Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов - RU2630610C2
Код документа: RU2630610C2
Чертежи
Описание
Область техники
Уже давно пытаются решить задачу адресной доставки лекарства в систему субъекта, чтобы биоактивный агент (например, лекарственное или терапевтическое средство) находился в активном состоянии при эффективных концентрациях. Много сложностей стоит на пути решения этой задачи. Например, биоактивный агент сначала нужно успешно доставить внутрь, притом, что человеческим телом предусмотрено множество барьеров, предотвращающих поступление посторонних субстанций. Кроме того, сама природа биоактивного агента или его концентрация, необходимая для достижения требуемого эффекта, часто приводят к формированию высоковязкой композиции, что еще более усложняет задачу успешного прохождения естественных барьеров тела.
В настоящее время способы, применяемые для доставки высоковязких композиций, включают в себя пероральную доставку, инъекции и вливания. К сожалению, все указанные способы включают в себя аспекты, проблематичные не только с точки зрения успешности доставки высоковязкой композиции, но также и с точки зрения получающего композицию субъекта. Например, для инъекций часто используют иглы малого калибра, которые, если вообще могут быть использованы с высоковязкими композициями, то требуют для их доставки продолжительного приложения чрезвычайно большого давления. Например, для доставки через иглу 34 калибра 0,5 миллилитров белкового раствора динамической вязкостью 20 сантипуаз (сП) может потребоваться примерно до 600 секунд. Кроме того, инъекции болезненны, особенно что касается времени, требующегося для доставки единичной дозы, и при длительном курсе введения агента могут привести к развитию рубцовых изменений ткани. Пероральная доставка требует успешной абсорбции через эпителиальную выстилку желудочно-кишечного тракта, а также недопущения разрушения биоактивного агента пищеварительными материалами, причем преодоление обоих этих препятствий может оказаться чрезвычайно непростым. Кроме того, пероральная доставка часто приводит к желудочно-кишечным расстройствам субъекта. Более того, и инъекции и пероральная доставка имеют свойство создавать взрывные концентрации агентов и широкие колебания концентрации в системе, а не предпочтительную гомеостатическую доставку. Инфузионная терапия может использоваться для доставки биоактивных агентов непосредственно в кровеносные сосуды, мышцы или подкожную соединительную ткань. Хотя доставка путем инфузионной терапии теперь может выполняться амбулаторно, или даже длительными курсами относительно гомеостатической доставки с использованием инфузионных помп, инфузионная терапия является инвазивной, повышающей шансы инфицирования зоны вливания, и требующей использования сопутствующего оборудования, такого как помпы, трансдермальные инфузионные трубки т.п.
В поисках возможности обеспечения безболезненного маршрута успешной доставки биоактивных агентов длительное время велась разработка устройств трансдермальной доставки. Например, было установлено, что для снабжения системы субъекта такими биоактивными агентами как никотин, скополамин, эстроген, нитроглицерин и т.п., полезными являются пластыри трансдермальной доставки. Для того чтобы быть успешной, трансдермальная схема должна доставлять агент через эпидермис, основное эволюционное предназначение которого - не пропускать через себя посторонние субстанции.
Наружный слой эпидермиса, роговой слой, обладает структурной стабильностью, обеспечиваемой перекрывающимися корнеоцитами и перекрестно-сшитыми кератиновыми волокнами, удерживаемыми вместе корнеодесмосомами и встроенными в липидную матрицу, что в целом обеспечивает великолепный барьерный эффект. За роговым слоем расположен зернистый слой, в пределах которого между кератиноцитами формируются плотные контакты. Плотные контакты являются барьерными структурами, включающими в себя трансмембранные белки, встроенные в окружающие цитоплазмические мембраны (например, клаудин, окклюдин и перегородочные адгезивные молекулы), а также множественные белки бляшек плотного контакта (например, ZO-1, ZO-2, ZO-3, цингулин, симплекин). Плотные контакты находят во внутреннем эпителии и эндотелии (например, желудочно-кишечный эпителий, гематоэнцефалический барьер, стенки кровеносных сосудов), а также в зернистом слое кожи. За роговым и зернистым слоями лежит шиповатый слой. Шиповатый слой включает в себя клетки Лангерганса, являющиеся дендровидными клетками, которые могут стать полностью функционирующими антигенпредставляющими клетками и могут возбуждать в ответ на проникновение агента иммунную реакцию и/или реакцию на чужеродное тело.
Добавление микроигл на устройства трансдермальной доставки, такие как пластыри, помогло разрушить начальные барьеры в дерме. К сожалению, даже с такими усовершенствованиями, устройства трансдермальной доставки в настоящее время ограничены доставкой композиций низкой вязкости, в частности, агентов с низкой молекулярной массой, имеющими умеренную липофильность и лишенными заряда. Более того, даже после успешного пересечения естественной границы остаются проблемы, связанные с поддержанием уровня активности доставленных агентов и преодолением иммунной реакции и реакции на чужеродное тело.
В уровне техники существует потребность в устройствах и способах доставки биоактивных агентов. В частности, требуются устройства и способы, способные успешно доставлять высоковязкую композицию, включающую биоактивный агент, и в то же время предотвращающие нацеливание на биоактивный агент защитных механизмов самого организма.
Краткое описание изобретения
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, раскрыто устройство для доставки композиции через дермальный барьер. В частности, устройство может включать в себя микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур. Наноструктуры могут быть скомпонованы в заданный паттерн. Устройство также включает композицию, сообщающуюся с иглой по текучей среде. В частности, композиция содержит биоактивный агент и может иметь вязкость свыше примерно 5 сантипуаз.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, раскрывается способ доставки композиции субъекту. Способ включает в себя проникновение через роговой слой субъекта микроиглой, сообщающейся по текучей среде с композицией. Композиция содержит биоактивный агент и имеет вязкость свыше 5 сантипуаз. Кроме того, микроигла включает в себя множество наноструктур, сформированных в паттерн на ее поверхности. Способ также включает в себя транспортирование биоактивного агента через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/см2 в зависимости от площади поверхности микроиглы.
Краткое описание чертежей
Полное и достаточное для осуществления раскрытие объекта изобретения, включая наиболее предпочтительные варианты, предназначенное для специалистов в данной области техники, приведено в оставшейся части спецификации со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:
На фиг. 1 показан один вариант осуществления микроигольчатого устройства.
На фиг. 2 показан другой вариант осуществления микроигольчатого устройства.
На фиг. 3 показан один вариант осуществления микроиглы, включающей поверхность, задающую собой нанотопографию, которая может взаимодействовать с внеклеточным матриксом (ЕСМ).
На фиг. 4 показан один вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.
На фиг. 5 показан паттерн, включающий в себя множественные повторения сложного паттерна, показанного на фиг. 4.
На фиг. 6 показан треугольный фрактал Серпинского.
На фиг. 7А-7D показаны сложные фрактальные и фракталоподобные нанотопографии.
На фиг. 8 показан другой вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.
На фиг. 9 показаны примеры плотностей упаковок, которые могут быть использованы для раскрытых здесь наноразмерных структур, включая квадратную упаковку (фиг. 9А), гексагональную упаковку (фиг. 9В) и круглую упаковку (фиг. 9С).
На фиг. 10А-10С схематически показан способ наноимпринтинга, который может быть использован в одном варианте осуществления для формирования устройства.
На фиг. 11 схематически показан один вариант осуществления устройства, включающий в себя предохранительный вкладыш до удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11А) и после удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11В).
На фиг. 13 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 14 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично снят с пластыря.
На фиг. 15 изображенный на фиг. 14 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 16 изображенный на фиг. 12 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.
На фиг. 17 изображенный на фиг. 16 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии перед началом доставки лекарственного компаунда.
На фиг. 19 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 20 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично отслоен от пластыря.
На фиг. 21 изображенный на фиг. 20 пластырь показан на виде спереди.
На фиг. 22 изображенный на фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии с полностью отслоенным предохранителем.
На фиг. 23 трансдермальный пластырь по фиг. 18 показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.
На фиг. 24А-24Е показаны несколько нанотопографических паттернов, раскрытых в настоящем документе.
На фиг. 25 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя наноструктурированную поверхность.
На фиг. 26А и фиг. 26В показаны два РЭМ-снимка пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 27 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себе другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 28 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 29 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 30 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 31 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 32 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 33 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.
На фиг. 34А-34D в последовательно возрастающем увеличении показаны изображения массива микроигл, раскрытого в настоящем документе.
Подробное описание изобретения
Далее по тексту приводится подробная ссылка на разнообразные варианты осуществления объекта изобретения, один или несколько примеров которых приведены ниже. Каждый из примеров приводится путем разъяснения, а не ограничения. На самом деле, специалистам будет очевидна возможность разнообразных модификаций и вариаций настоящего раскрытия в пределах идеи и объема объекта изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть осуществления, могут быть использованы в другом осуществлении для получения еще одного варианта осуществления. То есть, подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает такие модификации и вариации в пределах прилагаемой формулы изобретения, а также их эквиваленты.
В настоящем документе описаны устройства и способы, обеспечивающие путь доставки содержащей биоактивный агент композиции через трансдермальный барьер субъекта, причем устройство трансдермальной доставки содержит одну или более микроигл. Конкретнее, композиция может иметь большую вязкость, в частности, такую вязкость, которая ранее считалась не позволяющей выполнять доставку трансдермальными устройствами, например, вязкость свыше примерно 5 сантипуаз. Способы могут включать в себя доставку высоковязкого биоактивного агента субъекту с полезной скоростью, например, со скоростью свыше примерно 5 мг/мл. Высокая вязкость композиции может быть результатом, например, высокой концентрации биоактивного агента в композиции, присутствия в композиции биоактивного агента высокой молекулярной массы, присутствия в композиции адъювантов высокой молекулярной массы или в высокой концентрации, или совокупности факторов. Например, композиция может включать в себя один или более биоактивных агентов с высоким молекулярным весом свыше примерно 100 кДа. Раньше считалось, что такие биоактивные агенты невозможно доставить трансдермально ввиду невозможности преодоления естественных барьеров тела.
Среди субъектов, которым способ может быть полезным, можно назвать любое животное, которому требуется доставить биоактивный агент. Например, субъектом может быть человек или другое млекопитающее или животное, могущее получить пользу от данных способов доставки.
Способ использует устройство трансдермальной доставки, включающее в себя одну или более микроигл и паттерн структур, изготовленных на поверхности по меньшей мере одной из микроигл. Кроме того, по меньшей мере часть структур, изготовленных на поверхности микроиглы, изготовлены в нанометровом масштабе. Используемый здесь термин "изготовление" в целом относится к структуре, которая была специально разработана, спроектирована и/или создана для того, чтобы существовать на поверхности микроиглы, и которая не должна приравниваться к объекту на поверхности, случайно появившемуся в процессе формирования. То есть, устройство трансдермальной доставки на поверхности микроиглы будет включать в себя заданный паттерн наноструктур, то есть нанотопографию.
Без ограничения рамками какой-либо конкретной теории считается, что путем взаимодействия нанотопографии на поверхности микроиглы с окружающими биологическими материалами или структурами, микроигла может регулировать и/или модулировать трансмембранный потенциал, мембранные белки и/или межклеточные контакты (например, плотные контакты, щелевидные соединения и/или десмомомы) клеток и между клетками в окружающей микроиглу зоне. В частности считается, что взаимодействие между нанотопографией микроиглы и окружающими биологическими материалами может перестраивать эптителиальные плотные контакты кожной ткани и временно увеличивать пористость местных барьерных структур. Это может способствовать транспортировке несущего биоактивный агент высоковязкой композиции не только через дермальный барьер.
Кроме того, полагают, что взаимодействие между нанотопографией устройства и окружающими биологическими структурами может способствовать транспортированию несущей биоактивный агент высоковязкой композиции через другие естественные барьеры организма в целом за пределами дермальных барьеров. В частности, посредством использования наноструктурных устройств трансдермальной доставки повышается проницаемость не только в ткани в непосредственной близости к устройству и находящейся в контакте с ним, то также и в окружающих тканях. Считается, что повышение проницаемости может случаться не только между клетками, соприкасающимися с микроиглой, но что также этот эффект может воздействовать и на другие клетки, в том числе на клетки тканей различных типов. Это может передавать эффект повышения пористости близлежащим структурам и тканям, что может повышать пористость близлежащей сосудистой сети.
Считается, что взаимодействие между устройством и контактирующей тканью приводит к перестройке эпителиальных плотных контактов кожной ткани, и это провоцирует каскадную реакцию, передающую аналогичный эффект клеткам местных кровеносных сосудов, например, клеткам как базальной мембраны, так и эндотелия местных капилляров. Это может приводить к образованию отверстий в стенках капилляров, что позволяет биоактивному агенту попадать прямо в сердечнососудистую систему. Это может значительно повысить усвоение биоактивного агента системой организма субъекта.
Путем использования устройств можно улучшить доставку высоковязких композиций, включающих в себя один или более биоактивных агентов. Композиция большой вязкости может иметь вязкость, например, свыше примерно 5 сантипуаз, свыше примерно 10 сантипуаз или свыше примерно 25 сантипуаз. В одном варианте осуществления изобретения композиция может иметь вязкость от примерно 10 сантипуаз до примерно 50 сантипуаз, например, от примерно 30 сантипуаз до примерно 40 сантипуаз.
Вязкость композиции можно определять в соответствии со стандартной практикой. Например, в одном подходе к измерению вязкости поршень вставляют в закрытый сосуд, содержащий пробу текучей среды, а затем измеряют вращающий момент, требуемый для проворачивания поршня в сосуде. Хотя данный подход адекватен для измерения вязкости более объемных проб текучей среды, его недостатком является необходимость наличия и потребления сравнительно больших объемов испытываемой текучей среды. Таких объемов для анализа может не иметься в наличии, особенно в контексте биологического анализа.
В соответствии с альтернативным способом, для определения вязкости можно использовать диффузию маркера известного размера и с известным коэффициентом диффузии (например, флуоресцентно помеченной гранулы или макромолекулы) через микрофлюидный свободный интерфейс, созданный внутри композиции. Такой метод подходит для анализа вязкости биологических или физиологических проб, так как по своим размерам микрофлюидные каналы, в которых происходит диффузия, занимают относительно небольшие объемы.
Как известно в уровне техники, вязкость композиции может быть определена с помощью стандартных измерительных приборов, например, капиллярного вискозиметра. В качестве примеров реометров среди прочих можно назвать программируемый реометр Brookfield™, LV-DV-III, вискозиметр Ostwald, вискозиметр-реометр VROC® (Viscosimeter Rheometer-on-a-chip), представляющий собой чип сенсора вязкости микронного масштаба для малых проб, реометр Haake Viscotester™ VT 550 и т.п.
Устройства с полезной скоростью могут доставлять композицию большой плотности нуждающимся в нем субъектам. Например, композиция с большой плотностью может трансдермально доставляться со скоростью свыше примерно 0,4 мг/ч/см2, свыше примерно 1 мг/ч/см2, свыше примерно 3 мг/ч/см2 или свыше примерно 6 мг/ч/см2 в зависимости от площади поверхности иглы.
Не существует определенных ограничений в том, какие биоактивные агенты могут доставляться с использованием способов. Номенклатура биоактивных агентов может охватывать натуральные или синтетические агенты, низкомолекулярные агенты и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения способы могут быть использованы для доставки биоактивных агентов с высокой молекулярной массой (например, небелковых синтетических или натуральных биоактивных агентов задающих молекулярную массу) свыше примерно 400 кДа, свыше примерно 10 кДа, свыше примерно 20 кДа или свыше примерно 100 кДа, то есть примерно 150 кДа).
В одном частном примере, доставляемым в соответствии со способами биоактивным агентом может быть белковое терапевтическое средство с высоким молекулярным весом. Используемый в настоящем документе термин "белковое терапевтическое средство" в целом относится к любому биологически активному белковому компаунду, среди которых можно назвать натуральные, синтетические и рекомбинантные компаунды, слитные белки, химеры и т.п., а также компаунды, включающие в себя 20 стандартных аминокислот и/или синтетических аминокислот. В качестве примера, с использованием способов трансдермально можно доставить белковые терапевтические средства, имеющие молекулярный вес свыше примерно 100 кДа, или свыше примерно 125 кДа, например, от примерно 125 кДа до примерно 200 кДа, или от примерно 150 кДа до примерно 200 кДа.
В одном варианте осуществления изобретения, способы и устройства могут быть использованы для доставки композиции с высокой концентрацией биоактивного агента, либо биоактивного агента с высокой молекулярной массой, либо низкомолекулярного биоактивного агента. К примеру, композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации свыше примерно 5 мг/мл, свыше примерно 10 мг/мл, свыше примерно 30 мг/мл, свыше примерно 50 мг/мл, свыше примерно 100 мг/мл или свыше примерно 200 мг/мл. То есть композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации от примерно 35 мг/мл до примерно 500 мг/мл или от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл.
В числе агентов могут быть такие белковые агенты как инсулин, иммуноглобулин (например, IgG, IgM, IgA, IgE), TNF-α, антивирусные препараты и т.п.; полинуклеотидные агенты, включая плазмиды, siRNA, RNAi, нуклеозидные противораковые лекарства, вакцины и т.п.; и низкомолекулярные агенты, такие как алкалоиды, глиозиды, фенолы и т.п. Среди прочего, агентами могут быть антиинфекционные агенты, гормоны, лекарства, регулирующие работу сердечной мышцы или кровообращение, обезболивающие и т.п. Другими субстанциями, которые могут доставляться в соответствии с настоящим раскрытием, являются агенты, полезные для предотвращения, диагностирования, снятия симптомов, лечения болезни или излечения от нее.
Неограничивающий список агентов включает антиангиогенные агенты, антидепрессанты, антидиабетические агенты, антигистаминные агенты, противовоспалительные агенты, буторфанол, кальцитонин и аналоги, COX-II ингибиторы, дерматологические агенты, агонисты и антагонисты допамина, энкефалины и другие опиоидные пептиды, эпидермальные факторы роста, эритропоетин и его аналоги, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, гормон роста и его аналоги (в том числе гормон, высвобождающий гормон роста), антагонисты гормона роста, гепарин, гирудин и аналоги гирудина, такие как гирулог, антагонисты гормона роста, супрессоры IgE и подавители других белков, иммуносупрессоры, инсулин, инсулинотропин и его аналоги, интерфероны, интерлейкины, лютеинизирующий гормон, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, и его аналоги, моноклональные или поликлональные антитела, препарат против морской болезни, мышечные релаксанты, наркотические анальгетики, никотин, нестероидные противовоспалительные агенты, олигосахариды, паратиреоидный гормон и аналоги, антагонисты паратиреоидного гормона, антагонисты простагландина, простагландины, скополамин, седативные агенты, агонисты и антагонисты серотонина, агенты снижения половой функции, тканевые активаторы плазминогена, транквилизаторы, вакцины с носителями/адъювантами или без них, сосудорасширяющие агенты, основные диагностические агенты, такие как туберкулин и другие гиперчувствительные агенты согласно раскрытию в Патенте С.Ш.А. №6569143 "Method of Intradermally Injecting Sunstances" (Способ внутрикожных инъекций субстанций), полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. Рецептуры вакцин могут включать в себя антигенную или аллергенную композицию, способную вызывать иммунную реакцию против опасных для человека патогенов или против других вирусных патогенов.
В одном варианте осуществления, способы могут быть использованы в лечении хронического состояния, например, ревматоидного артрита для доставки устойчивого потока агента нуждающемуся в нем субъекту. В число лекарств против ревматоидного артрита PA (RA) могут входить компаунды подавления симптомов, такие как анальгетические и противовоспалительные лекарства, включая как стероидные, так и нестероидные противовоспалительные средства НПВС (NSAID - от англ. Non-steroidal Anti-inflammatory Druds), а также модифицирующие заболевание противоревматические средства (DMARD).
Лекарства против ревматоидного артрита среди прочего могут один или несколько анальгетических средств, противовоспалительных средств, DMARD, препараты на растительной основе и сочетания вышеперечисленного. Конкретные компаунды, несомненно, могут попадать в одни или более общих категорий, раскрытых здесь. Например, многие компаунды действуют как анальгетические, так и противовоспалительные средства; препараты на растительной основе аналогичным образом могут действовать как DMARD и как противовоспалительные средства. Кроме того, могут доставляться множественные компаунды, которые могут попадать в одну категорию. Например, способы могут быть использованы для доставки множественных анальгетических средств, таких как ацетаминофен с кодеином, ацетаминофен с гидрокодоном (викодин) и т.п.
Композиция может включать один или более биоактивных компонентов в сочетания с другими компонентами, известными в уровне техники. Например, композиция может включать в себя одно или несколько фармацевтически пригодных эксципиентов. Используемый здесь термин "эксципиент" в целом относится к любой субстанции, не являющейся биоактивным агентом, используемой в сочетании с биоактивным агентом (агентами), доставляемым субъекту с целью улучшения одной или нескольких характеристик, таких как пригодность к погрузке-разгрузке и хранению, или для того, чтобы сделать возможным или улучшить формирование единичной дозы композиции. В иллюстративном, но не ограничительном порядке среди эксципиентов можно назвать растворители (например, низшие спирты, такие как этанол или изопропанол; или вода), вещества, способствующие проникновению, загустители, смачиватели, лубрикаторы, смягчители, субстанции, добавляемые для маскировки неприятных запахов или вкусов или для противодействия им, ароматизирующие вещества, адъюванты и субстанции, добавляемые с целью улучшения внешнего вида или текстуры композиции или устройства доставки. Любые такие эксципиенты, как известно в целом, могут быть использованы в любых количествах.
Неограничивающими примерами агентов, способствующих проникновению, являются жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; диалкиловые (низшие) эфиры двухосновных кислот С6-С22, такие как диизопропиладипат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этокси) этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры оксида полиэтилена; монометиловые эфиры оксида полиэтилена; диметиловые эфиры оксида полиэтилена; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; и терпены. Дополнительные пригодные вещества, способствующие проникновению, могут быть найдены в опубликованной заявке на патент С.Ш.А. №2002/0111377, включенной в настоящий документ посредством ссылки. Одно или несколько способствующих проникновению веществ, если они присутствуют, то в целом они могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 25%, или от примерно 0,1% до примерно 15% от массы композиции.
Загустители (также называемые здесь гелеобразователями) могут включать в себя анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (Carbopol® - торговая марка Noveon, Inc., Cleveland, Ohio), карбо ксилополиметилен, карбоксиметилцеллюлоза и аналогичные вещества, включая производные полимеров Carbopol®, такие как Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 и Carbopol® EZ-3, а также другие полимеры, такие как Pemulen® полимерные эмульгаторы, и поликарбофилы Noveon®. Присутствующие загустители могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, или от примерно 0,25% до примерно 10% или примерно от 0,5% до примерно 5% от массы композиции.
Дополнительные загустители, способствующие проникновению вещества и адъюванты в общем могут быть найдены в Remington's The Science and Practice of Pharmacy а также в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000.
Для способствования формированию геля могут присутствовать один или несколько нейтрализаторов. К числу пригодных нейтрализаторов относятся гидроксил натрия (например, в виде водной смеси), гидроксид калия (например, в виде водной смеси), гидроксид аммония (например, в виде водной смеси), триэтаноламин, трометамин (2-амино 2-гидроксиметил-1,3 пропанедиол), аминометилпропанол (AMP), тетрагидроксипропил этилен диамин, диизопропаноламин, Ethomeen С-25 (Armac Industrial Division), Di-2 (этилгексил) амин (BASF-Wyandotte Corp., Intermediate Chemicals Division), триамиламин, Jeffamine D-1000 (Jefferson Chemical Co.), b- диметиламинопропионитрит (American Cyanamid Co.), Armeen CD (Armac Industrial Division), Alamine 7D (Henkel Corporation), додециламин и морфолин. Нейтрализатор может присутствовать в количестве, достаточном для формирования геля, пригодного для вступления в контакт с кожей млекопитающего, например от примерно от 10% массы композиции, например, от примерно 0,1% и примерно 5% массы композиции.
Композиция может включать в качестве эксципиентов один или несколько фармацевтически приемлемых смачивателей (также называемых поверхностно-активными веществами (ПАВ). Среди прочего, примерами поверхностно-активных веществ являются бензалкония хлорид, бензетония хлорид and цетилперидиния хлорид, диоктил натрий сульфосукцинат, полиоксиэтилен алкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10, и октоксинол 9, полоксамеры (блок-сополимеры полиоксиэтилена и), глицериды и масла полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (8) каприловые/каприновые моно- и диглицериды (например, Labrasol™ - торговая марка Gattefosse), полиоксиэтилена (35) касторовое масло и полиоксиэтилена (35) касторовое масло (40) гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтилен алкиловые эфиры, например, полиоксиэтилена (20) цетостеариловый эфир, эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (40) стеарат, эфиры полиоксиэтилена и сорбита, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Tween™ 80 - торговая марка ICI), эфиры пропиленгликолевой жирной кислоты, например, пропиленгликольлаурат (например, Lauroglycol™ - торговая марска Gattefosse), натрийлаурил сульфат, их жирные кислоты и соли, например, олеиновая кислота, олеиновокислый натрий и олеиновокислый триэтаноламин, эфиры жирных кислот и глицерина, например, глицерилмоностеарат, сорбитан-эфиры, например, сординатмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол, и их смеси. Один или несколько присутствующих смачивателей обычно составляют всего от примерно 0,25% до примерно 15%, от примерно 0,4% до примерно 10%, или от примерно 0,5% до примерно 5% от общей массы композиции.
В качестве наполнителей композиция может включать один или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или вещества, способствующие скольжению).
В число пригодных смазывающих веществ входят, среди прочего, бегапат глицерила (например, Compritol™ 888); стеариновая кислота и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex™); коллоидный диоксид кремния; тальк; парафины; борная кислота; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; ПЭГ (PEG - от англ. PolyEthyleneGlycol) (например, Carbowax™ 4000 и Carbowax™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния. Присутствующие в композиции смазывающие вещества обычно могут составлять от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 0,2% до примерно 8%, или от примерно 0,25% до примерно 5% от общей массы композиции.
Композиция может включать один или несколько смягчителей. Примерами смягчителей среди прочего являются минеральное масло, смеси минерального масла и ланолиновых спиртов, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, петролатум, петролатум и лаолиновые спирты, парафин цетиловых эфиров, холестерин, глицерин, глицерил моностеарат, изопропил миристат, изопропил пальмитат, лецитин, аллилкапронат, экстракт алтея лекарственного, арахидиловый спирт, argobase EUC, бутиленгликол дикаприлат/дикапрат, акация, аллантоин, каррагенан, цетилдиметикон, циклометикон, диэтилцуккинат, дигидроабиетилбегенат, диоктиладипат, этиллаурат, этилпальмитат, этилстеарат, изоамиллаурат, октаноат, PEG-75 ланолин, сорбитанлаурат, ореховое масло, масло зародышей пшеницы, миндаль особой очистки, кунжут особой очистки, соевые бобы особой очистки, октилпальмитат, каприлик/каприк триглицерид и глицерилкокоат. Композиция может включать в себя один или несколько смягчителей в общем количестве от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 3% до примерно 25%, или от примерно 5% до примерно 15% от массы композиции.
Композиция может включать один или более противомикробных консервантов. Примерами противомикробных консервантов среди прочего являются бензойная кислота, фенолокислота, сорбиновые кислоты, спирты, бензитония хлорид, бропорнол, бутилпарабен, цетримид, хлорэксидин, хлоробутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевина, метилпарабен, фенол, фенолксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилртутьацетат, фенилртутьборат, фенилртутьнитрат, сорбат натрия, пропилпарабен, пропионат натрия, или тимеросал. Присутствующие в композиции один или более противомикробных консервантов могут присутствовать в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 5%, от примерно 0,2% до примерно 3%, или от примерно 0,3% до примерно 2% от массы композиции.
Композиция может включать в себя один или более эмульгаторов.. В контексте настоящего документа термин "эмульгатор" в целом относится к агенту, способному снижать поверхностное напряжение между неполярной и полярной фазами, и включающему в себя компаунды, определяемые как "эмульгаторы". Пригодные эмульгаторы могут быть представителями любого класса фармацевтически приемлемых эмульгаторов, включая углеводы, белки, спирты с большим молекулярным весом, смачиватели, парафины и тонко разделенные твердые вещества. Композиция может включать в себя один или несколько эмульгаторов в общем количестве от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1% до примерно 12%, от примерно 1% до примерно 10, или от примерно 1% до примерно 5% от массы композиции.
Композиция может быть приготовлен любым из методов, известных рядовому специалисту в аптечном деле, фармацевтике, доставке лекарств, фармакокинетике, медицине или другой смежной дисциплине, предусматривающей смешивание одного или нескольких эксципиентов с терапевтическим агентом для формирования композиции, системы доставки лекарства или их компонентов.
Устройство трансдермальной доставки может быть сконструировано из разнообразных материалов, включая металлы, керамику, полупроводники, органику, полимеры и т.п., а также из композиционных материалов из вышеперечисленного. В качестве примеров того, что может быть использовано, можно привести фармацевтическую нержавеющую сталь, титан, никель, чугун, золото, олово, хром, медь, сплавы этих и других металлов, кремний, диоксид кремния. Обычно устройство формируют из биологически совместимого материала, способного нести на поверхности паттерн структур в соответствии с приведенным здесь описанием. Термин "биологически совместимый" в целом относится к материалу, который не влияет существенно отрицательным образом на клетки или ткани в области применения устройства. Также предусматривается, чтобы материал не оказывал какого-либо существенного нежелательного с медицинской точки зрения влияния в каких-либо других областях живого субъекта. Биологически совместимые материалы могут быть синтетическими или натуральными. Некоторыми примерами пригодных биологически совместимых материалов, также являющихся биологически разлагаемыми, являются полимеры гидроксикислот, такие как полилактиды молочной кислоты и гликолевой кислоты, полигликолид, полилактид-ко-кликолид, сополимеры с полиэтиленгликолем, полиангидриды, поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляная кислота), поли(валерьяновая кислота), и поли(лактид-ко-капролактон). Среди других пригодных материалов могут быть поликарбонат, полиметакриловая кислота, этиленвинилацетат, политетрафтороэтилен и полиэфиры. Устройство по своей природе может одинаково быть или непористым или пористым, в разрезе может быть гомогенным или гетерогенным по материалам, геометрии, монолитности и т.п., а также может иметь жесткую фиксированную или полуфиксированную геометрическую форму.
На фиг. 1 показано типовое устройство 10 трансдермальной доставки с микроиглами. Как можно видеть, устройство включает в себя массив индивидуальных игл 12; каждая из которых по своему размеру и геометрической форме выполнена с возможностью прохождения сквозь биологический барьер без повреждения индивидуальных микроигл. Микроиглы могут быть сплошными, как на фиг. 1, пористыми, или могут включать в себя полую часть. Микроигла может включать в себя полую часть, например, кольцевое отверстие, которое может проходить через всю иглу или только через ее часть, проходя параллельно направлению иглы или ответвляясь или выходя сбоку иглы, в зависимости от существующей необходимости. Например, на фиг. 2 показан массив микроигл 15, у каждой из которой имеется канал 16, который, например, может применяться для доставки агента подкожно. Например, канал 16 может быть по меньшей мере частично выровнен с апертурой в основании 15, чтобы формировать соединение между апертурой и каналом, чтобы субстанция могла проходить через канал 16.
Размеры канала 16, если таковой присутствует, могут специально подбираться для стимулирования капиллярного потока композиции, включая биоактивный агент. Капиллярный поток обычно возникает, когда силы адгезии текучей среды к стенкам канала превышают когезивные силы между молекулами жидкости. В частности, капиллярное давления обратно пропорционально размеру поперечного сечения канала 16 и прямо пропорциональны поверхностному натяжению жидкости, помноженному на косинус угла касания текучей среды, контактирующей с формирующим канал материалом. Таким образом, для способствования капиллярному потоку в пластыре, размер поперечного сечения (например, ширина, диаметр) канала 16 может селективно регулироваться с учетом того, что меньшие размеры обычно имеют результатом более высокое капиллярное давление. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, размер поперечного сечения канала обычно находится в пределах от примерно 1 микрометра до примерно 100 микрометров, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 5 микрометров до примерно 50 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 10 микрометров до примерно 30 микрометров. Размер может быть постоянным или может изменяться в зависимости от длины канала 16. Длина канала может также меняться для того, чтобы соответствовать различным объемам, расходам и временам воздействия лекарственной композиции. Например, длина канала может составлять от примерно 10 микрометров до примерно 800 микрометров, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 50 микрометров до примерно 500 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 100 микрометров до примерно 300 микрометров.
Площадь поперечного сечения канала также может быть различной. Например, площадь поперечного сечения может составлять от примерно 50 квадратных микрометров до примерно 1000 квадратных микрометров, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 100 квадратных микрометров до примерно 500 квадратных микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 150 квадратных микрометров до примерно 350 квадратных микрометров. Кроме того, может изменяться и относительное удлинение (отношение длины к размеру поперечного сечения) канала в пределах от примерно 1 до примерно 50, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 5 до примерно 40, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 10 до примерно 20. В случаях, когда размер поперечного сечения (например, ширина, диаметр) и/или длина изменяются в зависимости от длины, относительное удлинение может определяться по средним размерам.
Следует понимать, что количество игл, показанное на фигурах чертежей, является исключительно примерным. Фактическое количество микроигл, используемых в микроигольчатом узле, может составлять, например, от примерно 500 до примерно 10000 штук, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 2000 до примерно 8000 штук, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 4000 до примерно 6000 штук.
Индивидуальная микроигла может иметь прямой или конический стержень. В одном варианте осуществления изобретения, диаметр микроиглы может быть наибольшим у основания микроиглы и сужаться к точке на конце, дальнем от основания. Микроигла может быть также изготовлена со стержнем, который имеет как прямую (неконическую), так и коническую части.
Микроигла может быть сформирована со стержнем, поперечное сечение которого может быть как круглым, так и некруглым. Например, поперечное сечение микроиглы может быть многоугольным (например, звездообразным, квадратным, треугольным), продолговатым или какой-либо иной формы. Стержень может иметь одно или несколько отверстий и/или каналов.
Размер индивидуальных игл может быть оптимизирован в зависимости от желательной глубины проникновения, требований к прочности иглы с тем, чтобы она не ломалась в определенном типе ткани и т.п. Например, размер поперечного сечения трансдермальной микроиглы может находиться в пределах от примерно 10 нанометров (нм) до 1 миллиметра (мм), или от примерно 1 микрометра (мкм) до примерно 200 микрометров, или от примерно 10 микрометров до примерно 100 микрометров. Наружный диаметр может находиться в пределах от примерно 10 микрометров до примерно 100 микрометров, а внутренний диаметр полой иглы может находится в пределах от примерно 3 микрометров до примерно 80 микрометров. Кончик обычно имеет радиус, равный примерно 1 микрометру и менее.
Длина микроиглы будет зависеть, в общем, от области ее применения. Например, игла может быть длиной от примерно 1 микрометра до примерно 1 миллиметра, например, примерно 500 микрометров и менее, или от примерно 10 микрометров до примерно 50 микрометров, или от примерно 30 микрометров до примерно 200 микрометров.
Не обязательно, чтобы все микроиглы в массиве были одинаковыми. Массив микроигл может включать в себя смешанный состав микроигл, имеющих различные длины, наружные диаметры, внутренние диаметры, геометрические формы поперечного сечения, наноструктурированные поверхности и/или расстояния между микроиглами. Например, микроиглы могут быть расставлены относительно друг друга упорядоченно, например, по прямоугольной или квадратной сетке или в концентрических кругах. Расстановка игл друг относительно друга может зависеть от многочисленных факторов, в том числе, от высоты и ширины микроигл, а также от количества и типа той субстанции, которая должна быть проведена сквозь иглы. Хотя имеется много полезных компоновок микроигл, особо полезной является компоновка, когда "расстояние между кончиками" микроигл составляет примерно 50 микрометров или более, в некоторых вариантах осуществления - от примерно 100 до примерно 800 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 200 до примерно 600 микрометров.
Как показано на фиг. 1, микроиглы могут удерживаться на подложке 20 (то есть быть прикрепленными к подложке или составлять с ней единое целое), чтобы быть ориентированными перпендикулярно или под углом к подложке. В одном варианте осуществления изобретения, микроиглы могут быть ориентированы перпендикулярно подложке, и при этом может быть обеспечена большая плотность микроигл на единицу площади. Однако в массиве микроигл может быть смешанная ориентация микроигл, их высота, материал или другие параметры микроигл. Подложка 20 может быть сконструирована из жесткого или гибкого листа металла, керамики, пластика или другого материала. Для удовлетворения требований устройства, подложка 20 может иметь различную толщину, например, примерно 1000 микрометров или менее, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 1 до примерно 500 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 10 до примерно 200 микрометров.
Поверхность микроигл может задавать собой нанотопографию в виде случайного или упорядоченного паттерна. На фиг. 3 схематически изображены концы двух репрезентативных микроигл 22. Микроиглы 22 задают собой центральное отверстие 24, что может быть использовано для доставки агента через микроиглы 22. Поверхность 25 микроиглы 22 задает собой нанотопографию 26. В данном конкретном варианте осуществления изобретения, нанотопография 26 задает собой случайный паттерн на поверхности 25 микроиглы 22.
Микроигла может включать в себя множество идентичных структур, сформированных на поверхности, или же может включать в себя различные структуры, сформированные из различных размеров, форм и комбинаций. Заданный паттерн структур может включать в себя смесь структур, имеющих различные длины, геометрические формы поперечного сечения и/или расстояния между структурами. Например, структуры могут быть расставлены упорядоченно, например, в прямоугольной или квадратной сетке или в концентрических кругах. В одном варианте осуществления изобретения, структуры могут быть разными по размеру и/или геометрической форме и могут формировать сложную нанотопографию. Например, сложная топография может задавать собой фрактальную или фракталоподобную геометрию.
Используемый в настоящем контексте термин "фрактальный" в целом относится к геометрической или физической структуре, имеющей фрагментированную геометрическую форму на всех масштабах измерения от наибольшего до наименьшего размера, причем определенные математические или физические свойства структуры ведут себя таким образом, как будто размеры структуры больше пространственных размеров. К числу интересующих математических или физических свойств могут относиться, например, периметр кривой или расход в пористой среде. Геометрическая форма фрактала может быть разделена на части, каждая из которых задает собой самоподобие. Кроме того, фрактал имеет рекурсивное задание и имеет тонкую структуру на относительно малых масштабах.
Используемый в настоящем контексте термин "фракталоподобный" в целом относится к геометрической или физической структуре, имеющей одну или несколько, но не все характеристики фрактала. Например, фракталоподобная структура может включать в себя геометрическую форму, включающую самоподобные части, но может не включать в себя тонкую структуру на относительно малом масштабе. В другом примере, фракталоподобная геометрическая форма или физическая структура может не уменьшаться (или увеличиваться) в масштабе одинаково между итерациями масштаба, чем отличается фрактал, но она будет увеличиваться или уменьшаться между рекурсивными итерациями геометрической формы в паттерне. Фракталоподобный паттерн может быть проще фрактала. Например, он может быть регулярным и относительно легко описываемым на языке традиционной Эвклидовой геометрии, что может быть невозможным для фрактала.
Определяющая сложную нанотопографию поверхность микроиглы может включать в той же самой общей формы (например, формы столбика), а столбики могут быть сформированы в разных масштабах измерения (например, столбики наномасштаба, а также столбики микромасштаба). В другом варианте осуществления изобретения микроигла на своей поверхности может включать в себя структуры, переменные и по размеру, и по форме, или которые изменяются только по форме, будучи сформированными в одном нанометрическом масштабе. Кроме того, структуры могут быть сформированы в упорядоченном массиве или распределены случайным образом. В целом, по меньшей мере часть из структур может быть наноструктурами, сформированными в наномасштабе, например, задающими размер поперечного сечения менее примерно 500 нанометров, например, менее примерно 400 нанометров, менее примерно 250 нанометров или менее примерно 100 нанометров. Размер поперечного сечения наноструктур может в целом быть более примерно 5 нанометров, например, более примерно 10 нанометров, или более 20 нанометров. Например, наноструктуры могут задавать собой размер поперечного сечения от примерно 5 нанометров до примерно 500 нанометров, от примерно 20 нанометров до примерно 400 нанометров, или от примерно 100 нанометров до примерно 300 нанометров. В случаях, когда размер поперечного сечения наноструктуры изменяется в зависимости от высоты наноструктуры, размер поперечного сечения может быть определен как среднее размера от основания до кончика наноструктуры, или как максимальный размер поперечного сечения структуры, например, размер поперечного сечения в основании конусовидной наноструктуры.
На фиг. 4 проиллюстрирован один вариант осуществления сложной нанотопографии, которая может быть сформирована на поверхности. Этот конкретный паттерн включает в себя центральный большой столбик 100 и окружающие столбики 102, 104 меньших размеров, расположенные в регулярном паттерне. Как можно видеть, этот паттерн включает в себя итерацию столбиков, каждый из который сформирован в одной общей форме, но изменяется в горизонтальном измерении. Этот частный сложный паттерн является примером фракталоподобного паттерна, который не включает в себя идентичное изменение в масштабе от одной последовательной рекурсивной итерации к другой. Например, хотя столбики 102 являются первыми наноструктурами, задающими собой горизонтальный размер, составляющий примерно одну треть от размера большего столбика 100, являющегося микроструктурой, столбики 104 являются вторыми наноструктурами, задающими собой горизонтальный размер, составляющий примерно половину от размера столбиков 102.
Паттерн, включающий структуры различных размеров, может включать в себя более крупные структуры, имеющие размер поперечного сечения, сформированный в большем масштабе, например, микроструктуры с размером поперечного сечения свыше 500 нанометров, в комбинации с меньшими наноструктурами. В одном варианте осуществления изобретения, микроструктуры со сложной нанотопографией могут иметь размер поперечного сечения от примерно 500 нанометров до примерно 10 микрометров, от примерно 600 нанометров до примерно 1,5 микрометров, или от примерно 650 нанометров до примерно 1,2 микрометров. Например, сложная топография, показанная на фиг. 4, включает в себя столбики 100 микроразмера, имеющие размер поперечного сечения, равный примерно 1,2 микрометрам.
Когда паттерн включает в себя одну или несколько более крупных микроструктур, например, имеющих размер поперечного сечения свыше примерно 500 нанометров, определяемый либо как средний размер поперечного сечения структуры, либо как наибольший размер поперечного сечения структуры, сложная наноструктура будет также включать в себя наноструктуры, например, первые наноструктуры, вторые наноструктуры различного размера и/или геометрической формы. Например, столбики, 102 сложной нанотопографии, показанной на фиг. 4, имеют размер поперечного сечения, примерно равный 400 нанометрам, а столбики 104 имеют размер поперечного сечения, примерно равный 200 нанометрам.
Нанотопография может быть сформирована любым числом различных элементов. Например, паттерн элементов может включать в себя два различных элемента, три различных элемента, пример чего показан на фиг. 4, четыре различных элемента или более. Относительные пропорции повторения каждого различного элемента может также изменяться. В одном варианте осуществления изобретения, наименьшие элементы паттерна будут присутствовать в большем количестве, чем более крупные элементы. Например, в показанном на фиг. 4 паттерне имеется по восемь столбиков 104 для каждого столбика 102, и восемь столбиков 102 для центрального большого столбика 100. По мере увеличения элементов в размере, количество их повторений в нанотопографии может уменьшаться. Например, первый элемент, размер поперечного сечения которого составляет около 0,5, например, от примерно 0,3 до примерно 0,7 размера поперечного сечения второго, более крупного элемента, может присутствовать в топографии в пять или более раз чаще второго элемента. Первый элемент, размер поперечного сечения которого составляет около 0,25 или от примерно 0,15 до примерно 0,3 размера поперечного сечения второго, более крупного элемента, может присутствовать в топографии в десять или более раз чаще второго элемента.
Расстояния между индивидуальными элементами могут тоже быть разными. Например, межцентровые расстояния индивидуальных структур могут составлять от примерно 50 нанометров до примерно 1 микрометра, например, от примерно 100 нанометров до примерно 500 нанометров. К примеру, межцентровые расстояния структур могут находится в наномасштабе. Например, при рассмотрении расстояний наномасштабными структурами, межцентровые расстояния структур могут составлять менее примерно 500 нанометров. Это, впрочем, не является требованием топографии, и индивидуальные структуры могут располагаться дальше друг от друга. Межцентровые расстояния структур могут изменяться в зависимости от размеров структур. Например, отношение среднего размеров поперечных сечений двух соседних структур к межцентровому расстоянию между этими двумя структурами, может составлять от примерно 1:1 (например, касание) до примерно 1:4; от примерно 1:15 до примерно 1:3,5, или от 1:2 до 1:3. Например, межцентровое расстояние может примерно быть вдвое большим среднего размера поперечного сечения двух соседних структур. В одном варианте осуществления изобретения, две соседние структуры каждая с размером поперечного сечения около 200 нанометров, могут иметь межцентровое расстояние около 400 нанометров. Таким образом, отношение диаметров к межцентровому расстоянию в данном случае составляет 1:2.
Расстановка структур по расстоянию между ними может быть одинаковой, то есть эквидистантной, или может быть разной для структур в паттерне. Например, наименьшие структуры паттерна могут отстоять друг от друга на одну дистанцию, и расстояние между этими наименьшими структурами и более крупной структурой паттерна или между двумя более крупными структурами паттерна может быть равным этому расстоянию или отличаться от него.
Например, в изображенном на фиг. 4 паттерне, наименьшие структуры 104 имеют межцентровое расстояние около 200 нанометров. Дистанция между более крупными столбиками 102 и каждым окружающим их столбиком меньше, то есть около 100 нанометров. Дистанция между наибольшим столбом 100 и каждым окружающим столбиком 104 также меньше межцентрового расстояния наименьших столбиков 104, составляя примерно 100 нанометров. Несомненно, это не является обязательным требованием, и все структуры могут быть эквидистантными друг от друга, или же находиться на разных дистанциях. В одном варианте осуществления изобретения, различные структуры могут находиться в соприкосновении друг с другом, например, поверх друг друга, что рассматривается далее по тексту, или соседствовать друг с другом, соприкасаясь.
Структуры топографии могут все быть сформированы с одной высотой, в целом от примерно 10 нанометров до примерно 1 микрометра, но это не является обязательным требованием, и индивидуальные структуры паттерна могут иметь разные размеры в одном, двух или трех измерениях. В одном варианте осуществления изобретения, все структуры топографии или некоторые из них могут иметь высоту менее примерно 20 микрометров, менее примерно 10 микрометров, или менее примерно 1 микрометра, скажем, менее примерно 650 нанометров, менее примерно 680 нанометров или менее примерно 500 нанометров.
Скажем, структуры могут иметь высоту от примерно 50 нанометров до примерно 20 микрометров или от примерно 100 нанометров до примерно 700 нанометров. Например, наноструктуры или микроструктуры могут имеет высоте от примерно 20 нм до примерно 500 нм, от примерно 30 нм до примерно 300 нм, или от примерно 100 нм до примерно 200 нм, хотя специалистам должно быть понятно, что структуры могут иметь наномасштаб в размере поперечного сечения и могут иметь высоту, которая может быть измерена в микромасштабе, например, свыше примерно 500 нм. Микроразмерные структуры могут иметь высоту, которая одинакова с высотой наноразмерных структур этого же паттерна, или отличается от нее. Скажем, микроразмерные структуры могут иметь высоту от примерно 500 нанометров до примерно 20 микрометров, или от примерно 1 микрометра до примерно 10 микрометров в другом варианте осуществления изобретения. Микроразмерные структуры могут также иметь размер поперечного сечения в микромасштабе свыше примерно 500 нм, и могут иметь высоту, находящуюся в наномасштабе менее примерно 500 нм.
Относительное удлинение структур (отношение высоты структуры к ее размеру поперечного сечения) может находиться в пределах от примерно 0,15 до примерно 30, от примерно 0,2 до примерно 5, от примерно 0,5 до примерно 3,5 или от примерно 1 и примерно 2,5. Скажем, относительное удлинение наноструктур может находиться в указанных диапазонах величин.
Поверхность устройства может включать в себя паттерн в единственном числе, как показано на фиг. 4, или может включать в себя множество повторяющихся одинаковых или разных паттернов. Например, на фиг. 5 показан поверхностный паттерн, включающий в себя паттерн по фиг. 4, повторенный на поверхности множество раз.
Формирование нанотопографии на поверхности может увеличить площадь поверхности без соответствующего увеличения объема. Увеличение отношения площади поверхности к объему считается улучшающим взаимодействие поверхности с окружающими биологическими материалами. Скажем, увеличение отношения площади поверхности к объему считается способствующим механическому взаимодействию между нанотопографией и окружающими белками, например, с белками внеклеточного матрикса (ЕСМ от англ. Extracellular Matrix Proteins) и/или белками цитоплазмической оболочки.
В целом, отношение площади поверхности к объему устройства может превышать примерно 10000 см-1, может превышать 150000 см-1 или может превышать 750000 см-1. Определение отношения площади поверхности к объему может выполняться по стандартной методике, известной в уровне техники. Скажем, удельная площадь поверхности данной поверхности может быть получена способом физической адсорбции газа (способ БЭТ (В.Е.Т.)) с использованием азота в качестве адсорбируемого газа, как в общем известно в уровне техники и раскрыто в документе Brunauer, Emmet, and Teller (J. Amer. Chem. Soc., vol. 60, Feb., 1938, pp. 309-319), включенном в настоящую заявку посредством ссылки. Площадь поверхности, определенная способом БЭТ (BET), может быть менее примерно 5 м2/г в одном варианте осуществления изобретения, скажем, от примерно 0,1 м2/г до примерно 4,5 м2/г, или от примерно 0,5 м2/г до примерно 3,5 м2/г. Значения площади поверхности и объема могут быть также оценены по геометрии литейных форм, используемых для формирования поверхности, путем стандартных геометрических расчетов. Например, объем может быть оценен по расчетному объему каждого элемента паттерна и общему количеству паттернов на данной площади, например, на поверхности одной микроиглы.
Для устройства, задающего собой на поверхности сложную нанотопографию паттерна, нанотопография может быть охарактеризована через определение фрактального размера паттерна. Фрактальный размер является статистической величиной, указывающей на то, насколько фрактал плотно заполняет пространство по мере продвижения рекурсивных итераций в сторону уменьшения масштаба. Фрактальный размер двухмерной структуры может быть представлен как:
где N(e) - количество самоподобных структур, требуемое для покрытия всего объекта при уменьшении объекта на 1/е в каждом пространственном направлении.
Например, для двухмерного фрактала, известного как треугольник Серпинского, показанного на фиг. 6, у которого средние точки трех сторон равностороннего треугольника были соединены, а получившийся в результате треугольник был удален, фрактальный размер рассчитывается следующим образом:
То есть, фрактал треугольника Серпинского показывает увеличение линейной длины по исходному двухмерному равностороннему треугольнику. Дополнительно, это увеличение линейной длины не сопровождается соответствующим увеличением площади.
Фрактальный размер показанного на фиг. 4 паттерна составляет примерно 1,84. В одном варианте осуществления изобретения нанотопография поверхности устройства может иметь фрактальный размер свыше примерно 1, скажем, от примерно 1,2 до примерно 5, от примерно 1,5 до примерно 3 или от примерно 1,5 и до примерно 2,5.
На фиг. 7А и фиг. 7В в последовательно увеличивающемся увеличении показаны изображения другого примера сложной нанотопографии. Нанотопография по фиг. 7А и фиг. 7В включает в себя массив волокнистых столбиков 70, расположенных на подложке. На дистальном конце каждого индивидуального столбика этот столбик расщепляется на множественные меньшие волокна 60. На дистальном конце каждого из этих меньших волокон 60 каждое волокно снова расщепляется на множественные нити (которые не видны на фиг. 7А и фиг. 7В). Формируемые на поверхности структуры, имеющие относительное удлинение свыше 1, могут быть гибкими, так показано на фиг. 7А и фиг. 7В или могут быть жесткими.
На фиг. 7С и 7D показан еще один пример нанотопографии. В данном варианте осуществления изобретения, на подложке сформировано множество столбиков 72, каждый из которых имеет кольцевую сквозную полость 71. На дистальном конце каждого полого столбика сформировано множество меньших столбиков 62. Как можно видеть, столбики по фиг. 7С и фиг. 7D сохраняют свою жесткость и направленность вверх. Дополнительно, в отличие от предыдущих паттернов, меньшие столбики 62 данного варианта осуществления изобретения отличаются по форме от более крупных столбиков 72. В частности, меньшие столбики сплошные, а не полые. Таким образом, в нанотопографии, включающей в себя структуры разного масштаба, не обязательно все структуры должны быть одинаковой формы, и структуры могут отличаться от структур другого масштаба и по размеру и по геометрической форме.
На фиг. 8 показан другой паттерн, включающий в себя наноразмерные структуры, которые могут быть сформированы на поверхности устройства. Как можно видеть, в данном варианте осуществления, индивидуальные структуры паттерна могут быть выполнены в одном общем размере, но с различной ориентацией и в различающихся геометрических формах.
Альтернативно или дополнительно к указанным выше методам, поверхность может быть охарактеризована другим способом, в том числе, шероховатостью, модулем упругости и поверхностной энергией.
Способы определения шероховатости поверхности в целом известны в уровне техники. Скажем, для определения шероховатости поверхности может использоваться атомно-силовой микроскоп в контактном или бесконтактном режиме. Шероховатость поверхности, которую можно использовать для описания характеристики микроиглы, может включать в себя среднюю шероховатость (RA), среднеквадратичную шероховатость, кривизну или куртозис. В целом, средняя шероховатость поверхности (то есть, среднеарифметическая высота поверхности, как параметр шероховатости согласно ISO 25178), задающей собой изготовленную на ней нанотопографию может составлять менее примерно 200 нанометров, менее примерно 190 нанометров, менее примерно 100 нанометров или менее примерно 50 нанометров. Скажем, средняя шероховатость поверхности может находиться в пределах от примерно 10 нанометров до примерно 200 нанометров, или от примерно 50 нанометров до примерно 190 нанометров.
Устройство может характеризоваться модулем упругости наноструктурированной поверхности, скажем, изменением модуля упругости при добавлении нанотопографии к поверхности. В целом, добавление на поверхность множества формирующих нанотопографию структур может уменьшить модуль упругости материала, так как добавление наноразмерных структур к поверхности приведет к снижению непрерывности поверхности и связанному с ним изменению площади поверхности. По сравнению с аналогичной поверхностью, сформированной по той-же методике и из тех-же самых материалов, но для паттерна нанотопографии на поверхности, у устройства, включающего находящуюся на нем нанотопографию может наблюдаться снижение модуля упругости в пределах от примерно 35% до примерно 99%, скажем, от примерно 50% до примерно 99%, или от примерно 75% до примерно 80%. Например, эффективный модуль сжатия наноструктурированной поверхности может быть меньшим примерно 50 МПа, или меньшим примерно 20 МПа. В одном варианте осуществления изобретения эффективный модуль сжатия может находится в пределах от примерно 0,2 МПа до примерно 50 МПа, от примерно 5 МПа до примерно 35 МПа, или от примерно 10 МПа до примерно 20 МПа. Скажем эффективный модуль сдвига может находиться в пределах от 4 МПА до примерно 320 МПа, или от примерно 50 МПа до примерно 250 МПа в одном из вариантов осуществления изобретения.
У устройства, несущего на себе нанотопологию, может также наблюдаться увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой, у которой не имеется поверхности, задающей собой паттерн нанотопографии. Скажем, у микроиглы, включающей в себя сформированную на ней нанотопографию, может наблюдаться увеличение поверхностной энергии по сравнению с аналогичной микроиглой, выполненной из тех-же самых материалов теми же самыми методами, но не имеющей на своей поверхности паттерна нанотопологии. Скажем, угол контакта с водой поверхности, имеющей на себе нанотопологию, может превышать примерно 80°, может превышать примерно 90°, может превышать примерно 100° или может превышать примерно 110°. Например, угол контакта с водой поверхности может находиться в пределах от примерно 80° до примерно 150°, от примерно 90° до примерно 130°, или от примерно 100° и примерно 120° в одном варианте осуществления изобретения.
При формировании на поверхности устройства наноструктур может быть максимизирована плотность упаковки структур. Скажем, для расположения элементов на подложке в паттерн могут использоваться квадратная упаковка (фиг. 9А), гексагональная упаковка (фиг. 9В) или некоторые их вариации. При разработке паттерна, в котором элементы различного размера с площадями А, В, С поперечного сечения соседствуют друг с другом на подложке, может использоваться круглая упаковка, показанная на фиг. 9С. Не вызывает сомнения то, что у специалиста также не вызовут сложностей вариации плотности упаковки и определение связанных с этим изменений в характеристиках поверхности.
Устройство, содержащее на своей поверхности изготовленную нанотопографию, может быть сформировано в соответствии с одностадийным процессом. Альтернативно, может использоваться многостадийный процесс, в котором паттерн наноструктур изготавливают на предварительно сформированной поверхности. Например, сначала может быть сформирован массив микроигл, после чего на поверхности сформированных микроигл может быть сформирован случайный или неслучайный паттерн наноструктур. Как в одностадийном, так и во многостадийном процессе структуры могут быть изготовлены на поверхности или на поверхности литейной формы в соответствии с любым пригодным способом изготовления нанотопографии, включая среди прочего наноимпринтинг, литьевое прессование, литографию, тиснение и т.п.
В целом, массив микроигл может быть сформирован в соответствии с любым стандартным методом микрообработки, включая, среди прочего, литографию; по технологии травления, например, жидкостное химическое травление, сухое травление и удаление фоторезиста; термическое окисление кремния; электролитическое осаждение и осаждение методом химического осаждения; диффузионные процессы, такие как диффузия бора, фосфора, мышьяка и сурьмы; ионная имплантация; нанесение пленок, например, осаждение из газовой фазы (волокно, электронный пучок, мгновенное испарение, затенение и ступенчатое нанесение), катодное распыление, химическое осаждение из паровой фазы ХОПФ (CVD - от англ. Chemical Vapor Deposition), эпитаксия (паровая фаза, жидкая фаза и молекулярный пучок), электролитическое осаждение, трафаретная печать, ламинирование, стереолитография, лазерная обработка и лазерная абляция (включая проекционную абляцию).
Для первичного задания паттерна и формирования эталонной матрицы могут использоваться литографические методы, включая фотолитографию, электронно-лучевую литографию. Для формирования устройства, содержащего массив микроигл, затем можно выполнить репликацию. Обычные способы репликации включают, среди прочего, микроформовка и литье с помощью растворителя, формовка тиснением, инжекционная формовка и т.п. В формировании нанотопографии на поверхности могут быть также использованы технологии самосборки, включая блок сополимер с разделением фаз, расслаивание полимера и метод коллоидальной литографии.
Как известно, методы могут использоваться и в сочетании друг с другом. Скажем, структурированные коллоидами подложки можно подвергнуть реактивному ионному травлению РИТ (RIE - от англ. Reactive Ion Etching), также известному как сухое травление, с целью улучшения таких характеристик изготовленной наноструктуры, как диаметр, профиль, высота, шаг расстановки наностолбиков и т.п. Также может применяться влажное травление для производства альтернативных профилей изготовленных наноструктур, изначально сформированных по различным технологиям, например, по технологии расслаивания полимера. Выбирая соответствующие материалы и способы можно регулировать диаметр, геометрическую форму и шаг расстановки структуры.
Для формирования микроиглы, содержащей на своей поверхности изготовленную нанотопографию, могут быть применены и другие способы, включая способы наноимпринтной литографии с использованием методов лазерной обработки ультразвуковой обработки, примеры которой были раскрыты Hunt и др. (патент С.Ш.А. №6995336) и Guo и др. (патент С.Ш.А. №7374864), причем оба патента включены в настоящий документ посредством ссылки. Наномпринтная литография является методом литографии в наномасштабе, в котором используют гибридную пресс-форму, воздействующую как на форму наноимпринтной литографии, так и на маску фотолитографии. Схематически метод наноимпринтной литографии проиллюстрирован на фиг. 10А-10С. В процессе изготовления гибридную пресс-форму 30 прилагая давление вдавливают в подложку 32 для формирования элементов (например, нанотопографии, задающей собой микроиглы) на слое резиста (фиг. 10А). Вообще говоря, перед введением в зацепление с пресс-формой 30, поверхность подложки 32 можно нагреть до температуры свыше ее температуры стеклования (Tg). Пока гибридная форма 30 находится в зацеплении с подложкой 32, в полости пресс-формы с целью формирования элементов 34 можно подать поток вязкого полимера (фиг. 10В). Затем пресс-форму и подложку можно подвергнуть воздействию ультрафиолетового излучения. Гибридная пресс-форма в целом пропускает УФ-излучение за исключением некоторых препятствий. Таким образом, УФ-излучение проходит через пропускающие части и попадает на слой резиста. В ходе охлаждения пресс-формы и подложки поддерживают давление. Затем пресс-форму 30 отводят от охлажденной подложки 32 при температуре подложки и полимера ниже Tg (фиг. 10С).
Для того чтобы облегчить отделение от пресс-формы 30 подложки 32 с изготовленными наноимпринтингом элементами 34, как показано на фиг. 10С, предпочтительно обработать пресс-форму 30 низкоэнергетическим покрытием для снижения адгезии с подложкой 32, так как отделению материалов друг от друга может способствовать низкая поверхностная энергия пресс-формы 30 и результирующая повышенная разница поверхностных энергий пресс-формы 30, подложки 32 и полимера. Например, в качестве покрытия кремниевой пресс-формы можно использовать тридека-(1,1,2,2-тетрагидро)-октитрихлоросилан (F13-TCS).
Структуры можно также формировать в соответствии с технологиями химического привноса. Например, для построения структур на поверхности можно применять осаждение пленок, катодное распыление, химическое осаждение из паровой фазы ХОПФ (CVD - от англ. Chemical Vapor Deposition);, эпитаксию (паровая фаза, жидкая фаза и молекулярный пучок), электролитическое осаждение и т.п. В уровне техники известно также применение технологии однослойной самосборки для формирования паттерна структур на поверхности.
Для улучшения взаимодействия с тканями или индивидуальными клетками в процессе использования, можно еще более повысить функциональность поверхность устройства трансдермальной доставки. Скажем, перед использованием, к структурированной поверхности можно прикрепить одну или более биомолекул, таких как полинуклеотиды, полипептиды, целые белки, полисахариды и т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, содержащая сформированные на ней структуры поверхность может уже содержать подходящую реактивность, так что дополнительная требуемая функциональность может спонтанно прикрепиться к поверхности без необходимости предварительно обрабатывать поверхность. Однако в других вариантах осуществления изобретения можно выполнять предварительную обработку структурированной поверхности перед прикреплением нужного соединения. Скажем, реактивность структурированной поверхности можно повысить путем добавления или создания на поверхности групп амина, карбоновой кислоты, гидрокси, альдегида, тиола или эфира. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения, поверхность микроигл со сформированным на ней паттерном наноструктур можно аминировать контактированием с аминосодержащим соединением, например с 3-аминопропилтриэкси силаном для повышения аминовой функциональности поверхности и прикрепить к поверхности одну или более биомолекул за счет добавленной аминовой функциональности.
Материалами, которые желательно прикреплять к поверхности структурированного устройства, могут быть, среди прочего, белки внеклеточного матрикса (ЕСМ от англ. Extracellular Matrix Proteins), такие как ламинины, тропоэластин или эластин, Тропоколлаген или коллаген, фибронестин и т.п. В поверхности структурированного устройства могут быть прикреплены короткие полипептидные фрагменты, такие как последовательность RGD, являющаяся частью распознавания интегрина, прикрепляющегося ко многим белкам ЕСМ. То есть, функционализация поверхности микроиглы с RGD может способствовать взаимодействию устройства с белками ЕСМ, что будет ограничивать реакцию на устройство как на постороннее тело в процессе его использования.
Устройство трансдермальной доставки может иметь вид пластыря, который может включать в себя разнообразные элементы. Например, устройство может включать в себя резервуар, например, сосуд, пористую матрицу и т.д., в которых может храниться агент и которые могут снабжать агентом доставку. Устройство может включать в себя резервуар внутри самого устройства. Скажем, устройство может включать в себя полость, или множественные поры, которые могут нести один или более агентов для доставки. Агент может выпускаться из устройства в результате разложения части устройства или устройства в целом, или в результате диффузии агента из устройства.
На фиг. 11А и фиг. 11В на виде в аксонометрии показано устройство, включающее в себя резервуар. Устройство 110 включает в себя резервуар 112, границы которого задает непроницаемый подкладочный слой 111 и массив 116 микроигл. Подкладочный слой и массив 116 микроигл состыкованы друг с другом по наружной периферии устройства, что показано позицией под номером 118. Непроницаемый подкладочный слой 114 может быть состыкован адгезивом, горячим соединением и т.п. Устройство 110 также включает в себя множество микроигл 120. Предохранительный вкладыш 122 перед началом использования устройства может быть удален для обнажения микроигл 120.
Внутри резервуара 112 может удерживаться композиция, включающая в себя один или более агентов. Список материалов, пригодных для использования в качестве непроницаемого подкладочного слоя 114, может включать в себя такие материалы как полиэфиры, полиэтилен, полипропилен и другие синтетические полимеры. К подкладочному слою обычно тепловым или другим способом может прикрепляться материал для обеспечения барьера поперечному вытеканию содержимого резервуара.
Резервуар 112, границы которого задаются пространством или зазором между непроницаемым подкладочным слоем 114 и массивом 116 микроигл, обеспечивает хранилище для удержания суспензии агентов, подлежащей управлению. Резервуар может быть сформирован из разнообразных материалов, совместимых с агентом, который хранится внутри него. Например, резервуар может быть сформирован из натуральных и синтетических полимеров, металла, керамики, полупроводниковых материалов и сочетаний вышеперечисленного.
В одном варианте осуществления изобретения, резервуар может быть прикреплен к подложке, на которой располагаются микроиглы. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, резервуар может быть отдельным и может быть съемно присоединяемым к массиву микроигл или сообщаться по текучей среде с массивом микроигл, скажем через соответствующую трубную обвязку, с фиксацией способом leur lock и т.п.
Устройство может включать в себя один или некоторое количество резервуаров для хранения агентов, подлежащих доставке. Скажем, устройство может включать в себя одни резервуар, хранящий композицию из одного агента или множества агентов, или же устройство может включать в себе некоторое количество резервуаров, каждый из которых хранит один или более агентов для доставки всему массиву микроигл или только его части. Каждый из множественных резервуаром может хранить отличный материал, который может комбинироваться с другими материалами для доставки. Скажем, первый резервуар может содержать агент, например, лекарство, а второй резервуар может содержать носитель, например, физиологический раствор. Различные агенты перед доставкой могут смешиваться. Смешивание может запускаться любыми средствами, включая, например, механическое разрушение (прокалывание, разложение или поломку), изменение пористости или электромеханическое разложение стенок или мембран, разделяющих камеры. Множественные резервуары могут содержать различные активные агенты для доставки, которые могут доставляться один с другим или друг за другом.
В одном варианте осуществления изобретения резервуар может сообщаться по текучей среде с одной или более микроиглами трансдермального устройства, а микроиглы могут задавать собой структуру (например, центральное или боковое отверстие) для того, чтобы можно быть осуществлять транспортировку доставляемых агентов за барьерный слой. Скажем, устройство может включать в себя предохранитель, расположенный поблизости как от резервуара, так и от массива микроигл. Предохранитель перед использованием может быть отделен от устройства, чтобы в процессе использования резервуар и массив микроигл сообщались бы друг с другом по текучей среде. Например, на фиг. 12 - фиг. 17 показан один вариант осуществления предохранителя, выполненного с возможностью его отсоединения от трансдермального пластыря для запуска потока компаунда лекарства. В частности, на фиг. 12 - фиг. 17 показан трансдермальный пластырь 300, который содержит узел 370 доставки лекарства и микроигольчатый узел 380. Узел доставки лекарства 370 включает в себя резервуар 306, расположенный рядом с мембраной 308 управления подачей.
Мембрана управления подачей может помочь уменьшить расход компаунда лекарства после его выпуска. В частности, текучие лекарственные компаунды, проходящие от резервуара лекарства к массиву микроигл через микрофлюидные каналы, могут претерпевать падение давления, что приводит к уменьшению расхода. Если эта разница будет слишком большой, может создаться некоторое обратное давление, которое может противодействовать потоку компаунда и потенциально пересиливать капиллярное давление флюида через микрофлюидные каналы. Таким образом, применение мембраны управления расходом может улучшить эту разницу давлений и позволить вводить лекарственный компаунд в микроиглу при более управляемом расходе. Конкретные материалы, толщина и т.д. мембраны управления расходом могут быть различными в зависимости от множества факторов, таких как вязкость лекарственного компаунда, необходимая продолжительность доставки и т.д.
Мембрана управления подачей может быть изготовлена из проницаемого, полупроницаемого или микропористого материалов, которые известны в уровне техники, как используемые для управления подачей лекарственных соединений и имеющие проницаемость для агента, усиливающего проницаниемость, ниже, чем для резервуара лекарства. Например, материал, используемый для формирования мембраны управления подачей, может иметь средний размер пор от примерно 50 нанометров до примерно 5 микрометров, в некоторых вариантах осуществления изобретения - от примерно 100 нанометров до примерно 2 микрометров, а в некоторых вариантах осуществления - от примерно 300 нанометров до примерно 1 микрометра (то есть примерно 600 нанометров. К подходящим мембранным материалам среди прочего относятся, например, волокнистая материя (например, тканая или нетканая), перфорированные пленки, пенистые материалы, губчатые материалы и т.п., сформированные из таких полимеров как полиэтилен, полипропилен, поливинилацетат, сополимеры этилен н-бутилацетат и этиленвинилацетат. Такие мембранные материалы также более подробно описываются в патентах С.Ш.А. №№3797494, 4031894, 4201211, 4379454, 4436741, 4588580, 4615699, 4661105, 4681584, 4698062, 4725272, 4832953, 4908027, 5004610, 5310559, 5342623, 5344656, 5364630, и 6375978, включенных во всех отношениях в настоящий документ посредством ссылки для всевозможных целей. Особо подходящим для мембраны материалом является материал, выпускаемый Lohmann Therapie Systeme.
Как показано на фиг. 12 - фиг. 13, узел 370, хотя и необязательно, также содержит адгезивный слой 304, прилегающий к резервуару 306. Аналогичным образом, микроигольчатый узел 380 включает в себя опору 312, от которой отходит множество микроигл 330, имеющих каналы 331 согласно вышеприведенному описанию. Слои узла 370 доставки лекарства и/или микроигольчатого узла 380 могут быть при желании скреплены друг с другом с использования любого известного метода скрепления, например адгезивным, термическим, ультразвуковым скреплением и т.д.
Вне зависимости от того, какая конкретная конфигурация используется, пластырь 300 также содержит предохранитель 210, располагающийся между узлом 370 доставки лекарства и микроигольчатым узлом 380. предохранитель 310 опционально может быть скреплен с прилегающей опорой и/или мембраной 308 управления подачей, обычно является желательным, чтобы это скрепление, если и было выполнено, то чтобы оно было непрочным, чтобы предохранитель 310 можно было бы легко вытащить из пластыря 300. При желании, выпускающий элемент 310 может также содержать ушко 371 (фиг. 12 - фиг. 13), выходящее по меньшей мере частично за периметр пластыря 300, чтобы пользователь мог ухватиться за ушко и потянуть его в требуемом направлении. В "неактивной" конфигурации, показанной на фиг. 12 - фиг. 13, узел 370 доставки лекарства пластыря 300 надежно удерживает в себе лекарственный компаунд 307 так, что он в какой-либо значительно мере не течет в микроиглы 330. Пластырь можно "активировать", просто приложив усилие к выпускающему элементу, чтобы отсоединить его от пластыря.
На фиг. 14 - фиг. 15 показан один вариант осуществления активирования пластыря, в котором предохранитель 310 вытягивают в продольном направлении. Предохранитель 310 может быть вытащен полностью, как показано на фиг. 16 - фиг. 17, или его можно просто частично отсоединить, как показано на фиг. 14 - фиг. 15. В любом случае, однако, нарушается уплотнение, сформированное до этого между предохранителем 310 и апертурой (не показана) опоры 312. Это приводит к тому, что лекарственный компаунд 107 может начать течь из устройства 170 доставки лекарства в каналы 131 микроигл 130 через опору 112. На фиг. 16 - фиг. 17 проиллюстрирован пример того, как лекарственный компаунд 307 течет из резервуара 306, попадая в каналы 331. Что примечательно, поток лекарственного компаунда 307 запускается пассивно и не требует каких-либо активных устройств перемещения (например, насосов).
В вариантах осуществления изобретения, показанных на фиг. 12 - фиг. 17, отсоединение предохранителя сразу же запускает поток лекарственного компаунда в микроиглы, так как устройство доставки лекарства уже было приведено в сообщение по текучей среде с микроигольчатым узлом. В определенных вариантах осуществления изобретения, тем не менее, может быть желательным предоставление пользователю большей степени управления продолжительностью выпускания лекарственного компаунда. Это можно выполнить, использую конфигурацию пластыря, в которой микроигольчатый узел изначально не находится в сообщении по текучей среде с узлом доставки лекарства. При подготовке пластыря к применению пользователь может физически привести два отдельных узла в сообщение по текучей среде. Предохранитель можно отделить либо до, либо после этой физической манипуляции.
На фиг. 18 - фиг. 23 в качестве примера показан один частный вариант осуществления пластыря 200. На фиг. 18 - фиг. 19 пластырь 200 показан перед использованием, и на них видно первую секцию 250, сформированную микроигольчатым узлом 280, и вторую секцию 260, сформированную узлом 270 доставки лекарства. Узел 270 доставки лекарства включает в себя резервуар 206, прилегающий к мембране 208 управления подачей, как это было описано выше по тексту. Хотя и опционально, узел 270 также включает в себя адгезивный слой 204, прилегающий к резервуару 206. Микроигольчатый узел 280 аналогичным образом включает в себя опору 212, от которой отходит множество микроигл 230, имеющих каналы 231 согласно вышеприведенному описанию.
В данном варианте осуществления, опора 212 и мембрана 208 изначально располагаются горизонтально, прилегая друг к другу, а предохранитель 210 проходит поверх опоры 212 и мембраны 208 управления расходом. В данном конкретном осуществлении в целом желательно, чтобы предохранитель 210 съемно приклеивался (например, контактным адгезивом), к опоре 212 и мембране 208 управления расходом. В своей "неактивной" конфигурации, показанной на фиг. 18 - фиг. 19, узел 270 доставки лекарства пластыря 200 надежно удерживает компаунд 207, так что он не поступает в микроиглы 230 в какой-либо значительной степени. Для "активирования" пластыря предохранитель 210 можно отслоить и удалить, как показано на фиг. 20 - фиг. 21, нарушив тем самым уплотнение, созданное до этого между предохранителем 210 и апертурой (не показана) опоры 212. После этого вторую секцию 260 можно отогнуть по линии сгиба "F" по направлению стрелки на фиг. 22, чтобы мембрана 208 управления расходом расположилась вертикально, прилегая к опоре 212, и в сообщении по текучей среде с ней. Альтернативно, можно отогнуть первую секцию 250. В любом случае, отгибание секций 250 и/или 260 запускает поток лекарственного компаунда 207 из узла 270 доставки лекарства в каналы 231 микроигл 230 через опору 212 (см. фиг. 23).
Устройство может доставлять агент с терапевтически полезной скоростью. Для выполнения данной задачи, трансдермальное устройство может включать в себя корпус с микроэлектроникой и другими механически микрообработанными структурами для того, чтобы управлять скоростью доставки либо по запрограммированной последовательности, либо через активный интерфейс с субъектом, работником здравоохранения или биодатчиком. Устройство может содержать на поверхности материал с заданной скоростью разложения, что позволит управлять выпуском агента, содержащегося в устройстве. Скорость доставки может управляться путем манипулирования разнообразными факторами, включая характеристики подлежащей доставке композиции (например, вязкость, электрический заряд и/или химический состав); размеры каждого устройства (например, наружный диаметр и объем каких-либо отверстий); количество микроигл на трансдермальном пластыре; количество индивидуальных устройств в несущей матрице; приложение приводной силы (например, градиент концентрации, градиент напряжения; градиент давления; использование клапана и т.п.
Управление или слежение за транспортированием агентов через устройство можно осуществлять с помощью, например, различных комбинаций клапанов, насосов, датчиков, исполнительных механизмов и микропроцессоров. Эти компоненты могут производиться стандартными методами изготовления или микротехнологий. Полезными для использования с устройством исполнительными механизмами могут быть, среди прочего, микронасосы, микроклапаны и позиционеры. Скажем, микропроцессор можно запрограммировать так, чтобы он управлял насосом или клапанов, тем самым управляя скоростью доставки.
Агент через устройство может течь в результате диффузного или капиллярного действия, или же его можно заставлять течь, используя обычные механические насосы или немеханические приводные силы, такие как электроосмос или электрофорез. Например, в электроосмосе электроды располагают на электрической поверхности (например, на поверхности кожи, на микроиглеи/или подложке, прилегающей к микроигле с целью создания конвективного потока, несущего противоположно заряженные ионные молекулы и/или нейтральные молекулы по направлению к зоне доставки или внутрь нее.
Потоком агента можно манипулировать, выбирая материал, формирующий поверхности микроиглы. Например, для направления движения лекарства, особенно находящегося в жидком состоянии, можно использовать одну или более больших канавок, прилегающих к поверхности микроиглы. Альтернативно, для того, чтобы способствовать или противодействовать транспортированию материала вдоль по поверхности, можно изменять физические свойства поверхности, например, гидрофильность или гидрофобность.
В уровне техники известно, что поток агента можно регулировать, используя клапаны или задвижки. Клапаны могут быть многократно открываемыми и закрываемыми, или же могут быть одноразовыми. Например, между резервуаром и структурированной поверхностью может быть установлен разрушаемый барьер или задвижка, работающая в одном направлении. Перед использованием, можно разрушить барьер или открыть задвижку, запустив поток через микроигольчатое устройство. Другие используемые в устройстве клапаны или задвижки могут быть активированы термически, электрохимически, механически или магнетически для того, чтобы селективно запустить, модулировать или остановить поток молекул через устройство. В одном варианте осуществления, потоком управляют, используя в качестве "клапана" ограничивающую подачу мембрану.
В целом, в устройство может быть встроена любая система управления доставкой агента, включая резервуары, системы управления потоком, измерительные системы и т.п. Например, система управления с резервуаром, которая может быть встроена в устройство, раскрыта в патентах С.Ш.А. №№7250037, 7315758, 7429258, 7582069, и 7611481.
Лучше понять объект изобретения помогут Примеры, приводимые далее по тексту.
Пример 1
Методом литографии, аналогичным тому, который используется для разработки и изготовления электрических плат, было изготовлено несколько различных пресс-форм.
Сначала, путем их очистки ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом были приготовлены кремниевые подложки, которые затем были покрыты слоем диоксида кремния толщиной 258 нанометров (нм), который был нанесен методом газофазного химического осаждения.
Затем на каждой подложке сформировали паттерн, используя известный в уровне техники метод электронно-пучковой литографии, используя систему JEOL JBX-9300FS EBL. Технологические условия были следующими:
Ток пучка = 11 нА
Ускоряющее напряжение = 100 кВ
Шаг воздействия = 14 нм
Доза = 260 мкмС/см2
Резист = ZEP520A, толщина ~330 нм
Проявитель = n-амил ацетат
Проявление = погружение на 2 минуты с последующей промывкой изопропиловым спиртом в течение 30 секунд.
Затем было выполнено травление диоксида кремния по технологии STS улучшенным травителем для оксида (Advanced Oxide Etch (AOE)). Продолжительность травления составила 59 секунд, а расход - 55 стандартных кубических сантиметров в минуту см3/мин (seem) He, 22 см3/мин CF4, 20 см3/мин C4F8 при 4 мТорр, 400 Вт на катушке, 200 Вт RIE и смещении постоянным током, равном 404-411 В.
Затем было выполнено травление кремния по технологии STS травителем для оксида кремния (Silicon Oxide Etch (SOE)). Продолжительность травления составила 2 минуты, а расход - 20 стандартных кубических сантиметров в минуту см3/мин (sссm) Cl2 and 5 см3/мин (sссm) Ar при 5 мТорр, 600 Вт а катушке, 50 Вт RIE и смещении постоянным током, равном 96-102 В. Глубина травления кремния составила 500 нанометров.
Для удаления оставшегося оксида использовали травление буферным травителем оксида (Buffered Oxide Etchant - (ВОЕ), которое включало в себя трехминутное ВОЕ погружение с последующей промывкой деионизированной водой.
Для формирования нанопаттернов на разнообразных полимерных подложках использовали наноимпринтер Obducat NIL-Eitre®6. В качестве охлаждающей жидкости использовали воду извне. В ультрафиолетовом модуле использовали одиночную импульсную лампу с длиной волны от 200 до 1000 нанометров при 1,8 Вт/см2. Использовали ультрафиолетовый фильтр 250-400 нанометров. Обрабатываемая зона составила 6 дюймов с максимальной температурой 200°С при давлении 80 бар. Наноимпринтер включал в себя полуавтоматический отделительный модуль и автоматически управляемую расформовку.
Для облегчения отделения наноимпринтированных пленок от пресс-форм, последние были обработаны Тридека-(1,1,2,2-тетрагидро)-октитрихлорсиланом (F13-TCS). Для обработки пресс-формы, кремниевую пресс-форму сначала очистили промывкой ацетоном, метанолом и изопропиловым спиртом с просушкой газообразным азотом. На горячую тарелку в азотной атмосфере поместили чашку Петри и добавили в нее 1-5 миллилитров F13-TCS. В чашку Петри поместили кремниевую пресс-форму и накрыли на 10-15 минут для того, чтобы пары F13-TCS пропитали кремниевую форму перед удалением последней.
В Таблице 1 ниже приведены пять различных полимеров, которые были использованы для формирования различных нанотопографий.
Были сформированы несколько различных нанотопографических паттернов, схематически изображенных на 24A-24D. Нанотопографический паттерн, показанный на фиг. 24Е был поверхностью плоской подложки, приобретенной в Advanced Technology of Tokyo, Япония. Паттерны были названы DN1 (фиг. 24А), DN2 (фиг. 24В), DN3 (фиг. 24С), DN4 (фиг. 24D) и NTTAT2 (фиг. 24Е).
РЭМ (SEM)- визуализации пресс-форма показаны на фиг. 24А, 24В, и 24С, а изображения пленок показаны на 24D и 24Е. На фиг. 8 показана наноструктурированная пленка, сформированная использованием пресс-формы, показанной на фиг. 24А (DN1). В данной конкретной пленки полимерные элементы были получены изменением температуры, как было рассмотрено выше. Было обнаружено, что шероховатость поверхности паттерна на фиг. 24Е составила 34 нанометра.
Показанный на фиг. 7С и фиг. 7D паттерн был также сформирован по данной технологии наноимпринтинга. Данный паттерн включал в себя, как видно на иллюстрации, столбики 72 и столбики 62. Более крупные столбики 72 были сформированы с диаметром 3,5 микрометра (мкм) и высотой 200 нанометром, а межцентровое расстояние между ними составило 250 нанометров.
Условия проведения наноимпринтинга полипропиленовых пленок приведены в Таблице 2 ниже.
Пример 2
Из полистирола (PS) или полипропилена (РР) сформировали пленки, как описано выше в Примере 1, включающие в себя разнообразные паттерны. Подложка изменялась по толщине. Использовали паттерны DN2, DN3 или DN4, сформированные по технологии, описанной выше в Примере 1. Пресс-формы паттернов меняли по глубине отверстий и расстоянию между элементами для формирования разнящихся по размерам элементов, имеющих указанные паттерны. Образец №8 (обозначенный ВВ1) был сформированы с использованием в качестве пресс-формы миллипорового поликарбонатного фильтра 0,6 мкм. Поверх фильтра была наложена полипропиленовая пленка 25 мкм, которую затем подогрели для того, чтобы полипропилен затек в поры фильтра. Затем пресс-форму охладили, а поликарбонатную пресс-форму растворил дихлорметановым растворителем.
РЭМ (SEM) - визуализации сформированных пленок показан на фиг. 25 - фиг 33, а характеристики сформированных пленок сведены в Таблице 3 ниже.
Для получения характеристик пленки для каждого образца использовали Атомно-Силовой микроскоп АСМ (АРМ). Определение характеристик включало в себя формирование растрово-электронной микрофотографии РЭМ (SEM), определение шероховатости поверхности, определение максимальной измеренной высоты элемента и определение фрактального размера.
Использовали кремниевый зонд 16 серии атомно-силового микроскопа АСМ (AFM) и кантилевер производства pMasch. Кантилевер имел резонансную частоту 170 Гц, константу пружины 40 Н/м, длину 230±5 мкм, ширину 40±3 мкм, и толщину 7,0±0.5 мкм. Острие зонда было выполнено из легированного фосфором кремния, с типовым радиусом 10 нанометров, полным углом конусности острия 40°, полной высотой острия 20-25 мкм и объемным удельным сопротивлением 0,01-0,05 Ом-см.
Указанная в Таблице 4 величина шероховатости поверхности является среднеарифметической высотой параметра шероховатости площади поверхности согласно определению в ISO 25178.
Фрактальный размер был рассчитан для различных углов путем анализа спектра амплитуды Фурье; были извлечены различные углы профиля амплитуды Фурье и рассчитан логарифм координат частоты и амплитуды. Фрактальный размер D для каждого направления был рассчитан по формуле:
D=(6+s)/2,
Где s является (отрицательным) наклоном кривой логарифмической характеристики. Указанный фрактальный размер является средним по всем направлениям.
Фрактальный размер может быть также оценен по двухмерному спектру Фурье применением логарифмической функции. Если поверхность - фрактальная, что логарифмическая кривая должна быть высоколинейной с отрицательным наклоном (смотри, например, Fractal Surfaces (Фрактальные поверхности), John С. Russ, Springer-Verlag New York, LLC, Июль, 2008).
Пример 3
Был сформирован массив микроигл, содержащий наноструктурированную поверхность. Сначала на кремниевой вафле методом фотолитографии сформировали массив микроигл, как проиллюстрировано на фиг. 2. Каждая игла содержала два расположенных друг напротив друга боковых канала, выровненных со сквозным отверстием в основании иглы (не видно на фиг. 2).
Микроиглы были сформированы по типовой технологии микрообработки на кремний соде ржа щей вафле. Вафли были прослоены слоями резиста и/или оксида, после чего подверглись селективному травлению (травлению оксида, глубокому реактивному ионному травлению (DRIE), изо-травлению), удалению резиста, удалению оксида и литографическому процессу (например, изо-литографии, дырчатая литография (hole-lithography), щелевая литография (slit lithography)) по стандартным методикам для формирования микроигл.
После того, как был сформирован массив микроигл, поверх него была нанесена пленка полипропилена толщиной 5 мкм, включающая в себя паттерн DN2 согласно описанию Примера 2, характеристики которой описаны как Образец 2 Таблицы 4. Структуру вафля/пленка в течение одного часа держали на нагретой вакуумной камере (3 дюйма вакуума H2O) при повышенной температуре (130°С) для аккуратного натягивания пленки поверх поверхности микроигл с сохранением наноструктурированной поверхности пленки.
На фиг. 34А - фиг. 34D с последовательно увеличивающимся увеличением показана пленка поверх массива микроигл.
Несмотря на то, что объект изобретения был подробно описан для конкретных приведенных здесь вариантов осуществления изобретения, следует понимать, что после того, как будет понято вышеизложенное, специалист сможет легко представить себе изменения, вариации и эквиваленты этих осуществлений. Таким образом, объем настоящего раскрытия определяется объемом приводимой формулы изобретения и ее эквивалентами.
Реферат
Группа изобретений относится к медицине и касается устройства и способа трансдермальной доставки высоковязкой композиции. Устройство содержит микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур. Они скомпонованны в заданный паттерн, обеспечивающий нанотопографию, которая, взаимодействуя с окружающими тканями, способствует транспортировке высоковязкой композиции через дермальный барьер. Устройство содержит также сообщающуюся по текучей среде с микроиглой композицию, содержащую биоактивный агент и имеющую вязкость свыше примерно 5 сантипуаз. Способ доставки биоактивного агента включает обеспечение проникновения через роговой слой субъекта микроиглой заявленного устройства и создание условий транспортирования композиции через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/смв зависимости от площади поверхности микроиглы. Изобретения обеспечивают доставку через дермальный барьер высоковязкой лечебной композиции. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл. 34 ил.
Формула
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Способ чрескожной доставки проникающих веществ
