Нитросоединения и фармацевтическая композиция, обладающие противовоспалительной и антитромботической активностями - RU2165921C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к новым продуктам, обладающим противовоспалительной, анальгетической и противотромботической активностями.

В частности, оно относится к ингибиторам циклооксигеназы (СОХ) класса аспирина, т.е. ацетилсалициловой кислоте или ее заместителям.

Известно, что противовоспалительная и противотромботическая эффективность NSAIDs (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), также известных как FANS, но главным образом их общая толерантность, как оказывается, значительно определяется их ингибиторной активностью циклооксигеназы (СОХ) в воспаленном участке также, как и в здоровой ткани. Смотри, например, FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biochys. Acta 1083, 1, 1991. B основном предполагают, что наиболее сильнодействующий СОХ-ингибитор является наиболее эффективным.

Недостатком этих соединений является их токсичность.

Кроме того, также известно, что СОХ-ингибирующие свойства определяются несколькими факторами, связанными с физико- химическими и структурными характеристиками их молекул, такими, как, например, кислотная функция. Смотри, например, J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.

Известные ингибиторы циклооксигеназы - в основном кислоты, которые могут быть сведены к общим структурам, включающим:
- карбоновые кислоты, или их ацетилированные производные, например, аспирин или трифлюсал, или неацетилированные, такие, как, например, салицилат, дифлюнисал, салсалат;
- уксусные кислоты, например, диклофенак, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак;
- пропионовые кислоты, такие, как, например, ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, локсопрофен, индопрофен, оксапрозин, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, фторбипрофен, карпрофен, супрофен.

Смотри, например, предшествующую заявку на патент на имя заявителя РСТ/ЕР 95/01233, приведенную здесь как ссылка, которая описывает предшествующий уровень знаний о вышеупомянутых продуктах.

Как упоминалось, недостаток этих продуктов заключается в том, что они очень эффективны, но чрезвычайно токсичны.

Важность кислотной функции основывается на том факте, что замаскировывание этой функции в СОХ-ингибиторах приводит к действительно полной потере их простаноидно-ингибирующих свойств. Смотри, Drugs 35, 504, 1988.

Также известны продукты, которые высоко эффективны в ингибировании циклооксигеназы и имеют низкую токсичность, даже если они не содержат кислотную функцию в своей молекуле.

Эти продукты известны как эфиры азотной кислоты с некислотными концами. Смотри, например, патенты WO 94/04484, который описывает определенную группу соединений, включающую хорошо известный коммерческий продукт диклофенак; WO 94/12463, который описывает другую специфическую группу соединений, включающую коммерческие продукты фторбипрофен и индопрофен, РСТ/ЕР 94/03182, который описывает другую специфическую группу соединений, включающую коммерческие продукты напроксен и кеторолак.

В предшествующей заявке на патент на имя заявителя РСТ/ЕР 95/01233 другие нитроэфиры, имеющие некислотный конец, были описаны, с различными связывающими группами X₁, как указано ниже.

Эти новые описанные связывающие группы обладают достоинствами с фармакологической и фармацевтической точек зрения, в частности, с фармакокинетической и фармакодинамической точек зрения, так как они показывают более низкую вариабильность ответа. Эти продукты, описанные в вышеупомянутой заявке на патент, также вызывали ингибирующий эффект при воспалении, вызванном липосахаридом (ЛПС) и кроме того были полезны при септическом шоке. Этот результат был неожиданным, т.к. хорошо известно, что противовоспалительные продукты в основном значительно не изменяют активность нитросинтетазы, вызванную липополисахаридами в крысе и кроме того они не являются полезными при септическом шоке.

Эта техническая проблема, которую решает настоящее изобретение, относится к ингибирующим СОХ-продуктам, наиболее эффективным при ингибировании пиастриновой агрегации, вызванной арахидоновой кислотой и тромбином, причем последний играет хорошо известную первичную патогенетическую роль, даже превосходя в этом арахидоновую кислоту и другие стимуляторы агрегации, вышеупомянутые продукты обладают одновременно высокой желудочной толерабильностью, не вызывая адгезий желудочно-кишечной слизистой оболочки у обработанных животных.

Заявитель неожиданно и с удивлением обнаружил специфический класс противовоспалительных продуктов, описанных здесь ниже, имеющих улучшенную ингибиторную активность СОХ в сочетании с низкой активностью.

Объектом настоящего изобретения являются соединения или их композиции общей формулы:
А - X₁ - NO₂
или их соли, для использования в качестве лекарственных средств, в частности противовоспалительных и антитромбоцитарных агентов, имеющих улучшенную эффективность при ингибировании пиастриновой агрегации, вызванной арахидоновой кислотой и/или тромбином, где:
A=R(COX)_t,
где t означает ноль или 1;
Х = O, NH, NR_1C,
где R_1C означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов, преимущественно 1-4 С-атома, или

где m и n означают целые числа от 1 до 6, предпочтительно m - от 1 до 3, и n - от 2 до 4; R_2a означает H, CH₃; связывание с X₁ может быть в любом положении кольца, предпочтительно в положении 2; -OCOR₃ предпочтительно в положении орто по отношению к -COX_о-; X_о= X;
R выбран из:

где R₁ означает OCOR₃ группу, где R₃ означает метил, этил или линейным или разветвленный C₃-C₅-алкил, или остаток гетероцикла с одним кольцом, имеющим 5 или 6 атомов, которое может быть ароматическим, частично или полностью гидрогенированным, содержащим один или больше гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S;
R₂ означает водород, гидрокси-группу, галоген, линейный или, когда допустимо, разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, линейный или, когда допустимо, разветвленный алкоксил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, линейный или, когда допустимо, разветвленный перфторалкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, например, трифторметил; нитро, амино, моно- или диалкиламин, в котором этот алкиламин имеет от 1 до 4 атомов углерода; R₁ и R₂ вместе являются диоксиметиленовой группой, с условием, что, когда X = NH, тогда X₁ означает этилен и R₂ = H; R₁ не может быть OCOR₃ в положении 2, когда R₃ означает метил; nl означает 0 или 1;
X₁ в формуле A-X₁-NO₂ означает бивалентный соединяющий мостик, выбранный из следующих:
-YO-
где Y выбран из:
- линейный или, когда допустимо, разветвленный C₁-C₂₀-алкилен, предпочтительно имеющий от 1 до 3 атомов углерода;
- циклоалкилен, имеющий от 5 до 7 атомов углерода, необязательно замещенных;

где n означает целое число от 1 до 6, предпочтительно от 2 до 4; R_2a как указано выше; r = 0 или 1; Y как указано выше, предпочтительно C₁-C₁₀, предпочтительно C₂ -C₆.

Предпочтительными продуктами, согласно настоящему изобретению, являются те, в которых t = 0, X_о означает кислород; группа, имеющая NO₂, находится в положении 2 по отношению к -COX_о; nl = 0; R₃ = CH₃. В частности, предпочтительными продуктами, согласно настоящему изобретению, являются следующие:

где означает -CH₂-ONO₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂OCN₂ CH₂ONO₂, -CH₂CH₂ОCN₂ONO₂.

Способами получения соединений этого изобретения являются, например, приведенные в The Merck Index, XI ed., 1989, page 16, n. 95 или в германском патенте 236.196, или хорошо известные химику методы по введению групп в различные положения. Модификации соединений общей формулы, могут быть получены при использовании способов, указанных в патенте WO 92/01668.

Продукты настоящего изобретения общей формулы A-X₁-NO₂ со связывающей группой X₁ как указано выше получают при использовании методов предшествующего уровня знаний, описанных выше, или при модификации методов, известных по введению связывающих групп X₁, когда они отличны от связывающих групп, указанных в упомянутых патентах. Это же имеет силу также при введении -COX_о, -группы.

Как правило, связь между А и X₁ является, как видно, сложноэфирного или амидного типа (NH или NR_1C, как указано в X). Все хорошо известные синтетические пути для образования этих связей могут быть использованы для формирования этой связи.

В случае сложных эфиров, наиболее прямой синтетический путь включает реакцию ацил хлоридов R-CO-Cl с галогенированными спиртами, например, НО-Y-Cl, HO-Y-Br, HO-Y-I, в экспериментальных условиях, хорошо известных в этой области.

Продукты реакции превращаются в конечные продукты, реагируя с AgNO₃ в ацетонитриле, в соответствии тому, что хорошо известно из литературы.

Общий путь заключается в следующем:
R-CO-Cl + HO-Y- Br --->R-CO-O-Y-Br + AgNO₃ --->A-X₁-NO₂
где X₁ = YO.

В случае амидов синтетический путь включает реакцию вышеупомянутых ацилхлоридов RCOCl с аминоспиртами общей формулы NH₂-Y-OH, NHR_1C-Y-OH для получения амидов общей формулы:
R-CO-NH-Y-OH и R-CO-NR_1C-Y-OH
в соответствии с известными методами.

Реакция вышеупомянутых амидов с галогенирующими агентами, такими как, например, PCl₅, PBr₅, SOCl₂, и т.д., приводит к галогенопроизводным общей формулы:
R-CO-NH-Y-Br(Cl) и R-CO-NR_1C-Y-Br(Cl).

Последние продукты при реагировании с AgNO₃ в ацетонитриле в соответствии с известными литературными методами, дают конечные продукты A-X₁-NO₂.

Этот путь может быть представлен следующим образом:

R-CO-NR_1C-Y-Cl + AgNO₃ ---> R-CO-NR_1C-Y-ONO₂
где YO означает X₁.

Альтернативным путем образования сложных эфиров является реакция натриевых или калиевых солей кислот с нитроэфирами галогенированных спиртов общей формулы:
NO₂-O-Y-Cl(Br, I)
чтобы непосредственно получить продукты этого изобретения.

Путь реакции следующий:
R-CO-ONa + Br-Y-ONO₂ ---> R-CO-O-Y-ONO₂
где YO является X₁.

Следующие примеры приведены только как иллюстративное объяснение и не ограничивают настоящее изобретение.

Примеры.

Пример 1: Сравнение - получение продуктов.

Использовали ацетилсалициловую кислоту, доступную на рынке, аспирин Байер.

Пример 2: Сравнение - получение соединения A-X₁-NO₂, где R соответствует формуле аспирина, показанной ниже, X₁ означает -(CH₂)₄O-, называемого здесь ANBE, и имеющего общую формулу:
2-ацетокси-бензоат(4-нитрокси)бутила

Получение промежуточного соединения, имеющего формулу:
2-ацетокси-бензоат (4-бром)бутила

В раствор:
ацетилсалициловая кислота - 15.0 г и
диметилформамид - 50 мл,
поддерживаемый при 0^oC, в токе азота добавляли по частям:
2.6 г Nal (суспензия в вазелиновом масле 80% весовых).

Эту смесь перемешивали 1 час и затем добавляли по каплям в течение 5 часов при 25^oC в перемешиваемый раствор:
2,2'-дибромобутан - 27.0 г и
диметилформамид - 50 мл
Эту смесь перемешивали 3 дня, затем высушивали при пониженном давлении. Этот остаток обрабатывали:
вода - 50 мл
дихлорметан - 50 мл
Эту смесь перемешивали 3 дня, затем высушивали при пониженном давлении. Этот остаток обрабатывали:
вода - 50 мл
дихлорметан - 50 мл
Фазы разделяли и водную фазу далее экстрагировали 10 мл дихлорметана.

Объединенные органические фазы промывали водой (3 х 25 мл), высушивали (MgSO₄), обесцвечивали животным углем (1 г) и высушивали под вакуумом.

Этот остаток (26.0 г) использовали как сырье для следующей реакции.

Получение ANBE.

В раствор
ACK-(СН₂)₄Br - 26.0 г
ацетонитрил - 65 мл,
поддерживаемый при комнатной температуре и защищенный от света, добавляли
нитрат серебра - 21.0 г
После 2 дней перемешивания добавляли 4.3 г нитрата серебра.

Еще через два дня при тех же условиях нерастворимые соли отфильтровывали и из фильтрата удаляли растворитель при пониженном давлении.

Получали 18.0 г осадка и проводили хроматографию на колонке с силикагелем (500 г оксида кремния), элюируя смесью толуол/этилацетат 95/5 об/об.

Фракции получались однородными при ТСХ (тонкослойная хроматография) анализе, и их объединяли и высушивали, получая 15.0 г ANBE.

Н¹-ЯМР (CDCl₃) (80 МГц) анализ показал следующие данные:
2.28 (3H, с); 1.2 (4H, м); 4.30 (2H, т);
4.50 (2H, т); 7.3 (3H, м); 7.95 (1H, дд).

ИК-анализ (нуйол) представил следующие результаты:
ν_ОСО= 1780 см^-1;
ν_СОО= 1725 см^-1;
ν_ОNО2= 1641 e 1287 см^-1.
Масс-спектрометрия показала молекулярный вес 297.

Пример 3 - Получение соединения A-X₁-NO₂, где R имеет формулу, приведенную ниже, X₁ означает -(CH₂)O, называемого здесь ANMPE, имеющего формулу:
2-ацетокси-бензоат (3-нитрометил)фенила

Получение промежуточного соединения формулы

В 1 л колбу добавляли:
3-OH-бензиловый спирт - 28.1 г (0.226 молей)
метиленхлорид - 85 мл
HBr (48% весовых в воде) - 140 мл
и перемешивали при комнатной температуре в течение полутора часов.

По окончании фазы разделяли и водную фазу далее экстрагировали метиленхлоридом (приблизительно 50 мл). Объединенные водные фазы дважды промывали:
дистиллированная вода - 100 мл
раствор NaHCO₃ 5% (мас./об.) - 50 мл
Затем их обезвоживали MgSO₄ и высушивали, получая 34.13 г кристаллического твердого осадка. Этот продукт характеризовали ТСХ-анализом, используя смесь толуол/этилацетат 7/3 об./об. в качестве элюента.

Таким образом полученный продукт непосредственно использовали для следующей реакции.

В 1 л колбу, оборудованную мешалкой, термометром, капельной системой, добавляли:
осадок из предыдущей реакции - 34 г
ацетонитрил - 100 мл
В капельную систему помещали раствор:
нитрат серебра - 38.5 г
ацетонитрил - 60 мл
и добавляли по каплям примерно 2 часа, защищая колбу от света и охлаждая ее на водяной бане.

Температуру поддерживали между 20 и 30^oC.

Реакцию оставляли на 15 часов.

Затем фильтровали и фильтрат высушивали; к осадку добавляли этилацетат, примерно 500 мл, затем оксид кремния (50 г) и уголь (3 г).

Фильтрат высушивали снова и проводили хроматографию на 300 г оксида кремния, используя толуол в качестве элюента, применяя хроматографическую систему, указанную выше.

Получали 11.7 г продукта (темное масло) и характеризовали ТСХ.

Получение ANMPE

В 250 мл колбу, оборудованную мешалкой, термометром, капельной системой, добавляли:
3-гидроксибензилнитрат - 4.95 г
карбонат калия - 7.0 г
этилацетат - 50 мл
Охлаждали до 0^oC и по каплям добавляли в токе азота в течение 15 минут раствор:
ацетилсалицилоил хлорид - 5.01 г
этилацетат - 20 мл
По окончании прикапывания смесь оставляли реагировать примерно на 4 часа при 20^oC.

Проводили реакцию в ТСХ (толуол/этилацетат 9/1 об./об.). В конце добавляли 70 мл дистиллированной воды.

Фазы разделяли, водную фазу снова экстрагировали 30 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали водой (30 мл), содержащей хлорид натрия (10 г).

Органические фазы обезвоживали сульфатом магния и высушивали; получали 8.9 г осадка (желтое масло), которое затвердевает при охлаждении при 0^oC. При кристаллизации из изопропилового эфира получали 6.5 г ANMPE в чистом виде. Анализ¹H ЯМР (CDCl₃) (80 МГц) показал следующие данные:
2.34 (3H, с); 5.45 (2H, с); 7.05-7.75 (7H, м); 8.24 (1H, дд).

Пример 4: фармакологические примеры.

Продукты, полученные выше, характеризовали с точки зрения фармакологии.

При исследованиях in vivo (например, на токсичность) продукты, полученные выше, вводили в виде суспензии в карбоксиметилцеллюлозе 1-2% весовых.

Для тестов in vitro (пиастриновые тесты) нитропроизводные, 1 ммоль, растворяли в диметилсульфоксиде и затем разбавляли до концентраций, приведенных в таблице. 30 ммолей аспирина ACK растворяли в смеси этанол: H₂O в соотношении 1:10 по объему и затем разбавляли до концентраций, приведенных в таблице.

Образцы, полученные без добавления вещества для проверки (ACK, ANBE, ANMPE), не показывали какого-либо заметного отклика.

Токсичность.

Острую токсичность оценивали посредством орального введения отдельных доз 1, 3, 10, 30, 100, 200 мг/кг продукта группе из 10 маленьких крыс.

Летальные случаи и появление симптомов интоксикации были описаны для периода 14 дней. Даже после введения дозы 200 мг/кг животные не показывали какой-либо явной интоксикации после ANMPA и ANBE.

Толерантность.

Желудочную толерантность определяли посредством орального введения в крысу, оценивая серьезность вызванной гастропатии по критерию, указанному Wallace et al. (Am. J. Physiol. 259, G642, 1990).

Пиастриновые тесты.

Противоагрегирующая пиастриновая активность (противотромботическая активность).

Противоагрегирующую пиастриновую активность определяли in vitro на пиастринах человека, вызванных тромбином или арахидоновой кислотой по методу, описанному Bertle et al. (Science 220, 517, 1983).

Ингибирование СОХ (противовоспалительная активность).

Активность ингибирования циклооксигеназ определяли в пиастринах человека по методу, описанному Patrono et al (Thrombosis Res. 17, 317, 1980). Ферментную активность возбуждали до предела Тромбоксаном Б2 (Т_xВ2) и измеряли в нг/мл.

Пиастриновая адгезия.

Активность ингибирования пиастриновой адгезии оценивали по методу, описанному Bellavite et al. (Anal. Biochem. 216, 444, 1994).

Внутриклеточный пиастриновый кальций.

Измеряли влияние соединений изобретения или сравнительных соединений на концентрацию кальция внутри пиастрина по методу Pollock et al. (Biochem. J. 235, 869, 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Из результатов таблицы можно увидеть, что ANMPE (соединение изобретения) гораздо более эффективно по сравнению с ACK и ANBE при ингибировании пиастриновой агрегации, вызванной арахидоновой кислотой. В случае ANMPE оно выше, чем в случае ANBE, и подобно ACK.

Однако в случае пиастриновой агрегации, вызванной тромбином, для которого известно более высокое патогенное значение по сравнению с арахидоновой кислотой или другим агрегирующим стимулом, ANMPE показывает значения удивительно более высокие по сравнению с ANBE и ACK.

В случае свойств ингибирования СОХ-продукт изобретения показывает активности, подобные ACK, но более высокие по сравнению с ANBE.

Это еще более удивительно, если мы учитываем, что ANMPE также как и ANBE, но в отличие от ACK, очень хорошо переносится слизистой оболочкой желудка.

Действительно, тесты на желудочную толерантность показали, что уже при дозах 50-100 мг/кг ACK вызывает сильные повреждения желудочно-кишечной слизистой оболочки у обработанных животных.

Что касается других пиастриновых тестов:
пиастриновая адгезия и внутриклеточный пиастриновый кальций, только ANMPE весьма эффективно приводит к ингибированию и зависимым от дозы путем (от 10^-5 до 10^-4) обоих патологических процессов.

Напротив, невозможно заметить какого-либо ингибирующего эффекта у остальных соединений, подвергавшихся проверке.

Пример 5
Получение 3-[2-(нитроксиэтилокси)этил]фенилэфира 2-ацетоксибензойной кислоты

А) Получение 3-[(2-гидроксиэтил)]фенилэфира 2-ацетоксибензойной кислоты. К раствору 3-гидроксифенилэтилового спирта (10 г, 0,072 моля) в толуоле (50 мл) и триэтиламина (9,8 г, 0,1 моль), охлажденному до 5-10^oC, добавляют раствор О-ацетилсалицилоилхлорида (14,3 г, 0,072 моля) в толуоле (50 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов при 5-10^oC. Смесь выливают в воду и экстрагируют CH₂Cl₂ (2 х 100 мл). Органический слой отделяют, промывают последовательно 25% раствором карбоната калия, водой, 3% раствором соляной кислоты и в заключении водой, затем обезвоживают сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 3-[(2-гидроксиэтил)] фенилэфир 2-ацетоксибензойной кислоты (10 г, 0,033 моля). Выход 46%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м.д.): 2,30-2,35 (5H, m); 3,70 (2H, t); 7,07-8,2 (m, ароматика, 8H).

В) Получение 3-[2'-(2-бромэтокси)этил] фенилэфира 2-ацетоксибензойной кислоты.

К раствору 3-[2-гидроксиэтил]фенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (10 г, 0,033 моля) в диметилформамиде (50 мл) добавляют этоксид натрия (2,25 г, 0,033 моля), смесь перемешивают в течение 1 часа и затем добавляют 1,2-дибромэтан (6 г, 0,032 моля). Смесь перемешивают в течение 6 часов, затем выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органический слой промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя н-гексаном/этилацетатом (1:1 об/об) и получают 3-[2'-(2-бромэтокси)этил] фенилэфир 2-ацетоксибензойной кислоты (8,14 г, 0,02 моля). Выход 60%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м. д.): 8,22 (1H, dd); 7,66 (1H, td); 7,47 (1H, t); 7,40 (1H, td); 7,32 (1H, d); 7,24-7,21 (2H, m); 7,18 (1H, dd); 3,75-3,5 (6H, m); 2,30-2,33 (5H, m).

С) Получение 3-[2'-(2-нитроксиэтокси)этил] фенилэфира 2- ацетоксибензойной кислоты
К раствору 3-[2'-(2- бромэтокси)этил]фенилэфира 2-ацетоксибензойной кислоты (8 г, 0,019 молей) в ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (4 г, 0,024 моля) и полученную смесь перемешивают в темноте при температуре 50^oC в течение 12 часов. Осадок фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя гексаном/этилацетатом (7/3 об/об), и получают 3-[2'-(2- нитроксиэтокси)этил]фенилэфир 2-ацетоксибензойной кислоты (5,8 г, 0,15 моля). Выход 78%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ (м. д.): 8,22 (1H, dd); 7,66 (1H, td); 7,47 (1H, t); 7,40 (41H, td); 7,32 (1H, d); 7,24-7,21 (2H, m); 7,18 (1H, dd); 4,58 (2H, t); 3,75 (4H, m); 2,30-2,33 (5H, m).

Пример 6
Получение таблеток, содержащих 3-(нитроксиметил)фенилэфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты.

Состав:
3-(нитроксиметил)фенилэфир 2-(ацетилокси)бензойной кислоты - 300 г
коллоидный диоксид кремния - 0,300 г
микрокристаллическая целлюлоза - 143,7 г
тальк - 3 г
стеарат магния - 3 г
Каждая таблетка содержит 300 мг активного начала.

Описание
Лекарственное вещество сначала смешивают посредством ступки и пестика с коллоидным диоксидом кремния. Затем к активной смеси добавляют микрокристаллическую целлюлозу согласно способу "последовательных разбавлений". В заключении добавляют тальк. Эту физическую смесь выливают в смеситель Tubula Tubula® и перемешивают в течение 10 минут перед добавлением стеарата магния и затем перемешивают дополнительно 5 минут.

Конечную смесь прессуют, используя ротационный таблеточный пресс (Ronchi®), содержащий стандартную вогнутую поверхность для обработки, и получают желтоватые круглые таблетки, имеющие среднюю массу 450 мг и прочность 10 кг.

Реферат

Описываются новые соединения или их композиции общей формулы A-X₁-NO₂, или их соли, использованные как лекарственные средства, где A = R (COX)_t, t = 0 или 1, X = O, R означает (a), где

означает CH₂ -ONO₂, - CH₂CH₂CH₂ CH₂ONO₂, -CH₂CH₂ONO₂, где X_o - X, R¹ означает OCOR₃-группу, где R₃ означает метил, R₂ означает водород, нитро, X₁ в формуле A₁-X₁-NO₂ обозначает бивалентный соединительный мостик, выбранный из следующих: -YO-, где Y выбран из: линейный или, когда допустимо, разветвленный C₁-C₂₀алкилен, -(CH₂-CH(R₂a)-O)_n-(YO)_r-, где n означает целые числа 1 - 6, R_2a означает H, CH₃, r = 1, Y = CH₂-CH₂. Новые соединения обладают противовоспалительной, анальгетической и противотромботической активностями. 2 c. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула