Агент для профилактики или уменьшения пигментации - RU2553352C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к препарату для наружного применения на коже, который предпочтительно является пригодным для косметических препаратов (включая лечебно-профилактическую косметику). В частности, настоящее изобретение относится к препарату для наружного применения на коже, который отличается тем, что он содержит агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий соединение, представленное следующей общей формулой (1), его изомером и/или его фармакологически приемлемой солью.

[где R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода, R₂ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-8 атомов углерода, замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-12 атомов углерода, R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода, n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3].

Уровень техники

Например, пигментация, веснушки, меланодермия и сенильное лентиго, которые возникают на коже после пребывания на солнце, представляют собой такие состояния, что продуцирование меланина очень сильно облегчается ввиду активирования пигментных клеток (меланоцитов) в коже. Компонент, который, как известно, имеет функцию предотвращения или уменьшения появления и ухудшения проблем с пигментами кожи, как описано выше, представляет собой соединение (отбеливающий агент для кожи), имеющее функцию отбеливания кожи, включающее, например, производные аскорбиновой кислоты, пероксид водорода, коллоидную серу, глютатион, гидрохинон и катехол (см., например, непатентный документ 1 и непатентный документ 2). Препараты для наружного применения на коже, которые смешиваются с компонентами, как описано выше, широко используются в качестве активных ингредиентов. В настоящее время, сообщается о разнообразных механизмах действия, в качестве механизма действия, которым обладает соединение, известное как отбеливающий агент для кожи, включая, например, ингибирующее действие фермента тирозиназы, деградацию тирозиназа-связанных белков, и ингибирование переноса меланина, вызываемое подавлением дендритного удлинения в меланоците. Имеются целевые молекулы по отношению к соответствующим механизмам действия. Для получения выраженного сильного отбеливающего воздействия на кожу, пригодным для использования является органическое низкомолекулярное соединение, которое соответствующим образом взаимодействует с целевой молекулой. Кроме того, органическое низкомолекулярное соединение, которое соответствующим образом взаимодействует с каждой из целевых молекул, имеет структурные характеристики, которые различаются в зависимости от каждой из целевых молекул. По этой причине, осуществляются исследования также и в отношении оптимизации химической структуры, для использования в максимальной степени фармакологического действия, демонстрируемого органическим низкомолекулярным соединением. В настоящее время исследования отбеливающих агентов для кожи не ограничиваются соединениями, которые имеют высокую эффективность и высокую селективность по отношению к существующей целевой молекуле, и исследования распространяются, например, на соединения, которые одновременно действуют на множество целевых молекул для отбеливания кожи, и на соединения, которые имеют новый механизм действия. Сильное отбеливающее действие для кожи ожидается для отбеливающего агента для кожи, как описано выше. В действительности, осуществляют скрининг по отношению к соединениям, имеющим превосходные функции отбеливания кожи, в то же время, осуществляя поиск пригодных для использования соединений, которые имеют различные химические структуры или фармакологические характеристики. Любой отбеливающий агент для кожи, который имеет новую основную структуру, является по-прежнему востребованным даже сейчас.

Белки, которые составляют живой организм, состоят из 20 типов α-аминокислот, имеющих различные боковые цепи, которые называются "незаменимыми аминокислотами", почти во всех случаях. Сообщается о различных биологических активностях для α-аминокислот, описанных выше, в дополнение к той функции, что они составляют биологические компоненты. Кроме того, метионин и цистеин, которые включаются в α-аминокислоты, описанные выше, и каждый из которых имеет атом серы в химической структуре, как ожидается, будут иметь какую-либо биологическую активность, возникающую в результате характеристики атома серы, отличную от других от α-аминокислот, и они применяются в различных областях, включая, например, фармацевтические препараты, косметику и пищевые продукты. В частности, в области косметики, сообщается об их использовании, например, в качестве восстанавливающего компонента для волос (см., например, Патентный документ 1) и в качестве увлажняющего компонента (см., например, Патентный документ 2), по отношению к препаратам для наружного применения на коже, смешиваемым с метионином и цистеином. Таким образом, н-ацетил-L-цистеин, который представляет собой производное цистеина, метаболизируется в виде глютатиона, который представляет собой антиоксидант. По этой причине, н-ацетил-L-цистеин используется в качестве добавки. Однако, когда такое производное α-аминокислоты, которое содержит атом серы в молекулярной структуре, применяется, например, в косметическом препарате, возникает проблема, например, с тем, что сама аминокислота или композиция, такая как препарат для наружного применения на коже, является нестабильной, и возникает неприятный запах, вызываемый продуктами ее разложения. С другой стороны, известно, что цистеиновая кислота и любое производное, имеющее алифатическую ацильную группу на ее атоме азота, имеет, например, активность растворимого в масле материала основы (см., например, Патентный документ 3), поверхностно-активного вещества (см., например, Патентный документ 4), растворения слизи и функцию антиоксиданта (см., например, Патентный документ 5). Кроме того, известно, что н-бензильное производное цистеиновой кислоты имеет функцию антиоксиданта (см., например, Патентный документ 6). Однако, насколько известно авторам настоящего изобретения, не известно, чтобы соединение, представленное общей формулой (1), описанное выше, его изомер и/или его фармакологически приемлемая соль имело/имели действие профилактики или уменьшения пигментации. Кроме того, насколько известно авторам настоящего изобретения, не известно, чтобы рассматриваемое соединение имело хорошую растворимость в гидрофильной или липофильной среде, чтобы соединение являлось исключительно стабильным в формах соединения и фармацевтического препарата, и чтобы соединение практически не вызывало какого-либо неприятного запаха, когда соединение используется в косметическом препарате, таком как препарат для наружного применения на коже или что-либо подобное.

Предшествующие технические документы

Патентные документы:

Патентный документ 1: JP2005-162699A;

Патентный документ 2: JP2004-323401A;

Патентный документ 3: JP05-117295A;

Патентный документ 4: JP2002-145736A;

Патентный документ 5: JP2005-530883A;

Патентный документ 6: JP11-343235A.

Непатентные документы:

Непатентный документ 1: "Usefulness of Cosmetic, Evaluation Techniques and Future Overview", supervised by Katsuhiko TAKEDA, published by YAKUJI NIPPO LIMITED (2001);

Непатентный документ 2: Takayuki Omori, FRAGRANCE JOURNAL, extra (special) issue, No. 14, 1995, 118-126.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение осуществляется при таких обстоятельствах, как описано выше, его цель представляет собой получение агента для профилактики или уменьшения пигментации, имеющего новую основную структуру, которая предпочтительно является пригодной для предотвращения или уменьшения пигментации, и препарат для наружного применения на коже, который содержит его в качестве компонента.

Принимая во внимание указанные выше обстоятельства, авторы настоящего изобретения многократно осуществляли энергичные попытки в поисках нового агента для профилактики или уменьшения пигментации, предпочтительно, пригодного для использования для косметического препарата (при условии, что косметический препарат включает лечебно-профилактическую косметику). В результате, обнаружено, что соединение, представленное общей формулой (1), описанное выше, его изомер и/или его фармакологически приемлемая соль является/являются превосходными в действии профилактики или уменьшения пигментации. Таким образом, завершается настоящее изобретение. Настоящее изобретение представляет собой следующее.

<1> Агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий соединение, представленное следующей общей формулой (1), его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль:

[где:

R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода;

R₂ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-8 атомов углерода, замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-12 атомов углерода;

R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;

n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3.]

<2> Агент для профилактики или уменьшения пигментации, как определено в <1>, где в общей формуле (1);

R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;

n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3.

<3> Агент для профилактики или уменьшения пигментации, как определено в <1> или <2>, где в общей формуле (1);

R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой 0.

<4> Агент для профилактики или уменьшения пигментации, как определено в любом из пунктов <1>-<3>, где в общей формуле (1);

R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода;

R₂ представляет собой атом водорода;

R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;

n равно 1 и m равно 0.

<5> Агент для профилактики или уменьшения пигментации как определено в любом из пунктов <1>-<3>, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой н-(o-толуоил)цистеиновую кислоту (Соединение 1), н-(м-толуоил)цистеиновую кислоту (Соединение 2), н-(п-толуоил) цистеиновую кислоту (Соединение 3), н-(п-метоксибензоил)цистеиновую кислоту (Соединение 4), н-(4-фенилбензоил)цистеиновую кислоту (Соединение 5), н-(п-толуоил)гомоцистеиновую кислоту (Соединение 6), ее изомер и/или ее фармакологически приемлемую соль:

N-(o-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 1);

N-(м-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 2);

N-(п-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 3);

N-(п-метоксибензоил)цистеиновая кислота (Соединение 4);

N-(4-фенилбензоил)цистеиновая кислота (Соединение 5);

N-(п-толуоил)гомоцистеиновая кислота (Соединение 6).

<6> Препарат для наружного применения на коже, содержащий агент для профилактики или уменьшения пигментации, как определено в любом из пунктов <1>-<5>.

<7> Препарат для наружного применения на коже, как определено в <6>, где содержится от 0,001% масс. до 20% масс. агента для профилактики или уменьшения пигментации по отношению к общему количеству препарата для наружного применения на коже.

<8> Препарат для наружного применения на коже, как определено в <6> или <7>, где препарат для наружного применения на коже представляет собой косметический препарат (при условии, что включается лечебно-профилактическая косметика).

<9> Препарат для наружного применения на коже, для отбеливания кожи, содержащий соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль.

<10> Соединение, представленное общей формулой (1), как определено выше, соединение как определено в <2>-<5>, определенных выше, его изомер и/или их фармакологически приемлемая соль для профилактик или уменьшения пигментации.

<11> Способ профилактики или уменьшения пигментации, включающий нанесение соединения, представленного общей формулой (1), как определено выше, соединения, определенного в <2>-<5>, как определено выше, его изомера и/или его фармакологически приемлемой соли, на объект, для которого требуется профилактика или уменьшение пигментации.

Способ осуществления изобретения

<Агент для профилактики или уменьшения пигментации в качестве главного компонента препарата для наружного применения на коже по настоящему изобретению>

Препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению отличается тем, что препарат для наружного применения на коже содержит агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий соединение, представленное общей формулой (1), описанное выше, его изомер и/или его фармакологически приемлемую соль. Воздействие агента для профилактики или уменьшения пигментации по настоящему изобретению также включает предотвращение образования пигментации в будущем, в дополнение к воздействию подавления пигментации, когда пигментация, которая уже сформировалась, уменьшается или устраняется. В качестве агента для профилактики или уменьшения пигментации по настоящему изобретению является пригодным любой компонент, без какого-либо специального ограничения, при условии, что компонент заключается в соединении, представленном общей формулой (1), описанной выше, его изомером и/или его фармакологически приемлемой солью, и компонент имеет воздействие предотвращения или уменьшения пигментации. Однако более предпочтительно, можно соответствующим образом проиллюстрировать компонент, который имеет воздействие подавления пигментации в "исследовании подавления пигментации, вызываемой ультрафиолетовым излучением, с использованием морских свинок", как описано далее. Компонент, который имеет воздействие подавления пигментации, в исследовании ингибирования пигментации, описанном выше, означает компонент, для которого воздействие подавления пигментации подтверждается в группе, которой вводится вещество, которое должно оцениваться, по сравнению с контрольной группой (контрольная группа с растворителем). Более предпочтительно, релевантным является получение компонента, для которого подтверждается статистически значимое различие в воздействии подавления пигментации по отношению к группе, которой вводится вещество, которое должно оцениваться, по сравнению с контрольной группой.

Теперь будет описываться соединение, представленное общей формулой (1), его изомер и/или его фармакологически приемлемая соль. В формуле R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода; R₂ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-8 атомов углерода, замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-12 атомов углерода; R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода; n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой целое число от 0 до 3.

R₁, описанный выше, представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода. Конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, атомом водорода, метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, н-пентильной группой, изопентильной группой, неопентильной группой, трет-пентильной группой 1-метилбутильной группой, н-гексильной группой, 1-метилпентильной группой, н-гептильной группой и н-октильной группой. Более предпочтительно, их можно соответствующим образом проиллюстрировать атомом водорода, метильной группой и этильной группой.

R₂ представляет собой атом водорода, замещенную или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-8 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-12 атомов углерода. В том, что касается заместителя, его можно предпочтительно проиллюстрировать, например, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющей 1-4 атома углерода, алкокси-группой, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, алкоксиалкильной группой (предпочтительно, состоящей из алкокси группы, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода, и алкильной группы, имеющей 1-4 атома углерода), ароматической или полициклической конденсированной ароматической группой, которая может иметь алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, или алкокси-группу, имеющую 1-4 атома углерода (ароматическая группа или полициклическая конденсированная ароматическая группа предпочтительно представляет собой фенильную группу или нафтильную группу), и гидрокси-группой.

По отношению к группе, представленной R₂, конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, атомом водорода, метильной группой, этильной группой, пропильной группой, бутильной группой, пентильной группой, гексильной группой, гептильной группой, октильной группой, гидроксиэтильной группой, гидроксипропильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, пропилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, пропилоксифенильной группой, бензильной группой, метилбензильной группой, этилбензильной группой, пропилбензильной группой, метоксибензильной группой, этоксибензильной группой, пропилоксибензильной группой, фенилэтильной группой, метилфенилэтильной группой, этилфенилэтильной группой, пропилфенилэтильной группой, метоксифенилэтильной группой, этоксифенилэтильной группой, пропилоксифенилэтильной группой, нафтильной группой, метилнафтильной группой, этилнафтильной группой, метоксинафтильной группой, этоксинафтильной группой, нафтилметильной группой, метилнафтилметильной группой, этилнафтилметильной группой, метоксинафтилметильной группой, метоксинафтилметильной группой, этоксинафтилметильной группой, нафтилэтильной группой, метилнафтилэтильной группой, этилнафтилэтильной группой, метоксинафтилэтильной группой, этоксинафтилэтильной группой и бифенильной группой. Более предпочтительно, ее можно соответствующим образом проиллюстрировать атомом водорода, метильной группой, этильной группой и бензильной группой.

R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода. В том, что касается заместителя, его можно предпочтительно проиллюстрировать, например, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющей 1-4 атома углерода, алкокси-группой, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, алкиламиногруппой, имеющей алкильную цепь (цепи), имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, атомом галогена, галогенированной алкильной группой (предпочтительно, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода), гидроксигруппой и аминогруппой.

По отношению к группе, представленной R₃, конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, пиридильной группой, метилпиридильной группой, этилпиридильной группой, пропилпиридильной группой, метоксипиридильной группой, этоксипиридильной группой, пропилоксипиридильной группой, гидроксипиридильной группой, аминопиридильной группой, н-метиламинопиридильной группой, н-этиламинопиридильной группой, N,N,-диметиламинопиридильной группой, N,N,-диэтиламинопиридильной группой, хлорпиридильной группой, фторпиридильной группой, дифторпиридильной группой, трифторметилпиридильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, пропилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, пропилоксифенильной группой, гидроксифенильной группой, аминофенильной группой, н-метиламинофенильной группой, н-этиламинофенильной группой, N,N,-диметиламинофенильной группой, N,N-диэтиламинофенильной группой, хлорфенильной группой, фторфенильной группой, дифторфенильной группой, трифторметилфенильной группой, нафтильной группой, метилнафтильной группой, этилнафтильной группой, пропилнафтильной группой, метоксинафтильной группой, этоксинафтильной группой, пропилоксинафтильной группой, гидроксинафтильной группой, аминонафтильной группой, н-метиламинонафтильной группой, н-этиламинонафтильной группой, N,N-диметиламинонафтильной группой, N,N-диэтиламинонафтильной группой, хлорнафтильной группой, фторнафтильной группой, дифторнафтильной группой, трифторметилнафтильной группой, бифенильной группой, метилбифенильной группой, этилбифенильной группой, метоксибифенильной группой, и этоксибифенильной группой. Более предпочтительно, его можно соответствующим образом проиллюстрировать пиридильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, фторфенильной группой, трифторметилфенильной группой, нафтильной группой и бифенильной группой.

Количество заместителей на алифатической углеводородной группе, ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе может предпочтительно иллюстрироваться как 0-3, а более предпочтительно, это количество составляет 0 или 1. Один или несколько заместителей, как описано выше, могут существовать независимо, соответственно, как заместитель (заместители) на алифатической углеводородной группе, ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе.

Как описано выше, n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой целое число от 0 до 3.

Соединения предпочтительно пригодные для использования в качестве соединения, представленного общей формулой (1), описанной выше, могут предпочтительно иллюстрироваться соединением, определенным в <2>, описанном выше, его изомером и/или его фармакологически приемлемой солью. Соединения, пригодные для использования, более предпочтительно, могут иллюстрироваться соединением, определенным в <3>, описанном выше, его изомером и/или его фармакологически приемлемой солью. Соединения, пригодные для использования, еще более предпочтительно, могут предпочтительно иллюстрироваться соединением, определенным в <4>, описанном выше, его изомером и/или его фармакологически приемлемой солью. Предпочтительные соединения, которые включаются в соединение, представленное общей формулой (1), описанной выше, и соединения, определенные в <2>-<4>, конкретно иллюстрируются н-(o-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 1), н-(м-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 2), н-(п-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 3), н-(п-метоксибензоил)цистеиновой кислотой (Соединение 4), н-(4-фенилбензоил)цистеиновой кислотой (Соединение 5), н-(п-толуоил)гомоцистеиновой кислотой (Соединение 6), их изомером и/или их фармакологически приемлемой солью. Соединения, как описано выше, имеют превосходное воздействие профилактики или уменьшения пигментации. Кроме того, соединения являются превосходными по растворимости в гидрофильном или липофильном растворителе, и является простым получение фармацевтического препарата, такого как препарат для наружного применения на коже или что-либо подобное. Кроме того, соединения являются превосходными по удерживанию на коже и по стабильности в фармацевтическом препарате, соединения не вызывают запаха, который мешает реализации продукта, и соединения демонстрируют превосходные воздействия предотвращения или уменьшения пигментации.

Теперь будет описываться соединение, определенное в <2>, описанном выше. В формуле R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода; R₂ представляет собой атом водорода; R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода; n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3.

R₁, описанный выше, представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода. Конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, с помощью атома водорода, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, бутильной группы, пентильной группы, гексильной группы, гептильной группы и октильной группы. Более предпочтительно, его можно соответствующим образом проиллюстрировать с помощью атома водорода, метильной группы и этильной группы.

R₃, описанный выше, представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода. В том, что касается заместителя, предпочтительно, его можно проиллюстрировать, например, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющей 1-4 атома углерода, алкокси-группой, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, алкиламино-группой, имеющей алкильную цепь (цепи), имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, атомом галогена, галогенированной алкильной группой (предпочтительно, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода), гидрокси- группой и амино-группой.

По отношению к группе, представленной R₃, конкретные примеры могут предпочтительно описываться, например, с помощью пиридильной группы, метилпиридильной группы, этилпиридильной группы, пропилпиридильной группы, метоксипиридильной группы, этоксипиридильной группы, пропилоксипиридильной группы, гидроксипиридильной группы, аминопиридильной группы, н-метиламинопиридильной группы, н-этиламинопиридильной группы, N,N,-диметиламинопиридильной группы, N,N,-диэтиламинопиридильной группы, хлорпиридильной группы, фторпиридильной группы, дифторпиридильной группы, трифторметилпиридильной группы, фенильной группы, метилфенильной группы, этилфенильной группы, пропилфенильной группы, метоксифенильной группы, этоксифенильной группы, пропилоксифенильной группы, гидроксифенильной группы, аминофенильной группы, н-метиламинофенильной группы, н-этиламинофенильной группы, N,N,-диметиламинофенильной группы, N,N-диэтиламинофенильной группы, хлорфенильной группы, фторфенильной группы, дифторфенильной группы, трифторметилфенильной группы, нафтильной группы, метилнафтильной группы, этилнафтильной группы, пропилнафтильной группы, метоксинафтильной группы, этоксинафтильной группы, пропилоксинафтильной группы, гидроксинафтильной группы, аминонафтильной группы, н-метиламинонафтильной группы, н-этиламинонафтильной группы, N,N-диметиламинонафтильной группы, N,N-диэтиламинонафтильной группы, хлорнафтильной группы, фторнафтильной группы, дифторнафтильной группы, трифторметилнафтильной группы, бифенильной группы, метилбифенильной группы, этилбифенильной группы, метоксибифенильной группы и этоксибифенильной группы. Более предпочтительно, ее можно соответствующим образом проиллюстрировать пиридильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, фторфенильной группой, трифторметилфенильной группой, нафтильной группой и бифенильной группой.

Количество заместителей на ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе может предпочтительно иллюстрироваться как 0-3, а более предпочтительно, это количество составляет 0 или 1. Один или несколько заместителей, как описано выше, могут существовать независимо, соответственно, как заместитель (заместители) на алифатической углеводородной группе, ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе.

Как описано выше, n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3.

Соединения, определенные в <2>, описанном выше, которые не включаются в соединения, определенные в <3> или <4>, описанные выше, иллюстрируются конкретно. Их можно предпочтительно проиллюстрировать н-(фенилэтилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(фенилпропилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(метилбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этилбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бутилбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(метоксибензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этоксибензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилоксибензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бутилоксибензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(гидроксибензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(аминобензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(хлорбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(фторбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(дифторбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(трифторметилбензилкарбонил)цистеиновой кислотой, сложным этиловым эфиром н-(фенилэтилкарбонил)цистеиновой кислоты, сложным этиловым эфиром н-(фенилпропилкарбонил)цистеиновой кислоты, сложным этиловым эфиром [N-(бензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метилбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этилбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метоксибензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этоксибензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилоксибензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилоксибензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(гидроксибензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(аминобензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-метиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-этиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диметиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диэтиламинобензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(хлоробензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(фторбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(дифторбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(трифторметилбензилкарбонил)цистеиновой кислоты], н-(фенилэтилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(фенилпропилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(гидроксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(аминобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(хлорбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(фторбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(дифторбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(трифторметилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, сложным этиловым эфиром н-(фенилэтилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты, сложным этиловым эфиром н-(фенилпропилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты, сложным этиловым эфиром [N-(бензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилоксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(гидроксибензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(аминобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-метиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-этиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диметиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диэтиламинобензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(хлоробензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(фторбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(дифторбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(трифторметилбензилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], их изомерами и/или их фармакологически приемлемыми солями.

Соединения, как описано выше, имеют превосходное воздействие профилактики или уменьшения пигментации. Кроме того, соединения являются превосходными по растворимости в гидрофильном или липофильном растворителе, и является простым получение фармацевтического препарата, такого как препарат для наружного применения на коже или что-либо подобное. Кроме того, соединения являются превосходными по удерживанию на коже и стабильности в препарате, и соединения демонстрируют превосходное воздействие предотвращения или уменьшения пигментации.

Теперь будет описываться соединение, определенное в <3>, описанном выше. В формуле, R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода; R₂ представляет собой атом водорода; R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода; n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой 0.

R₁, описанный выше, представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода. Конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, с помощью атома водорода, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, бутильной группы, пентильной группы, гексильной группы, гептильной группы и октильной группы. Более предпочтительно, его можно соответствующим образом проиллюстрировать атомом водорода, метильной группой и этильной группой.

R₃, описанный выше, представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода. В том, что касается заместителя, его можно предпочтительно проиллюстрировать, например, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющей 1-4 атома углерода, алкокси группой, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, алкиламиногруппой, имеющей алкильную цепь (цепи), имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, атомом галогена, галогенированной алкильной группой (предпочтительно, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода), гидрокси группой и аминогруппой.

По отношению к группе, представленной R₃, конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, с помощью пиридильной группы, метилпиридильной группы, этилпиридильной группы, пропилпиридильной группы, метоксипиридильной группы, этоксипиридильной группы, пропилоксипиридильной группы, гидроксипиридильной группы, аминопиридильной группы, н-метиламинопиридильной группы, н-этиламинопиридильной группы, N,N,-диметиламинопиридильной группы, N,N,-диэтиламинопиридильной группы, хлорпиридильной группы, фторпиридильной группы, дифторпиридильной группы, трифторметилпиридильной группы, фенильной группы, метилфенильной группы, этилфенильной группы, пропилфенильной группы, метоксифенильной группы, этоксифенильной группы, пропилоксифенильной группы, гидроксифенильной группы, аминофенильной группы, н-метиламинофенильной группы, н-этиламинофенильной группы, N,N,-диметиламинофенильной группы, N,N-диэтиламинофенильной группы, хлорфенильной группы, фторфенильной группы, дифторфенильной группы, трифторметилфенильной группы, нафтильной группы, метилнафтильной группы, этилнафтильной группы, пропилнафтильной группы, метоксинафтильной группы, этоксинафтильной группы, пропилоксинафтильной группы, гидроксинафтильной группы, аминонафтильной группы, н-метиламинонафтильной группы, н-этиламинонафтильной группы, N,N-диметиламинонафтильной группы, N,N-диэтиламинонафтильной группы, хлорнафтильной группы, фторнафтильной группы, дифторнафтильной группы, трифторметилнафтильной группы, бифенильной группы, метилбифенильной группы, этилбифенильной группы, метоксибифенильной группы и этоксибифенильной группы. Более предпочтительно, ее можно соответствующим образом проиллюстрировать пиридильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, фторфенильной группой, трифторметилфенильной группой, нафтильной группой и бифенильной группой.

Количество заместителей на ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе может предпочтительно иллюстрироваться как 0-3, а более предпочтительно, это количество составляет 0 или 1. Один или несколько заместителей, как описано выше, могут существовать независимо, соответственно, в качестве заместителя (заместителей) на алифатической углеводородной группе, ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе.

Как описано выше, n представляет собой целое число равное 1 или 2 и m представляет собой 0.

Соединения, определенные в <3>, описанном выше, которые не включаются в соединения, определенные в <4>, описанном выше, иллюстрируются конкретно. Их можно предпочтительно проиллюстрировать н-(бензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(п-толуоил)гомоцистеиновой кислотой (Соединение 6), н-(этилбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метоксибензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этоксибензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилоксибензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилоксибензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(гидроксибензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(аминобензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(хлорбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(фторбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(дифторбензоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(трифторметилбензоил)гомоцистеиновой кислотой, сложным этиловым эфиром [N-(бензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(толуоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этилбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метоксибензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этоксибензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилоксибензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилоксибензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(гидроксибензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(аминобензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-метиламинобензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-этиламинобензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диметиламинобензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диэтиламинобензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(хлорбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(фторбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(дифторбензоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(трифторметилбензоил)гомоцистеиновой кислоты], н-(нафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метилнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этилнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метоксинафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этоксинафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилоксинафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилоксинафтоил) гомоцистеиновой кислотой, н-(гидроксинафтоил) гомоцистеиновой кислотой, н-(аминонафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(хлорнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(фторнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(дифторнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(трифторметилнафтоил)гомоцистеиновой кислотой, сложным этиловым эфиром [N-(нафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метилнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этилнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метоксинафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этоксинафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилоксинафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилоксинафтоил) гомоцистеиновой кислотой], сложным этиловым эфиром [N-(гидроксинафтоил) гомоцистеиновой кислотой], сложным этиловым эфиром [N-(аминонафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-метиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-этиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диметиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диэтиламинонафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(хлорнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(фторнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(дифторнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(трифторметилнафтоил)гомоцистеиновой кислоты], н-(бифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(метоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(этоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(пропилоксибифенилкарбонил) гомоцистеиновой кислотой, н-(бутилоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(гидроксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(аминобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(хлорбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(фторбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(дифторбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, н-(трифторметилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислотой, сложным этиловым эфиром [N-(бифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(бутилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(метоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(этоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(пропилоксибифенилкарбонил) гомоцистеиновой кислотой], сложным этиловым эфиром [N-(бутилоксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(гидроксибифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(аминобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-метиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N'-этиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диметиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(N',N'-диэтиламинобифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(хлорбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(фторбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(дифторбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], сложным этиловым эфиром [N-(трифторметилбифенилкарбонил)гомоцистеиновой кислоты], их изомерами и/или их фармакологически приемлемыми солями. Более предпочтительно, его можно соответствующим образом проиллюстрировать н-(o-толуоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(м-толуоил)гомоцистеиновой кислотой, н-(п-толуоил)гомоцистеиновой кислотой (Соединение 6), их изомерами и/или их фармакологически приемлемыми солями.

Соединения, как описано выше, имеют превосходное воздействие профилактики или уменьшения пигментации. Кроме того, соединения являются превосходными по растворимости в гидрофильном или липофильном растворителе, и является простым получение фармацевтического препарата, такогокак препарат для наружного применения на коже или что-либо подобное. Кроме того, соединения являются превосходными по удерживанию на коже и по стабильности в препарате, и соединения демонстрируют превосходное воздействие предотвращения или уменьшения пигментации.

Теперь будет описываться соединение, определенное в <4>, описанном выше. В формуле, R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода; R₂ представляет собой атом водорода; R₃ представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода; n представляет собой 1; и m представляет собой 0.

R₁, описанный выше, представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-8 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода. Конкретные примеры могут предпочтительно иллюстрироваться, например, с помощью атома водорода, метильной группы, этильной группы, пропильной группы, бутильной группы, пентильной группы, гексильной группы, гептильной группы и октильной группы. Более предпочтительно, его можно соответствующим образом проиллюстрировать атом водорода, метильной группы и этильной группы.

R₃, описанный выше, представляет собой замещенную или незамещенную ароматическую группу, замещенную или незамещенную полициклическую конденсированную ароматическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода. В том, что касается заместителя, его можно предпочтительно проиллюстрировать, например, алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющей 1-4 атома углерода, алкокси группой, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, алкиламиногруппой, имеющей алкильную цепь (цепи), имеющую 1-6 атомов углерода, более предпочтительно, имеющую 1-4 атома углерода, атомом галогена, галогенированной алкильной группой (предпочтительно, имеющей алкильную цепь, имеющую 1-4 атома углерода), гидрокси-группой и амино-группой.

По отношению к группе, представленной R₃, конкретные примеры предпочтительно могут иллюстрироваться, например, с помощью пиридильной группы, метилпиридильной группы, этилпиридильной группы, пропилпиридильной группы, метоксипиридильной группы, этоксипиридильной группы, пропилоксипиридильной группы, гидроксипиридильной группы, аминопиридильной группы, н-метиламинопиридильной группы, н-этиламинопиридильной группы, N,N,-диметиламинопиридильной группы, N,N,-диэтиламинопиридильной группы, хлорпиридильной группы, фторпиридильной группы, дифторпиридильной группы, трифторметилпиридильной группы, фенильной группы, метилфенильной группы, этилфенильной группы, пропилфенильной группы, метоксифенильной группы, этоксифенильной группы, пропилоксифенильной группы, гидроксифенильной группы, аминофенильной группы, н-метиламинофенильной группы, н-этиламинофенильной группы, N,N,-диметиламинофенильной группы, N,N-диэтиламинофенильной группы, хлорфенильной группы, фторфенильной группы, дифторфенильной группы, трифторметилфенильной группы, нафтильной группы, метилнафтильной группы, этилнафтильной группы, пропилнафтильной группы, метоксинафтильной группы, этоксинафтильной группы, пропилоксинафтильной группы, гидроксинафтильной группы, аминонафтильной группы, н-метиламинонафтильной группы, н-этиламинонафтильной группы, N,N-диметиламинонафтильной группы, N,N-диэтиламинонафтильной группы, хлорнафтильной группы, фторнафтильной группы, дифторнафтильной группы, трифторметилнафтильной группы, бифенильной группы, метилбифенильной группы, этилбифенильной группы, метоксибифенильной группы и этоксибифенильной группы. Более предпочтительно, ее можно предпочтительно проиллюстрировать пиридильной группой, фенильной группой, метилфенильной группой, этилфенильной группой, метоксифенильной группой, этоксифенильной группой, фторфенильной группой, трифторметилфенильной группой, нафтильной группой и бифенильной группой.

Количество заместителей на ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе может предпочтительно иллюстрироваться как 0-3, а более предпочтительно, это количество составляет 0 или 1. Один или несколько заместителей, как описано выше, могут существовать независимо, соответственно, в качестве заместителя (заместителей) на алифатической углеводородной группе, ароматической группе, полициклической конденсированной ароматической группе или на гетероциклической группе

Как описано выше, n представляет собой 1 и m представляет собой 0.

Конкретные примеры иллюстрируются по отношению к соединениям, определенным в <4>, описанном выше. Их можно предпочтительно проиллюстрировать н-(пиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(метилпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этилпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(метоксипиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этоксипиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилоксипиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(гидроксипиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(аминопиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинопиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинопиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинопиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинопиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(хлорпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(фторпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(трифторметилпиридилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бензоил)цистеиновой кислотой, н-(o-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 1), н-(м-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 2), н-(п-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 3), н-(этилбензоил)цистеиновой кислотой, н-(пропилбензоил)цистеиновой кислотой, н-(бутилбензоил)цистеиновой кислотой, н-(o-метоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(м-метоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(п-метоксибензоил)цистеиновой кислотой (Соединение 4), н-(этоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(пропилоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(бутилоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(гидроксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(аминобензоил)цистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобензоил)цистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобензоил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобензоил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобензоил)цистеиновой кислотой, н-(хлорбензоил)цистеиновой кислотой, н-(фторбензоил)цистеиновой кислотой, н-(дифторбензоил)цистеиновой кислотой, н-(трифторметилбензоил)цистеиновой кислотой, н-(нафтоил)цистеиновой кислотой, н-(метилнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(этилнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(пропилнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(бутилнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(метоксинафтоил)цистеиновой кислотой, н-(этоксинафтоил)цистеиновой кислотой, н-(пропилоксинафтоил)цистеиновой кислотой, н-(бутилоксинафтоил)цистеиновой кислотой, н-(гидроксинафтоил)цистеиновой кислотой, н-(аминонафтоил)цистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинонафтоил)цистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинонафтоил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинонафтоил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинонафтоил)цистеиновой кислотой, н-(хлорнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(фторнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(дифторнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(трифторметилнафтоил)цистеиновой кислотой, н-(бифенилкарбонил)цистеиновой кислотой (Соединение 5), н-(метилбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этилбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бутилбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(метоксибифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(этоксибифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(пропилоксибифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(бутилоксибифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(гидроксибифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(аминобифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-метиламинобифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N'-этиламинобифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диметиламинобифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(N',N'-диэтиламинобифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(хлорбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(фторбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(дифторбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, н-(трифторметилбифенилкарбонил)цистеиновой кислотой, их изомерами и/или их фармакологически приемлемыми солями. Более предпочтительно, их можно соответствующим образом проиллюстрировать н-(o-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 1), н-(м-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 2), н-(п-толуоил)цистеиновой кислотой (Соединение 3), н-(o-метоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(м-метоксибензоил)цистеиновой кислотой, н-(п-метоксибензоил)цистеиновой кислотой (Соединение 4), н-(2-фенилбензоил)цистеиновой кислотой, н-(3-фенилбензоил)цистеиновой кислотой и н-(4-фенилбензоил)цистеиновой кислотой (Соединение 5).

Соединения, как описано выше, имеют превосходное профилактическое воздействие или воздействие уменьшения пигментации. Кроме того, соединения являются превосходными по растворимости в гидрофильном или липофильном растворителе, и является простым получение фармацевтического препарата, такого как препарат для наружного применения на коже или что-либо подобное. Кроме того, соединения являются превосходными по удерживанию на коже и стабильности в препарате, и соединения демонстрируют превосходное воздействие предотвращения или уменьшения пигментации.

В том, что касается соединения, как описано выше, является возможным использование их изомеров. Изомер представляет собой, например, стереоизомер, который является, например, оптическим изомером. Кроме того, в том, что касается каждого соединения, представленного общей формулой (1), описанной выше, и соединений, определенных в <2>-<4>, существуют оптические изомеры, D-изомер и L-изомер, в дополнение к рацемическому соединению (DL-изомеры). Любой из этих изомеров демонстрирует превосходное воздействие предотвращения или уменьшения пигментации. Однако L-изомер можно предпочтительно проиллюстрировать с точки зрения, например, безопасности для живого организма и стабильности в фармацевтическом препарате.

Соединение, представленное общей формулой (1), описанной выше, соединения, определенные в <2>-<4>, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли могут также быть получены, начиная с коммерчески доступной цистеиновой кислоты, гомоцистеиновой кислоты и/или их производных с помощью реакций снятия защиты, связывания и защиты в соответствии со следующим далее способом получения, описанным в настоящем описании, или обычным способом, описанным в “Fundamental and Experiments for Peptide Synthesis（MARUZEN), et al.

Соединения, как описано выше, могут также использоваться, как есть, в качестве агента для профилактики или уменьшения пигментации. Кроме того, они также могут использоваться в виде солей после преобразования их в форму соли посредством обработки их фармакологически приемлемой кислотой или основанием. Их можно предпочтительно проиллюстрировать, например, солями минеральных кислот, включая, например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и карбонат; солями органических кислот, включая, например, малеат, фумарат, оксалат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, пара-толуолсульфонат и бензолсульфонат; солями щелочных металлов, включая, например, соль натрия и соль калия; солями щелочноземельных металлов, включая, например, соль кальция и соль магния; солями органических аминов, включая, например, соль триэтиламина, соль триэтаноламина, соль аммония, соль моноэтаноламина и соль пиперидина; и солями основных аминокислот, включая, например, соль лизина и соль альгиновой кислоты.

Соединение, представленное общей формулой (1), соединения, определенные в <2>-<4>, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли, которые получаются таким образом, как описано выше, имеют превосходное профилактическое воздействие или уменьшение пигментации. По этой причине, они могут быть пригодны для использования в качестве активных ингредиентов препаратов для наружного применения на коже. В том, что касается фармакологического воздействия активного ингредиента, как описано выше, согласно оценкам, их профилактическая или ослабляющая активность вызывается подавлением продуцирования меланина посредством подавления активности активирования меланоцитов, например, активности ингибирования активности тирозиназы, такой как активность ингибирования фермента тирозиназы, активность подавления экспрессии гена тирозиназы, активность подавления экспрессии белка тирозиназы и активность деградации тирозиназа-связанного белка.

Как показано в Примерах исследования, описанных далее, соединения, представленные общей формулой (1), описанной выше, соединения, определенные в <2>-<4>, описанных выше, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли, как подтверждается, имеют превосходное воздействие подавления активирования меланоцитов в системе оценки in vitro. Считается, что соединение, представленное общей формулой (1), описанной выше, соединения, определенные в <2>-<4>, описанных выше, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли демонстрируют подтвержденное воздействие подавления пигментации в системе оценки in vivo посредством подавления продуцирования меланина на основе, например, действия подавления активирования меланоцита, как описано выше. То есть соединение, представленное общей формулой (1), описанной выше, соединения, определенные в <2>-<4>, описанных выше, их изомеры и/или их фармакологически приемлемые соли являются пригодными для использования в качестве активного ингредиента агента для профилактики или уменьшения пигментации.

Любое соединение, которое обеспечивает любое воздействие, иное, чем профилактическое или ослабляющее воздействие на пигментацию, также присутствует в соединении, представленном общей формулой (1), описанной выше, в соединениях, определенных в <2>-<4>, в их изомерах и/или в их фармакологически приемлемых солях. Любой препарат для наружного применения на коже, который содержит соединение для проявления воздействия, как описано выше, также находится в технических рамках настоящего изобретения, поскольку используется воздействие по настоящему изобретению, при условии, что главной целью является получение профилактического или ослабляющего воздействия на пигментацию как воздействия соединения, представленного общей формулой (1), описанной выше, соединения, определенного в <2>-<4>, их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей. Предусматривается препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению для предотвращения или уменьшения пигментации. Цель "предотвращения или уменьшения пигментации" также включает цель, соответствующую любой принципиальной цели, которая, как предполагается, должна достигаться посредством предотвращения или уменьшения пигментации, например, цель, "отбеливания кожи" и "уменьшения пигментационных пятен".

<Препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению>

Препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению отличается тем, что препарат для наружного применения на коже содержит агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий любое из соединений, представленных общей формулой (1), описанной выше, соединениями, определенными в <2>-<4>, их изомерами и/или их фармакологически приемлемыми солями.

Для эффективной демонстрации профилактического воздействия или уменьшения пигментации соединения, представленного общей формулой (1), соединений, определенных в <2>-<4>, их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, является предпочтительным присутствие одного или нескольких веществ, выбранных из соединения, представленного общей формулой (1), соединений, определенных в <2>-<4>, их изомеров и/или их фармакологически приемлемых солей, в общем количестве от 0,001% масс. до 20% масс., более предпочтительно, от 0,01% масс. до 10% масс., и еще более предпочтительно, от 0,05 до 5% масс. по отношению к общему количеству препарата для наружного применения на коже. Если содержание по отношению к общему количеству препарата для наружного применения на коже меньше чем 0,001% масс., профилактическое или ослабляющее воздействие на пигментацию уменьшается. С другой стороны, даже если используется количество, превышающее 20% масс., воздействие выходит на плато. По этой причине, является предпочтительным адаптирование содержания, описанного выше, по отношению к общему количеству препарата для наружного применения на коже.

В препарате для наружного применения на коже по настоящему изобретению, возможно присутствие произвольного компонента, обычно используемого для косметического препарата, иного, чем основные компоненты, как описано выше. В том, что касается произвольного компонента, как описано выше, возможно присутствие, например, углеводородов, включая, например, сквалан, вазелин и микрокристаллическую воски; сложных эфиров, включая, например масло жожоба, карнаубский воск и октилдодецилолеат; триглицеридов, включая, например, оливковое масло, говяжий жир и кокосовое масло; жирных кислот, включая, например, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту и ретиноевую кислоту; высших спиртов, включая, например, олеиловый спирт, стеариловый спирт и октилдодеканол; анионных поверхностно-активных веществ, включая, например, сложный эфир сульфоянтарной кислоты и натрий полиоксиэтиленалкилсульфат; амфотерных поверхностно-активных веществ, включая, например, алкилбетаин; катионных поверхностно-активных веществ, включая, например, диалкиламмоний; неионных поверхностно-активных веществ, включая, например, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, моноглицерид жирной кислоты, их аддукты с полиоксиэтиленом, простой алкиловый эфир полиоксиэтилена и сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтилена; многоатомных спиртов, включая, например, полиэтиленгликоль, глицерол и 1,3-бутандиол; загущающих/гелеобразующих агентов; антиоксидантов; агентов, поглощающих ультрафиолетовое излучение; красящих материалов; антисептиков и порошков. Препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению может быть получен без каких-либо трудностей посредством обработки компонентов, как описано выше, в соответствии с обычным способом, в дополнение к агенту для профилактики или уменьшения пигментации по настоящему изобретению.

Препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению может быть получен посредством обработки главных компонентов и произвольных компонентов, как описано выше, в соответствии с обычным способом, и переработки компонентов, например, в виде лосьона, косметического молочка, эссенции, крема, компактированного косметического препарата или препарата для мытья. Может быть принята любая форма препарата для наружного применения на коже при условии, что он может наноситься на кожу. Поскольку активный ингредиент проникает в кожу для оказания воздействия, более предпочтительным является использование форм препарата для наружного применения, которые являются комфортабельными для кожи, таких как лосьон, косметическое молочко, крем, эссенция, и тому подобное.

Настоящее изобретение будет объясняться более подробно далее как иллюстрируемое с помощью Примеров. Однако не нужно говорить, что настоящее изобретение не ограничивается только Примерами, как описано ниже.

ПРИМЕРЫ

<Пример получения 1: Синтез L-изомера соединения 1>

N-(o-Толуоил)-L-цистеиновая кислота (L-изомер соединения 1)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 3 г (17,7 ммоль) L-цистеиновой кислоты (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), тетрагидрофуран 18 мл (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 18 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, добавляют карбонат калия 4,40 г (31,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). o-Толуоил хлорид 3,28 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) постепенно добавляют таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. После добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, а затем pH регулируют, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Фильтрат концентрируют, и к нему добавляют воду (20 мл). Преципитировавшие кристаллы получают посредством фильтрования, и кристаллы промывают ацетоном. Отфильтрованные кристаллы сушат при 60°C с получением Соединения 1, имеющего структуру, описанную выше, 0,78 г (2,72 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 2,31 (3H, с), 3,42 (2H, м), 4,86 (1H, м), 7,24 (2H, м), 7,35 (2H, м).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=286 ([M-H]^-).

<Пример получения 2: Синтез L-изомера соединения 2>

N-(м-Толуоил)-L-цистеиновая кислота (L-изомер соединения 2)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 3 г (17,7 ммоль) L-цистеиновой кислоты (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 18 мл тетрагидрофурана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 18 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, постепенно добавляют карбонат калия 4,40 г (31,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и м-толуоил хлорид 2,19 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. Реакцию осуществляют в течение 1 часа на ледяной бане, а затем добавляют м-толуоилхлорид 1,09 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). После добавления, ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, а затем регулируют pH, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Фильтрат концентрируют, и к нему добавляют воду (18 мл). После осуществления состаривания при 4°C, преципитировавшие кристаллы отделяют посредством фильтрования. Полученные кристаллы промывают ацетоном, с последующим фильтрованием. Отфильтрованные кристаллы сушат при 60°C с получением Соединения 2, имеющего структуру, описанную выше, 1,65 г (5,74 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,36 (3H, с), 2,94 (2H, м), 4,41 (1H, м), 7,36 (2H, д), 7,58 (2H, т), 8,84 (1H, д), 12,5 (1H, шир.с).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=286 ([M-H]^-).

<Пример получения 3: Синтез L-изомера соединения 3>

N-(п-Толуоил)-L-цистеиновая кислота (L-изомер соединения 3)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 5 г (26,7 ммоль) L-цистеиновой кислоты моногидрат (Sigma-Aldrich Co.), 20 мл 1,4-диоксана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 10 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, постепенно добавляют 8н. водный раствор гидроксида натрия 10,7 мл и п-толуоил хлорид 3,36 мл (Sigma-Aldrich Corporation) по каплям таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. После завершения добавления по каплям, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем 1,4-диоксан выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, затем pH регулируют, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Полученный водный раствор сушат с помощью сушки вымораживанием, и целевое вещество экстрагируют метанолом. Метанол выпаривают при пониженном давлении, а затем осуществляют кристаллизацию, с последующим фильтрованием. Отфильтрованные кристаллы сушат с получением Соединения 3, имеющего структуру, описанную выше, 5,79 г (20,2 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 2,32 (3H, с), 3,46 (2H, м), 4,87 (1H, м), 7,25 (2H, д), 7,64 (2H, д).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=286 ([M-H]^-), 308 ([M+Na-H]^-).

<Пример получения 4: Синтез L-изомера соединения 4>

N-(п-Метоксибензоил)-L-цистеиновая кислота (L-изомер соединения 4)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 2 г (11,8 ммоль) L-цистеиновой кислоты (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 12 мл тетрагидрофурана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 12 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, постепенно добавляют карбонат калия 2,94 г (21,3 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 4-метоксибензоил хлорид 1,61 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. Реакцию осуществляют в течение 1 часа на ледяной бане, а затем опять добавляют 4-метоксибензоилхлорид 0,81 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). После добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, а затем pH регулируют, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Преципитировавшие кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат концентрируют, и повторно преципитировавшие кристаллы отфильтровывают. Полученные кристаллы объединяют, затем промывают ацетоном. Кристаллы отфильтровывают, а затем отфильтрованные кристаллы сушат при 60°C с получением Соединения 4, имеющего структуру, описанную выше, 2,47 г (8,14 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (D₂O): δ 3,45 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,85 (1H, м), 7,00 (2H, д), 7,72 (2H, д).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=302 ([M-H]^-).

<Пример получения 5: Синтез L-изомера соединения 5>

(N-Бифенилкарбонил)-L-цистеиновая кислота (L-изомер соединения 5)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 2 г (11,8 ммоль) L-цистеиновой кислоты (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 12 мл тетрагидрофурана （Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 12 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, постепенно добавляют карбонат калия 2,94 г (21,3 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 4-фенилбензоилхлорид 2,05 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. Реакцию осуществляют в течение 1,5 часов на ледяной бане, а затем опять добавляют 4-фенилбензоил хлорид 1,02 г (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). После добавления ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, а затем pH регулируют, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Преципитировавшие кристаллы отфильтруют и промывают водой. Полученные кристаллы промывают ацетоном, с последующим фильтрованием. Отфильтрованные кристаллы сушат при 60°C с получением Соединения 5, имеющего структуру, описанную выше, 2,37 г (6,78 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,96 (2H, м), 4,54 (1H, кв), 7,42 (1H, м), 7,51 (2H, м), 7,74 (2H, д), 7,80 (2H, д), 7,90 (2H, д), 8,94 (1H, д).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=348 ([M-H]^-).

<Пример получения 6: Синтез соединения 6>

N-(п-Толуоил)гомоцистеиновая кислота (Соединение 6)

В испарительную колбу, объемом 100 мл, помещают 2 г (10,9 ммоль) DL-гомоцистеиновой кислоты (Sigma-Aldrich Co.), 12 мл тетрагидрофурана (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и 12 мл воды, а затем колбу охлаждают на ледяной бане. После осуществления достаточного охлаждения, добавляют карбонат калия 2,71 г (19,6 ммоль) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Постепенно добавляют п-толуоилхлорид 1,49 г (Sigma-Aldrich Corporation) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась. Реакцию осуществляют в течение 1 часа на ледяной бане, и опять затем добавляют п-толуоилхлорид 0,76 г (Sigma-Aldrich Corporation). После добавления, ледяную баню удаляют, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции подтверждают с помощью тонкослойной хроматографии, а затем тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, а затем pH регулируют, чтобы он не превышал 2, с помощью хлористоводородной кислоты. Раствор фильтруют, а затем фильтрат концентрируют, в него добавляют метанол. Преципитировавшие кристаллы отделяют посредством фильтрования, а затем промывают водой. Кристаллы отфильтруют, и отфильтрованные кристаллы сушат при 60°C с получением Соединения 6, имеющего структуру, описанную выше, 1,95 г (6,47 ммоль). Характерные значения являются следующими.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2,12 (2H, м), 2,35 (3H, с), 2,57 (2H, т), 4,37 (1H, м), 7,26 (2H, д), 7,79 (2H, д), 9,02 (1H, д).

FAB-MS (режим отрицательных ионов): M/z=300 ([M-H]^-).

<Пример исследования 1: исследование ингибирования активации клеток, индуцированной УФ В, с использованием нормальных меланоцитов человека>

Ингибиторное воздействие соединений на активацию меланоцитов посредством фактора активации, продуцируемого и высвобождаемого из нормальных кератиноцитов человека под действием ультрафиолета B (УФ В), оценивают посредством использования индекса пролиферации клеток для нормальных меланоцитов человека.

Нормальные кератиноциты человека (Kurabo Industries, Ltd.) высевают в среду Humedia-KG2 (Kurabo Industries, Ltd.) при концентрации 10×10⁴ клеток/лунка в 24-луночный планшет. Затем, клетки культивируют в течение 24 часов.

Соединение растворяют при концентрации 100 мМ в ДМСО, который разбавляют в 1000 раз средой Humedia-KG2 и используют в качестве раствора для образца. Что касается группы положительного контроля, транексамовую кислоту растворяют при концентрации 100 мМ в ДМСО, который разбавляют в 1000 раз средой Humedia-KG2, в качестве раствора для образца для положительного контроля. По отношению к группе отрицательного контроля, ДМСО разбавляют в 1000 раз средой Humedia-KG2 в качестве раствора для образца отрицательного контроля. Концентрации соединений подбирают так, чтобы они не ингибировали пролиферацию клеток.

Среду нормальных кератиноцитов человека заменяют средой Humedia-KG2 (раствор для образца), содержащей соединение при заданной концентрации, и клетки культивируют в течение дополнительных 24 часов. После этого, среду заменяют PBS (фосфатным солевым буфером), и клетки облучают ультрафиолетом B (УФ В) при 5 мДж/см² посредством использования ультрафиолетовой лампы (FL20S・E-30/DMR, Toshiba Medical Supply Co., Ltd.) в качестве источника света. После облучения ультрафиолетом, PBS заменяют раствором для образца. Клетки культивируют в течение дополнительных 24 часов, а затем кондиционированную среду собирают. Клетки нормальных меланоцитов человека высевают при концентрации 3×10⁴ клеток/лунка в 96-луночный планшет с помощью среды Medium 254 (Kurabo Industries, Ltd.). Клетки культивируют в течение 24 часов. После этого среду заменяют кондиционированной средой, собранной от нормальных кератиноцитов человека, и клетки культивируют в течение дополнительных 24 часов. После 24 часов, среду заменяют средой Humedia-KG2, содержащей 0,5 мг/мл 3-(4,5-диметил-2-тиазоил)-2,5-дифенил-2H-тетразолия бромида (MTT), и культивируют в течение 3 часов.

Количество формазана измеряют с помощью коэффициентов поглощения на 570 нм и 690 нм для лизата клеток, лизированных с помощью 2-пропанола, с использованием считывающего устройства для микропланшетов (Benchmark Plus, Bio-Rad) посредством вычитания коэффициента поглощения на 690 нм из коэффициента поглощения на 570 нм.

Ингибиторное воздействие каждого из соединений на пролиферацию меланоцитов вычисляют как отношение (%) продуцирования формазана, когда коэффициент поглощения группы отрицательного контроля, в которую добавляют ДМСО и осуществляют облучение УФ В, определяется как 100%.

Можно оценить, что малое отношение продуцирование формазана показывает, что пролиферация меланоцитов является низкой. По этой причине, малое отношение продуцирования формазана означает, что ингибиторное воздействие соединений является сильным, оно направлено против активирования меланоцитов с помощью фактора активации меланоцитов, высвобождаемого из кератиноцитов.

Таблица 1 показывает, что все эти соединения имеют превосходное ингибиторное воздействие, хотя ингибиторные воздействия соединений являются различным. По этой причине, показано, что все соединения имеют превосходное ингибиторное воздействие на активацию меланоцитов, вызываемую фактором активации, продуцируемым и высвобождаемым из нормальных кератиноцитов человека.

<Пример исследования 2: исследование подавления пигментации, вызываемой ультрафиолетовым излучением, с использованием морских свинок >

Волосы на коже спины каждой из восьми пигментированных морских свинок удаляют и бреют с использованием электрической машинки для стрижки животных и бритвы, и каждый из участков покрывают черной тканью, имеющей в целом четыре (два вверху и внизу и два справа и слева) окна для облучения с размерами 2×2 см, а затем облучают ультрафиолетовым излучением при 300 мДж/см² с использованием лампы FL20S·E30 в качестве источника света. Операцию повторяют в дни 1, 3, 5 и 8 после начала исследования, чтобы вызвать пигментацию на четырех исследуемых участках Соединение 3 растворяется в этаноле при концентрации 0,5% (масс./объем), с получением образцов для нанесения. Кроме того, в качестве контроля, этанол, сам по себе, используют в качестве образца для нанесения. В 1-ый день исследования после облучения ультрафиолетом, начинают нанесение образцов. Соответствующие образцы наносят в количестве 30 мкл раз в день на заданные участки исследования, и нанесение продолжают в течение 6 недель (до дня 42 исследования). Белизну кожи (значение L*) для каждого из исследуемых участков измеряют с помощью колориметра (CR-200, Konica Minolta Holdings, Inc.) до облучения ультрафиолетом в день начала нанесения (день 1) и через 6 недель (на 43-ий день исследования), и значение ∆L* вычисляют посредством вычитания значения L* до облучения ультрафиолетом из значения L* в 43-ий день исследования. Таблица 2 показывает результаты, когда уровень пигментации становится сильнее, значение ∆L* становится меньше. По этой причине, можно оценить, что когда значение ∆L* становится больше (высокое численное значение), пигментация ингибируется сильнее. Результаты показывают, что соединение 3 явно подавляет пигментацию, вызываемую ультрафиолетом, при концентрации 0,5%, когда оно наносится на кожу.

<Пример 1: Пример получения 1 препарата для наружного применения на коже по настоящему изобретению >

Косметический препарат (лосьон), который представляет собой препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению, готовят в соответствии с составом, показанным в Таблице 3. То есть, компоненты препарата нагревают до 80°C, перемешивают, растворяют и охлаждают при перемешивании с получением Лосьона 1. Таким же способом, как и выше, готовят лосьон Сравнительного примера 1 посредством замены "соединения, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению (Соединение 3)" водой.

<Пример исследования 3: Ингибиторное воздействие косметического препарата (лосьона) на пигментацию у людей, вызываемую ультрафиолетовым излучением >

Ингибиторное воздействие на пигментацию соединения 3 исследуют посредством использования Лосьона 1 и косметического препарата Сравнительного примера 1. Два участка, каждый из которых имеет размер 1,5 см ×1,5 см, выбираются на средней стороне плеча каждого добровольного участника исследований на начальный день (1-ый день) исследования. Белизну кожи (значение L*) каждого из исследуемых участков измеряют с помощью колориметра (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.). После измерения белизны кожи участков в начальный день исследования, участки облучают ультрафиолетовым излучением удвоенной минимальной дозы, вызывающей эритему (2 MED). Начиная с первого дня после завершения облучения, 50 мкл каждого образца (лосьона 1 и сравнительного примера 1) наносят на заданные участки исследования три раза в день в течение 14 последующих дней. Через 24 часа после завершения нанесения (на 15-ый день), белизну кожи (значение L*) каждого исследуемого участка измеряют с использованием колориметра (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.), и значение ∆L* вычисляют по отношению к значению L необработанного участка. Таблица 4 показывает результаты. Когда степень пигментации становится сильнее, значение ∆L* становится меньше. По этой причине, можно оценить, что когда значение ∆L* становится больше (высокое численное значение), пигментация ингибируется сильнее. Этот факт говорит о том, что лосьон 1, который представляет собой препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению, имеет превосходное ингибиторное воздействие на пигментацию. Это, как считается, обеспечивается ингибиторным воздействием соединения, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению (Соединение 3), описанного выше, на продуцирование меланина.

<Пример 2: Пример получения 2 препарата для наружного применения на коже по настоящему изобретению >

Крем типа вода в масле приготавливают в соответствии с составом, показанным в Таблице 5. В частности, компоненты A и B нагревают до 80°C, соответственно, и компоненты B постепенно добавляют к компонентам A, с последующей гомогенизацией эмульсифицированных частиц с помощью гомогенизатора, с получением Крема 1. Таким же способом, как выше, крем Сравнительного примера 2 приготавливают посредством замены "соединения, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению (Соединение 3)" водой, и крем Сравнительного примера 3 приготавливают посредством замены "соединения, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению (Соединение 3)" арбутином.

<Пример исследования 4: Ингибиторное воздействие косметического препарата (крема) на пигментацию у человека, вызываемую ультрафиолетовым излучением>

Исследуют ингибиторное воздействие на пигментацию Крема 1 и косметических препаратов Сравнительного примера 2 и Сравнительного примера 3. Четыре участка, каждый из которых имеет размер 1,5 см ×1,5 см, разделяют на верхнюю и нижнюю секцию, соответственно, их устанавливают на расположенной ближе к центру стороне плеча каждого из 10 добровольных участников исследований. Участки облучают ультрафиолетовым излучением при минимальной дозе возникновения эритемы (1 MED) раз в день в течение 3 последующих дней, то есть, 3 раза. После третьего облучения ультрафиолетом, 50 мкл каждого образца (Крема 1, сравнительного примера 2 и сравнительного примера 3) наносят на заданные участки исследования три раза в день в течение 28 последующих дней. Один участок не обрабатывают. Через 24 часа после завершения нанесения (на 29-ый день), белизну кожи (значение L*) каждого участка для исследований измеряют с использованием колориметра (CR-300, Konica Minolta Holdings, Inc.), и значение ∆L* вычисляют по отношению к значению L необработанного участка. Когда степень пигментации становится сильнее, значение L* становится меньше. По этой причине, можно оценить, что когда значение ∆L* становится больше (высокое численное значение), пигментация ингибируется сильнее. Таблица 6 показывает результаты. Эти факты говорят о том, что Крем 1, который представляет собой препарат для наружного применения на коже по настоящему изобретению, имеет превосходное ингибиторное воздействие на пигментацию. Это, как считается, обеспечивается ингибиторным воздействием соединения представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению (Соединение 3), описанного выше, на продуцирование меланина.

Промышленное применение

Настоящее изобретение может относиться к препарату для наружного применения на коже, включая, например, косметический отбеливающий препарат для кожи.

Реферат

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий соединение, представленное следующей общей формулой (1), его стереоизомер и/или его фармакологически приемлемую соль:где: Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атомов углерода; Rпредставляет собой атом водорода или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-4 атомов углерода; Rпредставляет собой незамещенную ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкокси группой, содержащей алкильную цепь, имеющую 1-6 углеродных атомов, или фенильной группой, ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода; n равно 1 или 2 и m представляет собой целое число от 0 до 3. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 10 пр., 6 табл.

Формула

1. Агент для профилактики или уменьшения пигментации, содержащий соединение, представленное следующей общей формулой (1), его стереоизомер и/или его фармакологически приемлемую соль:

[где:
R₁ представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атомов углерода;
R₂ представляет собой атом водорода или незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-4 атомов углерода;
R₃ представляет собой незамещенную ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкокси группой, содержащей алкильную цепь, имеющую 1-6 углеродных атомов, или фенильной группой, ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;
n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой целое число от 0 до 3].

5. Агент для профилактики или уменьшения пигментации по п.1, где соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой N-(o-толуоил)цистеиновую кислоту (Соединение 1), N-(м-толуоил)цистеиновую кислоту (Соединение 2), N-(п-толуоил)цистеиновую кислоту (Соединение 3), N-(п-метоксибензоил)цистеиновую кислоту (Соединение 4), N-(4-фенилбензоил)цистеиновую кислоту (Соединение 5), N-(п-толуоил)гомоцистеиновую кислоту (Соединение 6), ее стереоизомер и/или ее фармакологически приемлемую соль:

N-(o-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 1);

N-(м-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 2);

N-(п-толуоил)цистеиновая кислота (Соединение 3);

N-(п-метоксибензоил)цистеиновая кислота (Соединение 4)

N-(4-фенилбензоил)цистеиновая кислота (Соединение 5);

N-(п-толуоил)гомоцистеиновая кислота (Соединение 6).

10. Способ профилактики или уменьшения пигментации, включающий стадию нанесения соединения, представленного следующей общей формулой (1), его стереоизомера и/или его фармакологически приемлемой соли, на субъект, для которого профилактика или уменьшение пигментации необходимо:

[где:
R₁представляет собой атом водорода или алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атомов углерода;
R₂представляет собой атом водорода, незамещенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 1-4 атомов углерода;
R₃ представляет собой незамещенную ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода, замещенную алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, алкокси группой, содержащей алкильную цепь, имеющую 1-6 углеродных атомов, или фенильной группой, ароматическую группу, имеющую 5-15 атомов углерода;
n представляет собой целое число, равное 1 или 2, и m представляет собой целое число от 0 до 3].