Композиции и способы лечения бокового амиотрофического склероза (als) - RU2017116576A

1. Вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV), содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, расположенную между двумя инвертированными концевыми повторами (ITR), причем указанная последовательность нуклеиновой кислоты при экспрессии ингибирует или подавляет экспрессию гена SOD1 в клетке, при этом указанная последовательность нуклеиновой кислоты содержит последовательность смысловой цепи и последовательность антисмысловой цепи, причем последовательность смысловой цепи содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности для последовательностей, перечисленных в таблице 3, таблице 11 или таблице 14, и последовательность антисмысловой цепи содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности для последовательностей, перечисленных в таблице 3, таблице 11 или таблице 14, и при этом указанная последовательность смысловой цепи и последовательность антисмысловой цепи имеют общий участок комплементарности длиной по меньшей мере четыре нуклеотида.

2. Вектор на основе AAV по п. 1, где последовательность нуклеиновой кислоты содержит последовательность смысловой цепи и последовательность антисмысловой цепи дуплекса siRNA.

3. Вектор на основе AAV по п. 2, где дуплекс siRNA выбран из группы, состоящей из дуплекса siRNA с ID № от D-2741 до D-2985.

4. Вектор на основе AAV по п. 2, где дуплекс siRNA выбран из группы, состоящей из последовательности нуклеиновой кислоты siRNA с ID: D-2757, D-2806, D-2860, D-2861, D-2875, D-2871, D-2758, D-2759, D-2866, D-2870, D-2823 и D-2858.

5. Вектор на основе AAV по п. 1, где участок комплементарности имеет длину по меньшей мере 17 нуклеотидов.

6. Вектор на основе AAV по п. 5, где участок комплементарности имеет длину от 19 до 21 нуклеотида.

7. Вектор на основе AAV по п. 6, где участок комплементарности имеет длину 19 нуклеотидов.

8. Вектор на основе AAV по п. 1, где последовательность смысловой цепи и последовательность антисмысловой цепи составляют, независимо, 30 нуклеотидов или менее.

9. Вектор на основе AAV по п. 1, где по меньшей мере одна из последовательности смысловой цепи и последовательности антисмысловой цепи содержит 3ʹ выступающий конец из по меньшей мере 1 нуклеотида.

10. Вектор на основе AAV по п. 9, где по меньшей мере одна из последовательности смысловой цепи и последовательности антисмысловой цепи содержит 3ʹ выступающий конец из по меньшей мере 2 нуклеотидов.

11. Вектор на основе AAV по п. 1, где вектор на основе AAV содержит капсид серотипа, выбранного из группы, состоящей из AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hul4), AAV10, AAV11, AAV 12, AAVrh8, AAVrhl0, AAV-DJ8 и AAV-DJ, а также их вариантов.

12. Способ ингибирования экспрессии гена SOD1 в клетке, включающий введение в клетку композиции, содержащей вектор на основе AAV по любому из пп. 1-11.

13. Способ по п. 12, где клетка представляет собой клетку млекопитающего.

14. Способ по п. 13, где клетка млекопитающего представляет собой двигательный нейрон.

15. Способ по п. 13, где клетка млекопитающего представляет собой астроцит.

16. Способ лечения и/или ослабления бокового амиотрофического склероза (ALS) у субъекта, нуждающегося в лечении, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей вектор на основе AAV по любому из пп. 1-11.

17. Способ по п. 16, где экспрессию SOD1 ингибируют или подавляют.

18. Способ по п. 17, где SOD1 представляет собой SOD1 дикого типа, мутированную SOD1 по меньшей мере с одной мутацией или как SOD1 дикого типа, так и мутированную SOD1 по меньшей мере с одной мутацией.

19. Способ по п. 16, где экспрессию SOD1 ингибируют или подавляют на величину от приблизительно 20% до приблизительно 100%.

20. Способ по п. 16, где ALS представляет собой семейный ALS с идентифицированной мутацией в гене SOD1.

21. Способ по п. 16, где ALS представляет собой спорадический ALS.

22. Способ ингибирования экспрессии гена SOD1 в клетке, включающий введение в клетку композиции, содержащей вектор на основе AAV по любому из пп. 1-11, при этом ген SOD1 включает в себя мутацию, которая вызывает эффект приобретения функции внутри клетки.

23. Способ по п. 22, где клетка представляет собой клетку млекопитающего.

24. Способ по п. 23, где клетка млекопитающего представляет собой двигательный нейрон.

25. Способ по п. 23, где клетка млекопитающего представляет собой астроцит.