Электрогенерирующие частицы и их применение - RU2471492C2

Описание

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Использование гальванической пары в качестве электрического источника аппаратов электрофореза является хорошо известным методом. (См. патенты США № 5147297, 5162043, 5298017, 5326341, 5405317, 5685837, 6584349, 6421561, 6653014 и заявки на патенты США 2004/0267237 и 2004/0138712). Гальваническая пара изготавливается из разнородных металлов. Например, донорный электрод изготавливается из цинка, а противоэлектрод - из хлористого серебра. Некоторые из таких аппаратов электрофореза, работающих на основе использования гальванических пар, активизируются самопроизвольно, когда ткань тела и/или раствор образуют замкнутую цепь с гальванической системой, генерирующей электричество. Зачастую аппараты электрофореза прикладываются непосредственно к телу человека для достижения соответствующего эффекта, например электрической стимуляции, ускоренного заживления ран, антимикробного действия.

Несмотря на то что гальванические пары, используемые для доставки лекарственных веществ к внутренним тканям человеческого тела, являются полезными терапевтическими аппаратами, они громоздки и дороги в изготовлении.

Целью настоящего изобретения является устранение таких недостатков с помощью гальванических частиц.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С одной стороны, изобретение характеризуется наличием гальванических частиц, содержащих как первый проводящий материал, так и второй. Оба проводящих материала нанесены на поверхность частиц, размер которых может варьироваться от примерно 10 нм до примерно 100 мкм, при этом вес материала второго проводника может составлять от примерно 0,01 до примерно 10% от веса частицы. При этом разница эталонных потенциалов между первым и вторым проводниками составляет по меньшей мере примерно 0,2 В.

С другой стороны, изобретение характеризуется способом получения частиц путем контакта материала первого проводника с соляным раствором второго проводящего материала.

Характерной чертой изобретения также является возможность приготовления композиции, содержащей частицы изобретения, и биоабсорбируемого полимера, которую можно использовать для внутреннего применения.

При этом изобретение позволяет изготавливать пероральные дозированные формы, содержащие частицы изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним характерным свойством изобретения является способ лечения желудочно-кишечных расстройств путем перорального употребления частиц.

О других особенностях и преимуществах настоящего изобретения можно узнать в его подробном описании и в пунктах формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что любой сведущий человек может воспользоваться всеми возможностями изобретения с помощью приведенного здесь описания. Отдельные способы применения изобретения, перечисленные далее, следует рассматривать лишь в качестве пояснений, без каких бы то ни было ограничений основного использования.

Если не указано иное, все используемые здесь технические и научные термины имеют такие же значения, как и в той области специальных знаний, к которой относится данное изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и прочие упомянутые здесь документы следует рассматривать как справочный материал. Если не указано иное, процентное соотношение означает процент отношения мер веса (т.е. % (вес/вес)).

Определения

Термин «продукт» означает продукт, содержащий гальванические частицы (или композицию, содержащую гальванические частицы) в готовой упаковке. Продукт каждой композиции снабжен инструкциями по пероральному, локальному и прочему применению гальванических частиц или композиции (например, для ухода за кожей). Эти инструкции могут находиться на упаковке продукта, на внутреннем вкладыше или дополнительной упаковке.

В какой-то мере настоящее изобретение способствует продвижению использования гальванических частиц или их композиции в определенных целях. Слово «продвижение» означает продвижение на рынке, рекламу, маркетинг. Примеры продвижения включают в себя письменные, визуальные или устные утверждения на самих продуктах или в торговых учреждениях, магазинах, газетах, по радио, телевизору, интернету и т.п., но не ограничиваются ими.

Употребляемый здесь термин «фармацевтически приемлемый» означает, что описываемые ингредиенты применимы по их назначению (например, для перорального применения, для нанесения на кожу или слизистую оболочку) без повышенной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения, аллергической реакции и т.п.

Употребляемый термин «безопасное и эффективное количество» означает количество ингредиента или композиции, достаточное для получения нужной степени желаемого результата, и в то же время достаточно малое для проявления существенных побочных эффектов. Безопасное и эффективное количество ингредиента или композиции различается в зависимости от области применения, возраста потребителя, длительности и характера лечения, от отдельных компонентов композиции, от специфики используемых фармацевтически приемлемых носителей и от прочих подобных факторов.

Употребляемый термин «лечение» означает курс лечения (облегчение или снятие симптомов и/или лечение болезни) и/или профилактику или устранение поражения, например кожи, слизистой оболочки или ногтей. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гальванические частицы каждого продукта могут применяться локально или ко всему организму (например, человеку), который нуждается в лечении. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения частицы каждого продукта предназначены для оказания эффекта (т.е. для профилактики, оздоровления, лечения, устранения и/или снижения количества вредных воздействий) на живой организм, включая позвоночных животных (млекопитающих, в том числе людей птиц, рыб, пресмыкающихся и земноводных), насекомых, растения, микроорганизмы (например, бактерии, грибки, вирусы).

Гальванические частицы

Гальванические частицы настоящего изобретения включают в себя первый и второй проводящие материалы, нанесенные на поверхность частиц. Как вариант частица может содержать первый проводящий материал, а ее поверхность будет частично покрыта вторым проводящим материалом.

В одном из вариантов гальванические частицы можно получить путем нанесения покрытий, когда процент веса второго проводящего материала может составлять от примерно 0,001% до примерно 20% от общего веса частицы, как правило, от примерно 0,01% до примерно 10% от общего веса частицы. В одном из вариантов толщина покрытия материала второго проводника может колебаться от размера одного атома до сотен микрон. В другом варианте процент покрытия гальванической частицы вторым проводящим материалом может составлять от примерно 0,001% до примерно 99,99% от площади частицы, как правило, от примерно 0,1% до примерно 99,9% второго проводящего материала.

Гальванические частицы можно получить другим способом, отличным от способа покрытия (например, спеканием, печатью или механическим способом путем соединения первого и второго проводящих материалов). При этом вес второго проводящего материала может составлять от примерно 0,1% до примерно 99,9% от общего веса частицы, как правило, от примерно 10% до примерно 90% от общего веса частицы.

Гальванические частицы имеют достаточно маленькие размеры для хранения в виде взвесей в полутвердых композициях. Для последующего использования им придают плоскую и/или продолговатую форму. Преимущества таких форм заключается в их небольшой насыпной плотности, благодаря чему они имеют хорошие свойства плавучести, и способности пребывания во взвешенном состоянии в составе смеси. Плоские и продолговатые формы частиц также способствуют лучшему нанесению композиции на биологическую ткань, более широкому и/или глубокому проникновению гальванического тока через биологическую ткань (например, через кожу или слизистую оболочку). Продольные размеры частиц могут превышать поперечные более чем в два раза (как правило, в пять раз).

Гальванические частицы могут иметь самые разнообразные формы, включая, помимо прочего, сферические или несферические частицы, продолговатые или плоские формы (например, цилиндрические, волоконные или пластинчатые). Средний размер гальванических частиц может составлять от примерно 10 нм до примерно 500 мкм, как правило, от примерно 100 нм до примерно 100 мкм. Здесь подразумевается максимальный размер частицы по меньшей мере в одном измерении.

Вес проводящего материала (т.е. первого и второго проводящих материалов) составляет по меньшей мере 90% от веса гальванической частицы. Их вес может составлять по меньшей мере 95%, а при получении способом нанесения покрытий - 99% от веса гальванической частицы.

Примеры комбинаций первых и вторых проводящих материалов включают (знаком «/» представлен окисленный, но, в сущности, нерастворимый тип металла), помимо прочего, следующие виды сочетаний: цинк-медь; цинк-медь/галоид меди; цинк-медь/оксид меди; магний-медь; магний-медь/галоид меди; цинк-серебро; цинк-серебро/оксид серебра; цинк-серебро/галоид серебра; цинк-серебро/хлорид серебра; цинк-серебро/бромид серебра; цинк-серебро/иодид серебра; цинк-серебро/фторид серебра; цинк-золото; цинк-углерод; магний-золото; магний-серебро; магний-серебро/оксид серебра; магний-серебро/галоид серебра; магний-серебро/хлорид серебра; магний-серебро/бромид серебра; магний-серебро/иодид серебра; магний-серебро/фторид серебра; магний-углерод; алюминий-медь; алюминий-золото; алюминий-серебро; алюминий-серебро/оксид серебра; алюминий-серебро/галоид серебра; алюминий-серебро/хлорид серебра; алюминий-серебро/бромид серебра; алюминий-серебро/иодид серебра; алюминий-серебро/фторид серебра; алюминий-углерод; медь-серебро/галоид серебра; медь-серебро/хлорид серебра; медь-серебро/бромид серебра; медь-серебро/иодид серебра; медь-серебро/фторид серебра; железо-медь; железо-медь/оксид меди; медь-углерод; железо-медь/галоид меди; железо-серебро; железо-серебро/оксид серебра; железо-серебро/галоид серебра; железо-серебро/хлорид серебра; железо-серебро/бромид серебра; железо-серебро/иодид серебра; железо-серебро/фторид серебра; железо-золото; железопроводящий углерод; цинкпроводящий углерод; медьпроводящий углерод; магнийпроводящий углерод; алюминий-углерод.

Как первый, так и второй проводящий материал могут являться сплавами, особенно первый. Можно привести значительное число примеров таких сплавов, которые включают цинк, железо, алюминий, магний, медь и марганец в качестве первого проводника, а также сплавы серебра, меди, нержавеющей стали и золота в качестве второго проводника.

Частицы, состоящие из первого проводящего материала, могут частично покрываться несколькими (вторым и третьим) проводящими материалами. Для дальнейшего применения общее содержание проводящего материала (первого, второго и третьего) должно составлять по меньшей мере 95% от веса частицы. В одном из вариантов первым проводящим материалом может служить цинк, вторым - медь, а третьим - серебро.

Разница эталонных электродных потенциалов (или просто эталонных потенциалов) первого и второго проводников может составлять по меньшей мере 0,1 В, как правило по меньшей мере 0,2 В. Материалы, составляющие гальваническую пару, могут иметь эталонную разность потенциалов равную 3 В или меньше. Например, для гальванической пары, состоящей из цинка и меди, эталонный потенциал цинка равен -0,763 В (Zn/Zn2⁺), а меди +0,337 В (Cu/Cu2⁺), откуда следует, что разница эталонного потенциала гальванической пары цинк-медь равна 1,100 В. Аналогично, для гальванической пары магний-медь, где эталонный потенциал магния составляет -2,363 В (Mg/Mg2⁺), разность эталонного потенциала равна 2,700 В. В качестве дополнительных примеров можно привести значения эталонных потенциалов некоторых материалов, из которых могут составляться гальванические пары, это: Ag/Ag⁺: +0,799 В, Ag/AgCl/Cl^-: 0,222 В и Pt/H₂/H⁺: 0,000 В. Платина может быть заменена углеродом или другим проводящим материалом. (См. Physical Chemistry by Gordon M. Barrow, 4^th Ed., McGraw-Hill Book Company, 1979, p. 626).

Получение гальванических частиц

Проводящие электроды могут быть комбинированными (например, второй проводящий электрод может быть напылен на первый электрод) с использованием методов химической, электрохимической, физической или механической обработки (такой как химическое осаждение, электроосаждение, вакуумное осаждение, электродуговое напыление, спекание, компактирование, прессование, печать, экструзионное прессование, грануляция), а также других известных способов металлического покрытия и металлопорошковой обработки, которые широко применяются в порошковой металлургии, электронике и производстве медицинских аппаратов. Такие методы описаны в книге Asm Handbook Volume 7: Powder Metal Technologies and Applications (by Asm International Handbook Committee, edited by Peter W. Lee, 1998, pages 31-109, 311-320). В другом варианте все проводящие электроды могут изготавливаться способом химического восстановления (например, химическим осаждением) путем последовательного или одновременного помещения в среду восстановительного агента. В качестве восстановителя могут применяться фосфорсодержащие восстановительные агенты (например, гипофосфит, как описано в патентах США № 4167416 и № 5304403), борсодержащие, альдегидосодержащие или кетоносодержащие агенты, такие как тетрагидрат бората натрия ((NaBH₄) (например, как описано в патенте США 20050175649).

Второй проводящий электрод может быть напылен или нанесен на поверхность первого электрода методами физического осаждения, такими как покрытие распылением, плазменное напыление, покрытие проводящими чернилами, печать, покрытие погружением, металлизация, покрытие бомбардирующими частицами при высоких параметрах давления и температуры, покрытие в псевдоожиженном слое, вакуумное напыление.

Способ нанесения покрытий может основываться на химической реакции замещения, а именно когда в реакцию вступают частицы первого проводника (например, частицы цинка) с раствором соли материала второго проводника (например, ацетат меди, лактат меди, глюконат меди или нитрат серебра). Суть способа заключается в обтекании частиц первого проводника (например, порошка цинка) потоком раствора или в протекании его сквозь объем первого проводящего материала в виде уплотненного порошка. Раствор соли может быт водным, а в некоторых случаях содержать такие органические растворители, как этиловый спирт, гликоль, глицерин и прочие широко применяемые в фармацевтической промышленности растворители. Такие растворители необходимы для регулирования скорости осаждения второго проводящего материала на поверхности частиц первого проводника, что обеспечивает необходимую степень активности производимых гальванических частиц.

На гальванические частицы, приведенные в настоящем изобретении, могут быть также нанесены покрытия из других материалов с целью их защиты от порчи при хранении (например, от окисления или влаги), с целью коррекции электрохимических реакций или регулирования силы тока в процессе применения. Такими типичными материалами покрытия являются неорганические и органические полимеры, натуральные или синтетические полимеры, биологически разлагаемые или биологически абсорбируемые полимеры, кварц, стекло, различные оксиды металлов (например, оксиды цинка, алюминия, магния или титана) и прочие неорганические слаборастворимые соли (например, фосфат цинка). Такие методы хорошо известны и применяются при обработке металлических порошков и производстве красящих веществ на основе металлов. Они описаны в публикациях патентов США 5964936, 5993526, 7172812, 20060042509 A1, 20070172438.

Гальванические частицы могут храниться в безводном состоянии, например, как сухой порошок или частицы, закрепленные в структуры связующим веществом, или по существу как безводный непроводящий растворяющий состав (например, растворы гликолей полиэтилена, гликоль пропилена, глицерин, жидкий силикон и/или этиловый спирт). В некоторых случаях гальванические частицы могут быть вкраплены в безводные носители (например, внутрь полимера) или нанесены на подложку (например, в качестве покрытия или слоя оболочки для медицинской продукции, для таких как перевязочный бинт или нитка для чистки зубов). Кроме того, гальванические частицы могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, липосомы, мицеллы или помещены в липофильную фазу эмульсий типа «масло-в-воде» (O/W) или «вода-в-масле» (W/O) (например, лосьон W/O, помада W/O, косметические кремы O/W, а также самоэмульсифицирующие смеси, предназначенные для достижения автономной стабильности, замедления активации гальванических частиц и продления их срока службы.

Гальванические частицы в смеси с полимерами могут также спрессовываться в таблетки, покрытые оболочкой, в капсулы с твердой или мягкой желатиновой оболочкой, а также в восковые материалы (например, при изготовлении суппозиториев) или в полимеры (в биоабсорбирующие полимеры, при изготовлении имплантов, или в биосовместимые полимеры, для изготовления зубных скобок и зубных щеток). Материалы, используемые для оболочек микрокапсул, могут обладать энтеральным свойством (например, при растворении в кислой среде или при растворении только в среде с нейтральным значением pH или близко к нему). Кроме того, материалы для оболочек микрокапсул могут иметь pH-регулируемую проницаемость для воды, растворенных молекул и ионов, а также быть биологически разлагаемыми или биоабсорбируемыми.

Композиции и продукты

Гальванические частицы имеют очень широкое применение и могут использоваться во многих потребительских и медицинских продуктах как для человека, так и для животных, например в композициях для внутреннего потребления (в виде таблеток или микстур), в композициях для локального применения (кремах, лосьонах, гелях, шампунях, моющих средствах, спонжах для пудры, перевязочных материалах, масках для наложения на кожу или слизистую оболочку), в одежде (нижнем белье, бюстгальтерах, сорочках, трусах, колготках, носках, головных уборах, масках, перчатках, рукавицах), в белье (полотенцах, наволочках и простынях), в личных и медицинских принадлежностях (дезинфицирующих средствах для дома и клиник, микроцидах для растений), а также в средствах личного пользования (зубных щетках, нитках для чистки зубов, периодонтальных имплантах или вставках, ортодонтических скобках, скрепляющих лентах и каркасах, внутриротовых накладках, глазных вставках или имплантах типа контактных линз, носовых имплантах или вставках, предметах для чистки контактных линз, перевязочных материалах, пеленках, гигиенических салфетках, влажных салфетках, тампонах, ректальных и вагинальных суппозиториях, поверхностях медицинских аппаратов с гальваническим покрытием частиц или их вкраплением, а также в прочих поверхностях, требующих антимикробной обработки, или в других целях для получения полезного эффекта). Основная часть таких композиций и продуктов описывается ниже.

Гальванические частицы могут вызывать определенные полезные биологические реакции, которые способствуют лечению через мембранные участки тела (например, образованию прохода через кожу, стенку кишки, слизистую оболочку с помощью индуцирования электрического тока и/или повышения скорости проникновения активного агента). Гальванические частицы способны обеспечить многосторонний механизм действий при лечении, например повысить скорость проникновения активного агента с помощью электрофореза и/или электроосмоса, а также обеспечить электрическую стимуляцию при контакте с открытыми участками ткани (например, повысить циркуляцию крови или оказать другое полезное воздействие).

Термин «активный агент» означает сложное соединение - композицию (например, синтетическая композиция или композиция, изолированная от естественного источника), которая оказывает косметическое и терапевтическое воздействие на мембранную перегородку и на прилегающие ткани (например, вещество, способное оказать биологическое воздействие на тело человека), так же как лекарственные или косметические средства. В качестве примера таких лечебных средств могут служить молекулы, пептиды, белки, вещества, содержащие нуклеиновую кислоту, а также питательные вещества, такие как минералы и экстракты. Количество активного агента в носителе зависит от типа агента и/или от назначения композиции или продукта. Содержащая гальванические частицы композиция, рассматриваемая далее, может содержать безопасное и эффективное количество активного агента от примерно 0,001% до примерно 20% по весу, что составляет от примерно 0,01% до примерно 10% веса композиции.

Гальванические частицы могут использоваться в сочетании с активным агентом (например, с антимикробными, противовоспалительными и болеутоляющими средствами) для повышения или усиления биологических и терапевтических действий активного агента. С другой стороны, гальванические частицы могут также использоваться в комбинации с другими веществами, повышающими и усиливающими активность частиц. В перечень веществ, которые могут повышать или усиливать активность гальванических частиц, входят, помимо прочего, органические растворители (например, спирты, гликоли, глицерин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоль), поверхностно-активные вещества (например, неионогенные, цвиттер-ионные, анионные, катионные, полимерные поверхностно-активные вещества) и растворимые полимеры. Например, гальванические частицы, используемые в данном изобретении, могут образовывать конъюгаты или смеси с синтетическими или натуральными полимерами, включающими, помимо прочего, белки, полисахариды, гиалуроновую кислоту с разным молекулярным весом, аналоги гиалуроновой кислоты, полипептиды, полиэтиленгликоли.

Смесь может содержать хелатор или хелатирующий агент. Эти хелаторы могут включать, помимо прочего, аминокислоты, такие как глицин, лактоферрин, эдетат, цитрат, пентетат, трометамин, сорбат, аскорбат, дефероксамин, производные и смеси данных веществ. Другие примеры используемых хелаторов описаны в патенте США № 5487884 и публикациях РСТ № 91/16035 и 91/16034.

Способы применения гальванических частиц

Гальванические частицы применяются для обеспечения терапевтического электростимулирующего воздействия путем нанесения частиц на определенные части тела, нуждающимся в терапевтическом воздействии (например, локально или внутри тела), включая мягкие ткани (например, кожу, слизистую оболочку, эпителиальную ткань, рану, глаз и окологлазную ткань, хрящи, и прочие костно-мышечные ткани, такие как связки, сухожилия или мениски), костные ткани (например, кости, зубы, ногтевой матрикс или волосяной фолликул), а также соединения мягких и твердых тканей (например, проводящие ткани периодонтальной зоны в соединении с зубами, кости или мягкая ткань сустава).

Такие терапевтические воздействия включают, помимо прочего: антимикробное действие (например, антибактериальные, противогрибковые, антивирусные и антипаразитические эффекты); противовоспалительное действие, включая воздействия на поверхностные и внутренние ткани (например, уменьшение или снятие отека мягкой ткани или ее покраснения); снятие или уменьшение боли, зуда или прочих дискомфортных ощущений (например, головной боли, боли от укуса насекомого или покалывания онемевшей части тела); восстановление или заживление как мягких, так и твердых тканей; модуляцию стволовой клетки, дифференциация и развитие ткани типа модуляции роста ткани (например, увеличение скорости роста ногтей или возобновление роста волос при облысении) или увеличения объема мягкой ткани (например, увеличение количества коллагена или эластина в коже или на губах); увеличение адипоцитного обмена веществ или улучшение внешнего вида тела (например, улучшение контура и фигуры тела); а также увеличение циркуляции крови или лимфоцитов.

Для специалиста ясно, что испытания, производимые как внутри организма, так и вне его, с использованием подходящих, известных и широко применяемых клеточных и/или животных моделей, позволяют выявить пригодность ингредиента, смеси или продукта к лечению или профилактике определенного заболевания. Специалисты понимают, что клинические испытания на человеке, включая испытания на реанимационных больных, испытания по количеству и эффективности дозы, испытания на здоровых пациентах и/или страдающих от определенных состояний или расстройств, могут проводиться в соответствии с методами, хорошо известными в клинической и медицинской практике.

Смеси для внутреннего применения

Смеси для внутреннего применения, используемые в настоящем изобретении, включают смеси, для употребления млекопитающими, в том числе людьми, которые нуждаются в такого рода лечении. Смеси могут содержать безопасное и эффективное количество гальванических частиц (i) и фармацевтически приемлемый носитель (ii).

Смеси для внутреннего применения могут содержать при этом в одной дозе (например, в таблетке, капсуле, дозе порошка, инъекции, чайной ложке и т.п.) определенное количество гальванических частиц и/или активного агента, необходимых для обеспечения эффективной дозы. При этом смеси могут содержать в одной упаковке от примерно 1 мг до примерно 5 г гальванических частиц и/или активного агента, например, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, и могут выдаваться пациентам дозами от примерно 1 мг/кг/сутки до примерно 1 г/кг/сутки, как правило, от примерно 50 до примерно 500 мг/кг/сутки. Нормы дозировки по меньшей мере могут изменяться в зависимости от потребности пациентов, от степени тяжести заболевания и типа применяемых гальванических частиц. Смеси можно употреблять либо ежедневно либо периодически с перерывами. Упаковка смеси состоит из стандартных дозированных форм, например таблеток, пилюль, капсул, порошков, гранул, растворов или взвесей и капель.

Смеси могут выпускаться в форме таблеток, содержащих 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 500 и/или 1000 мг гальванических частиц и/или активного агента. Такие параметры необходимы для корректировки дозировки в соответствии с показаниями к лечению пациента. Смесь можно принимать от 1 до 4 раз в день. Одним из преимуществ таких смесей является то, что можно употреблять за один раз всю дневную дозу или разделить дневную дозу на два, три или четыре приема в течение дня.

Специалист может легко определить оптимальные дозы приема. Они могут различаться в зависимости от особенностей употребляемых гальванических частиц и/или активного агента, режима приема, концентрации препарата, а также степени тяжести заболевания/состояния. Кроме того, на определение дозы влияют факторы, связанные с индивидуальными особенностями пациента, - возраст, вес, питание и продолжительность приема лекарств.

Смеси для внутреннего применения, содержащие один или более типов гальванических частиц, описанные в настоящем изобретении, можно приготовить путем тщательного смешивания гальванических частиц с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методами приготовления лекарств. Такая основа может иметь различные формы в зависимости от технологии ее приготовления. Так, для жидких препаратов типа суспензий, эликсиров и растворов могут подходить, помимо прочего, следующие основы и добавки: вода, гликоли, спирты, силиконы, воски, ароматизирующие вещества, буферные растворы (например, цитратный, фосфатный, лактатный, глюконатный), консерванты, стабилизаторы, красящие вещества и т.п. Для сухих препаратов типа порошков, капсул и таблеток подходящими основами и добавками могут служить крахмалы, сахара, растворители, гранулы, смазочные, связующие, распадающиеся вещества и т.п. Сухие препараты для перорального применения могут также быть покрыты сахарами, растворимой полимерной пленкой, нерастворимой проницаемой полимерной пленкой. Лекарственные препараты для перорального приема могут также иметь энтеросолюбильное покрытие, которое не растворяется в кислотной среде желудка, но растворяется в кишечнике, где значение pH становится нейтральным, что создает благоприятную среду для активизации гальванических частиц. Для хранения и сохранения свойств продукта гальванические частицы желательно содержать в сухой или относительно непроводящей среде или отделении.

Для приготовления таких твердых композиций, как таблетки, гальванические частицы смешиваются с фармацевтически приемлемым носителем, например с обычными таблеточными ингредиентами типа кукурузного крахмала, лактозы, сахарозы, сорбита, талька, стеариновой кислоты, стеарата магния, фосфата дикальция или смолы, а также с другими фармацевтически приемлемыми растворителями, с целью образования предварительной сухой смеси, содержащей однородный состав гальванических частиц. Когда речь идет о предварительной сухой смеси как об однородной композиции, имеется в виду, что гальванические частицы равномерно распределены по объему таким образом, что смесь можно разделить на дозированные формы типа таблеток, пилюль и капсул, содержащие одинаковую эффективную дозу. Эту предварительную сухую смесь можно разделить на дозированные формы описанного выше типа. Таблетки и пилюли созданной смеси могут покрываться оболочкой или каким-либо другим соединением, позволяющим получить дозированную форму с пролонгированным действием. Например, таблетка или пилюля может состоять из внутренней и внешней частей, при этом внешняя часть выполняется в виде оболочки для внутренней части. Эти два компонента могут отделяться друг от друга энтеросолюбильным слоем, который препятствует разрушению таблетки в желудке и позволяет ее внутреннему компоненту пройти неповрежденным в двенадцатиперстную кишку либо отложить по времени его действие. Для приготовления энтеросолюбильного слоя или оболочки может использоваться множество материалов, включая полимерные кислоты типа шеллака, цетилового спирта и ацетата целлюлозы.

(а) Смеси для внутреннего применения при лечении желудочно-кишечных расстройств

Смеси для внутреннего применения, содержащие гальванические частицы, предназначены для лечения таких желудочно-кишечных заболеваний и расстройств, как язвы, диареи, а также болей в желудочно-кишечном тракте.

Таким активным агентом являются, помимо прочего, разновидности висмута (например, субсалицилат висмута), лоперамид, симетикон, нитазоксанид, ципрофлоксацин, рифаксимин, а также соли и пролекарства перечисленных препаратов (типа сложных эфиров).

Гальванические частицы можно использовать в сочетании с активным агентом, который предназначен для лечения язвы желудка. Таким активным агентом могут быть лансопразол, напроксен, эзомепразол, фамотидин, низатидин, ранитидин, омепразол, а также соли и пролекарства перечисленных препаратов.

Гальванические частицы можно использовать в сочетании с активным агентом, который предназначен для лечения внутрибрюшных инфекций. В число таких активных агентов могут входить, помимо прочего, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, гентамицин, эртапенем, цефепим, цефокситин, циластатин, имипенем, цефтриаксон, клавуланат, тикарциллин, а также соли и пролекарства перечисленных препаратов.

(b) Смеси для внутреннего применения для снятия боли

Смеси для внутреннего применения, содержащие гальванические частицы, могут использоваться для снятия боли (например, боли в горле). Дозированная форма для перорального применения может быть, помимо прочего, в виде пастилок или растворов. Гальванические частицы можно использовать в сочетании с активным агентом, который предназначен для лечения ангины. Такими активными агентами, помимо прочего, являются ацетаминофен, декстрометорфан, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, псевдоэфедрин, гвайфенезин, доксиламин, цинк, ибупрофен, а также соли и пролекарства перечисленных препаратов.

(c) Добавки для внутреннего перорального применения

Смеси для внутреннего применения, содержащие гальванические частицы, могут использоваться как пероральные добавки или как дополнения к пероральным добавкам. Дозированная форма для перорального применения может быть, помимо прочего, в виде пастилок, таблеток, капсул, порошков или жидкостей. Гальванические частицы можно использовать в сочетании с пероральными добавками витаминов и минералов, которые включают, помимо прочего: гидроортофосфат кальция, оксид магния, хлорид калия, микрокристаллическую целлюлозу, аскорбиновую кислоту (витамин С), фумарат железа, карбонат кальция, dl-альфа токоферола ацетат (витамин Е), гуммиарабик; аскорбил пальмитат, бета-каротин, биотин, бутилированный гидрокситолуол, пантотенат кальция, стеарат кальция, трихлорид хрома, лимонная кислота, кросповидон, оксид меди, цианокобаламин (витамин B₁₂), эргокальциферол (витамин D), фолиевая кислота, желатин, гипромеллоза, лютеин, ликопин, борат магния, стеарат магния, сульфат марганца, ниацинамид, сульфат двухвалентного никеля, фитонадион (витамин K), иодид калия, гидрохлорид пиридоксина (витамин B₆), рибофлавин (витамин B₂), диоксид кремния, алюмосиликат натрия, аскорбонат натрия, бензоат натрия, борат натрия, цитрат натрия, метаванадат натрия, молибдат натрия, селенат натрия, сорбиновая кислота, хлорид олова, сахароза, мононитрат тиамина (витамин B₁), диоксид титана, трикальцийфосфат, витамин А ацетат (витамин A), оксид цинка, а также соли и пролекарства перечисленных веществ.

Кроме того, металлические компоненты гальванических частиц могут служить в качестве минеральных добавок, получаемых на месте, например источником ионов цинка.

Смеси местного применения для нанесения на кожу

Смеси для наружного применения, приведенные в настоящем изобретении, включают гальванические частицы, которые можно применять для кожи млекопитающих, в том числе для кожи человека. Смеси могут содержать безопасное и эффективное количество гальванических частиц (i) и фармацевтически приемлемый носитель (ii).

Смеси могут быть добавлены в широкий ассортимент продуктов, включая, помимо прочего, наносимые на части тела вещества (например, лосьоны, кремы, гели, пластырь, аэрозоли, мази), очищающие кожу вещества (например, жидкие моющие средства, мыло и влажные салфетки), средства для волос (например, шампуни, кондиционеры, аэрозоли и муссы), кремы для бритья, пленкообразующие вещества (например, маски для лица), косметика (например, кремы для макияжа, карандаши для подводки для глаз и тени для век), дезодоранты и смеси-антиперспиранты и т.п. Такие продукты могут содержать несколько видов фармацевтически приемлемых основ, включая, в том числе, растворы, суспензии, эмульсии, например, микроэмульсии и наноэмульсии, гели, а также сухие основы. Другие формы веществ могут быть приготовлены специалистами в данной области.

Смесь или продукт можно использовать для лечения заболеваний кожи. Примерами таких видов лечения являются, помимо прочего: лечение угревой болезни (например, угрей и милиумов), розовых угрей, кистозных узелков, и других микробных кожных инфекций; уменьшение видимых признаков старения кожи (например, морщин, провисания кожи, желтизны цвета лица и возрастных пятен); повышение прочности кожи и увеличение ее эластичности; лечение фолликулита и псевдофолликулита; регулирование выделения кожного сала (например, уменьшение выделения кожного сала, подавление или устранение маслянистого блеска кожи); регулирование пигментации (например, уменьшение гиперпигментации типа веснушек, меланоза кожи, актинического и сенильного лентигиноза, возрастных пятен, послевоспалительного гипермеланоза, невуса Беккера, лицевого меланоза, увеличения пигментации мягкой кожи); замедление роста волос (например, на коже ног) или стимуляция их роста (например, на коже головы); лечение дерматита (например, аллергического, переносного или себорейного дерматита), темных кругов под глазами, растяжек, целлюлита, чрезмерной потливости (типа гипергидроза), псориаза.

(a) Смеси местного применения для лечения угревой болезни и розовых угрей

Смесь или продукт может содержать активный агент для лечения угревой болезни и/или розовых угрей. Примерами таких противоугревых агентов являются, помимо прочего: ретиноиды типа третиноина, изотретиноина, мотретинида, адапалена, тазаротена, азелаиновой кислоты и ретинола; салициловая кислота; пероксид бензоила; резорцин; сера; сульфацетамид; мочевина; антибиотики типа тетрациклина, клиндамицина, метронидазола и эритромицина; противовоспалительные средства типа кортикостероидов (например, гидрокортизон), ибупрофена, напроксена и хетпрофена, имидазол типа кетоконазола и элюбиола; а также соли и пролекарства перечисленных веществ. Кроме того, противоугревыми активными агентами могут служить эфирные масла, альфа-бисаболол, дикалийглицирризинат, камфара; β-глюкан, аллантоин; пиретрум девичий, флавоноиды типа соевых изофлавонов, пальма сереноа, хелатирующие агенты типа этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), ингибиторы липазы типа серебра и ионов меди, гидролизованные растительные белки, неорганические ионы хлорида, иодида, фторида и другие их неионогенные производные хлора, йода, фтора, синтетические и натуральные фосфолипиды типа Arlasilk™, фосфолипиды типа CDM, SV, EFA, PLN и GLA (Уникема, группа компаний ICI, Уилтон, Великобритания).

(b) Смеси, замедляющие старение

Смесь или продукт может содержать агент, замедляющий старение. Примерами агентов, замедляющих старение, являются, помимо прочего: неорганические солнцезащитные кремы типа диоксида титана и оксида цинка; органические солнцезащитные кремы типа октилметоксициннаматов, ретиноидов; диметиламиноэтанол (DMAE); медьсодержащие пептиды; витамины Е, А, С и В, а также витаминные соли и их производные типа диглюкозида аскорбиновой кислоты и ацетата или пальмитата витамина Е; альфа-гидроксикислоты и их прокислоты типа гликолевой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, аскорбиновой кислоты, альфа-гидроксимасляной кислоты, альфа-гидроксиизомасляной кислоты, альфа-гидроксиизокапроновой кислоты, альфа-метил-миндальной кислоты, альфа-гидроксиизовалериановой кислоты, этил пирувата, галактуроновой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюкогептоно-1,4-лактона, глюконовой кислоты, глюконолактона, глюкуроновой кислоты, глюкуронолактона, изопропил пирувата, метил пирувата, слизевой кислоты, пировиноградной кислоты, сахарной кислоты, 1,4 лактоносахарной кислоты, винной кислоты и тартроновой кислоты; бета-гидроксидные кислоты типа бета-гидроксимасляной кислоты, бета-фенилмолочной кислоты и бета-фенилпировиноградной кислоты; тетрагидроксипропилендиамин, N,N,N',N'-тетракис(2-гидроксипропил)этилендиамин (THPED), а также растительные экстракты типа зеленого чая, сои, чертополоха, водорослей, алоэ, дудника, померанца, кофе, золоченой канители, грейпфрута, хоелена, жимолости, бусенника обыкновенного, литоспермума, шелковицы, пиона, пуэрарии, найса и сафлора; а также соли и вещества, приготовленные из вышеуказанных веществ и растений.

(c) Смеси местного применения от пигментации

Смесь или продукт может содержать антипигментационный агент. Примерами антипигметанционных веществ являются, помимо прочего: экстракт сои; изофлавоны сои; ретиноиды типа ретинола; койевая кислота; дипальмитат койевой кислоты; гидрохинон; арбутин; трансексаминовая кислота; витамины типа никотиновой кислоты и витамина С; азелаиновая кислота; линоленовая и линолевая кислота; плацертия; лакрица и экстракты ромашки и зеленого чая, а также соли и вещества, приготовленные из вышеуказанных веществ и растений.

(d) Смеси местного применения от псориаза

Смесь или продукт может содержать антипсориазный активный агент. Примерами антипсориазных активных агентов (например, для лечения себорейной экземы) являются, помимо прочего, кортикостероиды (например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазол пропионат, дифлоразона диацетат, халобетазола пропионат, триамцинонид; дексаметазон, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, триамцинолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона верлерат, гидрокортизона бутират, аклометазона дипропионат, флурандренолид, моментазона фуроат, метилпреднизолона ацетат), метотрексат, циклоспорин, кальципотриен, антралин, сланцевое масло и его производные, элюбиол, кетоконазол, деготь, салициловая кислота, цинка пиритион, сульфид селена, гидрокортизон, сера, ментол и прамоксина гидрохлорид, а также соли и пролекарства вышеуказанных веществ.

(e) Прочие ингредиенты

Смесь или продукт может содержать растительный экстракт в качестве активного агента. Примерами растительных экстрактов являются, помимо прочего, пиретрум девичий, соя, глицин сои, овсянка, алоэ вера, клюква, гамамелис, ольха, арника, полынь волосовидная, корень азиазарума, береза, календула, ромашка, крапива, окопник, фенхель, чернильный орех, боярышник, хоуттюния, зверобой, китайский финик, киви, лакрица, магнолия, оливки, мята перечная, филодендрон, шалфей, альбоокаймленная саса, натуральные изофлавоноиды, соевые изофлавоны и натуральные эфирные масла.

Смесь или продукт может содержать буферный агент типа цитратного буфера, фосфатного буфера, лактатного буфера, глюконатного буфера или гелеобразующих веществ, загустителей или полимеров.

Смесь или продукт может содержать аромат, действующий как антистрессовое средство, как успокоительное и/или снотворное средство типа аромата лаванды и ромашки.

Смеси для слизистой оболочки

Смеси, используемые в настоящем изобретении, могут включать композиции, содержащие гальванические частицы, которые можно наносить на слизистую оболочку, например на ротовую, ректальную и вагинальную слизистые оболочки человека. Смеси могут содержать безопасное и эффективное количество гальванических частиц (i) и фармацевтически приемлемый носитель (ii).

Смеси могут добавляться в широкий ассортимент средств для применения на слизистую оболочку, в том числе вагинальные кремы, тампоны, суппозитории, нитки для чистки зубов, жидкость для полоскания рта, зубную пасту. Другие формы веществ могут быть приготовлены специалистами в данной области.

Смеси или вещества могут применяться для улучшения состояния слизистой оболочки. Примерами таких видов лечения и профилактики являются в том числе лечение вагинального кандидоза и вагиноза, полового и ротового герпеса, пузырькового лишая, афтозного стоматита, соблюдение ротовой гигиены, лечение периодонтальной болезни, отбеливание зубов, устранение неприятного запаха изо рта, предотвращение образования биопленки и прочие виды лечения и профилактики инфекций слизистой оболочки.

Гальванические частицы могут быть включены в состав таких средств для лечения кандидоза, как тиоконазол, клотримазол, нистатин.

Гальванические частицы могут быть включены в состав таких средств для лечения бактериального вагиноза, как гидрохлорид клиндамицина, метронидазол.

Гальванические частицы могут быть включены в состав средств для лечения периодонтальной болезни типа миноциклина и др.

Смеси для заживления ран и рубцов

Гальванические частицы могут быть включены в состав перевязочных бинтов и повязок для электрической терапии с целью ускорения заживления ран и предотвращения появления рубцов. Жидкость и/или раствор для удаления экссудата и очистки ран может служить для активизации гальванических частиц, содержащихся в перевязочных бинтах/повязках, (i) для доставки к ранам активных агентов, включенных в состав перевязочных бинтов/повязок, (ii) для генерации электрохимически полезных ионов металлов, которые также поступают в рану, и/или (iii) для лечения раны терапевтическим электрическим током, который может повысить циркуляцию крови, стимулировать ионную реакцию ткани и/или подавить воспаление ткани, что, в конечном итоге, может привести к ускоренному заживлению раны и уменьшению рубцевания.

Смесь или продукт может содержать активный агент, обычно применяемый для локального лечения ран и рубцов, например антибиотики местного применения, противомикробные средства, средства для заживления ран, противогрибковые лекарства, противопсориатические и противовоспалительные лекарства.

Примерами противогрибковых лекарств являются, помимо прочего, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Также лекарствами от грибков могут служить азол, аллиламин или их смесь.

Примерами антибиотиков (или антисептиков) являются в том числе мупироцин, неомицинсульфатбацитрацин, полимиксин В, 1-офлоксацин, тетрациклины (хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетрациклина гидрохлорид), клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцинол, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примерами противомикробных средств являются, помимо прочего, соли хлоргексидина, например йодопропинил бутилкарбамат, диазолидинил-мочевина, хлоргексидина диклюконат, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина изетионат и хлоргексидина гидрохлорид. Могут использоваться и катионоактивные противомикробные средства, например, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, триклокарбон, полигексаметиленбигуанид, цетилперидиния хлорид, метила и бензэтония хлорид. Другие противомикробные средства включают, помимо прочего: галогенизированные фенольные смеси, например, 2,4,4',-трихлоро-2-гидроксидифенил эфир (триклозан); парахлорометаксиленол (PCMX) или короткоцепные спирты типа этанола, пропанола и т.п. Таким же средством является этиловый спирт при низкой концентрации (например, менее 10% от веса основы, как правило, 5%). В таком случае он не вызывает чрезмерного осушения барьерной мембраны.

Примерами веществ против вирусных инфекций типа герпеса и гепатита являются, помимо прочего, имикимод и его производные, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ацикловир, фамцикловир, валцикловир, ретикулос и цидофовир, а также соли и пролекарства вышеуказанных препаратов.

Примерами противовоспалительных агентов являются, помимо прочего, такие подходящие противовоспалительные вещества, как гидрокортизон, гидроксилтриамцинолон, альфаметил дексаметазон, дексаметазон-фосфат, беклометазона дипропионат, клобетазола валерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразона диацетат, дифлукортолона валерат, флуадренолон, флукларолона ацетонид, флудрокортизон, флуметазона пивалат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флукортина бутилэфир, флуокортолон, флупреднидена (флупреднилидена) ацетат, флурандренолон, гальцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозона диацетат, флурадреналона ацетонид, медризон, амциафель, амцинафид, бетаметазон, хлорпреднизон, хлорпреднизона ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флунисолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизона валерат, гидрокортизона циклопентилпроприонат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон, а также соли и пролекарства вышеуказанных препаратов. В качестве стероидального противовоспалительного средства настоящего изобретения может применяться гидрокортизон. Во второй класс противовоспалительных средств, применяемых в настоящем изобретении, входят нестероидные противовоспалительные агенты.

Примерами ранозаживляющего агента являются рекомбинированный человеческий тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и другие факторы роста, кетансерин, илопрост, простагландин E₁ и гиалуроновая кислота, а также вещества, способствующие уменьшению рубцов и следов от ран типа манноза-6-фосфата, болеутоляющие и анестезирующие средства, средства для роста волос типа миноксадила, средства, сдерживающие рост волос, типа эфлорнитина гидрохлорида, гипотензивные средства, лекарства для лечения заболевания коронарной артерии, противораковые агенты, эндокринные и метаболические лекарственные средства, неврологические лекарственные средства, лекарственные средства, используемые при прекращении приема химических добавок, от морской болезни, белковые и пептидные лекарства.

Лечение микробных инфекций тела

Гальванические частицы могут применяться с противогрибковыми активными агентами или без них для лечения и профилактики грибковых инфекций (например, дерматофита типа трихофитона ментагрофитов), включая, помимо прочего, онихомикоз, споротрихоз, микоз ногтей, микоз стоп (ступня спортсмена), паховая эпидермофития (жокейский зуд), микоз гладкой кожи (стригущий лишай), микоз волосистой части головы, разноцветный лишай, а также инфекционные заболевания, вызываемые грибками кандида (например, молочница) - опрелости, оральный кандидоз, кожный и вагинальный кандидоз, генитальная сыпь, заболевания, вызываемые дрожжевым грибком Malassezia furfur ("шелуха Малассеза") типа разноцветного лишая, питириазного фолликулита, себорейного дерматита и перхоти.

Гальванические частицы могут применяться совместно с антибактериальными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики бактериальных инфекций, включая, помимо прочего, угревую болезнь, целлюлит, рожу, импетиго, фолликулит, фурункулы и карбункулы, также как острые и длительно незаживающие раны (венозные и диабетические язвы, пролежни).

Гальванические частицы могут применяться совместно с противовирусными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики вирусных инфекций кожи и слизистой оболочки, включая, помимо прочего, контагиозный моллюск, бородавки, герпетические вирусные инфекции типа простого герпеса, афтозных язв и генитального герпеса.

Гальванические частицы могут применяться совместно с противопаразитарными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики паразитических инфекций, включая, помимо прочего, анкистоломоз, вшей, чесотку, сыпь после купания в морской воде и шестосомный дерматит.

Гальванические частицы могут применяться для оказания помощи при лечении ушных инфекций (например, инфекций, вызванных стрептококковой пневмонией), ринита и/или синусита (например, вызванного гемофильной инфекцией, моракселлой катаральной, золотистым стафилококком и стрептококковой пневмонией) и острого фарингита (например, вызванного пиогенным стрептококком).

Частицы могут употребляться в пищу животными (например, с кормом) или людьми (как добавки к продуктам) для профилактики вспышки пищевых инфекций (вызываемых такими пищевыми патогенами, как кампилобактер еюни, листерия моноцитогенес и сальмонелла энтерика).

Микроорганизмы с лекарственной устойчивостью

Изобретение характеризуется возможностью уничтожения патогенных лекарственно устойчивых микроорганизмов при контакте со смесью, содержащей гальванические частицы первого и второго проводящих материалов, причем оба расположены на поверхности частицы. Эталонная разность потенциалов первого и второго проводящих материалов составляет по меньшей мере примерно 0,2 В. Размер таких частиц может составлять от примерно 10 нм до 1000 мкм, как правило, от примерно 1 до примерно 100 мкм. Вес материала второго проводника может составлять от примерно 0,01% до примерно 10% от веса частицы. Микроорганизмами, обладающими лекарственной устойчивостью, могут быть бактерии типа MRSA (метицилин-устойчивый золотистый стафилококк) и VRE (ванкомицин-устойчивый энтерококк). Частицы можно принимать путем впрыскивания в нос, с прополаскивающим раствором или путем втирания мази.

Смесь для ухода за ногтями

Гальванические частицы могут также применяться для стимуляции роста ногтей, усиления их прочности, снижения возможности инфекции или изменения цвета ногтей. Гальванические частицы могут входить в состав смесей для лечения онихомикоза, содержащих такие активные компоненты как, помимо прочего, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, толнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин и другие фармацевтически приемлемые соли и пролекарства вышеуказанных лекарственных средств. Гальванические частицы могут входить в состав смесей для улучшения внешнего вида и состояния ногтей со следующими ингредиентами, помимо прочего: биотин, пантотенат кальция, токоферола ацетат, пантенол, фитантриол, холекальциферол, хлорид кальция, алоэ барбадосское (сок листьев), протеин шелка, соевый белок, пероксид водорода, пероксид карбамида, экстракт зеленого чая, ацетилцистеин и цистеин.

Смесь для наращивания ткани

Гальванические частицы могут применяться для снижения видимости морщин на коже лица, для снижения атрофии кожи или для улучшения коллагенной стимуляции. Гальванические частицы могут применяться как самостоятельно, так и совместно с другими хорошо известными компонентами, такими как подкожные наполнители, импланты, периодонтальные импланты, внутримышечные и подкожные инъекции типа биоабсорбируемых полимеров. Например, гальванические частицы можно использовать вместе с коллагенными инъекциями и/или инъекциями гиалуроновой кислоты.

Гальванические частицы могут входить в состав биологически разлагаемых каркасов в соответствии с известными методиками тканевой инженерии и печати органов.

Пластыри, обеспечивающие трансдермальную доставку лекарств

Гальванические частицы могут входить в состав пластырей для трансдермальной доставки лекарств с целью увеличения скорости проникновения активного агента в кожу при электрофорезе и для уменьшения раздражения кожи электростимуляцией и электрически генерируемыми полезными ионами, например ионами цинка.

Примерами таких активных агентов являются, помимо прочего, пептиды, полипептиды, белки, нуклеиновые кислоты, входящие в состав ДНК; питательные вещества. Примерами полипептидных и белковых активных агентов являются тиролиберин (TRH), вазопрессин, гонадолиберин (GnRH или LHRH), меланотропин-стимулирющий гормон (MSH), кальцитонин, соматолиберин (GRF), инсулин, эритропоэтин (EPO), интерферон альфа, интерферон бета, окситоцин, каптоприл, брадикинин, атриопептин, холецистокинин, эндорфины, фактор роста нервов, ингибитор-I меланоцита, антагонист гастрина, соматотатин, энцефалины, мелатонин, вакцины, ботокс (нейротоксин ботулина), циклоспорин и его производные (например, биологически активные фрагменты или аналоги). Другие активные агенты включают анестезирующие средства; обезболивающие средства (например, фентанил и его соли типа цитрата фентанила); лекарства от психических расстройств, эпилепсии и мигрени; лекарства от наркозависимости и злоупотребления наркотиками; противовоспалительные средства; лекарства от гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, повышенной кислотности и язвы желудка; лекарства для заместительной гормональной терапии и как противозачаточные средства типа эстрогенов и андрогенов; антибиотики, противогрибковые, противовирусные и прочие противомикробные средства; противоопухолевые средства, иммунодепрессанты и иммуностимуляторы; а также лекарства, воздействующие на кровь и кровеобразующие органы, включая кроветворные средства и антикоагулянты, тромболитические и антитромбоцитарные лекарственные средства. Другие активные агенты, которые могут попасть внутрь тела с помощью таких пластырей, включают вакцины от разных заболеваний типа гриппа, СПИД, гепатита, кори, свинки, краснухи, бешенства, краснухи, аверселлы, столбняка, гипогаммаглобулинемии, нарушения резуса, дифтерии, ботулизма, укуса змеи, укуса паука «черная вдова» и укусов/ужалений других насекомых, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ITP), хронической лимфоцитарной лейкемии, цитомегаловирусной инфекции (CMV), острого почечного отторжения, ротового полиомиелита, туберкулеза, коклюша, инфицирования гемофильными бактериями b, пневмококком и золотистым стафилококком.

Включение в субстраты

Гальванические частицы могут быть включены в волокна, нетканые материалы, гидроколлоиды, связующие материалы, пленки, полимеры и другие субстраты. Примерами таких продуктов являются, помимо прочего, нитки для чистки зубов, зубные щетки, гигиенические салфетки, тампоны, перевязочные бинты и повязки, гипсовые повязки, щетки для волос и одежда. Гальванические частицы могут содержаться в предметах, соприкасающихся с телом. Способы нанесения гальванических частиц на субстраты включают электростатическое напыление, механическое просеивание, выдавливание биметаллического профиля, клеевое напыление.

Такие частицы можно также наносить на медицинские импланты и хирургические инструменты (например, для профилактики инфекций).

Примеры

Настоящее изобретение будет рассмотрено далее на примерах, но его применение ими не ограничивается.

Пример 1. Получение гальванических частиц на основе химического замещения

(a) Получение гальванических частиц в водной среде: цинковые гальванические частицы, имеющие медное покрытие 0,1% площади, были получены путем химического восстановления меди на цинковом порошке. 10 г порошка цинка с частицами размером не более 45 мкм равномерно закладывалось в бюхнеровскую воронку вакуумного фильтра с размером ячейки 0,22 мкм. Затем цинковый порошок был равномерно залит пятью граммами ацетата меди, после чего в течение примерно 30 с шла реакция. Затем профильтрованная жидкость полностью отсасывалась. Полученная спекшаяся масса порошка затем извлекалась, и к ней было добавлено 10 г деионизированной воды, которая затем отсасывалась. В процессе отсасывания к порошку добавлялось 10 г этанола. В конце опыта порошок осторожно извлекался из фильтровальной системы и просушивался в сушильном шкафу.

(b) Получение гальванических частиц в этаноловой среде: цинковые гальванические частицы, имеющие медное покрытие 0,1% площади, были получены путем химического восстановления меди на цинковом порошке. В стеклянный сосуд закладывалось 10 г порошка цинка с частицами размером не более 45 мкм. Затем в этаноле 200-й пробы (100%) растворялся ацетат меди в весовом соотношении 0,61%. Получившийся медный раствор был светло-голубого цвета. Затем цинковый порошок был равномерно залит пятью граммами раствора ацетата меди. Реакция происходила до тех пор, пока медный раствор не становился прозрачным. Время продолжения реакции, проходящей при комнатной температуре, требуемое для достижения прозрачности раствора, составляло 48 ч. Состав равномерно закладывался в бюхнеровскую воронку вакуумного фильтра с размером ячейки 0,22 мкм. Затем фильтрованный раствор полностью отсасывался. Полученная спекшаяся масса порошка затем извлекалась, и к ней было добавлено 10 г деионизированной воды, которая затем отсасывалась. В процессе отсасывания к порошку добавлялось 10 г этанола. В конце опыта порошок осторожно извлекался из фильтровальной системы и просушивался в сушильном шкафу.

(c) Получение гальванических частиц в чисто водной среде: магниевые гальванические частицы, имеющие медное покрытие примерно 0,1% площади, были получены путем электролизного нанесения меди на порошок магния, также, как описано в примере 1(а). Разница лишь в том, что в рассматриваемом примере использовался не цинковый, а магниевый порошок.

(d) Получение гальванических частиц в чисто водной среде: магниевые гальванические частицы, имеющие покрытие железом примерно 0,1% площади, были получены путем электролизного нанесения железа на порошок магния, как описано в примере 1 (а). Разница лишь в том, что в настоящем примере использовался не цинковый, а магниевый порошок, а также растворы лактата меди и хлорида железа.

Пример 2. Получение гальванических частиц путем нанесения на гидроколлоидный субстрат

(a) Процесс покрытия методом осаждения просеянного порошка на субстрат: Сначала измерялись площадь поверхности самоклеящегося субстрата и необходимое количество гальванических частиц в расчете 1,2 мг частиц на 1 см² поверхности. Гальванические частицы в примере 1(а) помещались в сито № 325 (45 мкм), внизу которого прикреплялся гидроколлоидный лист. Сито слегка встряхивалось для обеспечения равномерного покрытия порошком гидроколлоидной поверхности. Поверхность, покрытая гальваническими частицами, была накрыта прокладкой из полиэстера. Перед использованием эту прокладку следует убирать.

(b) Процесс покрытия методом электростатического осаждения порошка на субстрат: Возможность нанесения гальванических частиц на субстрат методом электростатического осаждения была продемонстрирована с использованием выпускаемой промышленностью высоковольтной системы для электростатического покрытия (ВВ системой для нанесения покрытий, выпущенной корпорацией Казуэл, Лионс, Нью-Йорк). Получение гальванических частиц, гидроколлоидных материалов и образцов производилось так же, как в примере 2а. Напряжение высоковольтной системы было установлено 45 кВ, а давление сжатого воздуха - 15 фунт/кв. дюйм (фунт на квадратный дюйм). Этот простой и быстрый процесс покрытия обеспечивал равномерное покрытие гидроколлоидной пластины гальваническим порошком.

Пример 3. Эффективность применения гальванических частиц в лабораторных условиях против MRSA, дрожжей и бактерий

Агаровые диски, содержащие гальванические частицы, были получены путем помещения гальванических частиц из примера 1(а) в раствор стерильной дистиллированной воды объемом 2 мл и температурой 47°С, смешанной с расплавленным агаром объемом 8 мл. Затем смесь была залита в чашку Петри размерами 100×15 мм. После застывания смеси в чашке Петри гальванические частицы были зафиксированы и равномерно распределены в объеме агара. Более мелкие агаровые диски были вырезаны из агара, содержащего гальванические частицы, с помощью стерильного бура (внутренним диаметром 12,2 мм). В дальнейшем эти диски использовались для испытания гальванических частиц.

Агаровые диски (диаметром 12,2 мм, толщиной 1,2 мм), содержащие гальванические частицы с концентрацией 0,5% или 1%, были помещены на поверхность агаровой пластины, засеянной 6 логами колониеобразующих единиц тест-микроорганизмов. Затем пластины выдерживались 24 ч при температуре 37°C. Зона ингибирования (расстояние в мм от края диска до незатравленной зоны) измерялась цифровым штангенциркулем. Для испытаний использовались дублирующие образцы. Результаты испытаний приведены в таблице 1.

Приведенные результаты показывают, что гальванические частицы являются подавляющим веществом для широкого множества микроорганизмов, включая устойчивые к антибиотикам бактерии (MRSA и MRSE), дрожжи (Грибок кандида), и виды, создающие неприятный запах (Коринебактерия водная, Коринебактерия джейкейская, Стафилококк гемолитический, Микрококк лиле, стафилококк эпидермальный). Эффективность гальванических частиц в лабораторных условиях делает возможным их перспективное использование в качестве веществ против инфицирования ран, профилактических вагинальных веществ и средств, устраняющих запахи.

Пример 4. Эффективность использования гальванических частиц против MRSA и грибка кандида по сравнению с использованием солей металлов

Агаровые диски, содержащие медно-цинковые гальванические частицы из примера 1(а) или ацетат цинка с концентрацией 0,1%, 0,5% или 1%, были засеяны шестью логами колониеобразующих единиц MRSA или грибком кандида. Затем эти диски были помещены в пробирки с солевым раствором и выдерживались при температуре 37°C и частоте вращения 200 об./мин в течение 24 ч. Чашечным методом было определено количество жизнеспособных микроорганизмов после инкубационной выдержки. Логовое уменьшение определялось как логовая разница посевной культуры до и после инкубационной выдержки испытываемых образцов (например, уменьшение на 6 логов означает, что вся посевная культура была полностью уничтожена, а уменьшение на 3 лога означает, что было уничтожено 50% посевной культуры). Эти результаты изложены ниже в таблице 2.

Результаты свидетельствуют, что гальванические частицы обладают лучшими противомикробными свойствами, чем ацетат цинка, т.е. их использование более эффективно, чем использование солей металла.

Пример 5. Антимикробное действие гальванических частиц против MRSA и VRE по сравнению с медным и цинковым порошками

Агаровые диски с гальваническими частицами из примера 1(а) с порошком меди или цинка и контрольный агаровый диск с TSA (специфическим опухолевым антигеном) были засеяны с 10e3 VRE или 10e5 MRSA. Зона ингибирования была определена расчетным методом. Результаты, приведенные в таблице 3, показывают, что на диске с весовым содержанием медно-цинковых гальванических частиц в 1% произошло полное подавление роста посевной культуры, в то время как на дисках, обработанных медным и цинковым порошками и контрольным антигеном, не произошло никакого подавления.

Пример 6. Антимикробное действие гальванических частиц против грибка кандида и MRSA по сравнению с ацетатом меди и ацетатом цинка

Тест с зоной подавления был осуществлен на агаровых дисках, содержащих 0,5% (по весу) медно-цинковых гальванических частиц из примера 1(а), 0,5% ацетата цинка и 0,1% ацетата меди. Диски были помещены на агаровую поверхность, обработанную TSA, засеянную примерно 6 логами колониеобразующих единиц MRSA или грибка кандида, и инкубировались 24 часа при температуре 37°C. Было обнаружено, что диски с содержанием гальванических частиц в 0,5% продемонстрировали значительную видимую зону поражения посева как грибка кандида, так и MRSA. Концентрация ацетата цинка в 0,5% создала меньшую зону поражения, приблизительно равную половине радиуса зоны поражения, созданной концентрацией гальванических частиц в 0,5%. 0,1% ацетата меди не произвел видимой зоны поражения MRSA и грибка кандида.

Пример 7. Сравнение гальванических частиц и ацетата цинка и меди при испытании с набором пробирок, содержащих агаровые диски

Агаровые диски, содержащие цинковые гальванические частицы с медным покрытием в 0,1%, либо весовую долю ацетата цинка в 1%, либо долю ацетата меди в 0,1%, были засеяны 6 логами колониеобразующих единиц MRSA или грибка кандида, помещены в солевой раствор в пробирки и выдерживались 24 ч при температуре 37°C при частоте вращения 200 об/мин. Чашечным методом было определено количество жизнеспособных микроорганизмов после инкубационной выдержки. Логовое уменьшение определялось как логовая разница количества посевной культуры до и после инкубационной выдержки испытываемых образцов. Эти результаты изложены ниже в таблице 4.

Пример 8. Определение эффективности гальванических частиц по длительности и устойчивости действия по сравнению с ацетатом цинка

Агаровые диски, содержащие гальванические частицы, описанные в примере 1(а), а также диски, содержащие 1% ацетата цинка, помещались на агаровую поверхность с TSA, засеянную 6 логами колониеобразующих единиц MRSA или грибка кандида, и инкубировались 24 ч (первый день) при температуре 37°С. После инкубационной выдержки агаровые диски осматривались на наличие зон подавления, затем их снимали с пластин и помещали на вновь засеянные пластины с TSA с таким же количеством посева, где они инкубировались 24 ч (второй день). Было выявлено, что оба вида дисков с гальваническими частицами и ацетатом цинка образуют зону подавления грибка кандида и MRSA. При этом зона подавления, образованная гальваническими частицами, была больше зоны, образованной ацетатом цинка. Однако после второго дня исследований были явно видны зоны подавления от дисков, содержащих гальванические частицы, в то же время не было видно таких следов от дисков, содержащих ацетат цинка. Данный опыт показывает, что гальванические частицы оказывают противомикробное или подавляющее действие в течение продолжительных промежутков времени.

Пример 9. Иммуномодуляция выделения человеческого T-клеточного цитокина, стимулированная фитогемагглютином

Способность гальванических частиц, описанных в примере 1(а), модулировать иммунные реакции проявляется в их способности сокращать образование цитокинов активированными человеческими T-клетками, стимулированной с помощью Т-клеточных рецепторов (TCR), активирующих агент фитогемагглютина (PHA), как это описано в нижеприведенном опыте.

Т-клетки были взяты у здорового мужчины путем лейкофереза. Затем Т-клетки были отделены от окружающей крови градиентами фикола и уплотнены до значения 1×10⁶ клеток в одном миллилитре питательной среды лимфоцитов, свободной от сыворотки (ExVivo-15, Biowhittaker, Уокерсвилль, Мэриленд). Т-клетки стимулировались PHA с концентрацией 10 мкг/мл в присутствии испытуемых компонентов или без них способом, приведенным в следующей публикации (Hamamoto Y., et al. Exp Dermatol 2:231-235, 1993). После 48-часовой инкубационной выдержки при температуре 37°C при 5% содержании CO₂ надосадочная жидкость была удалена и исследована на содержание цитокина с помощью обычного многоканального комплекта приборов для выявления цитокина. Результаты исследования приведены в таблице 7.

Было выявлено, что гальванические частицы способны модулировать освобождение воспалительных медиаторов, вызываемое стимуляцией Т-клеток. Более того, их противовоспалительная активность оказалась выше активности порошка металлической меди, металлического цинка, ионов меди (ацетата меди(II)), или ионов цинка (хлорида цинка) в отдельности.

Пример 10. Подавление активации NF-kB

Ядерный фактор Каппа бета (NF-kB) - это транскрипционный фактор, который связывает NF-kB на связывающем участке активной зоны провоспалительных генов типа COX-2 и синтазы оксида азота (iNOS) (Bell S, et al. (2003) Cell Signal.; 15(1):1-7). NF-kB участвует в регулировании многих видов клеточной активности, при стрессах, травмах и особенно в метаболических путях иммунной реакции путем стимулирования синтеза провоспалительных белков типа циклоксигеназа-2 (COX-2), таким образом вызывая воспаление (Chun KS, et al. (2004). Carcinogenesis 25:445-454; Fenton MJ (1992) Int J Immunopharmacol 14:401-411). Сам NF-kB стимулируется раздражителями типа цитокинов (например, TNF-альфа и IL-1 бета), бактериальными токсинами (например, липополисахаридами (LPS) и экзотоксином B), некоторыми вирусами/вирусными веществами (например, ВИЧ 1-го типа (HIV-1), Т-лимфотропический вирус человека 1-го типа (HTLV-I), вирусы гепатита B (HBV), Эпштейна-Барра (EBV) и пузырькового лишая), а также проапоптотическими и некротическими раздражителями (например, свободными неокисленными радикалами, ультрафиолетовыми лучами и гамма-лучами). Вероятно, что подавление активации NF-kB снижает воспалительный процесс путем блокирования последующих импульсов, в результате чего образуется транскрипция новых провоспалительных генов.

Солнечные ультрафиолетовые лучи активируют транскрипционный фактор NF-kB, вызывая образование матриксов металлопротеиназа, которые могут привести к деградации матрикса протеинов типа эластина и коллагена. Возможно, что ингибиторы NF-kB тормозят возникающие последующие импульсы, что приводит к появлению металлопротеиназы (ММР) в кожных матриксах. Причем чем большая часть метаболического пути подавляется, тем с большей вероятностью не произойдет образование металлопротеиназы. Проведенные в последнее время опыты показали, что подавление метаболических путей NF-kB приводит к последующей инициализации коллагенного синтеза (Schreiber J., et al. (2005) Surgery. 138:940-946). Следовательно, подавление активации NF-kB может также снижать скорость старения кожи путем усиления коллагенного синтеза.

Для оценки активности гальванических частиц из примера 1(а) при блокировании NF-kB, клеток FB293 использовалась устойчиво трансформирующая эпителиальная линия от фирмы Паномикс (Фремонт, Калифорния), содержащая генный репортер для NF-kB. Клетки FB293 с концентрацией 5×10⁴ клеток/мл были помещены в модифицированную Дульбекко среду Игла (DMEM), с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (Invitrogen, Сан-Диего, Калифорния). Клетки FB293 стимулировались 13-ацетатом 12-О-тетрадеканоилфорбола (TPA) в концентрации 50 нг/мл как с гальваническими частицами, так и без них (Сигма Сент-Луис, Миссури). После 24-часовой инкубационной выдержки при температуре 37°C в среде с содержанием 5% CO₂ клетки были лизированы 40 мкл буфера для лизиса репортера (Промега, Мэдисон, Висконсин). 20 мкг лизата было подвергнуто анализу при помощи набора для анализа люциферазы (Промега), а также в течение 10 с был произведен подсчет клеток с помощью люминометра (Molecular Devices, Саннивейл, Калифорния), выраженный в относительных световых единицах в секунду. Было определено, что гальванические частицы подавляют активацию NF-kB, как показано в таблице 8.

Таким образом, было обнаружено, что гальванические частицы в значительной степени снижают активацию NF-kB. Данный пример показывает, что гальванические частицы могут модулировать образование воспалительных медиаторов, способствующих воспалению кожи. Этот пример также показывает, что гальванические частицы могут защищать эластиновое и коллагенное волокно от повреждения и деградации, приводящих к старению кожи.

Пример 11. Противовоспалительная активность при освобождении УФ-индуцированных медиаторов на реконструированном эпидермисе

Была произведена оценка эффективности локальной противовоспалительной активности гальванических частиц на эквиваленте человеческого эпидермиса. Эпидермальные эквиваленты (EPI 200 HCF), многослойные и дифференцированные эпидермисы, состоящие из нормальных эпидермальных кератиноцитов, были приобретены в MatTek (Эшленд, Массачусетс). Эти эпидермальные эквиваленты инкубировались 24 ч при температуре 37°C в стабилизирующей среде без гидрокортизона. Эпидермальные эквиваленты были локально обработаны (плотность покрытия составила (2 мг/см²) раствором гальванических частиц (1 мг/мл) из примера 1(а) в среде из 70% этанола/30% пропиленгликоля за 2 часа до помещения под солнечный ультрафиолет (использовался 1000-ваттный симулятор солнца производства Ориель, оснащенный 1-миллиметровым фильтром Шотт WG 320; приложенная доза ультрафиолета - 70 кДж/м² измерена на длине волны 360 нм). Эквиваленты инкубировались 24 ч при 37°C в стабилизирующей среде, затем надосадочная жидкость анализировалась на выход цитокина IL-8 с использованием серийно выпускаемого комплекта приборов (Upstate Biotechnology, Шарлоттсвилль, Виргиния). Результаты приведены в таблице 9.

Этот пример подтверждает, что локальное применение гальванических частиц может значительно снизить стимулированный ультрафиолетом выход воспалительных медиаторов. Таким образом, предполагается, что гальванические частицы оказывают эффективное противовоспалительное действие при нанесении их на кожу.

Пример 12. Уменьшение эритемы кожи, вызываемой метила никотинатом

Метила никотинат (метил 3-пиридинкарбоксилат) является хорошим сосудорасширяющим средством, обеспечивающим приток крови к месту его соприкосновения с кожей. Этот эффект описан в опыте (Guy R.H., Arch. Dermatol Res (1982) 273:91-95). В этом опыте 10-миллимольный раствор метила никотината (Aldrich Chemical, Сент-Луис, Миссури) накладывался на предплечье добровольцев при зажатых сосудах в течение 30 с (2,5 см диск, Hill Top Research Inc, Цинцинатти, Огайо) методом Джумбелика и др. (Skin Pharmacol Physiol. (2006) 19:147-152). Гальванические частицы (10 мг/мл) из примера 1(а), в составе наполнителя из 70% этанола и 30% пропиленгликоля накладывались на кожу после вызывания эритемы введением метила никотината. Степень покраснения кожи определялась методом спектроскопии диффузного отражения. См. Kollias N, et al., Photochem Photobiol. (1992) (56):223-227. Для контроля и сбора анализируемых спектральных данных использовался спектрофотометр с диодной матрицей производства Ocean Optics (Дунедин, Флорида), подключенный к порту USB лэптопа.

Для проведения световых лучей от лампы к коже и измерения отражения от кожи к спектрофотомеру использовался пучок оптоволокна. Результаты приведены в таблице 10.

Эти результаты показывают, что применение гальванических частиц снижает эритему на коже, вызванную метила никотинатом.

Пример 13. Стимуляция образования пероксида водорода гальваническими частицами

Пероксид водорода (H₂O₂) обладает сильными окислительными свойствами и, следовательно, является отбеливающим веществом. Пероксид водорода также является эффективным противобактериальным, противогрибковым и противовирусным веществом, которое эффективно даже против штамма устойчивого к метициллину золотистого стафилококка (MRSA) (Flournoy DJ, Robinson MC. (1990) Methods Find Exp Clin Pharmacol. 12:541-544). Кроме того, полоскание ротовой полости раствором пероксида водорода приводит к значительному сокращению аэробных и анаэробных бактерий в слюне (Matula C., Hildebrandt M., Nahler G. (1988) J Int Med Res.;16:98-106). Сокращение количества бактерий в ротовой полости снижает вероятность воспаления десен (гингивита).

Пероксиды использовались для отбеливания зубов в течение более 100 лет, а пероксид водорода является одним из самых широко применяемых для этого активных веществ. (Li Y. (1996) Food Chem Toxicol. 34:887-904). Пероксид водорода также служит как эффективное сосудосужающее средство, которое уменьшает появление темных кругов под глазами и оказывает отбеливающее действие на кожу. (Stamatas GN, Kollias N. (2004). J Biomed Opt. 9:315-322; Goette DK, Odom RB. (1977) South Med J. 70:620-622.).

Способность гальванических частиц из примера 1(а) вызывать образование пероксида водорода было продемонстрирована в следующем опыте. Человеческие клетки кератиноцита были засеяны с равномерной плотностью на аналитическом планшете и инкубировались 48 ч при 37°C в среде с содержанием CO₂ 5%. Для обнаружения образования пероксида водорода частицы кератиноцита были помещены на 30 мин инкубационного периода в 5-микромольный флуоресцентный состав, чувствительный к наличию пероксида водорода и состоящий из 5-(и-6)-хлорметил-2',7'-дихлордигидрофлуоресцеина диацетата, ацетилового эфира (CM-H2DCFDA, Invitrogen Карлсбад, Калифорния). Клетки обрабатывались гальваническими частицами, либо цинковым или медным порошком в течение увеличивающихся периодов времени. Обработка контрольных ячеек 0,03% раствором пероксида водорода служила положительным контролем. Количество образовавшегося пероксида водорода определялось с помощью сканирующего спектрофотометра с длиной волны 485 нм (возбуждение)/530 нм (излучение). Результаты приведены в таблицах 11 и 12.

Как показал данный опыт, гальванические частицы существенно способствовали образованию пероксида водорода. Более того, количество пероксида водорода, образовавшегося благодаря гальваническим частицам, существенно больше, чем от воздействия порошка меди или цинка в отдельности. Следовательно, ожидается, что гальванические частицы будут применяться для эффективного осветления кожи, отбеливания зубов и для противобактериального действия при нанесении на кожу.

Пример 14. Рецепт приготовления смесей местного применения

(a) Гель местного применения: гель, содержащий гальванические частицы из примера 1, описанный в таблице 13, может быть приготовлен следующим образом:

В основной сосуд были помещены пропиленгликоль и глицерин. Затем был добавлен акрилат гидроксиэтила/натрия акрилоилдиметил таурат сополимер, и смесь доводилась до однородного состава. Далее смесь подогревалась до 40°C, пока не становилась прозрачной и в ней не растворились все частицы. Затем смесь охлаждалась до 40°C, после чего добавлялись оставшиеся компоненты, смесь доводилась до однородного состояния и подвергалась дальнейшему охлаждению.

(b) Пластырь локального применения: топический гель, содержащий гальванические частицы из примера 1, описанный в таблице 14(а), может быть приготовлен следующим способом:

В основном сосуде все ингредиенты, кроме пропиленгликоля и гальванических частиц, были смешаны и подогреты до 85-90°C и выдерживались до полного расплавления. Пропиленгликоль и гальванические частицы были помещены в отдельную емкость и тщательно перемешаны до равномерного распределения по объему. Как только состав в основном сосуде становился однородным, в него добавлялась смесь пропиленгликоля с гальваническими частицами при температуре 85°C. Вся эта смесь перемешивалась до получения однородного состава и затем охлаждалась до 65-70°C.

(c) Двухкамерный или двухфазный топический продукт: топическая композиция также приготавливается в двухкамерном исполнении с целью разделения двух смесей. В противном случае, находясь в одном сосуде, они могут потерять свои свойства со временем. Двухкамерная топическая композиция, безводная часть которой находится в одном отсеке, отделенном от водного или другой композиции, находящейся во втором отсеке, может быть приготовлена следующим образом. В отсеке 1 содержится композиция, описанная в примере 14(а). Отсек 2 содержит композицию из следующих компонентов, приведенных в таблице 14b.

Композиции помещаются в двухкамерную упаковку, каждая композиция в отдельный отсек. При использовании препарата смеси прикладывают на участок ткани и смешивают. Еще одним способом применения такого препарата может служить двухступенчатый способ, когда сначала на кожу наносится один состав, а затем другой. Обе композиции перемешиваются на участке, подлежащем обработке.

Пример 15. Антигрибковый эффект

Гальванические частицы из примера 1(а) анализировались в лабораторных условиях на модели онихомикоза, сходной с описанной в публикации Yang, et al. Mycopathologia 148: 79-82, 1999. Для моделирования онихомикоза стоп использовались коровьи копыта. Копыта разрезались на пластины диаметром 1,3 см и стерилизовались в автоклаве. Полученные из копыт пластины помещались в стерильные чашки Петри наружной поверхностью на стерильную фильтровальную бумагу, смоченную одним из противогрибковых препаратов, или в качестве контроля стерильной водой. Агаровый блок с дерматофитной культурой накладывался на внутреннюю поверхность. Вся конструкция помещалась в чашку Петри большего размера, содержащую стерильную воду для предотвращения дегидратации. После посева дерматофиты ежедневно смачивались 5 мл бульона Сабуро. Бульон наносился микропипеткой на внутреннюю поверхность полученной из копыта пластины в основании агарового блока. Экспериментальный материал наносился на систему с копытом в день 0, и рост грибков контролировался ежедневно с целью определить тот первый день, когда грибок прорастет сквозь ноготь. Данные о появлении грибка и о величине прорастания были зарегистрированы. Гидроколлоид, покрытый гальваническими частицами 3,6 мг/см², сравнивался с необработанным контролем. Все образцы были трижды воспроизведены.

Результаты показали, что первое прорастание грибка с использованием необработанного контроля наблюдалось через 2 дня, тогда как первое прорастание грибка в случае с гальваническими частицами наблюдалось через 5 дней. Данные показывают, что гальванические частицы тормозят рост грибков и обладают противогрибковой активностью.

Пример 16. Преимущества гальванических частиц, связанные с замедлением старения

Старение кожи - сложный феномен, являющийся результатом взаимодействия нескольких внутренних и внешних факторов. Старение, вызываемое внутренним состоянием организма, является неизбежным, генетически запрограммированным процессом. Среди внешних факторов (таких как ветер, жара, сигаретный дым, химические вещества и т.п.) ультрафиолетовая радиация, по-видимому, является одним из наиболее важных факторов, влияющих на старение кожи. По мере старения кожа теряет эластичность. Это связано с ее истончением и потерями эластина и коллагена из кожного матрикса, а также с утратой подкожных тканей (таких как жировые слои и мышцы), которые проявляются в провисании кожи. На механические свойства кожи, в частности, особенно сильно влияет микроструктурное расположение коллагена и эластина в кожном матриксе. Эластин является очень важным компонентом внеклеточного матрикса, и его особенно много в тканях, подвергающихся физическим деформациям, таких как кожа. Было обнаружено, что гальванические частицы эффективно ингибируют ферменты, разрушающие эластин кожи, и таким образом можно ожидать, что они будут повышать эластичность кожи.

Эластаза человеческих лейкоцитов (HLE) была приобретена в Sigma (Сент-Луис, Миссури) и разведена в концентрации 1 элем. звено/мл в фосфатно-буферном солевом растворе (PBS, Invitrogen life Technologies, Карлсбад, Калифорния). В Molecular Probes, Inc. (Юджин, Орегон) был приобретен растворимый эластин шейных связок быка, меченный красителем BODIPY FL, флуоресценция которого была подавлена, и активировалась при эластазном разрушении. Эластаза человеческих лейкоцитов (0,0625 ед./мл), субстрат-эластин (25 мкг/мл) и возрастающие концентрации тестируемого материала инкубировались в течение двух часов при 37°C. Флуоресценция измерялась на длинах волн 490 нм (возбуждение) и 520 нм (излучение) с помощью флуоресцентного спектрофотометра для планшет Gemini от Molecular Devices (Саннивейл, Калифорния). Фоновая флуоресценция субстрата вычиталась из каждого показания.

Гальванические частицы из примера 1(а), как показано в таблице 15, ингибировали активность HLE дозозависимым образом. Концентрация «гальванических частиц» всего в 10 мкг/мл вызывала снижение активности HLE в 50%. Данный пример демонстрирует, что «гальванические частицы» могут защищать волокна эластина от повреждений и разрушения.

Пример 17. Гальванические частицы уменьшают пигментацию в пигментированных эквивалентах эпидермиса

Регуляция пигментации является важным аспектом для улучшения гладкости, внешнего вида и цвета кожи. Гальванические частицы из примера 1(а) также были протестированы на способность снижать пигментацию в пигментированных эквивалентах эпидермиса. Пигментированный эквивалент эпидермиса содержит нормальные человеческие меланоциты в сочетании с нормальными человеческими эпидермальными кератиноцитами, культивируемыми до образования многослойной высокодифференцированной модели человеческого эпидермиса. Используемым эквивалентом эпидермиса был реконструированный человеческий эпидермис EpiDerm™ производства MatTek Corp. (Эшленд, Массачусетс). Пигментированные эквиваленты эпидермиса (MEL-A, состоит из нормальных человеческих кератиноцитов, объединенных из разных фототипов кожи, и нормальных человеческих меланоцитов, полученных от донора азиатского происхождения) обрабатывались в течение шести дней гальваническими частицами с концентрацией 1%, суспендированными в воде. На седьмой день исследования были отобраны образцы. Отобранные эквиваленты эпидермиса окрашивались по Фонтана-Мейсону (F&M) (Sheenan DC, Hrapckak BB, eds: Theory and practice of Histo-Thchnology (St Louis: CV Mosby, 1980) pp 223-277). Окрашивание по F&M выявляет активность по восстановлению нитрата серебра, что применительно к коже позволяет идентифицировать меланин.

Гальванические частицы суспендировались в воде в концентрации 1% (масс/об) и наносились локально один раз в день в течение 6 дней. На седьмой день эквиваленты были зафиксированы, разрезаны и окрашены по F&M. Окрашенные по F&M гистологические срезы анализировались на изменения в отложении пигмента. Все изображения были получены и проанализированы с помощью программного обеспечения Image Pro Plus 4.0 (Media Cybernetics, Сильвер-Спринг, Мэриленд). Были измерены такие параметры, как площадь окрашенного материала внутри меланоцитов и кератиноцитов и общая площадь поверхности клеток в культуре, а также была вычислена относительная площадь пигментации. Значение 100% было присвоено необработанному контролю, значения для групп с обработкой были нормализованы для соответствующих контролей. Данные представлены со стандартным отклонением (SigmaPlot® 5.0, SPSS Science, Чикаго, Иллинойс). Была проведена обработка по меньшей мере трех срезов на каждый эквивалент, три эквивалента на эксперимент. Каждый эксперимент повторялся три раза.

В таблице 16 приведены репрезентативные данные, нормализованные для соответствующих контролей (H₂O), которые показывают, что гальванические частицы уменьшают пигментацию. В данной таблице показана специфичность составов, являющихся предметом настоящего изобретения, в плане уменьшения пигментации (например, уменьшение пигментации до 51%).

Пример 18. Депигментация в лабораторных условиях

Регуляция пигментации является важным аспектом для улучшения гладкости, внешнего вида и цвета кожи. Гальванические частицы из примера 1(а) были протестированы в лабораторных условиях на модели пигментации с пигментированными эквивалентами эпидермиса. Пигментированный эквивалент эпидермиса содержит нормальные человеческие меланоциты в сочетании с нормальными человеческими эпидермальными кератиноцитами, культивируемыми до образования многослойной высокодифференцированной модели человеческого эпидермиса. Гальванические частицы в концентрации 0,01% были суспендированы в воде и нанесены на эквиваленты эпидермиса (4,2 см²). В данное исследование входил плацебо-контроль, где использовалась только вода. Наблюдение за эквивалентами эпидермиса продолжалось 7 дней. Гистологические результаты показывают, что обработка гальваническими частицами уменьшала отложения меланина в эквивалентах кожи к 7 дню по сравнению с плацебо. Данные показывают, что гальванические частицы полезны для депигментации кожи.

Подразумевается, что хотя изобретение описывается подробно, приводимое выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает сферу использования изобретения, которую определяет область, указанная в прилагаемых пунктах формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации указаны в пунктах формулы изобретения.

Пример 19. Стимуляция выделения перекиси водорода гальваническими частицами

Перекись водорода (H₂O₂) обладает сильными окислительными свойствами и, следовательно, является мощным отбеливающим средством. Перекись водорода также является эффективным антибактериальным, антигрибковым и антивирусным соединением, эффективным даже в отношении устойчивых к метициллину культур золотистого стафилококка (MRSA) (Flournoy DJ, Robinson MC. (1990) Methods Find Exp Clin Pharmacol. 12:541-544). Кроме того, промывка ротовой полости раствором перекиси водорода приводит к существенному снижению содержания в слюне аэробных и анаэробных бактерий (Matula C., Hildebrandt M., Nahler G. (1988) J Int Med Res.; 16:98-106). Уменьшение количества бактерий в полости рта может помочь уменьшить частоту возникновения гингивита.

Пероксиды более 100 лет применяются для отбеливания зубов, и перекись водорода является одним из наиболее широко используемых активных агентов, применяемых для этой цели. (Li Y. (1996) Food Chem Toxicol. 34:887-904). Перекись водорода также является эффективным сосудосуживающим средством, которое может уменьшить вероятность появления темных кругов под глазами, а также производит эффект отбеливания кожи. (Stamatas GN., Kollias N. (2004). J Biomed Opt. 9:315-322; Goette DK, Odom RB. (1977) South Med J. 70:620-622.).

Способность гальванических частиц из примера 1(b) вызывать выделение перекиси водорода иллюстрирует следующее исследование. Человеческие кератиноциты были посеяны на аналитический планшет с одинаковой плотностью и инкубировались в течение 48 ч при 37°C и 5% CO₂. Для определения продукции перекиси кератиноциты в течение 30 мин инкубировались с чувствительной к перекиси флуоресцентной пробой, содержащей 5 мкМ ацетилового эфира 5-(и-6)-хлорометил-2',7'-дихлордигидрофлуоресциндиацетата (CM-H2DCFDA, Invitrogen Карлсбад, Калифорния). Клетки были обработаны гальваническими частицами или отдельно металлическими порошками цинка или меди в течение увеличивающихся временных интервалов. Положительным контролем служили контрольные лунки, обработанные 0,03% перекисью водорода. Продукция перекиси водорода количественно оценивалась с помощью флуоресцентного спектрофотометра для планшет при длинах волн 485 (возбуждение)/530 (излучение). Результаты приведены в таблицах 17 и 18.

Если брать за основу данный пример, гальванические частицы в значительной мере способны вызывать продукцию перекиси водорода. Продукция перекиси водорода, вызванная гальваническими частицами, была значительно выше, чем продукция, вызванная отдельно порошками металлической меди или цинка. Более того, продукция перекиси водорода, вызванная гальваническими частицами, полученными в этаноловой среде, была значительно выше, чем продукция, вызванная гальваническими частицами, полученными в водной среде. Следовательно, можно ожидать, что гальванические частицы, полученные в этаноловой среде, обеспечат эффективное осветление кожи, отбеливание зубов и при нанесении на кожу антибактериальную активность.

Пример 20. Контролирование скорости реакции, качества и активности гальванических частиц

Изменение условий осаждения одного металла на другой, как было показано в примере 19, влияет на активность гальванических частиц. Следовательно, можно регулировать полярность реакционной среды и присутствие других реагентов, таких как комплексообразователи и хелатирующие соединения, и создавать гальванические частицы с различными свойствами, куда относятся в том числе толщина покрытия, плотность покрытия, структура покрытия и/или скорость реакции. Возможность контролирования скорости осаждения меди на цинковом порошке иллюстрирует следующий пример. Процесс, описанный в примере 1(b), выполнялся при использовании разных вариантов 0,061% раствора ацетата (по массе), перечисленных в таблице 19. В таблице 19 временем реакции называется время полного осаждения меди на цинковом порошке, на которое указывает изменение цвета раствора соли меди с синего на прозрачный.

Если брать за основу данный пример, скорость реакции формирования покрытия можно регулировать с помощью полярности раствора соли металла. В примере 19 показано, что на активность получающихся гальванических частиц влияют условия их получения.

Реферат

Изобретение относится к гальванической частице, которая состоит из цинка, частично покрытой медью. Размер гальванической частицы равен от 10 нм до 100 мкм, а вес меди в ней составляет 0,01-10% от веса частицы. Гальванические частицы по изобретению могут быть получены контактированием частицы из цинка с раствором соли меди. Изобретение также относится в фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество указанных гальванических частиц и биоабсорбируемый полимер, и к дозированной лекарственной форме для перорального введения, содержащей эффективное количество гальванических частиц по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу уничтожения устойчивых к лекарственным средствам микроорганизмов, который включает контактирование микроорганизма с композицией, содержащей носитель и указанные гальванические частицы. Изобретение обеспечивает получение гальванических пар, пригодных для доставки лекарственных веществ. 5 н.и 11 з.п. ф-лы, 19 табл., 20 пр.

Формула