Композиция, образующая липидный слой, для нанесения на поверхность живого организма - RU2578430C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к композиции, образующей липидный слой, возможно содержащей фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, для нанесения на поверхность живого организма, в частности на оболочку, такую как кожа или слизистая оболочка. Настоящее изобретение также относится к способу образования липидного слоя на поверхности. Кроме того, настоящее изобретение относится к слою, способному содержать биологически активный агент, нанесенному на поверхность живого организма, или его ткани, или органа, и к поверхности, покрытой таким липидным слоем.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В фармацевтической и косметической областях существует потребность в липидной композиции, в которую могут быть включены липиды и фармакологически или косметически активные соединения и которую можно равномерно наносить на биологические поверхности, в частности, в форме тонкого связанного слоя. Вязкость этой липидной композиции должна быть низкой для облегчения доставки, в частности, распылением. В то время как вязкость такой композиции может быть значительно снижена путем добавления летучего растворителя, изначально образованный нестабильный связанный слой, содержащий липид, фармакологически или косметически активный агент и растворитель, должен превращаться в стабильный связанный слой при испарении растворителя за максимально непродолжительный период времени.

Несмотря на то, что высокое содержание растворителя предпочтительно с точки зрения снижения вязкости, для испарения большего количества растворителя необходимо больше времени. Иными словами, высокое содержание растворителя в липидной композиции указанного выше типа увеличивает период времени, в течение которого нанесенная композиция сравнительно нестабильна. «Сравнительно нестабильна» следует понимать как стабильность нанесенной композиции, содержащей большое количество растворителя, по сравнению со стабильностью той же композиции после испарения всего или по существу всего растворителя. Примеры таких композиций включают композиции для местного введения фармацевтически активных соединений и композиции для ухода за кожей. Композиции с высоким содержанием липидов часто образуют жидкие кристаллы, что приводит к высокой вязкости, обусловленной высокой степенью местной упорядоченности.

В WO 01/87344 А1 раскрыта фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая один или более чем один фармацевтически или косметически активный агент, одно или более чем одно кремнийорганическое соединение на основе олигомерного или полимерного диорганосилоксана и один или более чем один фосфолипид. Композиция, раскрытая в WO 01/87344 А1, за короткий период времени проникает непосредственно в кожу, при нанесении данной композиции на кожу, или в наружные слои обработанных данной композицией растений, при этом ее невозможно счистить, поскольку она быстро проникает внутрь организма. Для воплощений, предназначенных для местного применения у людей или животных, температура кипения кремнийорганического соединения данной композиции варьирует от 15°C до 150°C при давлении окружающей среды.

ЗАДАЧА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей изобретения является предложение липидной композиции для нанесения на поверхность живого организма, простой в нанесении и способной образовывать на этой поверхности стабильный связанный масляный липидный слой.

В задачу изобретения также входит предложение липидной композиции, способной содержать биологически активный агент.

Кроме того, в задачу изобретения входит предложение липидной композиции, не вызывающей отека при нанесении на кожу.

В задачу изобретения также входит предложение липидной композиции, не вызывающей раздражения и не приводящей к ощущению жжения при нанесении на кожу.

Другие аспекты задачи изобретения будут ясны из следующего краткого изложения сущности изобретения, его предпочтительных воплощений, описанных в форме примеров, графических материалов, иллюстрирующих некоторые предпочтительные воплощения, а также из прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что силиконовые масла с температурой кипения 180°C или выше, в частности с температурой кипения 200°C или выше, могут быть использованы в качестве испаряющегося компонента липидных композиций-носителей для местного нанесения, дополнительно содержащих полярный липид и низший спирт. «Испаряющийся компонент» указывает на способность силиконовых масел быстро испаряться, несмотря на их высокую температуру кипения, при нанесении композиции на кожу или другую поверхность при температуре окружающей среды или при более высокой температуре. При их испарении и испарении низшего спирта на коже или другой поверхности образуется слой полярного липида.

Согласно настоящему изобретению раскрыта липидная композиция-носитель указанного выше типа, содержащая или по существу состоящая из полярного липида, летучего силиконового масла по изобретению и низшего спирта. Липидная композиция-носитель по изобретению полезна для обеспечения стабильного связанного слоя полярного липида на поверхности живого организма.

Включение фармакологически или косметически активного агента или защитного агента приводит к превращению липидной композиции-носителя по изобретению в фармацевтическую или косметическую липидную композицию по изобретению или защитную липидную композицию по изобретению. Фармацевтическая, косметическая или защитная липидная композиция по изобретению, содержащая активный агент указанного выше типа, может быть использована для доставки данного агента на поверхность живого организма, на которую наносят композицию. Предпочтительной поверхностью является кожа или слизистая оболочка, такая как слизистая оболочка носа или желудка. Другой предпочтительной поверхностью является поверхность растения, такая как поверхность зерна или семени.

Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что растворители определенного класса, летучие силиконовые масла, возможно в комбинации с низшим алифатическим спиртом, особенно полезны в изготовлении липидной композиции-носителя, содержащей полярный липид. После нанесения на биологическую поверхность липидная композиция-носитель по изобретению образует нестабильный слой полярного липида, из которого летучее силиконовое масло и, если присутствует, низший алифатический спирт, быстро испаряются, оставляя стабильный липидный слой, состоящий по существу из полярного липида. Соответственно, образование стабильного слоя полярного липида, содержащего фармацевтически или косметически активный агент, происходит при включении активного агента в липидную композицию-носитель по изобретению, ее нанесении на биологическую поверхность и испарении растворителя или комбинации растворителей. Низкая вязкость композиции-носителя по изобретению и фармацевтической или косметической композиции по изобретению, по-видимому, обусловлена неспособностью полярных липидов образовывать лиотропные жидкие кристаллы, такие как ламеллярные, гексагональные и различные кубические фазы с высокой вязкостью. Липидная композиция-носитель и фармацевтическая или косметическая композиция по изобретению прозрачны и имеют низкую вязкость даже при таких высоких концентрациях полярного липида, как 20% по массе.

В отличие от этого, композиции полярных липидов, соответствующие композициям полярных липидов по изобретению, но в которых компонент, представляющий собой силиконовое масло, заменен соответствующим количеством воды, представляют собой дисперсии с небольшой вязкостью при низких концентрациях полярных липидов или вязкие гели при более высоких исследованных концентрациях полярных липидов, например 20% по массе композиции. Высокая вязкость последней композиции не позволяет наносить ее распылением. При использовании летучего силиконового масла в качестве разбавителя вместо воды возможно включение неожиданно большого количества полярного липида с лишь незначительным влиянием на вязкость.

Марки силиконовых масел для личной гигиены или фармацевтические марки силиконовых масел, применимые в данном изобретении, известны в данной области техники. Примеры применимых силиконовых масел включают декаметилциклопентасилоксан (Dow Corning® 245 Fluid) и додекаметилциклогексасилоксан (Dow Corning® 246 Fluid). Несмотря на то, что предпочтительны пентасилоксаны и гексасилоксаны, также потенциально применимы гепта- и октасилоксаны. Силиконовые масла могут представлять собой циклические силоксаны, то есть циклометиконы, или линейные силоксаны, то есть, диметиконы. Силиконовые масла по изобретению могут быть использованы в чистой форме или в форме смеси. Несмотря на то, что предпочтительно замещение перметилом, одна или более чем одна метильная группа силоксана может быть замещена низшим алкилом, в частности этилом, пропилом или изопропилом. В данном изобретении также применимы силоксаны, частично или полностью замещенные низшим трифторалкилом, в частности трифторметилом, и пентафторэтилом.

Помимо химической инертности, полезность силиконового масла по изобретению обусловлена его летучестью. Несмотря на его высокую температуру кипения выше 180°C, в частности выше 200°C, силиконовое масло по изобретению быстро испаряется ввиду небольшой теплоты испарения этого класса соединений. В данном изобретении особенно полезно силиконовое масло, имеющее теплоту испарения (кДж/кг) при 25°C от приблизительно 100 кДж/кг до приблизительно 300 кДж/кг, более предпочтительно от приблизительно 120 кДж/кг до приблизительно 200 кДж/кг. Еще более предпочтительно силиконовое масло, имеющее теплоту испарения от 140 кДж/кг до приблизительно 180 кДж/кг при 25°C.

Силиконовое масло по изобретению обеспечивает композицию-носитель и фармацевтическую или косметическую композицию по изобретению с по меньшей мере следующими предпочтительными свойствами: 1) возможность включения большого количества полярного липидного вещества; 2) образование термодинамически стабильных растворов; 3) низкая вязкость полученных растворов, что делает их подходящими для, например, распыления, использования в виде капель, смазывания или капельного нанесения.

Низший алифатический спирт по изобретению представляет собой С₂-С₄ алифатический спирт или смесь таких спиртов. Предпочтительными примерами спиртов являются этанол и 2-пропанол. Другими применимыми спиртами являются глицерин и 1,2-пропандиол. Также могут быть использованы растворители, не являющиеся низшими спиртами, такие как диметилсульфоксид и N-метил-2-пирролидон. В применениях с менее строгими требованиями биосовместимости могут быть использованы такие растворители, как хлороформ, дихлорметан, пиридин, гексан и метанол.

Полярный липид по изобретению предпочтительно представляет собой мембранный липид, такой как фосфолипид, гликолипид, сфинголипид или их смесь. Особенно предпочтительным фосфолипидом является фосфатидилхолин. Другими предпочтительными фосфолипидами являются фосфатидилэтаноламин и фосфатидилинозит. Особенно предпочтительным гликолипидом является галактолипид. Предпочтительным галактолипидом является дигалактозил-1,2-диацилглицерин, сам по себе или в смеси с другими галактолипидами, и/или фосфолипидами, и/или сфинголипидами.

Технические марки имеющихся в продаже полярных липидов, применимые в данном изобретении, содержат значительные количества неполярных липидов, которые могут составлять до приблизительно 50-60% по массе. Таким образом, в другом предпочтительном аспекте изобретения полярный липидный компонент композиции-носителя или фармацевтической или косметической композиции по изобретению содержит неполярный липид в количестве до 30% по массе или более, как например до 50% или 60% по массе и даже до 75% по массе. Неполярные липиды, являющиеся компонентами полярных липидов, предпочтительно представляет собой моно- и диглицериды и их смеси, в частности моноглицериды. В полярном липиде по изобретению может быть приемлемым содержание моно- и диглицерида, в частности моноглицерида, превышающее содержание триглицерида.

Использование низшего алифатического спирта, такого как абсолютный этанол, для растворения масляного полярного липида по изобретению особенно полезно в случае липида с низкой температурой плавления цепей. Температура плавления цепей представляет собой температуру, при которой ацильные цепи мембранного липида претерпевают фазовый переход в избытке воды от твердоподобного состояния к расплавленному или жидкоподобному состоянию. Все мембранные липидные вещества, такие как Lipoid S75, Lipoid S45, Phospholipon 50, Lipoid S100 и диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), имеют температуру плавления цепей ниже 0°C и, таким образом, могут быть легко растворены в С₂-С₄ спирте, в частности в этаноле, в концентрациях до 50% по массе и даже выше.

Для изготовления композиции-носителя по изобретению полярный липид, в частности смесь мембранных липидов, такую как лецитин или фракционированное овсяное масло, растворяют в С₂-С₄ спирте и затем разводят летучим силиконовым маслом с образованием подходящей для распыления гомогенной жидкости с низкой вязкостью. Типичным примером такой композиции является композиция, состоящая из 49% DC 345, 37% фракционированного овсяного масла (LTP Lipid Technologies Provider АВ, Sweden) и 14% по массе абсолютного этанола. Фракционированное овсяное масло получают из необработанного овсяного масла, и оно содержит большое количество полярных липидов. Обычно оно содержит приблизительно 50% по массе неполярного липида, такого как триацилглицерин и диацилглицерин, и приблизительно 50% по массе полярного липида, такого как фосфолипид и галактолипид. Обычно содержание дигалактозилдиацилглицерина во фракционированных овсяных маслах составляет приблизительно 20% по массе. Подходящие фракционированные овсяные масла раскрыты, например, в WO 99/44585 А1.

В качестве полярного липида по изобретению могут также быть использованы такие липиды, как фосфатидилэтаноламин, например диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE), или сфинголипид, например сфингомиелин, сами по себе или в смеси с другими полярными липидами. DOPE имеет температуру плавления цепей - 16°C в воде и может быть растворен в абсолютном этаноле в концентрации 50% по массе или выше при повышенных температурах (>60°C). Такой раствор может быть разведен летучим силиконовым маслом, таким как DC 345, с образованием прозрачной жидкости с низкой вязкостью.

Несмотря на то, что небольшие количества воды, такие как 1% или 2% и даже до приблизительно 5% по массе, могут быть приемлемыми, липидная композиция-носитель по изобретению предпочтительно по существу свободна от воды, в частности имеет содержание воды менее 5% по массе, предпочтительно менее 2% или 1% по массе и даже менее 0,5% по массе или 0,2% по массе.

Фармакологически или косметически активный агент или защитный агент может быть включен в липидную композицию-носитель в количестве от 0% до 2% по массе или до 5% по массе и даже до 25% по массе или более в отношении всех нелетучих компонентов композиции-носителя, в частности полярного липида, остающихся после испарения ее летучих компонентов.

Фармакологически активный агент для включения в липидную композицию-носитель по изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из антимикробного агента, антибиотика, антимикотического агента, антибактериального агента, противогрибкового агента, противовирусного агента, антисептика, противовоспалительного агента, противозудного агента, противопсориатического агента, противокашлевого агента, агента против облысения, агента против акне, противовоспалительного агента, противоязвенного агента, местного анестетика, агента, модифицирующего иммунный ответ.

В частности, фармакологически активный агент по изобретению выбран из: антибактериальных агентов, таких как окситетрациклин, фузидиевая кислота, гентамицин, мупироцин, ретапамулин (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); антимикотических агентов, таких как нистатин, клотримазол, миконазол, эконазол, кетоконазол, бифоназол и комбинации производных имидазола и триазола, циклопирокс, тербинафин, флуконазол и аморолфин (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противовирусных агентов, таких как ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет (гексагидрат фосфоноформиата натрия) и докозанол (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); антисептиков, таких как хлоргексидин и перекись водорода; противовоспалительных агентов (глюкокортикоидов), таких как гидрокортизон, клобетазон, триамцинолон, бетаметазон, мометазон и клобетазол (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противовоспалительных агентов/анальгетиков (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС)), таких как ацетилсалициловая кислота, диклофенак и ибупрофен (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противозудных агентов, таких как глюкокортикоиды, например гидрокортизон, клобетазон и бетаметазон, и местные анестетики, например лидокаин и прилокаин (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); противопсориатических агентов, таких как кальципотриол и циклоспорин А (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); агентов для лечения экземы и атопического дерматита такролимуса и пимекролимуса (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); агентов против глаукомы, таких как тимолол, бетаксолол, латанопрост, биматопрост и травопрост (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); местных анестетиков, таких как лидокаин, прилокаин, ропивакаин, мепивакаин, бупивакаин, левобупивакаин, бензокаин и тетракаин (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); агентов для лечения эректильной дисфункции, таких как алпростадил (простагландин E1) (и его фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов против перхоти, таких как сульфиды селена, пироктоноламин и кетоконазол; агентов против облысения, таких как миноксидил (и его фармацевтически приемлемые соли и производные); агентов против акне, таких как третиноин (ретиноевая кислота), адапален, бензоилпероксид, клиндамицин, азелаиновая кислота (и их фармацевтически приемлемых солей и производных); ранозаживляющих агентов, таких как фузидиевая кислота (и ее фармацевтически приемлемые соли и производные).

Косметически активный агент для включения в липидную композицию-носитель по изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из антиперспиранта, агента против потоотделения, агента против перхоти, скользящего агента, увлажняющего агента.

Защитный агент для включения в липидную композицию-носитель по изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из репеллента против насекомых, агента, поглощающего ультрафиолетовое излучение (УФ-поглощающего агента), противогрибкового агента, антибактериального агента, противовирусного агента.

Примерами других агентов для включения в липидную композицию-носитель по изобретению являются: репелленты против насекомых, такие как N,N-диэтил-м-толуамид (DEET), икаридин и этилбутилацетиламинопропионат (и их соли и производные); УФ-солнцезащитные агенты как физические, так и химические, такие как диоксид титана, бензофенон-3, бутилметоксидибензоилметан, этилгексилметоксициннамат и 4-аминобензойная кислота (РАВА) (и их соли и производные); агенты для загара, такие как дигидроксиацетон.

Косметически активный агент для включения в липидную композицию-носитель по изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из антиперспиранта, агента против потоотделения, агента против перхоти, скользящего агента, увлажняющего агента. Предпочтительные агенты против перхоти включают пироктоноламин и кетоконазол.

Кроме фармакологически активного агента, косметически активного агента или защитного агента соответствующая композиция по изобретению может содержать агент против раздражения, в частности агент против раздражения, выбранный из метилсалицилата, капсаицина, камфоры и ментола.

Согласно настоящему изобретению также раскрыта фармацевтическая композиция для нанесения на поверхность живого организма, содержащая фармакологически активный агент в липидной композиции-носителе по изобретению.

Согласно настоящему изобретению также раскрыта косметическая композиция, содержащая косметически активный агент в липидной композиции-носителе по изобретению.

Фармакологически или косметически активный агент может быть растворен или диспергирован в композиции-носителе или в силиконовом масле, низшем спирте, если он присутствует, и/или масляном полярном липиде, используемых для изготовления фармацевтической или косметической композиции по изобретению.

Согласно предпочтительному аспекту изобретения композиция-носитель по изобретению содержит или состоит из от 10% по массе до 30% по массе фосфолипида, от 10% по массе до 30% по массе С₂-С₄ спирта, в частности этанола, где остальная часть композиции представляет собой летучее силиконовое масло, при условии, что содержание летучего силиконового масла составляет 50% по массе или более.

Согласно другому предпочтительному аспекту изобретения фармацевтическая, косметическая или защитная композиция по изобретению содержит или состоит из от 10% по массе до 30% по массе фосфолипида, от 10% по массе до 30% по массе С₂-С₄ спирта, в частности этанола, от 0,01% по массе до 30% по массе, в частности от 0,01% по массе до 1% по массе, или до 2% по массе, или до 5% по массе фармацевтически или косметически активного агента или защитного агента, где остальная часть композиции представляет собой летучее силиконовое масло, при условии, что содержание летучего силиконового масла составляет 40% по массе или более.

Согласно другому предпочтительному аспекту изобретения раскрыта фармацевтическая композиция-носитель, то есть композиция по изобретению, не содержащая фармацевтически или косметически активный агент или защитный агент, но в которую может быть включен такой агент. Композиция-носитель может содержать или состоять из от приблизительно 30% по массе до приблизительно 90% по массе силиконового масла, от приблизительно 5% по массе до приблизительно 45% по массе полярного липида и от приблизительно 5% по массе до приблизительно 45% по массе С₂-С₄ спирта, в частности этанола, возможно 5% по массе или менее воды, в частности менее 1% по массе воды.

Согласно еще одному предпочтительному аспекту изобретения раскрыта фармацевтическая, косметическая или защитная композиция-носитель, по существу состоящая из полярного липида, летучего силиконового масла и этанола в процентном соотношении по массе, входящем в область F на фазовой диаграмме, показанной на Фиг.3, возможно содержащая 5% по массе или менее, в частности 1% по массе или менее, воды.

Путем добавления желаемого количества фармацевтического, косметического или защитного агента по изобретению, в частности, в количестве от 0,01% по массе до 2% по массе, или до 5% по массе и даже до 15% по массе, или до 25% по массе относительно полярного липида, композиция-носитель по изобретению может быть превращена в фармацевтическую, косметическую или защитную композицию по изобретению.

Фармацевтическая, косметическая или защитная композиция по изобретению может быть нанесена на сухую или влажную биологическую поверхность любым подходящим способом, таким как распыление, погружение, смазывание, нанесение в виде капель, втирание.

Теперь изобретение будет описано более подробно со ссылкой на несколько Примеров, проиллюстрированных в графических материалах.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 представлена тройная фазовая диаграмма композиции-носителя по изобретению.

На Фиг.2 представлена диаграмма, на которой показано изменение трансэпидермальной потери воды (TEWL) тремя композициями по изобретению и вазелином в качестве контроля.

На Фиг.3 представлена еще одна тройная фазовая диаграмма композиций, образующих липидный слой, по изобретению, включая композиции-носители и композиции, содержащие активный агент.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Материалы

* Дополнительная информация представлена в Примерах

Спирты, использованные в экспериментах по изготовлению композиций, представляли собой 99,9% этанол («EtOH», VWR), 2-пропанол степени чистоты для высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) («IPA», Rathburn), 99,5% глицерин («Gro», VWR) и 1,2-пропандиол, Европейская фармакопея (Ph. Eur.) («PD», Fluka/Sigma-Aldrich). Материалы, использованные в экспериментах по изготовлению композиций, были предоставлены следующими поставщиками: Dow Corning Corp., Midland, Ml, USA; Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Germany; Aarhus Karlshamn Sweden AB, Karlshamn, Sweden; LTP Lipid Technologies Provider AB, Karlshamn, Sweden; Swedish Oat Fiber AB, Varobacka, Sweden; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA; Croda, Goole, East Yorkshire, UK; Rathburn Chemicals Ltd, Walkerburn, Scotland, UK; VWR International AB, Spanga, Sweden; Polypeptide Laboratories A/S, Hillenad, Denmark; Dermagen AB, Lund, Sweden.

ПРИМЕР 1. Изготовление композиции с местным анестетиком: лидокаин и гидрохлорид лидокаина

Композиция А

Композиция Б

Фосфолипид растворяли в абсолютном этаноле в концентрации 50,0% (масс./масс.). Полное растворение фосфолипида стимулировали кратковременной обработкой ультразвуком в ультразвуковой ванне при приблизительно 40°C.

Раствор фосфолипида в этаноле добавляли к предварительно взвешенному количеству лидокаина и гидрохлорида лидокаина, соответственно. Смеси осторожно нагревали и обрабатывали ультразвуком до образования прозрачных растворов. Эти растворы разводили летучим силиконовым маслом с получением светло-коричневых или желтых растворов, которые хранили в воздухонепроницаемых стеклянных флаконах при комнатной температуре. Внешний вид композиций (композиций А и Б) не изменялся более месяца при комнатной температуре. Никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией не наблюдали. Это указывает на отличную физическую стабильность.

ПРИМЕР 2. Изготовление композиции с местным анестетиком: бензокаин

Предварительно взвешенное количество бензокаина растворяли в 50% (масс/масс.) растворе фосфолипида в этаноле, приготовленном, как описано в Примере 1. Этот раствор разводили летучим силиконовым маслом. Полученный прозрачный светло-коричневый или желтый раствор хранили в воздухонепроницаемом стеклянном флаконе при комнатной температуре. Внешний вид композиции (композиции В) не изменялся более месяца при комнатной температуре. Никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией не наблюдали, что указывает на отличную физическую стабильность.

Композиция В

ПРИМЕР 3. Изготовление композиции с репеллентом против

насекомых: N,N-диэтил-м-толуамид (DEET)

Композиция Г

К предварительно взвешенному количеству DEET добавляли 50% (масс/масс.) раствор фосфолипида в этаноле, приготовленный, как описано в Примере 1. Полученный прозрачный раствор разводили летучим силиконовым маслом. Полученный прозрачный светло-коричневый или желтый раствор хранили в воздухонепроницаемом стеклянном флаконе при комнатной температуре. Внешний вид композиции (композиции Г) не изменялся более месяца при комнатной температуре. Никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией не наблюдали, что указывает на отличную физическую стабильность.

ПРИМЕР 4. Изготовление композиции с противогрибковым агентом: нитрат эконазола

Изготавливали три композиции (Д, Е, Ж). К предварительно взвешенным количествам нитрата эконазола добавляли 50% (масс./масс.) раствор фосфолипида в этаноле, приготовленный как описано в Примере 1. После обработки в ультразвуковой ванне при приблизительно 37°C полученные прозрачные золотисто-коричневые растворы разводили летучим силиконовым маслом. Полученные прозрачные светло-золотисто-коричневые растворы хранили в воздухонепроницаемых стеклянных флаконах при комнатной температуре. Композицию Е изготавливали разведением части композиции Д летучим силиконовым маслом. Внешний вид композиций Д и Е изменялся через несколько суток (в обоих образцах наблюдали незначительную седиментацию), и, следовательно, эти композиции нельзя считать стабильными. С другой стороны, внешний вид композиции Ж не изменялся более месяца при комнатной температуре. Никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией не наблюдали, что указывает на отличную физическую стабильность.

ПРИМЕР 5. Изготовление композиции с глюкокортикоидом: бетаметазон-17-валерат

Изготавливали три композиции (З, И, К). К предварительно взвешенным количествам бетаметазон-17-валерата добавляли 50% (масс./масс.) раствор фосфолипида в этаноле, приготовленный, как описано в Примере 1. После обработки в ультразвуковой ванне при приблизительно 37°C получали прозрачные золотисто-коричневые растворы. Эти растворы разводили летучим силиконовым маслом и полученные смеси хранили в воздухонепроницаемых стеклянных флаконах при комнатной температуре.

Композицию И изготавливали разведением части композиции З летучим силиконовым маслом. Композиция И была нестабильной ввиду незамедлительного образования белой дисперсии, разделявшейся через несколько суток. Композиции З и К образовывали прозрачные светло-золотисто-коричневые растворы. Они не демонстрировали никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией после хранения в течение месяца при комнатной температуре. Это указывает на отличную физическую стабильность.

ПРИМЕР 6. Изготовление композиции с противопсориатическим агентом: циклоспорин А

Композиция Л

К предварительно взвешенному количеству циклоспорина А добавляли 50% (масс./масс.) раствор фосфолипида в этаноле, приготовленный как описано в Примере 1. После обработки в ультразвуковой ванне при приблизительно 35°C получали прозрачный раствор. Этот раствор разводили летучим силиконовым маслом с получением прозрачного светло-коричневого или желтого раствора, который хранили в воздухонепроницаемом стеклянном флаконе при комнатной температуре. Внешний вид композиции (композиции Л) не изменялся более месяца при комнатной температуре. Никаких признаков фазового разделения или преципитации с последующей седиментацией не наблюдали. Это указывает на отличную физическую стабильность.

ПРИМЕР 7. Изготовление композиции с агентом против облысения: миноксидил

Изготавливали три композиции (Н, О, П). К предварительно взвешенным количествам миноксидила добавляли 33% (масс./масс.) раствор фосфолипида в этаноле, этанол и 50% (масс./масс.) раствор фосфолипида в этаноле. После обработки в ультразвуковой ванне при приблизительно 35°C полученные смеси разводили летучим силиконовым маслом и хранили в воздухонепроницаемых стеклянных флаконах при комнатной температуре.

Внешний вид композиции П не изменялся более двух месяцев при комнатной температуре, то есть никаких признаков фазового разделения или преципитации и последующей седиментации не наблюдали. Это указывает на отличную физическую стабильность. В композиции Н не происходило полное растворение миноксидила, в то время как в композиции О вскоре после изготовления начиналось осаждение. Таким образом, композиции Н и О не соответствовали критериям стабильности в течение одного месяца при хранении в закрытом контейнере при комнатной температуре.

ПРИМЕР 8. Проба на смешиваемость

В Таблице 3 представлены данные по смешиваемости растворов фосфолипида в этаноле с летучим силиконовым маслом или водой. Смеси с низким содержанием фосфолипида/этанола в силиконовом масле сразу после приготовления были прозрачны, но разделялись в течение месяца при комнатной температуре. Композиция с концентрацией фосфолипида/этанола 20% смешивалась с летучим силиконовым маслом, внешне не менялась на протяжении указанного периода времени, и, следовательно, ее можно считать физически стабильной.

Фосфолипид из Таблицы 1 представляет собой Lipoid S75, изготовленный Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Germany. Этот фосфолипидное вещество из бобов сои содержит приблизительно 68-73% фосфатидилхолина (PC). Другими подходящими фосфолипидными веществами являются, например, Lipoid S45, Phospholipon 50 и Lipoid S100, все они получены из бобов сои, изготовлены Lipoid GmbH и включают диапазон содержания PC от приблизительно 50% до 100%. Другими подходящими фосфолипидами являются синтетические диолеилфосфатидилхолин (DOPC), димиристилфосфатидилхолин (DMPC) и дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC).

ПРИМЕР 9. Фазовая диаграмма

На Фиг.1 показана типичная фазовая диаграмма тройной системы полярной липидной композиции-носителя по изобретению: полярный липид (Lipoid S75)/C2-C4cnnpT (этанол)/силиконовое масло (DC 345). Включение небольших количеств фармакологически или косметически активного агента по изобретению или защитного агента по изобретению лишь незначительно повлияет на область стабильности. Примером стабильной композиции-носителя является композиция-носитель СС, состоящая из 40% по массе полярного липида Lipoid S75, 30% по массе этанола и 30% по массе силиконового масла DC 345.

ПРИМЕР 10. Композиции-носители на основе фосфолипидов

Фосфолипид растворяли в смесях летучего силиконового масла DC 345 и спирта. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или желтоватой жидкости. В Таблице 4а показаны примеры композиций на основе фосфатидилхолинов и в Таблице 4б показаны примеры композиций на основе фосфатидилэтаноламинов.

ПРИМЕР 11. Композиции-носители на основе ацилглицеринов

Имеющиеся в продаже моноглицеридные продукты представляют собой смеси моноацил-, диацил- и небольших количеств триацилглицеринов. Ацилглицериновые продукты растворяли в смесях летучего силиконового масла DC 345 и спирта. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной жидкости. В Таблице 5 показаны примеры композиций на основе ацилглицеринов.

ПРИМЕР 12. Композиции-носители на основе холестерина

Композиции, содержащие холестерин, изготавливали смешиванием с летучим силиконовым маслом DC 345 и спиртом. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной жидкости. В Таблице 6 показаны примеры композиций на основе холестерина.

ПРИМЕР 13. Композиции-носители на основе веществ, богатых галактолипидами

Для приготовления смесей с летучим силиконовым маслом DC 345 и спиртами использовали два примера веществ, богатых галактолипидами. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртами. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и желтоватой или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 7 показаны примеры композиций на основе липидов, богатых галактолипидами.

ПРИМЕР 14. Композиции-носители на основе комбинаций липидов

Исследовали возможность комбинирования липидов с различными свойствами в смесях летучего силиконового масла и спирта. Липидные вещества точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или желтоватой жидкости. В Таблице 8 показаны примеры композиций на основе различных комбинаций липидов.

ПРИМЕР 15. Композиции-носители на основе имеющегося в продаже лецитина

Имеющиеся в продаже лецитиновые продукты представляют собой смеси полярных липидов (главным образом, фосфолипидов) и неполярных липидов (главным образом, триглицеридов). Все вещества, использованные в следующих примерах, получены из бобов сои и содержат фосфатидилхолин в качестве основного полярного липида. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и желтой или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 9 показаны примеры композиций на основе лецитинов.

ПРИМЕР 16. Композиции-носители с другими силиконовыми маслами

Исследовали возможность использования других летучих силиконовых масел, заменяя DC 345 двумя другими силиконовыми маслами, DC 245 и DC 246. Липид взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной жидкости. В Таблице 10 показаны примеры композиций, содержащих DC 245 и DC 246.

ПРИМЕР 17. Композиции-носители на основе липидов и небольших количеств воды

Исследовали возможность добавления небольших количеств воды в наполнители по изобретению. Липид точно взвешивали и смешивали с силиконовым маслом и спиртом. Добавляли небольшое количество воды и, возможно, изопропанола. Смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 11 показаны примеры композиций с небольшими количествами воды.

ПРИМЕР 18. Композиции с пептидом DPK-060 в наполнителях из силиконового масла и липида

Точно взвешенные количества пептида DPK-060 растворяли в смесях липида, глицерина, 1,2-пропандиола и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 12 показаны типичные примеры композиций с DPK-060.

ПРИМЕР 19. Композиции с пептидом LL-37 в наполнителях из силиконового масла и липида

Точно взвешенные количества пептида LL-37 растворяли в смесях липида, глицерина и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и желтоватой или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 13 показаны типичные примеры композиций с LL-37.

* Концентрация LL-37 в % масс./масс., относительно нелетучей части композиции

ПРИМЕР 20. Композиции с окситоцином в наполнителях из силиконового масла и липида

Точно взвешенные количества окситоцина растворяли в смесях липида, глицерина и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и, возможно, изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или коричневато-желтой жидкости. В Таблице 14 показаны типичные примеры композиций с окситоцином.

ПРИМЕР 21. Композиции с гидрокортизоном в наполнителях из силиконового масла и липида

Точно взвешенное количество гидрокортизона растворяли в смеси липида и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и желтой жидкости. В Таблице 15 показан типичный пример композиции с гидрокортизоном.

* Концентрация гидрокортизона в % масс./масс., относительно нелетучей части композиции

ПРИМЕР 22. Композиции с дигидроксиацетоном в наполнителях из

силиконового масла и липида

Точно взвешенное количество дигидроксиацетона растворяли в смеси липида и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и желтой жидкости. В Таблице 16 показан типичный пример композиции с дигидроксиацетоном.

* Концентрация дигидроксиацетона в % масс./масс., относительно нелетучей части композиции

ПРИМЕР 23. Композиции с лидокаином в наполнителях из силиконового масла и липида

Точно взвешенное количество лидокаина растворяли в смеси липида и этанола при 40°C с перемешиванием. Добавляли силиконовое масло (DC 345) и, возможно, изопропанол и смесь осторожно перемешивали при 40°C до получения однородной, прозрачной и бесцветной или желтой жидкости. В Таблице 17 показаны типичные примеры композиций с лидокаином.

ПРИМЕР 24. Контролирование трансэпидермальной потери воды

Исследовали эффект трех композиций, образующих липидный слой, по изобретению, названных A, Б, В (Таблица 18), на трансэпидермальную потерю воды (TEWL) с поверхности кожи. Их эффект сравнивали с эффектом белого вазелина (АСО Hud, Sweden), традиционного агента для контроля TEWL. Композиции наносили на кожу десяти здоровых индивидов, 5 женщин и 5 мужчин, средний возраст 34 года, стандартное отклонение (SD) 18 лет, без признаков заболеваний кожи. Перед нанесением ладонные поверхности их предплечий быстро очищали бумажным тампоном, смоченным в чистом спирте. На ладонной поверхности предплечья карандашом отмечали пять прямоугольных областей размерами 2×2 см и измеряли в этих областях исходную TEWL. Композиции и вазелин наносили на области случайным образом; одну область оставляли без обработки в качестве контроля. Исследовали две дозы, 3 мкл/см² и 6 мкл/см². Использованное количество вазелина было в два раза меньше, то есть 1,5 мкл/см² и 3 мкл/см². Высокую дозу наносили на правое предплечье, а низкую дозу - на левое предплечье.

Продукты переносили на поверхность поршневой микропипеткой (Gilson). Композиции наносили на соответствующую область небольшими каплями, испарение усиливали легким обдувом поверхности. Вазелин распределяли кончиком пальца.

TEWL измеряли до нанесения и через 30 минут после нанесения с использованием оборудования DermaLab (открытая камера; Cortex Technology, Hadsund, Denmark). Отмеченное снижение трансэпидермальной потери воды показано на Фиг.2. Эффект композиции 1 по изобретению был сравним с эффектом вазелина, в то время как композиции 2 и 3 по изобретению не оказывали существенного влияния на TEWL.

Реферат

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической областям, а именно к местной композиции, образующей липидный слой на биологической поверхности, содержащей летучее силиконовое масло, которое имеет температуру кипения выше 180°C, в количестве от 40% по массе и больше, полярный липид, представляющий собой фосфолипид, в количестве от 10 до 30% по массе, С-Салифатический спирт в количестве от 16% по массе, фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, а также к композиции-носителю, не содержащей фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, к способу образования стабильного слоя полярного липида на биологической поверхности и к применению указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает улучшение стабильности местной композиции, образующей липидный слой. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 24 пр., 22 табл., 3 ил.

Формула