Эндопаразитическое средство для местного применения - RU2401108C2

Описание

Настоящее изобретение относится к трансдермально применяемым средствам, содержащим циклические депсипептиды и/или празиквантел, а также их изготовлению и применению для борьбы с эндопаразитами.

Антигельминтное действующее вещество празиквантел (патент США US P 4001411) обычно применяют орально (смотри, например, немецкую заявку на патент DE-A-199 41 024, международную заявку WO 98/03157, патент США US 2002/0081292 А1 и международную заявку WO 97/25976). Для обеспечения поражающего действия на эндопаразитов при местном применении эндопаразитических средств действующее вещество должно проникнуть через кожу в систему кровообращения. Поскольку празиквантел мало пригоден для трансдермального применения, то в связи с возникающими при этом проблемами местная трансдермальная форма применения этого препарата, в особенности для лечения собак, не используется. Средство для дермального лечения гельминтозных заболеваний празиквантелом описано в европейской заявке на патент ЕР-А-267404. Однако употребление этого средства ограничено кошками, для которых обеспечить эффективное трансдермальное применение препарата, как правило, бывает гораздо легче, чем для собак.

В международной заявке WO 01/60380 (фирма Phoenix Scientific Inc.) сообщается о применяемых в виде инъекций или методом полива препаратах для уничтожения паразитов, которые могут содержать пирролидоновый растворитель, дополнительный растворитель и уничтожающее паразитов действующее вещество. В приведенный в соответствующем описании обширный перечень действующих веществ включен, в частности, и празиквантел.

В европейской заявке на патент ЕР-А-1308163 (фирма Wyeth) сообщается об эндопаразитических средствах в виде геля, содержащих моксидектин, празиквантел, бензиловый спирт, этанол, коллоидный диоксид кремния, поверхностно-активное вещество и масло.

Из международной заявки WO 95/23590 (фирма Bornac Laboratories) известен сложный в осуществлении метод изготовления предназначенных для дермального применения антигельминтных средств. Заявленные средства содержат носитель, эмульгатор, масло и разбавитель. В качестве действующих веществ прежде всего используют бензимидазолы, однако в заявке указаны, в частности, также макроциклические лактоны и празиквантел.

В международной заявке WO 02/094288 описано лекарственное средство для животных, содержащее производное авермектин-оксима, прежде всего зеламектин, в сочетании с празиквантелом. Предлагается также местное применение этого лекарственного средства, причем соответствующие препараты содержат простой дигликольмоноалкиловый эфир с 2-4 атомами углерода в гликоле и 1-4 атомами углерода в алкиле и при необходимости совместимый с кожей растворитель.

Циклический депсипептид PF1022 и его действие на эндопаразитов известны из европейской заявки на патент ЕР-А 382173.

Другие циклические депсипептиды и их действие на эндопаразитов являются объектами европейских заявок на патент ЕР-А 626376, ЕР-А 626375 и ЕР-А 644883.

Эндопаразитические средства, содержащие празиквантел или эпсипрантел, и циклические депсипептиды известны из европейского патента ЕР 662326.

Объектом международной заявки WO 96/38165 являются эндопаразитические средства, содержащие авермектин, ивермектин, мильбемицин в сочетании с циклическими депсипептидами, а также при необходимости празиквантел или эпсипрантел.

Предназначенные для борьбы с эндопаразитами, пригодные для трансдермального применения средства, содержащие циклические депсипептиды, описаны в международной заявке WO 01/62268.

Из уровня техники в принципе известны так называемые усилители проникновения (или усилители пенетрации), которые обеспечивают улучшение трансдермального применения лекарственных средств (смотри, например, Sinha и другие, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 1131-1140 (2000); Clarys и другие, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998), 279-283 и главу 6 «Дерматофармацевтики» (Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штуттгарт 2001)).

Однако уровень эффективности и/или длительность действия указанных выше средств на некоторые организмы и/или в случае их применения в низких концентрациях полностью удовлетворяют предъявляемым к этим показателям требованиям не для всех сфер применения, что прежде всего касается определенных животных-хозяев.

В связи с многообразием предъявляемых к современным лекарственным средствам требований, касающихся, например, уровня эффективности (в частности, концентрации действующего вещества в плазме), длительности и спектра действия, диапазона сфер применения, токсичности, комбинирования действующих веществ, комбинирования со вспомогательными средствами, а также в связи с вероятным возникновением резистентности, разработку новых лекарственных средств никогда не следует рассматривать завершенной, напротив, существует постоянная настоятельная потребность в новых средствах, которые по сравнению с известными препаратами обладали бы преимуществами по меньшей мере в отдельных аспектах.

Для того чтобы владельцы животных получили возможность максимально простого применения эндопаразитических действующих веществ, необходимо предоставить в их распоряжение трансдермально применяемые средства.

Из литературы известно, что молекулы веществ, молекулярная масса которых превышает 1000, при местном применении чрезвычайно плохо проникают через кожу. Особенно низкой способностью к проникновению обладают пептиды или белки с высокими значениями молекулярной массы (Ceve и другие, Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996), 349-378; Bauer и другие, Pharmazeutische Technologie, 1993, страница 364, издательство Thieme; Gurny и другие, Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, страница 131, Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft). Однако проникновение действующих веществ является обязательным условием применения эндопаразитических препаратов, поскольку они должны оказывать воздействие на эндопаразитов, присутствующих, например, в желудочно-кишечном тракте.

Несмотря на то, что в соответствии с уровнем техники предпринимались единичные попытки местного применения празиквантела, соответственно циклических депсипептидов, специалистам известно, что подобные действующие вещества очень плохо пригодны для указанной цели, в связи с чем известные препараты не обладают вполне удовлетворительными свойствами, что в особенности относится к так называемым дрейфующим в зависимости от дозы гельминтам, например таким как власоглав Trichuris vulpis и/или солитер Taenia canis.

Учитывая вышеизложенное, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить местно применяемое эндопаразитическое средство, которое должно обладать следующими свойствами:

- оптимальным трансдермальным действием, в том числе и на дрейфующих в зависимости от дозы гельминтов (например, Trichuris vulpis, Taenia canis), что относится к различным животным-хозяевам, прежде всего к собакам,

- хорошей совместимостью с кожей,

- долговременной стабильностью,

- благоприятным воздействием на пользователя.

Объектом настоящего изобретения являются средства, содержащие:

- в качестве действующего вещества циклический депсипептид и/или празиквантел,

- пирролидоновый растворитель,

- терпеновый усилитель проникновения, действующую подобно усилителю проникновения алифатическую жирную кислоту и/или действующий подобно усилителю проникновения алифатический жирный спирт.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является изготовление указанных выше средств, а также их применение для борьбы с эндопаразитами.

Депсипептиды являются соединениями, подобными пептидам, и отличаются от последних тем, что одно или несколько структурных звеньев α-аминокислоты заменены структурными звеньями α-гидроксикислоты. Предпочтительные циклические депсипептиды содержат от 18 до 24 кольцевых атомов, прежде всего 24 кольцевых атома.

К депсипептидам с 18 кольцевыми атомами относятся соединения общей формулы (I):

в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, гидроксиалкил, алканоилоксиалкил, алоксиалкил, арилоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, гуанидиноалкил, который при необходимости может быть замещен одним или двумя бензилоксикарбонильными остатками или одним, двумя, тремя или четырьмя алкильными остатками, алкоксикарбониламиноалкил, 9-флуоренилметоксикарбонил(F-moc)аминоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, а также при необходимости замещенный арилалкил, причем заместителями могут быть галоген, гидрокси, алкил и алкокси,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 8, гидроксиалкил, меркаптоалкил, алканоилоксиалкил, алоксиалкил, арилоксиалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, арилалкоксикарбонилалкил, карбамоилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, при необходимости замещенный арил или арилалкил, причем заместителями могут быть галоген, гидрокси, алкил и алкокси, а также их оптические изомеры и рацематы.

Предпочтительными являются соединения формулы (I)

в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изо-гептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил; гидро-ксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил, 1-гидроксиэтил; алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоиле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил; алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил, 1-метоксиэтил; арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил; меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего меркаптометил; алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил; алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил; алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил; карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил, карбоксиэтил; алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил, этокси-карбонилэтил; арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил; карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил, карбамоилэтил; аминоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего аминопропил, аминобутил; алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил, метиламинобутил; диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил, диметиламинобутил; гуанидоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего гуанидопропил; алкоксикарбониламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил, трет-бутоксикарбониламинобутил; 9-флуоренилметоксикарбониламиноалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего 9-флуоренилметоксикарбониламинопропил, 9-флуоренилметоксикарбониламинобутил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил, бутенил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил, циклогептил; циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор, бром или йод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил; гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил, 1-гидроксиэтил; алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоиле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил; алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил, 1-метоксиэтил; арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил; меркаптоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего меркаптометил; алкилтиоалкил с 1-4 атомами углерода в алкилтио и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилтиоэтил; алкилсульфинилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфиниле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфинилэтил; алкилсульфонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкилсульфониле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метилсульфонилэтил; карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил, карбоксиэтил; алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил; арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил; карбамоилалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбамоилметил, карбамоилэтил; аминоалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего аминопропил, аминобутил; алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил, метиламинобутил; диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил, диметиламинобутил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил, бутенил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил, циклогептил; циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил; фенил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен остатками, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор, бром или йод, гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси или этокси, алкил с 1-4 атомами углерода, прежде всего метил, а также их оптические изомеры и рацематы.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I),

в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил, втор-октил; гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил, 1-гидроксиэтил; алканоилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алканоиле и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил; алкоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксиметил, 1-метоксиэтил; арилалкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил; алкокси карбонил-аминоалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего трет-бутоксикарбониламинопропил, трет-бутоксикарбониламинобутил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил, циклогептил; циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными указанными выше остатками,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, трет-гептил, октил, изооктил, втор-октил; гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода, прежде всего гидроксиметил; арил-алкилоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкилокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксиметил, 1-бензилоксиэтил; карбоксиалкил с 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего карбоксиметил, карбоксиэтил; алкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в алкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил; арилалкоксикарбонилалкил с 1-4 атомами углерода в арилалкокси и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего бензилоксикарбонилметил; алкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего метиламинопропил, метиламинобутил; диалкиламиноалкил с 1-4 атомами углерода в алкиламино и 1-6 атомами углерода в алкиле, прежде всего диметиламинопропил, диметиламинобутил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил, бутенил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклопентил, циклогексил, циклогептил; циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил; фенил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными указанными выше остатками,а также их оптические изомеры и рацематы.

Еще более предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R¹, R³ и R⁵ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил, втор-октил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего аллил; циклоалкил с 3-7 атомами углерода, прежде всего циклогексилметил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил,

R², R⁴ и R⁶ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, изогексил, втор-гексил, гептил, изогептил, втор-гептил, октил, изооктил, втор-октил; алкенил с 2-8 атомами углерода, прежде всего винил, аллил; циклоалкилалкил с 3-7 атомами углерода в циклоалкиле и 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего циклогексилметил; фенилалкил с 1-4 атомами углерода в алкиле, прежде всего фенилметил, который при необходимости может быть замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными указанными выше остатками, а также их оптические изомеры и рацематы.

В соответствии с настоящим изобретением могут использоваться любые соединения общей формулы (I), которые могут находиться в виде оптически активных стереоизомеров или в виде рацемических смесей. Однако согласно изобретению предпочтительным является использование соединений общей формулы (I) в виде оптически активных стереоизомеров.

В частности, следует назвать следующие соединения общей формулы (I)

остатки R¹-R⁶ в которой такие, как указано в приведенной ниже Таблице 1.

Me означает метил; Phe означает фенил.

Кроме того, в качестве депсипептида следует назвать известное из выложенной европейской заявки № 382173 соединение PF1022 формулы (IIa)

В качестве депсипептидов следует назвать также соединения, известные из описания международной заявки WO 93/19053.

Известными из указанной заявки WO 93/19053 депсипептидами прежде всего являются соединения формулы (IIb)

в которой

Z означает N-морфолинил, амино, монометиламино или диметиламино.

Кроме того, следует назвать соединения формулы (IIc)

в которой

R¹, R², R³, R⁴ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-10 атомами углерода или арил, прежде всего фенил, которые при необходимости замещены гидрокси, алкокси с 1-10 атомами углерода или галогеном.

Соединения общей формулы (I) известны и могут быть получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А-382 173, немецких заявках на патент DE-A 4 317432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317458, европейских заявках на патент ЕР-А-634 408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685 469, ЕР-А-626 375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669 343, ЕР-А-787 141, ЕР-А-865 498, ЕР-А-903 347.

К циклическим депсипептидам с 24 кольцевыми атомами относятся также соединения общей формулы (IId)

в которой

R^1а, R^2а, R^11а и R^12a независимо друг от друга означают алкил с 1-8 атомами углерода, галогеналкил с 1-8 атомами углерода, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, аралкил, арил,

R^3a, R^5a, R^7a и R^9a независимо друг от друга означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, который при необходимости может быть замещен гидрокси, алкокси с 1-4-атомами углерода, карбокси,

R^4a, R^6a, R^8a и R^10a независимо друг от друга означают водород, неразветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, которые при необходимости могут быть замещены гидрокси, алкокси с 1-4 атомами углерода, карбокси, карбоксамидом, имидазолилом, индолилом, гуанидино, -SH или алкилтио с 1-4 атомами углерода, а также арил или аралкил, который при необходимости может быть замещен галогеном, гидрокси, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, а также их оптические изомеры и рацематы.

Предпочтительно используют соединения формулы (IId), в которой

R^1a, R^2a, R^11a и R^12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил или фенил, который при необходимости замещен галогеном, алкилом с 1-4 атомами углерода, гидроксилом, алкокси с 1-4 атомами углерода, а также бензил или фенилэтил, которые при необходимости могут быть замещены указанными для фенила остатками,

R³³ и R^10a такие, как указано выше.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (IId), в которой

R^1a, R^2a, R^11a и R^12a независимо друг от друга означают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил,

R^3a, R^5a, R^7a, R^9a означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, прежде всего метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, которые при необходимости могут быть замещены алкокси с 1-4 атомами углерода, прежде всего метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, или могут быть замещены алкилтио с 1-4 атомами углерода, прежде всего метилтио, этилтио, а также означают фенил, бензил или фенилэтил, которые при необходимости могут быть замещены галогеном, прежде всего хлором,

R^4a, R^6a, R^8a, R^10a независимо друг от друга означают водород, метил, этил, н-пропил, н-бутил, винил, циклогексил, которые при необходимости могут быть замещены метокси, этокси, имидазолилом, индолилом, метилтио, этилтио, а также изопропил, втор-бутил и, кроме того, при необходимости замещенный галогеном фенил, бензил или фенилэтил.

Соединения формулы (IId) также могут быть получены методами, описанными в европейской заявке на патент ЕР-А-382173, немецких заявках на патент DE-A 4317432, DE-A 4317457, DE-A 4317458, европейских заявках на патент ЕР-А-634408, ЕР-А-718293, ЕР-А-872481, ЕР-А-685469, ЕР-А-626375, ЕР-А-664297, ЕР-А-669343, ЕР-А-787141, ЕР-А-865498, ЕР-А-903347.

Согласно изобретению еще более предпочтительными депсипептидами являются PF 1022 А (смотри формулу (IIa)) и эмодепсид (PF1022-221, соединение формулы (IIb), в котором оба остатка Z означают морфолинил). Согласно номенклатуре INN эмодепсид означает соединение с систематическим наименованием цикло[(R)-лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил-(R)-лактолил-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(п-морфолинофенил)лактоил-N-метил-L-лейцил.

Празиквантел является давно известным, действующим на эндопаразитов веществом (смотри, например, патент США US 4001411); соответствующие продукты могут быть приобретены, например, под торговым наименованием Droncit^®.

Предлагаемые в изобретении средства в качестве действующего вещества могут содержать как одно, так и несколько перечисленных выше циклических депсипептидов или празиквантел. Однако предпочтительной является комбинация действующих веществ, то есть средство, которое содержит как циклический депсипептид, так и празиквантел, а именно прежде всего эмодепсид и празиквантел.

Особые преимущества предлагаемых в изобретении средств в значительной степени обусловлены действием специально подобранных для них усилителей проникновения. Усилители проникновения являются соединениями, которые оптимизируют местное трансдермальное применение фармацевтических действующих веществ. В литературе описаны многочисленные разные соединения и классы соединений, применяемые в качестве усилителей проникновения. Однако выяснилось, что в зависимости от используемых действующих веществ и других вспомогательных веществ они приводят к весьма различающимся результатам. Иногда бывает недостаточно эффективным транспорт через кожу или возникают проблемы совместимости с кожей.

В экспериментах с празиквантелом и/или циклическими депсипептидами было установлено, что многочисленные, описанные в литературе усилители проникновения не позволяют достичь требуемых для практического применения результатов, в то время как предлагаемые в изобретении средства позволяют получать отличные результаты, что прежде всего обусловлено особым образом подобранными усилителями проникновения.

Терпеновые усилители проникновения описаны в главе 6 «Дерматофар-мацевтики» (Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штуттгарт 2001)), используемой в настоящей заявке в качестве ссылки. Типичными группами терпеновых усилителей проникновения являются терпеновые углеводороды, например такие как лимонен, α-пинен или β-карен; терпеновые спирты, например такие как α-терпинеол, терпинен-4-ол или карвеол; терпен-кетоны, например такие как карвон, пулегон, пиперитон или ментон, и терпеноксиды например, такие как лимоненоксид, α-пиненоксид, 1,8-цинеол и родственные им соединения циклогексеноксид или циклопентеноксид. Предпочтительными среди них являются терпеновые углеводороды, прежде всего лимонен. Скелет молекулы применимых терпеновых усилителей проникновения, как правило, состоит из десяти углеродных атомов.

Терпеновые усилители проникновения обычно используют в количестве до 25 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 5 до 15 мас.%.

Кроме того, пригодными усилителями проникновения являются также алифатические жирные кислоты, например, описанные в главе 6 «Дерматофармацевтики» (Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штутгарт 2001)), используемой в настоящей заявке в качестве ссылки. Обычно они содержат от 5 до 18 атомов углерода. Кроме того, предпочтительными прежде всего являются жидкие жирные кислоты, например, содержащие одну или две двойные связи. Что касается пригодных насыщенных жирных кислот, то следует упомянуть, например, валерьяновую, капроновую, каприловую, каприновую, лауриновую, миристиновую, стеариновую, пеларгоновую, изовалерьяновую, неопентановую, неононановую, неодекановую и изостеариновую кислоту. Пригодными ненасыщенными жирными кислотами являются олеиновая кислота, линолевая кислота и линоленовая кислота. Особенно предпочтительной является линолевая кислота и прежде всего олеиновая кислота.

Наряду с алифатическими жирными кислотами для предлагаемых в изобретении средств в качестве усилителей проникновения могут использоваться алифатические жирные спирты, которые также описаны в главе 6 «Дерматофармацевтики» (Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Штуттгарт 2001)), используемой в настоящей заявке в качестве ссылки. Пригодные алифатические жирные спирты предпочтительно содержат от 8 до 18 атомов углерода. Соответствующими примерами являются каприловый, дециловый, лауриловый, 2-лауриловый, миристиловый, цетиловый, стеариловый, изостеариловый, олеоиловый, линолиловый и линолениловый спирты. Особенно предпочтительным является изостеариловый спирт.

Алифатические жирные кислоты и алифатические жирные спирты обычно используют в количестве до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.%, особенно предпочтительно от 2 до 15 мас.%.

В качестве усилителя проникновения в предлагаемых в изобретении средствах может использоваться терпеновый усилитель проникновения, действующая подобно усилителю проникновения алифатическая жирная кислота и/или действующий подобно усилителю проникновения алифатический жирный спирт. Наряду с этим возможно использование комбинаций усилителей проникновения указанных типов.

Предпочтительным является использование терпенового усилителя проникновения в сочетании с алифатической жирной кислотой или алифатическим жирным спиртом, которое сопровождается неожиданным синергическим усилением эффективности. Еще более предпочтительным является сочетание лимонена с олеиновой кислотой.

В отсутствие специальных указаний под процентными данными, относящимися к количеству отдельных компонентов предлагаемых в изобретении средств, подразумеваются массовые проценты в пересчете на общую массу готового средства.

Действующие вещества должны присутствовать в предлагаемых в изобретении средствах в относительно высоких концентрациях, чтобы можно было, с одной стороны, обеспечить усиление трансдермального действия, например, на дрейфующие в зависимости от дозы гельминты, такие как Trichuris vulpis, а, с другой стороны, использовать небольшой применяемый объем. Однако при местном применении подобных высококонцентрированных средств (например, методом полива) возникает опасность кристаллизации действующего вещества на шерсти или коже животного, что в общем случае является нежелательным и как правило ухудшает проникновение препарата через кожу. Неожиданно было обнаружено, что добавление алифатических жирных кислот приводит к подавлению кристаллизации действующих веществ, в связи с чем препарат сохраняет пригодность для трансдермального поглощения в течение более продолжительного промежутка времени.

Предлагаемые в изобретении средства при более низкой токсичности по отношению к теплокровным животным пригодны для борьбы с эндопаразитами, которые встречаются у людей, а также при содержании и выращивании пользовательных, племенных, зоопарковых, лабораторных, подопытных и любительских животных. При этом они обладают эффективностью по отношению к вредным животным на любых или отдельных стадиях их развития, а также по отношению к устойчивым и обладающим нормальной чувствительностью видам. Борьба с патогенными эндопаразитами позволяет оптимизировать статистику заболеваний, смертельных случаев и снижения продуктивности (например, по мясу, молоку, шерсти, коже, яйцам, меду и так далее), а, следовательно, использование действующих веществ способствует более экономичному и простому содержанию животных. К патогенным эндопаразитам относятся ленточные черви, трематоды, нематоды, акантоцефалы.

С помощью празиквантела можно вести борьбу прежде всего со следующими эндопаразитами:

из отряда псевдофиллидий, например, Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.,

из отряда циклофиллидий, например, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanieza spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.,

из подкласса моногенных, например, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.,

из подкласса дигенных, например, Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Eshinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Colytophoron spp., Gygantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eu-rytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp..

С помощью циклических депсипептидов можно вести борьбу прежде всего со следующими эндопаразитами:

из отряда эноплид, например, Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.,

из отряда рабдитий, например, Micronema spp., Strongyloides spp.,

из отряда стронгилид, например, Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostromum spp., Ollulanus spp.,

из отряда оксиурид, например, Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.,

из отряда аскарид, например, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.,

из отряда спирурид, например, Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.,

из отряда филариид, например, Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.,

из отряда гиганторинхид, например, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp..

Использование пригодных комбинаций действующих веществ позволяет перекрыть весь спектр перечисленных выше эндопаразитов.

К пользовательным и племенным животным относятся млекопитающие, например коровы, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, лани, северные олени; пушной зверь, например норка, шиншилла, енот; птицы, например куры, гуси, индейки, утки, страусы.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, хомяки, собаки и кошки.

К любительским животным откосятся собаки и кошки.

Применение предлагаемых в изобретении средств возможно как в профилактических, так и в терапевтических целях. Особенно предпочтительным является их применение на собаках.

Пирролидоновые растворители являются фармацевтически совместимыми растворителями, производными пирролидона. Предпочтительно речь идет о пирролидоне, который может обладать одним или несколькими алкильными заместителями, содержащими до четырех атомов углерода. Особенно предпочтительным пирролидоновым растворителем является 2-пирролидон, кольцевой атом азота которого при необходимости замещен алкильным остатком с 1-4 атомами углерода, а другой кольцевой атом которого при необходимости замещен другим алкильным остатком с 1-4 атомами углерода. Соответствующими примерами являются 1,5-диэтил-2-пирролидон и N-этил-2-пирролидон. Предпочтительными прежде всего являются 2-пирролидоны, при необходимости имеющие алкильный заместитель только у атома азота, например, 2-пирролидон и прежде всего N-метилпирролидон.

Предлагаемые в изобретении средства обычно содержат пирролидоновый растворитель или смесь пирролидоновых растворителей в количестве от 99 до 20 мас.%, предпочтительно от 96 до 35 мас.%, особенно предпочтительно от 90 до 65 мас.%.

Предпочтительным является использование обычных антиоксидантов, например таких как трет-бутил-4-метоксифенол, 2,6-ди-трет-бутил-п-крезол или пропилгаллат.

Предлагаемые в изобретении средства дополнительно могут содержать синергисты или другие действующие вещества, например, такие, которые обладают эффективностью по отношению к патогенным паразитам. Подобными действующими веществами являются, например, L-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазотиазол, бензимидазолкарбаматы, например фебантел, а также пирантел, эпсипрантел или макроциклические лактоны, например такие как авермектин, ивермектин или зеламектин.

Готовые к употреблению композиции в общем случае содержат действующие вещества в концентрации, которая в зависимости от условий составляет от 0,01 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 20 мас.%.

Циклические депсипептиды обычно используют в количестве от 0,1 до 8 мас.%, предпочтительно от 1 до 6 мас.%.

Празиквантел обычно используют в количестве от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 15 мас.%, особенно предпочтительно от 6 до 14 мас.%.

Средства обычно изготавливают путем перемешивания соответствующих количеств компонентов в пригодных устройствах. Предпочтительная последовательность приготовления средств состоит в первоначальном смешивании жидких компонентов, последующем добавлении твердых компонентов и получении однородного раствора.

В общем случае для получения эффективных результатов предпочтительным оказывается прием предлагаемой в изобретении смеси в количествах, составляющих от 1 до 100 мг действующего вещества на килограмм массы тела в день. Предпочтительным является прием от 1 до 10 мг действующего вещества на килограмм массы тела.

Приведенные ниже примеры служат для пояснения изобретения и не ограничивают его объема.

Примеры

Для получения приведенных ниже препаратов сначала смешивали жидкие компоненты, а затем в них при перемешивании растворяли твердые составляющие. Все количественные данные выражены в массовых процентах в пересчете на общую массу готового препарата.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Пример 5

Пример 6

Пример 7

Пример 8

Пример 9

Пример 10

Пример 11

Пример 12

Пример 13

Пример 14

Пример 15

Пример 16

Пример 17

Пример 18

Биологический пример

Растворы из примера 2 или 3 наносили на покрытый шерстью участок спины инфицированных паразитами животных. Полученные при этом результаты приведены в нижеследующей Таблице 2.

Реферат

Изобретение относится к области медицины, в частности к противопаразитарным средствам. Эндопаразитическое средство содержит в качестве действующего вещества эмодепсид, PF1022 и/или празиквантел, пирролидоновый растворитель, лимонен в качестве усилителя проникновения. Средство может дополнительно содержать алифатическую жирную кислоту в качестве дополнительного усилителя проникновения, например линолевую или олеиновую кислоту. Средство применяется трансдермально и обеспечивает эффективную борьбу с эндопаразитами. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула