер по п.1, отличающийся тем, что каждый из M1 и L представляет собой
разветвленную или неразветвленную
алкиленовую группу, содержащую 1-20 атомов углерода.
3. Полимер по п.1, отличающийся тем, что каждый из M1 и L содержит 1-7
атомов углерода.
4. Полимер по п.1, отличающийся тем, что M1 представляет собой этиленовую группу или метилзамещенную метиленовую группу, а L представляет собой
этиленовую группу.
5. Полимер по п.1, отличающийся тем, что R представляет собой алкильную группу, фенильную группу, феноксигруппу или гетероциклоксигруппу.
6. Полимер по п.1, отличающийся тем,
что R представляет собой алкоксигруппу, содержащую 1-7 атомов углерода.
7. Полимер по п.1, отличающийся тем, что R
представляет собой этоксигруппу.
8.
Полимер по п.1, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 представляет собой разветвленную или неразветвленную
алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20.
9. Полимер по п.1, отличающийся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 представляет собой алкиленовую
или алкоксиленовую группу, имеющую формулу, выбранную из
группы, включающей -(СН2)а-, -(СН2)а-O- и -(СН2)а-O-(СН2)b-, в которой каждый из а и b принимает значения от 1
до 7.
10. Полимер по п.1, отличающийся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 имеет
формулу -CHR2-CO-O-CHR3-, в которой каждый из
R2 и R3 представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или
гетероциклоксирадикал.
11. Полимер по п.1, отличающийся тем, что
каждый из M1 и М2 содержит 1-7 атомов углерода.
12. Полимер по
п.1, отличающийся тем, что Х представляет собой -О-.
13. Полимер
по п.1, отличающийся тем, что Х представляет собой -NR'-, где R' представляет собой водород или
алкил.
14. Полимер по п.1, отличающийся тем, что каждый из M1 и
М2 независимо представляет собой алкиленовую или алкоксиленовую группу с числом атомов
углерода 1-20; L представляет собой алкиленовую группу; Х представляет собой -О-; R представляет собой
алкокси-группу.
15. Полимер по п.1, отличающийся тем, что молярное
соотношение х:у примерно равно 1.
16. Полимер по п.1, отличающийся тем, что
молярное соотношение q:r составляет примерно 1:99-99:1.
17. Полимер по
п.1, отличающийся тем, что каждый из х и у равен примерно 1-1000.
18. Полимер
по п. 1, отличающийся тем, что молярное соотношение n:(х или/и у) составляет примерно
100:1-1:100.
19. Полимер по п.1, отличающийся тем, что указанный полимер получают
полимеризацией в расплаве.
20. Полимер по п.1, отличающийся тем,
что указанный полимер может содержать дополнительные биологически совместимые мономерные звенья.
21. Полимер по п.1, отличающийся тем, что указанный полимер растворим по
крайней мере в одном из растворителей, выбранных из группы, включающей ацетон, диметиленхлорид, хлороформ,
этилацетат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилформамид и
диметилсульфоксид.
22. Полимер по п.1, отличающийся тем, что он содержит мономерные звенья, соответствующие
формуле I, в которой Х представляет собой -О- или -NR'-, где R'
представляет собой Н или низший алкил, L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20
атомов углерода, причем группа L использована в мономере один раз,
M1 представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода, или
разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси- или аминоалифатическую
группу, содержащую 1-20 атомов углерода, Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-, R представляет собой водород, алкил, алкокси,
арил, арилокси, гетероцикл или гетероциклокси, молярное соотношение х:у
примерно равно 1, молярное соотношение n:(х или у) составляет 200:1-1:200, причем указанный полимер, способный подвергаться
биологической деструкции, биологически совместим как до биологической
деструкции, так и во время нее.
23. Полимер по п.1, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 независимо выбран из группы, включающей метилен, этилен,
1-метилэтилен, 1,2-диметилэтилен, n-пропилен, триметилен, изопропилен, 2,2-диметил-пропилен, трет-бутилен, n-пентилен, трет-пентилен,
n-гексилен, n-гептилен, n-октилен, n-нонилен, n-децилен,
n-ундецилен, n-додецилен, n-пропилен, 2-винилпропилен, n-бутенилен, 3-этенилбутилен, n-пентенилен, 4-(3-пропенил)гексилен, n-октенилен,
1-(4-бутиэнил)-3-метилдецилен, 2-(3-пропенил)додецилен,
гексадеценилен, этинилен, пропинилен, 3-(2-этинил)пентилен, n-гексинилен, 2-(2-припинил)децилен, 2-хлор-n-децилен, 1-гидрокси-3-этенилбутилен,
2-пропил-6-нитро-10-додецинилен, этоксилен,
2-метилэтоксилен, пропоксилен, бутоксилен, пентоксилен, додецилоксилен, гексадециклоксилен, диоксиметилен, диоксиэтилен, 1,3-диоксипропилен, 2-метокси-1,
3-диоксипропилен, 1,3-диокси-2-метил-пропилен,
диокси-n-пентилен, диокси-n-октадецилен, метоксилен-метоксилен, этоксилен-метоксилен, этоксилен-этоксилен, этоксилен-1-пропоксилен,
бутоксилен-n-пропоксилен, пентадецилоксилен-метоксилен,
метилформиат, метилацетат, этилацетат, n-пропилацетат, изопропилацетат, n-бутилацетат, этилпропионат, аллилпропионат, t-бутилбутират,
винилхлорацетат, 2-метокси-карбонилциклогексанон и
2-ацетоксицикло-гексанон.
24. Полимер по п.1, отличающийся тем, что указанный полимер соответствует формуле I, в которой Х и
Y представляют собой кислород, a L, х, у и n
такие, как определены в п.1, M1 представляет собой сложноэфирную группу карбоновой кислоты, необязательно замещенную одним или более атомами
водорода или разветвленными или
неразветвленными алифатическими группами, содержащими 1-7 атомов углерода, a R представляет собой алкокси- или алкильную группу.
25. Способ
получения способного подвергаться
биологической деструкции полимера, содержащего повторяющиеся мономерные звенья формулы I или II
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1,
причем указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее; заключающийся в том, что указанный процесс включает стадии:
(а) взаимодействия по крайней мере одного гетероциклического соединения формулы III, IV, или V
где M1, М2 и Х были определены выше
с инициатором формулы
H-Y-L-Y-H,
где - Y и L определены выше,
для получения форполимера приведенных ниже формул VI или VII
в которых X, M1, M2, Y, L, х, у, q и r были определены выше;
(б) последующего взаимодействия указанного форполимера формул VI или VII, с фосфородихалидатом формулы VIII
где "halo" представляет собой Br, C1 или I;
R был определен выше,
для получения указанного полимера формул I или II.
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1,
причем указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее; заключающийся в том, что указанный процесс включает стадии:
(а) взаимодействия по крайней мере одного гетероциклического соединения формулы III, IV, или V
где M1, М2 и Х были определены выше
с инициатором формулы
H-Y-L-Y-H,
где - Y и L определены выше,
для получения форполимера приведенных ниже формул VI или VII
в которых X, M1, M2, Y, L, х, у, q и r были определены выше;
(б) последующего взаимодействия указанного форполимера формул VI или VII, с фосфородихалидатом формулы VIII
где "halo" представляет собой Br, C1 или I;
R был определен выше,
для получения указанного полимера формул I или II.
26. Способ по п.25,
отличающийся тем, что каждый из M1 и L представляет
собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу, содержащую 1-7 атомов углерода.
27. Способ по п.25,
отличающийся тем, что M1 представляет собой
этиленовую группу или метилзамещенную метиленовую группу, а L представляет этиленовую группу.
28. Способ по п.25,
отличающийся тем, что R представляет собой алкоксигруппу,
содержащую 1-7 атомов углерода.
29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что R представляет собой
этоксигруппу.
30. Способ по п.25, отличающийся тем,
что каждый из M1 и М2 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу с
числом атомов углерода 1-20.
31. Способ по п.25,
отличающийся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 представляет собой алкиленовую группу или
алкоксиленовую группу, имеющую формулу, выбранную из группы, включающей -(СН2)a-, -(СН2)аО-, -(СН2)а-O-(СН2)b-,
в которой каждый из а и b принимает значения от 1 до 7.
32. Способ по п.25, отличающийся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 имеет формулу -CHR2-CO-O-CHR3-, в которой каждый из R2 и R3
независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или
гетероциклоксирадикал.
33. Способ по п.25, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 содержит 1-7 атомов углерода.
34. Способ по
п.25, отличающийся тем, что Х представляет собой -О-.
35. Способ по п.25,
отличающийся тем, что Х представляет собой -NR'-, где R' представляет собой Н или алкил.
36. Способ по п.25, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2
представляет собой алкиленовую или алкоксиленовую группу с числом атомов углерода 1-20; L представляет
собой алкиленовую группу; Х представляет собой -О-; R представляет собой
алкоксигруппу.
37. Способ по п. 25, отличающийся тем, что молярное соотношение х:у примерно равно
1.
38. Способ по п. 25, отличающийся тем, что
молярное соотношение q:r составляет примерно 1:99-99:1.
39. Способ по п.25, отличающийся тем, что каждый
из х и у равен примерно от 1 до 1000.
40.
Способ по п. 25, отличающийся тем, что молярное соотношение n:(х или/и у) составляет примерно 100:1-1:100.
41. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанная реакция на
стадии (а) протекает при температуре приблизительно от 0 до приблизительно +235oС.
42. Способ по п.25,
отличающийся тем, что указанная реакция полимеризации на
стадии (а) протекает в течение времени от примерно 1 ч до 7 суток.
43. Способ по п.25, отличающийся тем, что в
указанном инициаторе L является L-замещенной группой на один
или более дополнительных Y-X заместителей, в которых Х и Y имеют значения, определенные выше.
44. Способ по п.25,
отличающийся тем, что на указанной стадии (а) реакции
присутствует межфазный катализатор типа Краун-эфира или третичного хлористого аммония.
45. Способ по п.25, отличающийся
тем, что на указанной стадии (б) реакции присутствует
акцептор кислоты типа третичного амина, замещенные анилины, замещенные аминопиридины.
46. Способ по п.25, отличающийся
тем, что указанная стадия (б) полимеризации протекает
при температуре от приблизительно -40 до 150oС.
47. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанная стадия (б)
полимеризации протекает в течение времени
приблизительно от 30 мин до 24 ч.
48. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный полимер формулы I или II очищают быстрым
охлаждением раствора указанного полимера с
помощью осадителя или парциального растворителя.
49. Способный к биологической сорбции шовный материал, содержащий указанный полимер
по п.1.
50.
Ортопедический протез, костный цемент или костный воск для восстановления повреждений кости и соединительной ткани, содержащие указанный полимер по
п.1.
51. Слоистый пластик
для тканей, способных подвергаться биологической деструкции или неспособных к биологической деструкции, содержащий указанный полимер по
п.1.
52. Покрытие для имплантируемого
устройства, содержащее указанный полимер по п.1.
53. Способная подвергаться биологической деструкции полимерная
композиция, содержащая (а) по крайней мере одно биологически
активное вещество и (б) полимер, содержащий повторяющиеся мономерные звенья, приведенные в формуле I или II
в которых X представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой
(1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или
(2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
отличающаяся тем, что указанный способный к биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и в течение деструкции.
в которых X представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой
(1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или
(2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси-, или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
отличающаяся тем, что указанный способный к биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и в течение деструкции.
54. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что каждый из М1 и L представляет собой
разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода
1-20.
55. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что M1 представляет собой
этиленовую группу или метилзамещенную метиленовую группу, а L представляет
собой этиленовую группу.
56. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что R представляет
собой алкильную группу, алкоксильную группу, фенильную группу, феноксигруппу
или гетероциклоксигруппу.
57. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что R представляет
собой алкоксильную группу.
58. Полимерная
композиция по п.53, отличающаяся тем, что каждый из M1 и М2 представляет собой разветвленную или
неразветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20.
59. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что по крайней мере один из M1 и М2
представляет собой алкиленовую группу или алкоксиленовую группу, имеющую
формулу, выбранную из группы, включающей -(СН2)а-, -(СН2)а-О- и -(СН2
)а-O-(СН2)b-, в которой каждый из а и b
принимает значения от 1 до 7.
60. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что по крайней мере
один из M1 и M2 имеет формулу
-CHR2-CO-O-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
-CHR2-CO-O-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
61. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что каждый из M1 и М2
содержит 1-7 атомов углерода.
62. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что Х представляет собой -О-.
63. Полимерная композиция по п.53,
отличающаяся тем, что Х представляет собой -NR'-, где R'
представляет собой Н или алкил.
64. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что каждый из M1 и
М2 независимо представляет собой алкиленовую или
алкоксиленовую группу с числом атомов углерода 1-20; L представляет собой алкиленовую группу; Х представляет собой -О-; R представляет собой
алкоксигруппу.
65. Полимерная
композиция по п.53, отличающаяся тем, что молярное соотношение х:у примерно равно 1.
66. Полимерная композиция по п.53,
отличающаяся тем, что молярное отношение q:r
составляет примерно 1:99-99:1.
67. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что каждый из х и у принимает значения
примерно 1-1000.
68.
Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 100:1-1:100.
69.
Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем,
что указанный полимер получают полимеризацией в расплаве.
70. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что указанный
полимер может содержать дополнительные
биологически совместимые мономерные звенья.
71. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что указанный полимер растворим по
крайней мере в одном из растворителей,
выбранных из группы, включающей ацетон, диметиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилформамид и
диметилсульфоксид.
72. Способная
подвергаться биологической деструкции полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что полимер содержит 1,4-диоксан-2,5-диен,
3-6-диметил-, (3S,6S)-полимер с 1,2-этандиолом.
73. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что указанное биологически активное вещество выбрано из группы, включающей
полисахариды, факторы роста, гормоны, факторы
анти-ангиогенеза, интерфероны или факторы цитокинеза и их предшественников.
74. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем,
что указанное биологически активное вещество
представляет собой терапевтическое лекарственное средство или его предшественник.
75. Полимерная конструкция по п.53, отличающаяся
тем, что указанное биологически активное
вещество представляет собой лидокаин.
76. Полимерная композиция по п.75, отличающаяся тем, что указанное лекарственное средство
выбрано из группы, включающей
противоопухолевые средства, антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противовоспалительные средства и антикоагулянты.
77. Полимерная
композиция по п. 76, отличающаяся
тем, что указанное противоопухолевое средство представляет собой паклитаксель.
78. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что
указанное биологически активное
вещество и указанный полимер образую гомогенную матрицу.
79. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что указанный полимер
характеризуется скоростью высвобождения
биологически активного вещества in vivo, контролируемой, по крайней мере частично, как функция гидролиза фосфоэфирной связи указанного полимера во время его
биологической деструкции.
80. Полимерная композиция по п.53, отличающаяся тем, что полимер соответствует формуле I, в которой Х и Y представляет собой кислород, a L, х, у, и n
определены в п.1, M1
представляет собой сложноэфирную группу карбоновой кислоты, необязательно замещенную одним или более атомами водорода или разветвленными или неразветвленными
алифатическими группами, содержащими 1-7
атомов углерода, a R представляет собой алкокси- или алкильную группу.
81. Полимерная композиция по п.80, отличающаяся тем, что
полимер содержит 1,4-диоксан-2,5-диен,
3-6-диметил-, (3S,6S)-полимер с 1,2-этандиолом.
82. Изделие, пригодное для имплантации, инжектирования или иного полного или частичного
его размещения внутри организма,
причем указанное изделие, включающее полимерную композицию, способную подвергаться биологической деструкции, содержит (а) по крайней мере одно биологически активное
вещество и б) полимер, содержащий
повторяющиеся мономерные звенья, приведенные в формуле I или II
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси- или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1,
отличающееся тем, что указанный способный к биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и в течение деструкции.
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси- или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1,
отличающееся тем, что указанный способный к биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и в течение деструкции.
83. Изделие по п.82, отличающееся тем, что каждый из
M1
и L представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20.
84. Изделие по п.82, отличающееся тем, что каждый из
M1
и L содержит 1-7 атомов углерода.
85. Изделие по п.82, отличающееся тем, что R представляет собой алкильную группу, алкоксигруппу, фенильную группу,
феноксигруппу или
гетероциклоксигруппу.
86. Изделие по п.82, отличающееся тем, что R представляет собой алкоксигруппу.
87. Изделие по п.82,
отличающееся тем, что
каждый из M1 и M2 представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20.
88.
Изделие по п.82,
отличающееся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 представляет собой алкиленовую группу или алкоксигруппу, имеющую формулу, выбранную из группы, включающей
-(СH2
)а-, -(СН2)а-О- и -(СН2)а-O-(СН2)b-, в которой каждый из а и b принимает значения от 1 до 7.
89.
Изделие по п.82, отличающееся тем, что по крайней мере один из M1 и М2 имеет формулу
-CHR2-CO-О-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
-CHR2-CO-О-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
90. Изделие по п.82,
отличающееся тем, что
каждый из M1 и М2 содержит 1-7 атомов углерода.
91. Изделие по п.82, отличающееся тем, что Х представляет собой -О-.
92. Изделие
по п.82, отличающееся тем, что Х представляет собой -NR'-, где R' представляет собой Н или алкил.
93. Изделие по п. 82, отличающееся тем, что каждый
из M1 и М2 независимо представляет собой алкиленовую или алкоксиленовую группу с числом атомов углерода 1-20; L представляет собой алкиленовую группу с числом атомов углерода
1-20; Х представляет собой
-О-; R представляет собой алкоксигруппу.
94. Изделие по п.82, отличающееся тем, что молярное соотношение х:у равно примерно 1.
95. Изделие по п.82,
отличающееся тем, что молярное соотношение q:r составляет примерно 1:99-99:1.
96. Изделие по п.82, отличающееся тем, что каждый из х и у
составляет примерно
1-1000.
97. Изделие по п.82, отличающееся тем, что молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 100:1-1:100.
98. Изделие
по п.82,
отличающееся тем, что указанный полимер получен полимеризацией из расплава.
99. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанный полимер может содержать
дополнительные
биологически совместимые мономерные звенья.
100. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанный полимер растворим по крайней мере в одном из растворителей,
выбранных из
группы, включащей ацетон, диметиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диметиацетамид, N-метилпирролидон, диметилформамид и диметилсульфоксид.
101. Изделие по п.82,
отличающееся
тем, что полимер соответствует формуле I, в которой Х и Y представляют собой кислород, а L, х, у и n определены в п.1, M1 представляет собой сложноэфирную группу карбоновой
кислоты,
необязательно замещенную одним или более атомами водорода или разветвленными
или неразветвленными алифатическими группами, содержащими 1-7 атомов углерода, а R представляет собой
алкокси- или
алкильную группу.
102. Изделие по п.101, отличающееся тем, что биологически активное вещество выбирают из группы, включающей анальгетики, анестетики,
радиосенсибилизирующие
средства, лидокаин и паклитаксель.
103. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное биологически активное вещество выбрано из группы, включающей
полисахариды, факторы
роста, гормоны, факторы анти-ангиогенеза, интерфероны или факторы цитокинеза и их предшественников.
104. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное
биологически
активное вещество представляет собой терапевтическое лекарственное средство или его предшественник.
105. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное
биологически
активное вещество выбрано из группы, включающей противоопухолевые средства, антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противовоспалительные средства, антикоагулянты и их
предшественники.
106. Изделие по п.105, отличающееся тем, что указанное противоопухолевое средство представляет собой паклитаксель.
107. Изделие по
п.82, отличающееся тем, что указанное биологически активное вещество и указанный полимер образуют гомогенную матрицу.
108. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное
биологически активное вещество инкапсулировано в указанном полимере.
109. Изделие по п.82, отличающееся тем, что, по меньшей мере, одно биологически активное вещество
представляет собой анальгетик или анестетик.
110. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанный полимер характеризуется скоростью высвобождения биологически активного
вещества in vivo, контролируемой, по крайней мере частично, как функция гидролиза фосфоэфирной связи указанного полимера во время его биологической деструкции.
111. Изделие
по
п.82, отличающееся тем, что указанное изделие адаптировано для имплантации или инжектирования в тело животного.
112. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное
изделие
представляет собой микросферу.
113. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанное изделие при его имплантации или инжектировании в васкуляризованную ткань вызывает
минимальное раздражение этой ткани.
114. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанному изделию придана форма слоистого пластика для ткани, способной подвергаться
биологической деструкции.
115. Изделие по п.82, отличающееся тем, что указанному изделию придана форма способного к биологической сорбции шовного материала, материала для
восстановления повреждений кости или покрытия для имплантируемого устройства.
116. Способ контролируемого высвобождения биологически активного вещества, включающий следующие
стадии:
(а) смешивания биологически активного вещества со способным подвергаться биологической деструкции полимером, содержащим повторяющиеся мономерные звенья формулы I или II:
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси- или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
отличающееся тем, указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее; для получения их смеси; (б) получения из указанной смеси профилированного твердого изделия или микросферы; (в) имплантации или инжектирования указанного твердого изделия in vivo на выбранное заранее место так, чтобы эта твердая имплантированная или инжектированная матрица находилась, по крайней мере, в частичном контакте с биологической жидкостью.
(а) смешивания биологически активного вещества со способным подвергаться биологической деструкции полимером, содержащим повторяющиеся мономерные звенья формулы I или II:
в которых Х представляет собой -О-, NR', где R' представляет собой Н или алкил;
каждый из M1 и М2 независимо представляет собой (1) разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода; или (2) разветвленную или неразветвленную окси-, карбокси- или аминоалифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
Y представляет собой -О-, -S- или -NR'-;
L представляет собой разветвленную или неразветвленную алифатическую группу, содержащую 1-20 атомов углерода;
R представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал;
молярное соотношение х:у примерно равно 1;
молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 200:1-1:200;
молярное отношение q:r составляет примерно 1:99-99:1;
отличающееся тем, указанный способный подвергаться биологической деструкции полимер биологически совместим до биологической деструкции и во время ее; для получения их смеси; (б) получения из указанной смеси профилированного твердого изделия или микросферы; (в) имплантации или инжектирования указанного твердого изделия in vivo на выбранное заранее место так, чтобы эта твердая имплантированная или инжектированная матрица находилась, по крайней мере, в частичном контакте с биологической жидкостью.
117. Способ по п.116, отличающийся тем, что каждый из R и L представляет собой разветвленную или неразветвленную алкиленовую группу.
118. Способ по п.116,
отличающийся тем,
что R' представляет собой алкоксигруппу.
119. Способ по п.116, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 представляет собой
разветвленную или
неразветвленную алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20.
120. Способ по п.116, отличающийся тем, что по крайней мере один из М1 и М2
представляет собой алкиленовую группу или алкоксигруппу, имеющую формулу, выбранную из группы, включающей -(СН2)а-, -(СН2)а-О-, и -(СН2
)а-O-(СН2)b-, в которой каждый из а и b принимает значения 1-7.
121. Способ по п.116, отличающийся тем, что по крайней мере один из M1 и
М2 имеет формулу
-CHR2-CO-O-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
-CHR2-CO-O-CHR3-,
в которой каждый из R2 и R3 независимо представляет собой Н, алкил-, алкокси-, арил-, арилокси-, гетероциклический или гетероциклоксирадикал.
122. Способ по п.116, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 содержит 1-7 атомов
углерода.
123. Способ по п.116, отличающийся тем, что Х представляет собой -О-.
124. Способ по п.116, отличающийся тем, что Х представляет собой
-NR'-, где R' представляет собой Н или алкил.
125. Способ по п. 116, отличающийся тем, что каждый из M1 и М2 представляет собой алкиленовую или
алкоксигруппу с числом атомов углерода 1-20; L представляет собой алкиленовую группу с числом атомов углерода 1-20; Х представляет собой -О-; R представляет собой алкоксигруппу.
126. Способ по п.116, отличающийся тем, что молярное соотношение х:у равно примерно 1.
127. Способ по п.116, отличающийся тем, что молярное соотношение q:r
составляет примерно 1:99-99:1.
128. Способ по п.116, отличающийся тем, что каждый из х и у составляет примерно 1-1000.
129. Способ по п.116,
отличающийся тем, что молярное соотношение n:(х или у) составляет примерно 100:1-1:100.
130. Способ по п. 116, отличающийся тем, что указанный полимер может содержать
дополнительные биологически совместимые мономерные звенья.
131. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество выбрано из группы, включающей
полисахариды, факторы роста, гормоны, факторы анти-ангиогенеза, интерфероны или факторы цитокинеза и их предшественников.
132. Способ по п.116, отличающийся тем, что
указанное
противоопухолевое средство представляет собой паклитаксель.
133. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество представляет собой
терапевтическое лекарственное средство или его предшественник.
134. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество выбрано из группы,
включающей противоопухолевые средства, антибиотики, противовирусные, противогрибковые и противовоспалительные средства, антикоагулянты и их предшественники.
135. Способ по
п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество представляет собой анальгетик или анестетик.
136. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное
биологически активное вещество представляет собой лидокаин.
137. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество и указанный полимер образуют
гомогенную матрицу.
138. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное биологически активное вещество инкапсулировано в указанном полимере.
139.
Способ по п.116, отличающийся тем, что указанный полимер характеризуется скоростью высвобождения биологически активного вещества in vivo, контролируемой, по крайней мере частично, как функция
гидролиза фосфоэфирной связи указанного полимера во время его биологической деструкции.
140. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанное изделие нетоксично и при его
имплантации или инжектировании в васкуляризованную ткань вызывает минимальное раздражение этой ткани.
141. Способ по п. 116, отличающийся тем, что указанное изделие
представляет собой микросферу.
142. Способ по п.116, отличающийся тем, что указанному изделию придана форма слоистого пластика для ткани, способной подвергаться биологической
деструкции.
143. Способ по п. 116, отличающийся тем, что указанное изделие представляет собой покрытие для имплантанта.
144. Способ по п. 116,
отличающийся тем, что указанное изделие представляет собой препятствие, предотвращающее образование спаек.
145. Способ по п. 116, отличающийся тем, что указанное изделие
изготовлено в виде трубки для генерации нерва.
