Стабильные неводные однофазные гели и композиции на их основе для доставки из имплантируемого устройства - RU2342118C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к неводным однофазным суспензиям-носителям, которые являются биоразлагаемыми и биосовместимыми, обладают свойствами вязкой жидкости, пригодными для суспендирования полезных агентов и обеспечивают практически равномерную доставку полезного агента из имплантируемого устройства. В частности, в настоящем изобретении предлагаются неводные однофазные суспензии-носители, которые преимущественно получают с помощью неполимерных веществ, при этом суспензии-носители по настоящему изобретению пригодны для получения суспензий, содержащих полезный агент, которые стабильны с течением времени и обеспечивают практически равномерную доставку полезного агента из имплантируемого устройства с контролируемой скоростью.

Уровнь техники

Имплантируемые устройства, которые обеспечивают контролируемую доставку полезных агентов в течение продолжительных периодов времени, известны из области техники. Примеры имплантируемых устройств раскрыты в Патентах США №№ 5034229, 5057318, 5110596 и 5782396, содержание которых приведено здесь посредством ссылки. Другими примерами имплантируемых устройств являются имплантируемые насосы регуляторного типа, которые обеспечивают постоянный поток, регулируемый поток или программируемый поток композиций, содержащих полезный агент, которые выпускаются, например, фирмами Codman (Рейнхэм, Массачусетс), Medtronic (Миннеаполис, Миннесота) и Tricumed Medinzintechnik GmbH (Германия). Другие примеры имплантируемых устройств описываются в Патентах США №№ 6283949, 5976109, 5836935, 5511355, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Контролируемая доставка полезного агента из имплантируемого устройства в течение продолжительного времени обладает рядом потенциальных преимуществ. Так, применение имплантируемого устройства для доставки в общем случае обеспечивает соблюдение больным режима и схемы лечения, поскольку вмешательство пациента в работу имплантируемого устройства затруднено, а имплантируемое устройство может быть разработано таким образом, чтобы оно высвобождало терапевтические дозы полезного агента в течение недель, месяцев и даже лет без каких-либо усилий со стороны пациента. Более того, поскольку имплантируемое устройство в течение времени его функционирования может быть установлено лишь один раз, то имплантируемые устройства могут способствовать снижению локального раздражения в месте их размещения, оказывают меньшее вредное воздействие на пациента и практикующего врача, снижают проблемы, связанные с утилизацией вредных отходов, снижают затраты, увеличивают эффективность, по сравнению с другими методами парентерального введения, такими как инъекции, которые требуют многократного введения за сравнительно короткие интервалы времени. Тем не менее, обеспечение контролируемой доставки полезного агента из имплантируемого устройства сопряжено с рядом технических проблем, и особенно трудной является контролируемая доставка пептидов, полипептидов, белков и других белковых веществ, таких как вирусы и антитела (далее по тексту описания их обозначают общим термином "белки") из имплантируемых устройств в течение продолжительных периодов времени.

Для того, чтобы доставлять полезный агент из имплантируемого устройства с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени (т.е. в течение недель, месяцев или лет), полезный агент должен быть приготовлен таким образом, чтобы он был устойчив при комнатной и физиологической температуре. Белки обладают природной активностью в водных средах, и предпочтительные композиции белков обычно представляют собой водные растворы. Однако белки, как правило, в водных композициях стабильны в минимальной степени в течение длительных периодов времени, так что водные фармацевтические белковые препараты часто требуют охлаждения или же имеют короткий срок хранения при комнатной или физиологической температуре. Белки могут деградировать по ряду механизмов, включая дезаминирование, окисление, гидролиз, дисульфидный обмен и рацемизацию. Кроме того, вода играет роль пластификатора, который способствует развертыванию молекул белков и необратимой агрегации молекул. Таким образом, с целью получения композиции белка, которая стабильна во времени при комнатной и физиологической температуре, в общем случае требуется неводная или практически неводная композиция белка.

Одним из путей повышения устойчивости фармацевтических композиций белков является восстановление водных композиций белков до сухих порошковых составов. Например, композиции белков можно высушить, используя разнообразные методы, включая сушку в вакууме с замораживанием материала, сушку разбрызгиванием, лиофилизацию и сушку над осушителем. Полученные с помощью указанных методов сухие порошкообразные композиции белков показывают значительно большую стабильность во времени при комнатной и даже при физиологической температуре. Однако в тех случаях, когда требуются текучие композиции белков, такие как применяемые в имплантируемом устройстве для доставки, сами по себе сухие порошкообразные композиции белков имеют ограниченное применение.

С целью получения стабильных текучих композиций белков предлагали использовать композиции белков в виде растворов в неводных, полярных, апротонных растворителях, таких как ДМСО и ДМФА. Было показано, что подобные составы устойчивы при повышенных температурах в течение длительных периодов времени. Тем не менее, композиции на основе растворителей не могут использоваться для всех белков, поскольку многие белки обладают низкой растворимостью в растворителях, которые пригодны для парентерального введения, таких как ДМСО и ДМФА. По мере того как растворимость белка в растворителе понижается, количество композиции, требуемое для доставки заданной дозы белка, будет возрастать, и, хотя инъекции можно использовать для доставки сравнительно больших объемов растворов с низкой концентрацией белка, имплантируемые устройства для доставки, вследствие ограничений в размерах, обычно требуют сравнительно больших концентраций композиций белков, способных доставлять терапевтические количества белка при сравнительно низких скоростях истечения за длительные периоды времени.

С целью получения стабильных композиций белков с подходящей концентрацией белка могут применяться композиции в виде суспензий. Например, суспензии белков могут быть приготовлены с использованием неводных, обезвоженных, апротонных, гидрофобных, неполярных носителей, с использованием неводных протонных носителей, с использованием обезвоженных псевдопластических и тиксотропных масляных носителей, с использованием липосомальных носителей и с использованием катионных липидных носителей. Композиции в виде суспензий, включающие частицы белкового полезного агента, диспергированные в подходящем растворителе, могут быть устойчивы при комнатной и даже физиологической температуре в течение длительных периодов времени, и подобные композиции в виде суспензий могут быть приготовлены со сравнительно большими концентрациями полезного агента. Тем не менее, для того, чтобы композиция в виде суспензии была пригодна для доставки полезного агента из имплантируемого устройства с контролируемой скоростью в течение продолжительных периодов времени, подобная композиция в виде суспензии должна обеспечить такие параметры, как требуемая стабильность и степень загрузки полезного агента. В частности, композиция в виде суспензии, пригодная для применения в имплантируемом устройстве, разработанном для обеспечения контролируемого высвобождения полезного агента в течение длительного периода времени, должна также содержать носитель, пригодный для парентерального использования, должна поддерживать полезный агент в течение времени в виде практически однородной дисперсии, должна позволять доставку композиции в виде суспензии из имплантируемого устройства и должна обеспечивать легкое высвобождение полезного агента из композиции в виде суспензии, после доставки в окружающее пространство места введения.

Поддержание практически однородной дисперсии полезного агента в течение времени облегчает контролируемое высвобождение полезного агента из имплантируемого устройства и может способствовать увеличению устойчивости полезного агента, диспергированного в суспензии. Если полезный агент, диспергированный в суспензии, которая заполняет имплантируемое устройство, выседает с течением времени, то распределение концентрации полезного агента в суспензии становится неравномерным, и количество полезного агента, доставляемое из имплантируемого устройства в течение времени функционирования имплантируемого устройства, может значительно изменяться. Подобные изменения могут привести к тому, что количество полезного агента, доставляемое из имплантируемого устройства, превысит рекомендуемый режим дозировки или же, наоборот, приведет к тому, что количество полезного агента сократится до величин ниже терапевтических пределов. Более того, по мере оседания частиц полезного агента из суспензии их связь друг с другом усиливается, что потенциально может привести к значительной деградации полезного агента. Таким образом, композиция в виде суспензии, в которой в течение срока службы имплантируемого устройства поддерживается практически однородная дисперсия полезного агента, не только облегчает равномерную доставку полезного агента в течение времени, но и обеспечивает стабильность полезного агента в суспензии.

Было показано, что для поддержания практически однородной дисперсии полезного агента в композиции в виде суспензии применяемый для приготовления состава носитель должен обладать сравнительно большой вязкостью. В зависимости от размера частиц полезного агента для предотвращения выделения полезного агента, диспергированного в композиции в виде суспензии, может потребоваться носитель, имеющий вязкость приблизительно 1000 пуаз или более при физиологической температуре. Сообщалось, что с целью получения суспензий-носителей могут применяться полимерные вещества, такие как поливинилпирролидон, которые не только позволяют приготовить стабильные во времени суспензии с относительно большим содержанием белка, но и обеспечивают вязкость, требуемую для получения практически однородной дисперсии частиц белка. С целью получения носителей с высокой вязкостью при использовании полимерных веществ полимер может быть растворен в неводном растворителе таким образом, чтобы получить однофазный вязкий раствор. Существует небольшое количество повышающих вязкость биосовместимых полимеров, а из повышающих вязкость биосовместимых полимеров не все достаточно растворимы в неводном растворителе, чтобы можно было получить носитель в виде суспензии с требуемой вязкостью.

Обнаружили, что в тех случаях, когда в полимерные суспензии-носители, используемые для получения суспензии белка, с целью ее доставки из имплантируемого устройства через тонкий канал для доставки, включают определенные растворители, то полимер, содержащийся в суспензии белка, может преципитироваться внутри канала для доставки, вызывая закупорку. Полагали, что в этих случаях полимер, содержащийся в составе суспензии полезного агента, в условиях окружающей его водной жидкости мигрирует к границе раздела между окружающей водной жидкостью и суспензией белка. Миграция полимерного вещества из суспензии белка в окружающую водную жидкость вызывает изменение структуры белковой суспензии, и, по мере того как полимер растворяется в окружающей его водной жидкости внутри канала для доставки, высокая концентрация вязкого водного раствора полимера локализуется внутри канала для доставки, что может вызвать преципитацию полимера и потенциально привести к блокаде. Кроме того, было показано, что в некоторых случаях суспензии, полученные с использованием полимерных суспензий-носителей, позволяют осуществить доступ жидкости через канал для доставки, предусмотренный в имплантируемом устройстве, внутрь резервуара, содержащего суспензию белка.

Альтернативный подход к получению суспензии белка, которую можно доставить из имплантируемого устройства, заключается в использовании не однофазной полимерной системы, а суспензии-носителя, полученной из смеси аналогичных веществ, имеющих разные молекулярные массы. Для получения суспензий-носителей, имеющих высокую вязкость, могут использоваться смеси таких веществ, как полиэтиленгликоль (PEG), гидрированные растительные масла и плюроники. Однако когда к носителю в виде многофазной суспензии прикладываются давления, достаточные для подачи высоко вязких веществ из устройства для доставки, в суспензии-носителе может произойти разделение фракций с относительно низкой и относительно большой молекулярной массой. По мере того как под действием приложенного давления фракции разделяются, фракции с низкой молекулярной массой доставляются из имплантируемого устройства первыми, в то время как фракции с большей молекулярной массой и суспендированный в них полезный агент остаются в устройстве для доставки. Таким образом, необходимо получить практически неводный однофазный носитель в виде суспензии, который обеспечивает характеристики, касающиеся его стабильности и его способности к доставке, необходимые для доставки полезного агента, такого как пептиды и белки, из имплантируемого устройства для доставки с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода времени.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предлагается суспензия-носитель и композиции в виде суспензий, которые можно доставить из имплантируемого устройства для доставки. В частности, суспензия-носитель по настоящему изобретению позволяет получать композиции в виде суспензий полезного агента, которые стабильны в течение времени при комнатной и физиологической температуре. Кроме того, суспензии полезного агента, полученные с использованием суспензии-носителя по настоящему изобретению, позволяют осуществить контролируемую доставку полезного агента из имплантируемого устройства для доставки в течение продолжительного периода времени даже тогда, когда указанная доставка происходит при низких скоростях через каналы для доставки, имеющие малый диаметр.

Настоящее изобретение включает также имплантируемые устройства для доставки. Имплантируемым устройством для доставки по настоящему изобретению может быть любое имплантируемое устройство, способное после его имплантации субъекту доставлять композицию в виде суспензии по настоящему изобретению с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени. В соответствии с одним аспектом имплантируемое устройство для доставки по настоящему изобретению включает имплантируемое устройство, приводимое в действие осмосом. В соответствии с другим аспектом имплантируемое устройство для доставки по настоящему изобретению включает имплантируемый насос регуляторного типа, который обеспечивает постоянный поток, регулируемый поток или программируемый поток композиции в виде суспензии по настоящему изобретению.

Краткое описание фигур

На Фиг.1 в качестве примера приведен замещенный простой эфир сахарозы, SAIB, который может быть использован для получения суспензии-носителя по настоящему изобретению.

На Фиг.2 приведен график, иллюстрирующий высвобождение омега-интерферона из осмотических насосов, доставляющих суспензию полезного агента по настоящему изобретению.

На Фиг.3 приведен график, иллюстрирующий высвобождение омега-интерферона из осмотических насосов, доставляющих вторую суспензию полезного агента по настоящему изобретению.

В таблице 1 приведены различные физические свойства SAIB.

В таблице 2 представлены данные, касающиеся стабильности омега-интерферона, содержащегося в первой суспензии полезного агента по настоящему изобретению.

В таблице 3 представлены данные, касающиеся стабильности омега-интерферона, содержащегося во второй суспензии полезного агента по настоящему изобретению.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение включает неводные суспензии-носители. Суспензии-носители по настоящему изобретению представляют собой однофазные, вязкие, текучие композиции, которые в основном образованы гидрофобными неполимерными веществами. По тексту настоящего изобретения термин "в основном образованы" означает, что суспензия-носитель от приблизительно 75% до приблизительно 100% представляет собой гидрофобное неполимерное вещество, а термин "однофазный" обозначает гомогенную систему, которая существует как индивидуальная и механически отдельная часть гетерогенной системы и которая является физически и химически однородной как в статических, так и в динамических условиях.

Путем формирования суспензии-носителя по настоящему изобретению практически из неполимерного вещества может быть приготовлена однофазная суспензия-носитель, которая проявляет меньшую тенденцию к разделению фаз или преципитации компонентов носителя. Неводные, гидрофобные, неполимерные вещества, пригодные для формирования суспензии-носителя по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь этим, гидрофобные сахаридные вещества, органогели или липидные вещества, которые ведут себя как однофазные носители. Суспензия-носитель по настоящему изобретению может быть приготовлена из одного или нескольких компонентов, которые образуют, как указано выше, однофазный вязкий гель. В одном из вариантов воплощения изобретения суспензию-носитель по настоящему изобретению готовят из единственного гидрофобного неполимерного вещества. В другом варианте воплощения изобретения суспензия-носитель по настоящему изобретению представляет собой вязкий гель, сформированный с использованием двух или нескольких неполимерных веществ, включая два или более гидрофобных сахаридов, органогелей или липидных веществ. Примеры сахаридных веществ, которые могут быть использованы при приготовлении суспензии-носителя по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваются, замещенные простые эфиры сахарозы, которые представляют собой жидкости при комнатной и физиологической температуре, такие как ацетат-изобутират сахарозы (SAIB). Суспензия-носитель по настоящему изобретению позволяет приготовить суспензии полезного агента, которые устойчивы в условиях комнатной и физиологической температуры и способны поддерживать практически однородные дисперсии полезного агента.

В каждом из вариантов воплощения изобретения суспензия-носитель по настоящему изобретению представляет собой вязкую жидкость или гелеобразное вещество. По тексту настоящего описания термин "вязкая жидкость" относится к текучей жидкости, гелю или гелеобразному веществу, вязкость которого, измеренная с помощью реометра с параллельными пластинами при скорости сдвига 10^-4/с при температуре 37°С, составляет в интервале от приблизительно 500 до 1000000 пуаз. Термин "вязкий гель" включает как ньютоновские, так и не ньютоновские материалы. Предпочтительными являются гели, вязкость которых, измеренная с помощью реометра с параллельными пластинами при скорости сдвига 10^-4/с при температуре 37°С, составляет от приблизительно 1000 до 30000 пуаз. Вязкие суспензии-носители позволяют получать суспензии полезного агента, способные доставить полезный агент практически с постоянной скоростью в течение длительных периодов времени по мере того, как суспензия с контролируемой скоростью выделяется из имплантируемого устройства для доставки.

Если необходимо, суспензия-носитель по настоящему изобретению может включать определенное количество других эксципиентов или вспомогательных средств, таких как поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, стабилизаторы и модификаторы вязкости. Примеры веществ, которые могут включаться в суспензию-носитель по настоящему изобретению, с целью получения необходимого качества или обеспечения необходимых свойств, включают этанол, пропиленгликоль или изопропиловый спирт. Кроме того, если необходимо, суспензия-носитель по настоящему изобретению может даже включать один или несколько полимерных веществ. Однако в том случае, когда суспензия-носитель по настоящему изобретению включает определенное количество полимерного вещества, указанное количество полимерного вещества относительно мало и обычно его выбирают с целью снизить или предотвратить любое разделение фаз или преципитацию полимера вне суспензии-носителя, по мере того как суспензия полезного агента, приготовленная с использованием указанного носителя, вступает в контакт с водной жидкостью в канале для доставки. В том случае, когда суспензия-носитель по настоящему изобретению включает один или несколько эксципиентов или вспомогательных средств, количество содержащегося эксципиента или вспомогательного средства будет зависеть, среди прочих факторов, от типа неполимерного вещества, содержащегося в носителе, от количества и типа полезного агента, которое необходимо ввести в носитель, от добавленного вспомогательного средства или эксципиента и от требуемой стабильности и скорости истечения. Независимо от типа используемого вспомогательного средства или эксципиента содержание вспомогательного средства или эксципиента, включаемых в состав суспензии-носителя по настоящему изобретению, будет составлять не более 25% от массы суспензии-носителя, а в предпочтительных вариантах воплощения изобретения, когда применяют вспомогательные средства или эксципиенты, суспензия-носитель по настоящему изобретению содержит не более 15 мас.%, 10 мас.%, или 5 мас.% вспомогательного средства или эксципиента. Независимо от того, включает ли суспензия-носитель по настоящему изобретению один или несколько эксципиентов или вспомогательных средств, ее можно приготовить с помощью стандартных средств или способов, хорошо известных из области техники.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения суспензию-носитель по настоящему изобретению в основном готовят из ацетата-изобутирата сахарозы (SAIB). SAIB представляет собой гидрофобную жидкость, которая обладает высокой вязкостью и ограниченной растворимостью в воде, и коммерчески доступен. Структура SAIB приведена на Фиг.1. SAIB имеет вязкость приблизительно 3200 пуаз при температуре 37°С, и его получают путем контролируемой этерификации сахарозы уксусным ангидридом и изомасляным ангидридом. SAIB в ходе обмена веществ преобразуется в сахарозу, уксусную кислоту и изомасляную кислоту. Кроме того, было показано, что при использовании SAIB, в суспензии-носителе он позволяет получить вязкие суспензии белка, которые можно с контролируемой скоростью доставить в водное окружение. Было также показано, что суспензии-носители, приготовленные с использованием SAIB, снижают или предотвращают миграцию водной жидкости из окружения, в котором их используют, внутрь резервуара с суспензией полезного агента через канал для доставки, которым снабжено имплантируемое устройство для доставки.

В том случае, когда SAIB применяют для приготовления суспензии-носителя по настоящему изобретению, количество SAIB, включаемое в состав суспензии-носителя по настоящему изобретению, может варьировать. Если необходимо, суспензию-носитель можно приготовить целиком из SAIB. Альтернативно однофазную суспензию-носитель по настоящему изобретению можно приготовить с использованием SAIB в сочетании с одним или несколькими дополнительными компонентами. Например, в суспензию-носитель по настоящему изобретению на основе SAIB можно добавить этанол или изопропиловый спирт. Однако в том случае, когда в суспензию-носитель по настоящему изобретению на основе SAIB включают дополнительные компоненты, то содержание указанных компонентов составляет не более 25% от массы суспензии-носителя, а содержание SAIB составляет 75 мас.% и более. Суспензия-носитель по настоящему изобретению на основе SAIB предпочтительно содержит, по крайней мере, приблизительно 85 мас.% SAIB, а еще более предпочтительно приблизительно 90 мас.% SAIB или более.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение включает суспензию полезного агента, приготовленную с использованием неполимерной суспензии-носителя по настоящему изобретению. Суспензия полезного агента по настоящему изобретению включает полезный агент, диспергированный в суспензии-носителе по настоящему изобретению. В суспензию полезного агента по настоящему изобретению можно включать различные количества полезного агента с тем, чтобы получить состав, позволяющий дозировать полезный агент с требуемой скоростью в течение заданного периода времени. Предпочтительная суспензия полезного агента по настоящему изобретению, в зависимости от действенности полезного агента, включает от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 15 мас.% полезного агента, а более предпочтительно суспензия по настоящему изобретению включает от приблизительно 0,4 мас.% до приблизительно 5 мас.%. Если полезный агент диспергирован в суспензии-носителе в виде частиц, то частицы полезного агента, которые могут содержать различные количества полезного агента и один или несколько эксципиентов или вспомогательных веществ, составляют не более приблизительно 25% от массы суспензии полезного агента.

Суспензию полезного агента по настоящему изобретению готовят таким образом, чтобы она также позволяла осуществить ее высвобождение из имплантируемого устройства с требуемой скоростью истечения. В частности, суспензию полезного агента по настоящему изобретению можно приготовить таким образом, чтобы скорость истечения составляла вплоть до приблизительно 5 мл/день, в зависимости от доставляемого полезного агента и имплантируемого устройства, применяемого для доставки суспензии полезного агента. В том случае, когда полезный агент доставляют из имплантируемого устройства, приводимого в действие осмосом, которое рассчитано на медленные скорости истечения, суспензию полезного агента предпочтительно готовят таким образом, чтобы можно было осуществить доставку в интервале от приблизительно 0,5 кл/день до 5 кл/день, при этом скорости истечения приблизительно 1,5 мкл/день и 1,0 мкл/день являются наиболее предпочтительными.

Суспензию полезного агента по настоящему изобретению можно приготовить путем диспергирования требуемого полезного агента в суспензии-носителе по настоящему изобретению с использованием любых подходящих средств и методов, известных из области техники. Полезный агент может вводиться в любой требуемой форме, которая позволяет получить дисперсию полезного агента в суспензии-носителе по настоящему изобретению. Однако прежде чем получать его дисперсию в суспензии-носителе по настоящему изобретению, полезный агент предпочтительно готовят в форме стабилизированного сухого порошка. Например, прежде чем получить дисперсию в суспензии-носителе по настоящему изобретению, полезный агент может быть приготовлен в форме сухого порошкообразного вещества, получаемого с помощью известного способа сушки распылением, сушки с замораживанием, лиофилизацией или сушки по методу суперкритической жидкости. В процессе приготовления полезного агента в форме стабилизированного сухого порошка с помощью, например, сушки распылением, сушки с замораживанием, лиофилизацией или сушки по методу суперкритической жидкости полезный агент может быть смешан с одним или несколькими эксципиентами или вспомогательными средствами, что является известным из области техники, так что сухой порошок полезного агента будет представлять собой не чистое вещество, а, в дополнение к полезному агенту, будет включать требуемые количества эксципиента или вспомогательного средства.

По тексту настоящего описания термин "полезный агент" относится к любому химическому веществу, которое оказывает терапевтически благотворное воздействие на какое-либо животное или человека и обладает повышенной стабильностью в виде композиций в форме неводных суспензий, по сравнению с водными суспензиями или растворами.

Полезный агент, включаемый в состав суспензии по настоящему изобретению, обычно способен к деградации в воде, но обычно устойчив в виде порошка при комнатной или физиологической температуре. Полезные агенты, которые можно вводить в суспензию по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваясь, пептиды, белки, нуклеотиды, полимеры аминокислот или остатки нуклеиновых кислот, гормоны, вирусы, антитела и т.п., которые имеют природное происхождение, получены искусственно или получены рекомбинантными методами. Полезный агент, который вводят в суспензию по настоящему изобретению, может также включать липопротеины и модифицированные после трансляции формы, в частности гликозилированные белки, а также белки или белковые вещества, которые, как часть их структуры, содержат D-аминокислоты, модифицированные, функционализованные или не встречающиеся в природе аминокислоты с D- или L-конфигурацией и/или пептидоподобные вещества. Конкретные примеры веществ, которые в качестве полезного агента могут входить в состав суспензии полезного агента по настоящему изобретению, включают, но этим не ограничиваются, баклофен, GDNF, нейротрофические факторы, конатонкин G, циконотид, клонидин, аксокин, антисмысловые олигонуклеотиды, адренокортикотропный гормон, ангиотензин I и II, атриальный натрийуретический пептид, бомбезин, брадикинин, кальцитонин, церебеллин, динорфин N, альфа- и бета-эндорфин, эндотелин, энкефалин, эпидермальный фактор роста, фертирелин, релизинг-пептид, фолликулярный гонадотропин, галанин, глюкагон, гонадорелин, гонадотропин, гозерелин, релизинг-пептид гормона роста, гистрелин, инсулин, интерфероны, лейпролид, LHRH, мотилин, нафарерлин, нейротензин, окситоцин, релаксин, соматостатин, вещество Р, фактор некроза опухолей, трипторелин, вазопрессин, гормон роста, фактор роста нервов, факторы свертывания крови, рибозимы и антисмысловые олигонуклеотиды. Аналоги, производные, антагонисты, агонисты и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеуказанных агентов также могут быть использованы при приготовлении суспензии активного агента по настоящему изобретению. Полезный агент, доставляемый вместе с суспензией по настоящему изобретению, предпочтительно обладает небольшой растворимостью или совсем нерастворим в суспензии-носителе. В том случае, когда полезный агент обладает некоторой растворимостью в суспензии-носителе по настоящему изобретению, с использованием суспензии-носителя могут быть приготовлены препараты в виде раствора полезного агента, при условии, что раствор показывает необходимую стабильность и способность к доставке реагентов.

Настоящее изобретение также включает имплантируемое устройство, которое заполняется суспензией полезного агента по настоящему изобретению. Имплантируемое устройство по настоящему изобретению может включать устройство для доставки любой системы, способное доставлять суспензию полезного агента по настоящему изобретению с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени после его имплантации субъекту. Имплантируемое устройство по настоящему изобретению может включать, например, имплантируемое осмотическое устройство для доставки, описанное в патентах США №№ 5728396, 5985305, 6113938, 6132420, 6156331, 6375978, 6395292, содержание каждого из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Имплантируемое устройство по настоящему изобретению может также включать имплантируемый насос регуляторного типа, который выпускается на рынок, например, фирмами Codman (Рейнхэм, Массачусетс), Medtronic (Миннеаполис, Миннесота) и Tricumed Medinzintechnik GmbH (Германия). Конкретные примеры неосмотических имплантируемых насосов, которые могут входить в состав любого имплантируемого устройства по настоящему изобретению, могут включать такие устройства, которые описаны в патентах США №№ 5713847, 5368588, 6436091, 6447522 и 6248112, содержание каждого из которых целиком включено в настоящее описание посредством ссылки.

Настоящее изобретение далее описывается и поясняется с помощью приведенных ниже примеров.

Пример 1

Готовят два препарата суспензий по настоящему изобретению с использованием SAIB в качестве носителя. Чтобы получить препарат суспензии, твердые частицы омега-интерферона диспергируют в SAIB. Эти частицы омега-интерферона включают омега-интерферон, сахарозу, метионин и цитрат, при этом отношение омега-интерферона к сахарозе к метионину и цитрату, содержащихся в частицах, составляет 1:2:1:1,7 (омега-интерферон:сахароза:метионин:цитрат). В суспензии А (которую также называют суспензией "с полной дозой") содержание частиц составляет приблизительно 10%, что эквивалентно содержанию лекарства 1,66%. В суспензии В (которую также называют суспензией "с частичной дозой") содержание частиц составляет приблизительно 4%, что эквивалентно содержанию лекарства приблизительно 0,66%.

Суспензии смешивают в сухом боксе в атмосфере азота. Для каждой суспензии соответствующее количество SAIB отвешивают в химический стакан. Затем взвешивают соответствующее количество частиц омега-интерферона и помещают в химический стакан. Нагревают плитку так, чтобы требуемая температура на поверхности составила 55°С, и в течение 15 мин с помощью стального шпателя частицы омега-интерферона включают в SAIB, при этом носитель и частицы композиции нагревают на горячей плитке. Смешанные композиции помещают в стеклянный шприц и удаляют воздух в вакуумной печи при разряжении приблизительно минус 30 Hg. После удаления воздуха стеклянные шприцы запечатывают и охлаждают (2-8°С).

Пример 2

Стабильность обеих суспензий измеряют после хранения при 40°С под азотом. Проводят испытания сериями по три образца во время t=0, 2 недели и 1 месяц (по 2 мг омега-интерферона на каждый образец). Анализ на чистоту по отношению к окислению и дезаминированию проводят с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, а анализ на чистоту по отношению к агрегации и преципитации проводят с помощью эксклюзионной хроматографии. Результаты указанных анализов на стабильность представлены в таблице 2 и 3.

Пример 3

Готовят и исследуют четыре набора осмотических насосов, которые загружены препаратами суспензий, полученных по примеру 1. Два подготовленных набора осмотических насосов включают замедлители диффузии, через которые доставляют препараты суспензий. В первом наборе замедлители диффузии представляют собой спиралевидный канал для доставки (спиральный замедлитель диффузии), через который выталкивается суспензия, а во втором наборе замедлители представляют собой прямой канал для доставки (прямой замедлитель диффузии), через который выталкивается суспензия. Два остальных набора осмотических насосов имеют отверстия для доставки, образованные капиллярными трубками.

В насосы с замедлителями диффузии и в один набор насосов, снабженных капиллярными трубками, загружают суспензию В, полученную по примеру 1, а в оставшийся набор насосов, снабженных капиллярными трубками, загружают суспензию А, полученную по примеру 1. Насосы с замедлителями диффузии предназначены для того, чтобы продемонстрировать свойства суспензии, загруженной в осмотический насос. Насосы с динамическими капиллярами предназначены для того, чтобы помочь при визуальном наблюдении за поведением фаз на границе раздела вода - суспензия, образованной там, где содержащаяся в системах композиция в виде суспензии граничит с водной жидкостью, имеющейся в среде, где проводятся операции. Насосы со спиральными замедлителями диффузии служат в качестве контроля.

Скорость высвобождения контролируют, позволяя насосам доставлять композиции в виде суспензий в фосфатно-солевой буферный раствор, содержащий 0,2% азида натрия (раствор PBS). Изменение скорости высвобождения исследуют в условиях "сухого старта" и "влажного старта". В условиях сухого старта насосы запускают и композицию в виде суспензии выпускают в воздух до тех пор, пока композиция в виде суспензии не появится из замедлителя диффузии или капиллярной трубки (˜одна неделя), после чего замедлитель диффузии помещают в раствор PBS. В условиях влажного старта насосы запускают и композиции с самого начала выпускают в раствор PBS (влажный старт). Запускают четыре насоса с прямыми замедлителями суспензии в условиях сухого старта и четыре насоса в условиях влажного старта. Запускают шесть насосов, имеющих капиллярные трубки и загруженных суспензией А, в условиях сухого старта и шесть насосов в условиях влажного старта. Запускают шесть насосов, имеющих капиллярные трубки и загруженных суспензией В, в условиях сухого старта и шесть насосов в условиях влажного старта. Капиллярные трубки обследуют еженедельно, чтобы измерить расстояние, на которое раствор PBS проникает в препарат, и наблюдают фазовые изменения на границе раздела. Омега-интерферон, высвобождаемый из насосов (растворимый и нерастворимый), измеряют дважды в неделю с помощью метода ВЭЖХ и улучшенного анализа белка. Скорость высвобождения омега-интерферона из суспензий с частичной дозой показана на Фиг. 2, а скорость высвобождения омега-интерферона из суспензий с полной дозой показана на Фиг. 3.

Реферат

Изобретение относится к медицине. Описаны суспензия-носитель и композиции в виде суспензий, которые могут быть доставлены из имплантируемого устройства для доставки. В частности, суспензия-носитель позволяет получать композиции в виде суспензий полезного агента, которые устойчивы в течение времени при комнатной и физиологической температуре. Суспензии полезного агента, приготовленные с использованием суспензии-носителя, позволяют осуществить контролируемую доставку полезного агента из имплантируемого устройства для доставки в течение длительных периодов времени даже тогда, когда подобная доставка происходит с низкими скоростями истечения через канал для доставки с малым диаметром. Описаны также имплантируемые устройства для доставки. 6 н. и 31 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

Формула