Уменьшение роста волос - RU2305540C2

Описание

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к уменьшению роста волос у млекопитающих, особенно для косметических целей.

Главной функцией волос у млекопитающих является обеспечение защиты от воздействия окружающей среды. Однако эта функция в значительной степени утрачена у людей, которые сохраняют или удаляют волосы в различных частях тела, главным образом в косметических целях. Например, обычно предпочитают иметь волосы на волосистой части головы, но не на лице.

Для удаления нежелательных волос используют различные процедуры, включая бритье, удаление волос при помощи электролиза, кремы- или лосьоны-депилятории, нанесение воска, выдергивание и терапевтические антиандрогены. Данные стандартные процедуры обычно имеют связанные с ними недостатки. Бритье, например, может приводить к ссадинам и порезам, а также может оставлять ощущение увеличения скорости повторного роста волос. Бритье может также оставлять нежелательную щетину. Удаление волос при помощи электролиза, с другой стороны, может оставлять обработанные участки без волос на продолжительные периоды времени, но может быть дорогостоящим, болезненным и иногда оставлять рубцы. Кремы-депилятории, хотя и очень эффективные, обычно не рекомендуются для частого использования из-за их высокой раздражающей способности. Нанесение воска и выдергивание могут вызывать боль, дискомфорт и плохо удаляют короткие волоски. И, наконец, антиандрогены, которые применялись для лечения гирсутизма у женщин, могут иметь нежелательные побочные эффекты.

Ранее было установлено, что скорость и характер роста волос можно изменить нанесением на кожу ингибиторов определенных ферментов. Указанные ингибиторы включают ингибиторы 5-альфа-редуктазы, орнитиндекарбоксилазы, S-аденозилметиониндекарбоксилазы, гамма-глутамилтранспептидазы и трансглутаминазы. См., например, Breuer et al., патент США №4885289; Shander, патент США №4720489; Ahluwalia, патент США №5095007; Ahluwalia et al., патент США №5096911 и Shander et al., патент США №5132293.

α-Дифторметилорнитин (DFMO) представляет собой необратимый ингибитор орнитиндекарбоксилазы (ODC), фермента, ограничивающего скорость биосинтеза путресцина, спермидина и спермина de novo. Роль указанных полиаминов в пролиферации клеток еще не до конца понятна. Однако, как представляется, они играют роль в синтезе и/или регуляции ДНК, РНК и белков. Высокие уровни ODC и полиаминов находят в злокачественных опухолях и других типах клеток, которые имеют высокую скорость пролиферации.

DFMO связывает активный сайт ODC в качестве субстрата. Связанный DFMO затем декарбоксилируется и превращается в реакционноспособное промежуточное вещество, которое образует ковалентную связь с ферментом, препятствуя, таким образом, связыванию природного субстрата орнитина с ферментом. Клеточное ингибирование ODC посредством DFMO вызывает заметное уменьшение количества путресцина и спермидина, а также вариабельное уменьшение количества спермина в зависимости от продолжительности воздействия и типа клеток. Обычно для того чтобы DFMO вызвал значительное антипролиферативное действие, ингибирование синтеза полиаминов должно поддерживаться постоянными ингибирующими уровнями DFMO, поскольку полупериод существования ODC составляет приблизительно 30 мин, один из наиболее коротких из всех известных ферментов.

Препарат для кожи, содержащий DFMO (продается под торговым наименованием Vaniqa^® компанией Bristol Myers Squibb), недавно был разрешен к применению Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) для лечения нежелательного роста волос на лице у женщин. Его местное применение в кремообразном носителе, как было показано, уменьшает скорость роста волос на лице у женщин. Крем для лица Vaniqa® включает рацемическую смесь "D-" и "L-" энантиомеров DFMO (т.е. D-, L-DFMO) в форме моногидрохлоридов в концентрации 13,9 мас.% активного агента (15% в случае моногидрата моногидрохлорида). Рекомендуемая схема лечения для Vaniqa® - два раза в день. Кремообразный носитель Vaniqa^® описан в примере 1 патента США №5648394, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Кремовый носитель включает 2,5 мас.% ceteareth-20. Ceteareth-20 представляет собой смесь двух полиоксиэтиленовых эфиров алкиловых спиртов, имеющих химические формулы CH₃(CH₂)₁₅(OCH₂CH₂)_bOH и CH₃(CH₂)₁₇(OCH₂CH₂)_bOH, где b имеет среднее значение 20.

Обычно для того чтобы ингибирующая рост волос эффективность крема Vaniqa^® стала очевидной, требуется около восьми недель непрерывного лечения. Крем Vaniqa^®, как было показано, уменьшает рост волос в среднем на 47%. В одном исследовании клинический успех наблюдался у 35% женщин, которых лечили кремом Vaniqa^®. У этих женщин в их состоянии наблюдалось заметное улучшение или полное очищение, по результатам балльной оценки лечащими врачами уменьшения видимости волос на лице и уменьшения потемнения кожи, вызванного волосами. Еще у 35% женщин, принимавших участие в испытаниях, наблюдалось некоторое улучшение состояния. Однако у нескольких женщин наблюдался слабый ответ на лечение или отсутствие ответа.

Соответственно несмотря на то что крем Vaniqa^® является эффективным продуктом, он был бы еще более эффективным, если бы обеспечивал более раннее начало ингибирования роста волос (т.е. демонстрировал свою эффективность раньше, чем через восемь недель) и/или показывал более высокую степень скорости клинического успеха (т.е. демонстрировал свою эффективность у большего процента пользователей). Указанные улучшенные результаты не могут быть получены простым повышением концентрации D,L-DFMO в кремовом носителе. Во-первых, повышение концентрации D,L-DFMO выше примерно 14% может вызвать повышенное жжение кожи и/или может оставлять остаток, делая это эстетически неприемлемым. Во-вторых, трудно изготовить композицию с активной концентрацией выше приблизительно 15%, поскольку значительно более высокие концентрации D,L-DFMO не являются достаточно растворимыми в носителе или дестабилизируют эмульсию.

Молекулы, которые являются идентичными друг другу по химической структурной формуле и все же не накладываются друг на друга, представляют собой энантиомеры. С точки зрения своих физико-химических свойств энантиомеры отличаются друг от друга только своей способностью вращать плоскость плоскополяризованного света, и данную способность часто используют при их обозначении. Те энантиомеры, которые вращают плоскость плоскополяризованного света направо, называют правовращающими и обозначают (+), или d-, или D- перед названием соединения; те, которые вращают плоскость плоскополяризованного света налево, называют левовращающими и обозначают (-), или префиксом l-, или L-. Рацемическую смесь обозначают (±), или префиксом d,l-, или D,L-. По другой конвенции (или номенклатуре) для различения энантиомеров на основе их абсолютной конфигурации можно использовать R,S или правило последовательности. При использовании данной системы L-DFMO соответствует R-DFMO, а D-DFMO соответствует S-DFMO. Энантиомеры являются физико-химически сходными в том, что они имеют сходные температуры плавления, температуры кипения, относительную растворимость и химическую реакционную способность в ахиральном окружении. Рацемат является составом из эквимолярных количеств двух видов энантиомеров, часто называемым DL-формой. Отдельные энантиомеры хиральных молекул могут иметь различные фармакологические профили, т.е. различия в фармакокинетике, токсичности, эффективности и т.п.

Краткое описание существа изобретения

Настоящее изобретение относится к способу (обычно косметическому способу) уменьшения роста волос у человека посредством нанесения на кожу в количестве, эффективном для уменьшения роста волос, дерматологически приемлемой композиции для местного применения, содержащей α-дифторметилорнитин (DFMO) и дерматологически приемлемый носитель. Носитель включает, по меньшей мере, 4, предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 6 мас.% полиоксиэтиленового эфира, имеющего химическую формулу R(OCH₂CH₂)_bOH, где R представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, содержащую от 6 до 22 атомов углерода, и b представляет собой число от 2 до 200. Предпочтительно алкильная группа содержит от 8 до 20, более предпочтительно от 10 до 18 атомов углерода, и b представляет собой среднюю величину от 2 до 100, более предпочтительно от 2 до 50, наиболее предпочтительно от 2 до 30. Нежелательный рост волос может быть нежелательным с косметической точки зрения, или может быть результатом, например, заболевания или патологического состояния (например, гирсутизм).

Для целей настоящей заявки носитель включает все компоненты композиции, кроме DFMO. DFMO, как использовано в настоящей заявке, включает сам DFMO и его фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно DFMO будет включать, по меньшей мере, приблизительно 70% или 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 90%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95%, L-DFMO. В идеале DFMO будет представлять собой по существу оптически чистый L-DFMO. «По существу оптически чистый» означает, что DFMO включает, по меньшей мере, 98% L-DFMO. «Оптически чистый» L-DFMO означает, что DFMO включает по существу 100% L-DFMO.

Настоящее изобретение также относится к композициям для местного применения, содержащим DFMO в количестве, эффективном для уменьшения роста волос, и дерматологически приемлемый носитель, включающий, по меньшей мере, 4%, предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.% полиоксиэтиленового эфира, имеющего химическую формулу, описанную выше.

Описанные выше композиции обладают повышенной эффективностью по сравнению со сходными композициями, имеющими носители, не содержащие или содержащие, например, меньшие количества (например, 2,5 мас.%) полиоксиэтиленового эфира. Данная повышенная эффективность может проявляться сама, например, в более раннем начале ингибирующей рост волос активности, большем уменьшении скорости роста волос и/или в большем количестве лиц, у которых наблюдается уменьшенный рост волос. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагается, что полиоксиэтиленовый эфир разрывает, солюбилизирует и/или эмульгирует липидный компонент кожи, что приводит к усиленному всасыванию кожей DFMO.

Предпочтительные композиции содержат от приблизительно 0,1% до приблизительно 30%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 20%, более предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 15 мас.% DFMO.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание

Предпочтительные композиции содержат по существу оптически чистый L-DFMO в косметологически и/или дерматологически приемлемом носителе, включающем, по меньшей мере, 5 мас.% полиоксиэтиленового эфира, имеющего химическую формулу R(ОСН₂СН₂)_bОН, где R представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкильную группу, содержащую от 8 до 20 атомов углерода, и b представляет собой среднюю величину от 2 до 100. Композиция может быть твердой, полутвердой, кремом или жидкостью. Композиция может представлять собой, например, косметический и дерматологический продукт в форме, например, мази, лосьона, пены, крема, геля или раствора. Композиция может также быть в форме препарата для бритья или после бритья. Носитель сам по себе может быть инертным или может обладать косметическими, физиологическими и/или фармацевтическими преимуществами.

Предпочтительные полиоксиэтиленовые эфиры включают полиоксиэтиленовый (2) эфир стеарилового спирта (steareth-2) (R=СН₃(CH₂)₁₇, b=2), полиоксиэтиленовый (2) эфир олеилового спирта (oleth-2) (R=СН₃(СН₂)₇ СНСН(СН₂)₈, b=2), полиоксиэтиленовый (4) эфир лаурилового спирта (laureth-4) (R=СН₃(СН₂)₁₁ , b=4), полиоксиэтиленовый (23) эфир лаурилового спирта (laureth-23) (R=CH₃(CH₂)₁₁, b=23), полиоксиэтиленовый (20) эфир цетилового спирта и полиоксиэтиленовый (20) эфир стеарилового спирта (ceteareth-20) (R=СН₃(CH₂)₁₅ и (R=СН₃(СН₂)₁₇, b=20) и полиоксиэтиленовый (20) эфир стеарилового спирта (steareth-20) (R=CH₃(CH₂)₁₇, b=20).

Композиция может содержать один или более других типов агентов, уменьшающих рост волос, таких, которые описаны в патенте США №5364885 или в патенте США №5652273.

Концентрацию DFMO в композиции можно варьировать в широких пределах вплоть до насыщенного раствора, предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%; уменьшение роста волос повышается по мере увеличения количества DFMO, нанесенного на единицу площади кожи. Максимальное эффективно наносимое количество ограничивается только скоростью, с которой DFMO проникает в кожу. Эффективные количества могут находиться в пределах, например, от 10 до 3000 микрограммов или более на квадратный сантиметр кожи.

Носители могут изготавливаться с жидкими или твердыми мягчительными средствами, растворителями, загустителями, увлажнителями и/или порошками. Мягчительные средства включают, например, стеариловый спирт, норковое масло, цетиловый спирт, олеиловый спирт, изопропиллаурат, полиэтиленгликоль, оливковое масло, вазелин, пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту и миристилмиристат. Растворители включают, например, воду, этиловый спирт, изопропанол, ацетон, диэтиленгликоль, этиленгликоль, диметилсульфоксид и диметилформамид.

Оптически чистый L-DFMO можно получить известными способами. См., например, патент США №4309442; Gao et al., Ann. Pharm. Fr. 52(4):184-203 (1994); Gao et al., Ann. Pharm. Fr. 52(5):248-59 (1994); и Jacques et al., Tetrahedron Letters, 48:4617 (1971), которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Далее приводятся примеры композиций.

Пример 1

Композиция содержит до 15 мас.% DFMO в носителе, содержащем воду 64,6%, этанол 15, 2%, пропиленгликоль 4,75%, дипропиленгликоль 4,75%, полиоксиэтиленовый эфир 5%, бензиловый спирт 3,8% и пропиленкарбонат 1,9%. Полиоксиэтиленовый эфир может представлять собой, например, oleth-2, steareth-2, laureth-23 или laureth-4.

Примеры 2-5

Примеры композиций DFMO с полиоксиэтиленовым эфиром с дополнительным усилителем проникновения или без него.

Пример 6

Любой один или более из предыдущих примеров в комбинации с одним или более из следующих усилителей проникновения: терпенами (3-гидрокси-3,7,11-триметил-1,6,10-додекатриен или неролидол), цис-9-октадекановой кислотой (олеиновая кислота), пропан-2-олом, терпенами, цис-жирными кислотами (олеиновая кислота, пальмитоолеиновая кислота), ацетоном, лаурокапрамом, диметилсульфоксидом, 2-пирролидоном, олеиловым спиртом, глицерил-3-стеаратом, холестерином, изопропиловым эфиром миристиновой кислоты и пропиленгликолем. Усилитель проникновения можно добавлять в концентрации, например, от 0,10 до 20 мас.% или от 0,5 до 12 мас.%.

Композицию следует наносить местно на выбранный участок тела, на котором желательно уменьшить рост волос. Например, композицию можно наносить на лицо, особенно на участок бороды, т.е. на щеки, шею, верхнюю губу или подбородок. Композицию можно также применять в качестве вспомогательного средства для других способов удаления волос, включая бритье, нанесение воска, механическую эпиляцию, химическую депиляцию, удаление волос с помощью электролиза и лазерную эпиляцию.

Композицию можно также наносить на ноги, руки, торс или подмышки. Композиция является особенно подходящей для уменьшения роста нежелательных волос у женщин, особенно нежелательных волос на лице, например на верхней губе или подбородке. Композицию следует наносить один или два раза в день или даже чаще для достижения ощутимого уменьшения роста волос. Ощущение уменьшенного роста волос может наблюдаться уже через 24 или 48 часов (например, между обычными интервалами бритья) после применения или может потребовать, например, трех месяцев. Уменьшение роста волос демонстрируется, например, когда скорость роста волос замедляется, потребность в удалении волос уменьшается, субъект ощущает меньше волос на обработанном участке, или количественно, когда вес удаленных волос (т.е. масса волос) уменьшается (количественно), субъекты ощущают уменьшение, например, волос на лице, или субъекты меньше озабочены или им меньше досаждают нежелательные волосы (например, волосы на лице).

Анализ проникновения в кожу

Анализ диффузии in vitro для носителей проводили на основе анализа, описанного Franz, Curr. Probl. Dermal. 7:58-68 (1978). Кожу со спины золотистых сирийских хомячков зажимали электрическими зажимами, обрезали до подходящего размера и помещали в диффузионную камеру. Рецепторная жидкость состояла из физиологического раствора с фосфатным буфером, изотонического раствора для поддержания жизнеспособности клеток, и 0,1% азида натрия, консерванта, и ее помещали в нижнюю камеру диффузионного аппарата таким образом, чтобы уровень жидкости был параллельным закрепленному образцу кожи. После уравновешивания при 37°С в течение, по меньшей мере, 30 минут, 10 мкл или 20 мкл¹⁴С-DFMO (0,5-1,0 ТКи на диффузионную камеру) в испытуемой или контрольной композиции добавляли на поверхность кожи и осторожно распределяли по всей поверхности стеклянной палочкой. Проникновение DFMO оценивали посредством периодического отбора аликвот (400 Тл) в ходе эксперимента и количественного определения с использованием жидкостной сцинтилляции.

Данный анализ выполняли с композицией, описанной в примере 1, используя каждый из полиоксиэтиленовых эфиров, перечисленных в примере 1. Носитель, не включавший полиоксиэтиленовый эфир, использовали в качестве контроля. Было установлено, что носитель, включавший laureth-4, увеличивал проникновение DFMO в кожу в 2,5-3 раза; носитель, включавший oleth-2, - в 1,5-2 раза; носитель, включавший laureth-23, - приблизительно в 1,5 раза, и носитель, включавший steareth-20, - приблизительно в 1,5-2 раза.

Другие варианты осуществления настоящего изобретения входят в объем формулы изобретения.

Анализ проникновения через кожу

Кожу со спины хомяков (Charles River Labs, Worcester, MA) срезали электрическими ножницами и монтировали в стеклянных диффузионных камерах Franz так, чтобы эпидермальная сторона кожи подвергалась воздействию окружающего воздуха через донорную камеру. Нижняя сторона кожи находилась в контакте с 8,5 мл рецепторной жидкости (солевой раствор, забуференный фосфатом и 0,1% азида натрия), так чтобы слой жидкости находился вровень с поверхностью кожи. Камеры Franz помещали в нагревающий блок и эксперименты проводили при 37°С при перемешивании. Для испытания получали два состава носителя (без активного агента): контрольный носитель согласно WO 9421216, эксп.1, с 2,5% цетеарет-20, и почти идентичный испытуемый носитель, полученный в соответствии с WO 9421216, эксп.1, но модифицированный так, чтобы включать 4% цетеарет-20 в соответствии с настоящим изобретением. 25 мкл аликвоту контрольного носителя (без активного агента) или испытуемого носителя (без активного агента) наносили на поверхность кожи и распределяли стеклянной палочкой. Для каждого состава делали девять повторностей. Через двадцать часов 25 мкл аликвоту контрольного или испытуемого носителя, содержащего 1%³H-DFMO, наносили на поверхность кожи пипеткой и распределяли равномерно по всей поверхности стеклянной палочкой. В разные временные точки (2, 6 и 24 часа после нанесения) 400 мкл аликвоты рецепторной жидкости удаляли через верхнюю поверхность и помещали во флаконы для анализа посредством жидкостной сцинтилляции. Удаленные объемы немедленно возобновлялись свежей рецепторной жидкостью. Проникновение³H-DFMO через кожу оценивали путем определения уровня радиоактивности с использованием жидкостной сцинтилляции. Испытуемый носитель, содержащий 4% цетеарет-20, продемонстрировал существенное усиление проникания в кожу активного агента по сравнению с контрольным носителем с 2,5% цетеарет-20. Увеличение проникновения имело место на уровне 2,3-раза выше на 2-часах, в 2,1-раза на 6-ти часах, и около 1,5-раз на 24 часах. Результаты показаны ниже в таблице:

Приведенные результаты ясно демонстрируют неожиданное увеличение абсорбции активного агента (DFMO) с использованием препарата по настоящему изобретению по сравнению с препаратом уровня техники. Данный неожиданный результат не мог бы быть предвиден исходя из уровня техники.

Реферат

Изобретение относится к способу уменьшения роста волос у человека посредством нанесения на кожу в количестве, эффективном для уменьшения роста волос, дерматологически приемлемой композиции для местного применения, содержащей α-дифторметилорнитин (DFMO) и дерматологически приемлемый носитель, включающий, по меньшей мере, 4 мас.% полиоксиэтиленового эфира, для достижения эффектов проникновения через кожу. Изобретение приводит к улучшенному проникновению через кожу активного ингредиента DFMO. 4 н. и 34 з.п. ф-лы, 2 табл.

Формула