Композиции для уменьшения ощущений, вызванных рецепторами trpa1 и trpv1 - RU2605297C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей антагонисты TRPA1, антагонисты TRPV1, или оба, для уменьшения воспринятого ощущения жжения, связанного с ментолом или пероксидом.

Уровень техники

В продуктах для личного ухода, таких как композиции для ухода за полостью рта, использование ментола обширно и связано с ощущением чистоты и свежестью при использовании на допустимых уровнях. Перекись водорода используется в качестве противомикробного, отбеливающего агента, и в процессе окрашивания волос. При использовании на высоких уровнях (>0,3% ментола или >0,1% перекиси водорода), они могут быть связаны с жжением и болью, как отмечено G. Wasner et al., Brain, 127:1159-1171 (2004); K. Hill & M. Schaefer, Cell Calcium 45:155-164 (2009); и Kao в JP 2011136953.

Ментол является хорошо установленным агонистом TRPM8, который обеспечивает химически индуцированную реакцию охлаждения. Из-за летучести ментола, он также стимулирует обонятельную луковицу, обеспечивая характерный запах. На высоких уровнях, это также может вызвать ощущение жжения в полости носа (Renner & Schreiber, Exp.Brain Res., 217:1-14 (2012)). Кроме того, на высоких уровнях, ментол или перекись водорода, как полагают, будут активировать рецепторы TRPA1 и TRPV1 (Р Baraldi et al., Med. Chem., 53:5085-5107 (2010)), которые связаны с ощущением боли и раздражения. Ощущение боли из-за высоких уровней ментола или перекиси водорода может быть охарактеризовано как ощущение жжения или раздражения, когда находится ниже болевого порога (Craig & Bushnell, Science 265:252-5 (1994)); и (JP 06065044). Ahern and Matta (публикация США №20110104301) попытались модулировать эти рецепторы независимо от источника боли путем введения, в присутствии анестетика, высоких уровней ментола, среди других соединений. Хотя ментол и пероксид активируют рецепторы TRPA1 и TRPV1, они делают это только при высоких концентрациях.

Поскольку TRPA1 и TRPV1 повышаются более чем одним агонистом, блокатор на широкой основе для каждого из этих рецепторов имел нежелательные последствия потери положительных ощущений, которые создаются из них, таких как вкус, покалывание и уменьшение терпкости от агонистов TRPA1 и согревание и уменьшение терпкости от агонистов TRPV1. В публикации США №20080153845, они иллюстрируют антагонисты TRPV1 капсаицина, которые они выдвигают на первый план, как ликвидирующие все вкусовые ощущения. Поддержание вкуса и положительных сенсорных реакций необходимо для восприятия вкуса продуктов для ухода за полостью рта и для восприятия аромата продуктов для кожи и волос.

Как было найдено в WO 2009087242, антагонист капсаицина транс-трет-бутилциклогексанол позволил уменьшить отрицательные ощущения кожи от косметических продуктов. Кроме того, в связи с высоким уровнем ментола или перекиси водорода, необходимым для активации TRPA1 и TRPV1, молекулы, которые могут ингибировать традиционные агонисты этих рецепторов, функционально неэффективны и требуют молекулу или сочетание молекул, специфичные для ментола или перекиси водорода. В успокаивающем мышцы креме (US 20090098213) высокие уровни ментола поставляются для создания ощущения жжения, наряду с агонистами TRPV1 или TRPA1. Доставка высоких уровней ментола или перекиси водорода, доставлены ли они в ротовую полость, кожу, волосистую часть головы или волосы, или без ощущения жжения, будет желательна как положительный сигнал эффективности. Кроме того, некоторые из этих молекул могут обладать способностью уменьшать виды серы и амина, присутствующие в организме в виде акцепторов Михаэля (Yoshida et al.., Tetrahedron Letters, 51:5134-5136 (2010)). Этот эффект модификации серы был продемонстрирован на TRPA1 остатках цистеина (C415S, C422S и C622S) в ответ на изотиоцианаты в горчичном масле по Macpherson et al., Nature, 445:541-545 (2007). Дополнительным преимуществом высоких уровней ментола может быть улучшение противомикробной эффективности для средств для чистки зубов и композиций для полоскания, что приводит к составам, способным обеспечить улучшенное уменьшение зубного налета и гингивита.

Таким образом, существует потребность в композиции и способе, которые могут уменьшить отрицательные ощущения, связанные с ментолом и перекисью водорода, путем активации рецепторов TRPA1 и TRPV1, но полностью не ингибируют рецепторы TRPA1 и TRPV1.

Сущность изобретения

Представлена композиция для окрашивания волос, которая содержит, по меньшей мере, один из антагониста рецептора TRPA1 или антагониста рецептора TRPV1 и перекись водорода.

Представлена композиция для личного ухода, которая содержит, по меньшей мере, приблизительно 0,2% по массе композиции для личного ухода перекиси водорода или 0,5% по массе композиции для личного ухода ментола; и, по меньшей мере, один из антагониста рецептора TRPA1 или антагониста рецептора TRPV1.

Представлен способ уменьшения отрицательных ощущений, полученных в результате применения композиций для личного ухода, который включает стадии, на которых обеспечивают композицию для личного ухода, содержащую, по меньшей мере, приблизительно 0,2% по массе композиции для личного ухода перекиси водорода или приблизительно 0,5% по массе композиции для личного ухода ментола; по меньшей мере, один из антагониста рецептора TRPA1 или антагониста рецептора TRPV1; и вводят в контакт поверхность тела с композицией для личного ухода.

Способ уменьшения обнаружения запаха и раздражения, вызванных летучими серой и аминами, который включает стадии, на которых обеспечивают композицию для личного ухода, содержащую акцептор Михаэля, при этом акцептор Михаэля является антагонистом, по меньшей мере, одного из рецептора TRPA1 или рецептора TRPV1; и вводят в контакт поверхность тела с композицией для личного ухода.

Представлен способ скрининга на антагонисты TRPA1 или TRPV1, который включает стадии, на которых обеспечивают антагонист TRPA1 или TRPV1 и агонист TRPA1 или TRPV1; подвергают воздействию антагониста TRPA1 или TRPV1 клонированный рецептор TRPA1 или TRPV1 или культивированную человеческую нервную клетку; подвергают воздействию агониста TRPA1 или TRPV1 клонированный рецептор TRPA1 или TRPV1 или культивированную человеческую нервную клетку; и измеряют поток кальция с определением антагонистической активности антагониста TRPA1 или TRPV1.

Способ модуляции оттенка поверхности личного ухода от более темного оттенка до более светлого оттенка, включающий стадии, на которых наносят на поверхность композицию для личного ухода, содержащую акцептор Михаэля, при этом акцептор Михаэля является антагонистом, по меньшей мере, одного из рецептора TRPA1 или рецептора TRPV1; вводят в контакт поверхность тела с композицией для личного ухода, в течение, по меньшей мере, 30 секунд.

Подробное описание настоящего изобретения

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что антагонисты на реакцию TRPA1 и TRPV1 ментола обеспечивают заметное уменьшение ощущения жжения, когда используются высокие уровни ментола. Кроме того, было обнаружено, что перекись водорода действует аналогично в активации рецепторов TRPA1 и TRPV1 и антагонисты, которые закрывают отрицательное ощущение ментола, также помогают уменьшить воспринятое ощущение жжения/согревания от перекиси водорода. Удивительно, но эти антагонисты ментола или перекиси водорода действуют специфично для TPRA1 и TRPV1 вызванным ощущениям от ментола или перекиси водорода, так как многие из этих антагонистов не блокируют стандартные агонисты, используемые для этих рецепторов; аллилизотиоцианат, который является специфичным для TRPA1 (не активирует TRPV1), и капсаицин, который является специфичным для TRPV1 (не активирует TRPA1). Кроме того, поскольку ментол и перекись водорода действуют через оба рецептора TRPA1 и TRPV1, существует потребность в антагонистах, которые блокируют активацию как рецептора TRPA1, так и TRPV1. Таким образом, существует неудовлетворенная потребность в обеспечении антагонистов к этому ощущению жжения, получаемому за счет активации как TRPA1, так и TRPV1, которая удовлетворяется с помощью настоящего изобретения.

Отрицательные сенсорные свойства активации ментола TRPA1 и TRPV1, такие как ощущение жжения/раздражения для TRPA1 и согревания/жжения для TRPV1, могут быть смягчены путем объединения ментола в композиции для личного ухода с антагонистом активации ментола этих рецепторов. Аналогично, перекись водорода также активирует рецепторы TRPA1 и TRPV1, и отрицательные сенсорные свойства, связанные с активацией этих рецепторов, могут быть смягчены путем объединения перекиси водорода в композиции для личного ухода с антагонистом активации перекиси водорода этих рецепторов. Антагонисты могут быть доставлены с агонистом или последовательно, доставляя сначала один, а затем другой с помощью различных продуктов или применений. Настоящее изобретение относится к композициям для личного ухода и способам применения композиций для личного ухода, содержащим >0,5% ментола, >0,2% перекиси водорода, или оба, и также содержащим антагонисты рецептора TRPA1 или TRPV1.

Настоящее изобретение также относится к композициям для личного ухода и способам применения композиций для личного ухода, которые уменьшают количество присутствующих летучих серы и аминов, путем содержания акцептора Михаэля, который является антагонистом рецептора TRPA1 или TRPV1, таким образом, снижая порог обнаружения запаха этих летучих видов и потенциального раздражения.

Не ограничиваясь какой-либо теорией, теперь полагают, что отрицательные ощущения, полученные путем активации ментола и перекиси водорода рецепторов TRPA1 и TRPV1, могут быть уменьшены за счет использования антагонистов TRPA1 и TRPV1, специфичных для активации ментола и перекиси водорода.

Все процентные содержания и соотношения, используемые в данной заявке, приведены по массе всей композиции, если не указано иное. Все процентные содержания, соотношения и уровни ингредиентов, указанные в данной заявке, основаны на фактическом количестве ингредиента и не включают растворители, наполнители или другие материалы, с которыми ингредиент может быть объединен в качестве коммерчески доступного продукта, если не указано иное.

Все измерения, указанные в данной заявке, выполнены при 25°С (то есть при комнатной температуре), если не указано иное.

Как используют в данной заявке, слово «приблизительно» означает +/-10 процентов.

Как используют в данной заявке, слово «включает», и его варианты предназначены быть неограничивающими, так что перечисление пунктов в списке не исключает других подобных пунктов, которые могут также оказаться полезными в материалах, композициях, устройствах и способах в соответствии с настоящим изобретением.

Как используют в данной заявке, слово «или» при использовании в качестве соединителя двух или более элементов, предназначено для включения элементов по отдельности и в комбинации; например, X или Y, означает, X или Y или оба.

Под «композицией для личного ухода» подразумевают продукт, который при обычном использовании наносят на или вводят в контакт с поверхностью тела, чтобы обеспечить благоприятное воздействие. Поверхность тела включает кожу, например кожные или слизистые оболочки; поверхность тела также включает структуры, связанные с поверхностью тела, например волосы, зубы или ногти. Примеры композиций для личного ухода включают продукт, который наносят на тело человека для улучшения внешнего вида, очистки, контроля запаха или общей эстетики. Неограничивающие примеры композиций для личного ухода включают композиции для окрашивания волос, композиции для ухода за полостью рта, гели и кремы после бритья, препараты для бритья, гели, кремы или пены для бритья, увлажняющие средства и лосьоны, композиции от кашля и простуды, остающиеся на коже лосьоны и кремы, шампуни, кондиционеры, гели для душа, бруски мыла, туалетные бруски, антиперспиранты, дезодоранты, средства для удаления волос, помады, основы под макияж, туши для ресниц, средства для искусственного загара и солнцезащитные лосьоны.

Под «композицией для окрашивания волос» подразумевают композицию, приемлемую для изменения цвета волос. Композиция для окрашивания волос может содержать окислительные предшественники красителей, прямые красители или даже не красители или по существу не красители в случае только композиций отбеливания, где изменение цвета обусловлено, в основном, распадом природного меланина, содержащегося в стержне волоса или отбеливанием искусственных красителей, которые были доставлены в предыдущем случае окраски, перекисью водорода.

Композиции для окрашивания волос в соответствии с настоящим изобретением включают, по меньшей мере, один источник перекиси водорода. Перекись водорода является ценной для начального растворения и обесцвечивания меланина (отбеливания) и ускоряет окисление окислительных предшественников красителя (окислительное окрашивание) в стержне волоса. Может быть использован раствор перекиси водорода, а также могут быть использованы водорастворимые неорганические окисляющие агенты, которые способны образовывать перекись водорода в водном растворе. Водорастворимые пероксидные окисляющие агенты хорошо известны в данной области техники и включают перекись водорода, неорганические перекиси щелочных металлов, такие как периодат натрия и перекись натрия, и органические перекиси, такие как перекись мочевины, перекись меламина и неорганические пергидратные соли отбеливающих соединений, такие как соли щелочных металлов перборатов, перкарбонатов, перфосфатов, персиликатов, персульфатов и тому подобное. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут, как правило, содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по массе, или от приблизительно 1% до приблизительно 7% по массе, или от приблизительно 2% до приблизительно 5% по массе агента перекиси водорода.

Композиции для окрашивания волос в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в виде различных типов известных структур, таких как крем, система загустителя гелевой сетки на основе воды, пена или мусс. Иллюстративная система загустителя гелевой сетки в соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлена третичной поверхностно-активной системой. Эта система содержит первый анионный компонент, выбранный из С8-С30алкилфосфатов, С8-С30алкилэфирфосфатов или их смесей, второй компонент, выбранный из С14-С30 жирных спиртов и третий неионный компонент, выбранный из полиоксиэтилен С14-С30 алкильных эфиров.

Специалистам в данной области техники будет очевидно, что системы загустителя гелевой сетки, как правило, имеют сложную структуру сетевых пластинчатых двойных слоев и/или пузырьков, а иногда кристаллов. Эти системы обычно имеют кремообразный внешний вид и ощущение и, таким образом, особенно желательны.

Композиции для окрашивания волос в соответствии с настоящим изобретением могут содержать в дополнение к ингредиентам, указанным выше, дополнительные ингредиенты в целях дальнейшего улучшения свойств композиции, включая, но не ограничиваясь: растворители (например, глицерин); окислительные красители, прямые красители; окисляющие агенты; акцепторы радикалов; загустители или модификаторы реологии; хелатирующие агенты (например, EDDS или DTPMP); модификаторы рН и буферные агенты (например, аммиак и источник аммиака); источники карбонатных ионов; источники пероксимонокарбонатных ионов; анионные, катионные, неионные, амфотерные или цвиттерионные поверхностно-активные вещества или их смеси; анионные, катионные, неионные, амфотерные или цвиттерионные полимеры или их смеси; ароматизаторы; ферменты; диспергирующие агенты; перекись стабилизирующие агенты; антиоксиданты; натуральные ингредиенты, например, белки и белковые соединения, а также растительные экстракты; кондиционирующие агенты, включая силиконы и катионные полимеры, керамиды, консерванты; и глушители и перламутровые агенты (такие как диоксид титана и слюда). Некоторые вспомогательные вещества, упомянутые выше, но не описанные конкретно ниже, которые приемлемы, перечислены в International Cosmetics Ingredient Dictionary and Handbook, (8 thed.; The Cosmetics, Toiletry, and Fragrance Association). В частности, vol. 2, sections 3 (Chemical Classes) и 4 (Functions) могут быть использованы для определения конкретных вспомогательных веществ для достижения определенной цели или многофункциональности. Некоторые из этих ингредиентов обсуждаются ниже, раскрытие их, конечно, не является исчерпывающим. Дополнительные примеры ингредиентов перечислены в WO 2011034868 или СА 2567189, например.

Композиции для окрашивания волос в соответствии с настоящим изобретением будут обычно содержать воду в качестве основного ингредиента, например, по меньшей мере, приблизительно 50%, или 60%, или 70% по массе воды.

Под «композицией для ухода за полостью рта», как используют в данной области, подразумевают продукт, который при обычном использовании, не намеренно проглатывается для целей системного введения определенных терапевтических агентов, а скорее удерживается в полости рта в течение времени, достаточного, чтобы контактировать с поверхностью зубов или тканями полости рта. Примеры композиций для ухода за полостью рта включают средства для чистки зубов, зубной гель, под десневой гель, ополаскиватель, для рта, мусс, пену, спрей для полости рта, пастилки, жевательные таблетки, жевательную резинку, полоски отбеливания зубов, флосс или покрытия флосса, освежающие дыхание растворимые полоски, или продукт для ухода за протезами или адгезив. Композиция для ухода за полостью рта также может быть включена в полоски или пленки для непосредственного нанесения или прикрепления к поверхностям полости рта.

Термин «средство для чистки зубов», как используют в данной заявке, включает зубную или поддесневую пасту, гелевые или жидкие композиции, если не указано иное. Композиция средства для чистки зубов может быть однофазной композицией или может быть сочетанием двух или более отдельных композиций для чистки зубов. Композиция средства для чистки зубов может быть в любом желаемом виде, таком как глубинные полоски, поверхностные полоски, многослойной, содержащей гель, окружающий пасту, или любой их комбинацией. Каждая композиция средства для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две или более отдельных композиции средств для чистки зубов, может содержаться в физически отделенном отделении дозатора и распределена бок-о-бок.

Термин «дозатор», как используют в данной заявке, означает любой насос, тюбик или контейнер, приемлемые для дозирования композиций, таких как средства для чистки зубов.

Термин «зубы», как используют в данной заявке, относится к природным зубам, а также искусственным зубам или зубным протезам.

Термин «TRPV1» или «рецептор TRPV1», как используют в данной заявке, относится к переходному рецептору потенциально ваниллоидного рецептора 1, который является лиганд-закрытым, неселективным каналом катионов, преимущественно экспрессированным на малого диаметра сенсорные нейроны и обнаруживает как вредные, так и другие вещества.

Термин «агонист TRPV1», как используют в данной заявке, относится к любому соединению, которое при концентрации 1 мМ дает импульс потока кальция, по меньшей мере, 1000 импульсов или на 20% выше фонового уровня кальция, присутствующего в клетке в соответствии со способом FLIPR, как описано в данной заявке. Термин «импульс» определен как изменение флуоресценции клеточных линий из-за притока кальция через клеточную мембрану, которая реагирует с чувствительным к кальцию красителем, присутствующим в клетках.

Термин «антагонист TRPV1», как используют в данной заявке, относится к любому компоненту, который при концентрации 1 мМ дает уменьшение импульса потока кальция, по меньшей мере, 1000 импульсов или на 20% ниже активации рецептора TRPV1 на 100 мМ перекиси водорода или 100 мМ L-ментола кальция, присутствующего в клетке в соответствии со способом FLIPR, как описано в данной заявке. Термин «импульс» определен как изменение флуоресценции клеточных линий из-за притока кальция через клеточную мембрану, которая реагирует с чувствительным к кальцию красителем, присутствующим в клетках. Антагонистический эффект также может быть измерен путем исследования более низких концентраций агониста рецептора, такого как перекись водорода или L-ментол при 500 мкМ или ниже. В определенных осуществлениях антагонист рецептора TRPV1 при концентрации более чем 100 мМ не дает уменьшение, по меньшей мере, на 20% ниже максимального импульса потока кальция от рецептора TRPV1, активированного 350 мкМ капсаицина.

В данной заявке антагонист TRPV1 может включать один или более из следующих: (-)-борнил ацетат; гидроксицитронеллаль; апритон; метил N,N-диметилантранилат; 2-этокси-3-этилпиразин; L-пиперитон; изоборнилизобутират; 4-ацетокси-2,5-диметил-3(2Н)-фуранон; трипропиламин; дигидрожасмон; 1-метил-2-пирролкарбоксальдегид; 3-октил ацетат; 2-метилбутил изовалерат; жасминон В; пиперонилизобутират; феноксиэтилпропионат; ванилин пропиленгликоль ацетат; октенил циклопентанон; бутил изобутират; гваяковое масло; тетрагидро-4-метил-2-(2-метил-1-пропенил)-2Н-пиран.

Термин «энхансер TRPV1», как используют в данной заявке, относится к любому соединению, которое повышает активность потока кальция агониста, который непосредственно активирует TRPV1, но не активирует непосредственно TRPA1.

Термин «TRPA1» или «рецептор TRPA1», как используют в данной заявке, относится к переходному рецептору потенциального канала катиона, подсемейство А, член 1, имеющему большой богатый цистеином N-конец, который содержит 18 предсказанных анкириновых повторов. TRPA1 является лиганд-закрытым, неселективным каналом катионов, преимущественно экспрессированным на малого диаметра сенсорные нейроны.

Термин «агонист TRPA1», как используют в данной заявке, относится к любому соединению, которое при концентрации 1 мМ дает импульс потока кальция, по меньшей мере, 1000 импульсов или на 20% выше фонового уровня кальция, присутствующего в клетке в соответствии со способом FLIPR, как описано в данной заявке. Термин «импульс» определен как изменение флуоресценции клеточных линий из-за притока кальция через клеточную мембрану, которая реагирует с чувствительным к кальцию красителем, присутствующим в клетках.

Термин «антагонист TRPA1», как используют в данной заявке, относится к любому компоненту, который при концентрации 1 мМ дает уменьшение импульса потока кальция, по меньшей мере, 1000 импульсов или на 20% ниже активации рецептора TRPA1 на 100 мМ перекиси водорода или 100 мМ L-ментола кальция, присутствующего в клетке в соответствии со способом FLIPR, как описано в данной заявке. Термин «импульс» определен как изменение флуоресценции клеточных линий из-за притока кальция через клеточную мембрану, которая реагирует с чувствительным к кальцию красителем, присутствующим в клетках. Антагонистический эффект также может быть измерен, путем исследования более низких концентраций агониста рецептора, такого как перекись водорода или L-ментол при 100 мкМ или ниже. В определенных осуществлениях антагонист рецептора TRPA1 при концентрации более чем 100 мМ не дает уменьшения, по меньшей мере, на 20% ниже максимального импульса потока кальция от рецептора TRPA1, активированного 50 мМ аллилизотиоцианата.

В данной заявке антагонист TRPA1 может включать один или более из следующих: масло коры коричного дерева; γ-додекалактон; ванилиновую кислоту; γ-метил декалактон; транс,транс-2,4-нонадиеналь; 4-аллил-2,6-диметоксифенол; о-метоксикоричный альдегид; 4-метил-2-фенил-2-пентеналь (смесь цис и транс); 2-метокси-4-пропил-фенол; метил-2-метокси-бензоат; δ-тетрадекалактон; 1-метил-2-пирролкарбоксальдегид; 3,3,5-триметилциклогексанол; N-(2-гидроксиэтил)лактамид; 2-(3-фенил пропил)тетрагидрофуран; анисовый бутират; метил-4-фенил-бутират; 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранон; 3-ацетилсульфанилгексилацетат; 3-метил-5-пропил-2-циклогексен-1-он; изоборнил изобутират; борнилвалерат; цитронеллилацетат; (2S,5S,6S)-6-)гидрокси-дигидротеаспиран; транс-2-гексеналь.

Термин «энхансер TRPA1», как используют в данной заявке, относится к любому соединению, которое повышает активность потока кальция агониста, который непосредственно активирует TRPA1, но не активирует непосредственно TRPA1.

Термин «акцептор Михаэля», как используют в данной заявке, относится к алкенам, прикрепленным к электроноакцепторным группам, таким как сложные эфиры, кетоны, нитрилы и нитрос, где бета-углерод является электрофилом. Реакция присоединения представляет собой присоединение нуклеофила на карбанион или другой нуклеофил α,β-ненасыщенного карбонильного соединения.

Акцептор Михаэля может иметь двойную функциональность хелатирования пятен тела и, таким образом, уменьшения поверхностного оттенка от более темного к более светлому цвету. На зубах, это может иметь вид отбеливания и на коже может иметь вид осветления.

Желательно, чтобы композиции для ухода за полостью рта для использования в очистке и уходе за полостью рта придавали ощущение свежести и чистоты, поскольку это обеспечивает пользователям сигнал продолжения свежести и чистоты. В дополнение к ощущению чистоты, пользователи также хотят испытать полезные эффекты активных веществ для ухода за полостью рта, таких как агенты против зубного камня, например, через режим ухода за полостью рта. Способность составлять приемлемую для пользователя композицию для ухода за полостью рта, однако, вызывает проблемы, поскольку многие из компонентов, используемых для придания аромата, доставляют полезный эффект, или которые являются частью основы для композиции для ухода за полостью рта, добавляют нежелательные вкусы или ощущения вместе с целевым полезным эффектом, для которого они были добавлены. Таким образом, составление композиций для ухода за полостью рта может быть балансом между приемлемым вкусом и приемлемым и полезными эффектами.

Первая группа компонентов, которые уменьшают жжение, связанное с ментолом или перекисью водорода в композиции для ухода за полостью рта, являются антагонистами переходного рецептора потенциально ваниллоидного типа 1 (TRPV1). При рассмотрении этого рецептора было обнаружено, что сочетающие антагонисты этого рецептора в присутствии агонистов ментола или перекиси водорода, вызывают неожиданный эффект. При добавлении антагониста TRPV1 в композицию для ухода за полостью рта с высокими уровнями ментола или перекиси водорода (композиции, имеющие >0,5% ментола или >0,2% перекиси водорода), пользователь композиции для ухода за полостью рта, испытывает повышенное восприятие по сравнению с композицией для ухода за полостью рта без антагониста TRPV1. Таким образом, антагонист TRPV1 работает для устранения ощущения жжения или согревания, связанного с активацией ментола или перекиси водорода TRPV1. TRPV1 реагирует, например, на болевые и болезненные раздражители. Болевые раздражители будут включать те, которые дают ощущение жжения.

Вторая группа компонентов, которые помогают уменьшить жжение, связанное с ментолом или перекисью водорода в композиции для ухода за полостью рта, являются антагонистами переходного рецептора потенциально анкиринового типа 1 (TRPA1). При рассмотрении этого рецептора было обнаружено, что сочетающие антагонисты этого рецептора в присутствии агонистов ментола или перекиси водорода вызывают неожиданный эффект. При добавлении антагониста TRPA1 в композицию для ухода за полостью рта с высокими уровнями ментола или перекиси водорода, пользователь композиции испытывает повышенное восприятие по сравнению с композицией для ухода за полостью рта без антагониста TRPA1. Таким образом, антагонист TRPA1 работает для устранения ощущения жжения, раздражения или безвкусия, связанного с активацией ментола или перекиси водорода TRPA1.

Дополнительно, если агонист, такой как ментол или перекись водорода, нацелен как на TRPA1, так и на TRV1, применение антагонистов каждого рецептора в той же композиции работает синергически, чтобы уменьшить жжение или отрицательное ощущение или обеспечить отдельные антагонисты, которые поражают как TRPA1, так и TRPV1, давая более желательный эффект, чем с антагонистом одного рецептора.

В дополнение к антагонистам TRPA1 и TRPV1, композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением могут содержать один или более из следующих компонентов, которые могут включать соли металлов, подсластители, материалы носителей, противомикробные агенты, агенты, освежающие дыхание, отбеливающие агенты отдельно от перекиси водорода, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, агенты против зубного камня, красители, ощущаемые вещества, абразивные полирующие материалы, загустители, увлажнители и другие добавки.

Активные вещества и другие ингредиенты, могут быть классифицированы или описаны в данной заявке по их косметическому полезному эффекту, терапевтическому полезному эффекту или их постулированному механизму действия или функции. Тем не менее следует понимать, что активные вещества и другие ингредиенты, используемые в данной заявке, могут в некоторых случаях обеспечивать более чем один косметический полезный эффект, терапевтический полезный эффект, функцию или могут работать с помощью более чем одного механизма действия. Таким образом, в данной заявке классификации сделаны для удобства и не предназначены для ограничения ингредиента конкретной указанной функцией (функциями) или перечисленными активностями.

Соль металла включает соли цинка, соли олова, соли калия, соли меди, бикарбонатные соли щелочных металлов и их комбинации. Соли металлов имеют широкий диапазон функций от противомикробных агентов до агентов чувствительности или буферов. Композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением могут содержать соль металла в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 11%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 7%, или от приблизительно 1% до приблизительно 5%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Общим является включение фтористого соединения, присутствующего в средствах для чистки зубов и других композициях для ухода за полостью рта в количестве, достаточном для получения концентрации фторид-ионов в композиции от приблизительно 0,0025% до приблизительно 5,0% или от приблизительно 0,005% до приблизительно 2,0%, по массе композиции для ухода за полостью рта, чтобы обеспечить эффективность против кариеса. Широкое разнообразие источников фторид-ионов может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в настоящем изобретении. Типичные источники фторид-ионов включают: фторид олова, фторид натрия, фторид калия, фторид амина, монофторфосфат натрия, фторид индия, фториды амина, такие как Olaflur и многие другие. Примеры приемлемых источников фторид-ионов можно найти в патенте США №3,535,421, выданном Brineretal. и в патенте США №3,678,154, выданном Widderetal.

Соли олова включают фторид олова, хлорид олова, йодид олова, хлорфторид олова, ацетат олова, гексафторцирконат олова, сульфат олова, лактат олова, тартрат олова, глюконат олова, цитрат олова, малат олова, глицинат олова, пирофосфат олова, метафосфат олова, оксалат олова, фосфат олова, карбонат олова и их комбинации. Средства для чистки зубов, содержащие соли олова, в частности фторид олова и хлорид олова, описаны в патенте США №5,004,597, выданном Majetietal. Другие описания солей олова можно найти в патенте США №5,578,293, выданном Prencipeetal, и в патенте США №5,281,410, выданном Lukacovicetal. В дополнение к источнику ионов олова, другие ингредиенты, используемые для стабилизации олова, могут быть включены, например, ингредиенты, описанные в Majetietal и Prencipeetal.

Соли цинка включают фторид цинка, хлорид цинка, йодид цинка, хлорфторид цинка, ацетат цинка, гексафторцирконат цинка, сульфат цинка, лактат цинка, тартрат цинка, глюконат цинка, цитрат цинка, малат цинка, глицинат цинка, пирофосфат цинка, метафосфат цинка, оксалат цинка, фосфат цинка, карбонат цинка, а также их комбинации.

Соли калия включают нитрат калия, цитрат калия, оксалат калия, бикарбонат калия, ацетат калия, хлорид калия и их комбинации.

В одном осуществлении, соль меди выбирают из фторида меди, хлорида меди, йодида меди, хлорфторида меди, ацетата меди, гексафторцирконата меди, сульфата меди, лактата меди, тартрата меди, глюконата меди, цитрата меди, малата меди, глицината меди, пирофосфата меди, метафосфатамеди, оксалата меди, фосфата меди, карбоната меди, а также их комбинаций. В дополнительном осуществлении, соль меди выбирают из глюконата меди, ацетата меди, глицината меди и их комбинаций.

Бикарбонатные соли щелочных металлов растворимы в воде и, если не стабилизированы, имеют тенденцию к высвобождению диоксида углерода в водной системе. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является предпочтительной бикарбонатной солью щелочного металла. Бикарбонатная соль щелочного металла также функционируют в качестве буферного агента. Из-за рН, при котором бикарбонатные соли щелочных металлов являются буфером, бикарбонатная соль может быть в фазе, отдельной от источника ионов олова. В определенных осуществлениях, композиция для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением может содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, от приблизительно 2% до приблизительно 20%, или от приблизительно 5% до приблизительно 18% бикарбонатной соли щелочного металла, по массе композиции для ухода за полостью рта.

Некоторые соли металлов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, такие как хлорид цинка, цитрат цинка, глюконат меди и глюконат цинка также связаны с посторонним вкусом, описанным как грязный, сухой, земляной, металлический, кислый, горький и терпкий. См., например, статью Hu, Hongzhen, et al. in Nature Chemical Biology (2009), 5 (3), Pages 183-190, под названием: Zinc Activates Damage-Sensing TRPA1 Ion Channels.

Подсластители включают сахарин, хлор-сахарозу (сукралозу), стевиолгликозиды, ребаудиозид А, ребаудиозид В, ребаудиозид С, ребаудиозид D, ребаудиозид Е, ребаудиозид F, дулькозид А, дулькозид В, рубузозид, стевию, стевиозид, ацесульфам К, ксилит, неогесперидин DC, алитам, аспартам, неотам, алитам, тауматин, цикламат, глицирризин, могрозид IV, могрозид V, архатовый подсластитель, сиаменозид, монатиниегосоли (монатин ББ, RR, RS, SR), куркулин, монеллин, мабинлин, браззеин, гемандульцин, филлодульцин, глицифиллин, флоридзин, трилобатин, байянозид, осладин, полиподозид А, птерокариозид А, птерокариозид В, мукурозиозид, фломизозид 1, периандрин I, абрузозид А, циклокариозид I, N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1 -метиловый сложный эфир, N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1-метиловый сложный эфир, N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1-метиловый сложный эфир, их соли и их комбинации.

Rebiana является стевиолгликозидом от Cargill Corp., Minneapolis, MN, который является экстрактом из листьев растения стевии Rebaudiana (далее в данной заявке «Rebiana»). Это кристаллический дитерпеновый гликозид, приблизительно в 300 раз слаще сахарозы. Примеры приемлемых стевиогликозидов, которые могут быть объединены, включают ребаудиозид А, ребаудиозид В, ребаудиозид С, ребаудиозид D, ребаудиозид Е, ребаудиозид F, дулькозид А, дулькозид В, рубузозид, стевиозид или стевиолбиозид. В соответствии с особенно желательными осуществлениями настоящего изобретения, сочетание высокоэффективных подсластителей содержит ребаудиозид А в сочетании с ребаудиозидом В, ребаудиозидом С, ребаудиозидом Р, ребаудиозидом Б, стевиозидом, стевиолбиозидом, дулькозидом А. Подсластители обычно включены в композицию для ухода за полостью рта на уровне от приблизительно 0,0005% до приблизительно 2%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Материалы носителей включают воду, глицерин, сорбит, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу менее чем приблизительно 50000, пропиленгликоль и другие съедобные многоатомные спирты, этанол или их комбинации. Композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением содержат от приблизительно 5% до приблизительно 80%, по массе композиции, материала носителя. В определенных осуществлениях, композиции содержат материалы носителей в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 40%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Противомикробные агенты включают четвертичные аммониевые соединения. Те полезные, используемые в настоящем изобретении, включают, например, те, в которых один или два из заместителей на четвертичном азоте имеют длину углеродной цепи (обычно алкильной группы) от приблизительно 8 до приблизительно 20, как правило, от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода, в то время как остальные заместители (обычно алкильная или бензильная группа) имеют меньшее количество атомов углерода, такое какот приблизительно 1 до приблизительно 7 атомов углерода, обычно метильные или этильные группы. Додецил триметил аммоний бромид, тетрадецилпиридиний хлорид, домифен бромид, N-тетрадецил-4-этил пиридиний хлорид, додецил диметил (2-феноксиэтил) аммоний бромид, бензил диметоилстеарил аммоний хлорид, кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этил-гексил)-5-метил гексагидропиримидин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид и метил бензетоний хлорид являются примерами типичных четвертичных аммониевых антибактериальных агентов.

Другие четвертичные аммониевые соединения включают соединения пиридиния. Примеры пиридиниевых четвертичных аммониевых соединений включают бис[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, как раскрыто в патенте США №4,206,215, 3 июня 1980, выданном Bailey, и цетилпиридиниевые и тетрадецилпиридиниевые галоидные соли (например, хлорид, бромид, фторид и йодид).

Композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением могут также включать другие противомикробные агенты, в том числе не катионные противомикробные агенты, такие как галогенированные дифениловые эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и поли-алкил и ароматические галогенфенолы, резорцин и его производные, ксилит, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, сложные эфиры бензойной кислоты и галогенированные карбанилиды. Также полезные противомикробные средства представляют собой ферменты, в том числе эндогликозидазу, папаин, декстраназу, мутаназу и их комбинации. Такие агенты описаны в патенте США №2,946,725, 26 июля 1960, выданном Norrisetal, и в патенте США №4,051,234, выданном Gieskeetal. Примеры других противомикробных агентов включают хлоргексидин и ароматические масла, такие как тимол.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать противомикробные агенты в количестве от приблизительно 0,035% или более, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5%, от приблизительно 0,045% до приблизительно 1,0%, или от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,10%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Примеры агентов, освежающих дыхание, включают акцепторы Михаэля, которые являются антагонистами TRPA1 или TRPV1, такие как дигидрожасмон и другие циклопентеноны. Другие агенты включают соли меди и карбонильные соединения, такие как аскорбиновая кислота [3-оксо-L-гулофуранолактон]; цис-жасмон [3-метил-2-(2-пентенил-2-циклопентенон]; 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон; 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон; ванилин [4-гидрокси-3-метоксибензальдегид]; этилванилин; анисовый альдегид [4-метоксибензальдегид]; 3,4-метилендиоксибензальдегид; 3,4-диметоксибензальдегид; 4-гидроксибензальдегид; 2-метоксибензальдегид; бензальдегид; коричный альдегид [3-фенил-2-пропеналь]; гексилкоричный альдегид; α-метилкоричный альдегид; орто-метоксикоричный альдегид; цитраль; линалоол, гераниол; эвгенол, или их комбинации. Не ограничиваясь какой-либо теорией, полагают, что некоторые агенты, освежающие дыхание, работают как «ловушки» путем реакции с тиолом или сульфидом и формирования продуктов с меньшим воздействием запаха. Некоторые из этих агентов, освежающих дыхание, обеспечивают нежелательный вкус в композиции для ухода за полостью рта, например, анисовый альдегид. Нежелательный вкус, часто связанный с этими типами агентов, освежающих дыхание, включает химический, пластиковый, горький или кислый.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать агенты, освежающие дыхание, в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 4,0%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Отбеливающие агенты включают пероксиды, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты, персульфаты и их комбинации. Приемлемые пероксидные соединения включают перекись водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид цинка или их комбинации. Одним из примеров перкарбоната является перкарбонат натрия. Пример персульфата включает оксоны. Некоторые отбеливающие агенты обеспечивают ощущения жжения в композции для ухода за полостью рта, например, пероксиды и перкарбонаты.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать отбеливающие агенты в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, или от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Поверхностно-активные вещества могут включать анионные поверхностно-активные вещества, такие как фосфорорганические вещества, которые включают алкилфосфаты. Эти поверхностно-активные фосфорорганические вещества имеют сильное сродство к поверхности эмали и имеют достаточную предрасположенность к поверхностному связыванию для десорбции пленки белка и чтобы оставаться прикрепленными к поверхностям эмали. Приемлемые примеры фосфорорганических соединений включают сложные моно-, ди- или триэфиры, представленные общей структурой ниже, где Z1, Z2 или Z3, могут быть одинаковыми или различными, по меньшей мере, один из них является органическим фрагментом, в одном осуществлении выбранным из линейной или разветвленной, алкильной или алкенильной группы, содержащей от 1 до 22 атомов углерода, необязательно замещенной одной или более фосфатными группами; алкоксилированным алкилом или алкенилом, (поли)сахаридом, полиолом или полиэфирной группой.

Некоторые другие фосфорорганические агенты включают алкил или алкенилфосфатные сложные эфиры, представленные следующей структурой:

где R1 представляет собой линейную или разветвленную, алкильную или алкенильную группу, содержащую от 6 до 22 атомов углерода, необязательно замещенную одной или более фосфатными группами; n и m индивидуально и отдельно означают от 2 до 4, и a и b индивидуально и отдельно означают от 0 до 20; Z2 и Z3 могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин или протонированный функциональный алкиламин, такой как алканоламин, или R1-(OCnH2n)a(OCmH2m)b-группу. Примеры приемлемых агентов включают алкил и алкил(поли)алкокси фосфаты, такие как лаурилфосфат; ППГ5 цетеарет-10 фосфат; лаурет-1 фосфат; лаурет-3 фосфат; лаурет-9 фосфат; трилаурет-4 фосфат; С12-18 ПЭГ 9 фосфат; натрий дилаурет-10 фосфат. В одном осуществлении алкилфосфат является полимерным. Примеры полимерных алкилфосфатов включают те, которые содержат повторяющиеся алкоксигруппы в качестве полимерной части, в частности, 3 или более этокси, пропокси, изопропокси или бутоксигрупп.

Цвиттерионные или амфотерные поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть линейными или разветвленными, и где один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, и другой содержит анионную водосолюбилизирующую группу, такую как карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Приемлемые амфотерные поверхностно-активные вещества включают бетаиновые поверхностно-активные вещества, такие как описаны в патенте США №5,180,577, выданном Polefkaetal. Типичные алкилдиметилбетаины включают децилбетаин или 2-(N-децил-N,N-диметиламмонио)ацетат, кокосовый бетаин или 2-(N-коко-N,N-диметиламмонио)ацетат, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.д. Амфотерные поверхностно-активные вещества, полезные в данной заявке дополнительно включают аминоксидные поверхностно-активные вещества. Амидобетаины проиллюстрированы кокоамидоэтилбетаином, кокамидопропилбетаином (САРВ) и лаурамидопропилбетаином. Нежелательные вкусы, часто связанные с этими поверхностно-активными веществами, представляют собой мыльный, горький, химический или искусственный.

Дополнительные приемлемые полимерные фосфорорганические агенты включают декстранфосфат, полиглюкозид фосфат, алкилполиглюкозид фосфат, полиглицерилфосфат, алкилполиглицерилфосфат, полиэфирные фосфаты и алкоксилированные полиольные фосфаты. Некоторые конкретные примеры представляют собой ПЭГ фосфат, ППГ фосфат, алкил ППГ фосфат, ПЭГ/ППГ фосфат, алкил ПЭГ/ППГ фосфат, ПЭГ/ППГ/ПЭГ фосфат, дипропиленгликоль фосфат, ПЭГ глицерил фосфат, ПБГ (полибутиленгликоль) фосфат, ПЭГ циклодекстрин фосфат, ПЭГ сорбитан фосфат, ПЭГ алкилсорбитан фосфат и ПЭГ метилглюкозид фосфат. Приемлемые не полимерные фосфаты включают алкил моноглицерид фосфат, алкилсорбитан фосфат, алкилметилглюкозид фосфат, алкилсахароза фосфаты. Примеси в этих фосфатах могут вызвать ощущение жжения. Примеси могут включать додеканол, додеканаль, бензальдегид и другие агонисты TRPA1 или TRPV1.

Катионные поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают производные четвертичных аммониевых соединений, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от приблизительно 8 до 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмоний хлорид, цетилтриметиламмоний бромид, кокосовый алкилтриметиламмоний нитрит, цетилпиридиний фторид и т.д. Могут быть использованы четвертичные аммониевые галогениды, имеющие моющие свойства, например, те, которые описаны в патенте США №3,535,421, выданном Brineretal. Определенные катионные поверхностно-активные вещества также могут действовать в качестве гермицидов в композициях для ухода за полостью рта, раскрытых в данной заявке.

Примеры некоторых ароматизаторов и компонентов ароматизаторов, которые могут быть использованы в композициях для ухода за полостью рта, представляют собой мятные масла, винтергрин, масло бутонов гвоздики, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, апельсин, пропенил гуаэтол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-ρ-трет-бутилфенилацетат, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, α-иризон, метилциннамат, этилциннамат, бутилциннамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, изо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, α-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, нераль, гераниаль, гераниол нерол, мальтол, этилмальтол, анетол, дигидроанетол, карвон, ментон, β-дамаскенон, ионон, γ-декалактон, γ-ноналактон, γ-ундекалактон или их комбинации. В общем, приемлемые ароматизирующие ингредиенты являются химическими веществами, со структурными особенностями и функциональными группами, которые являются менее склонными к окислительно-восстановительным реакциям. Они включают производные ароматизирующих химических веществ, которые являются насыщенными или содержат устойчивые ароматические циклы или сложноэфирные группы.

Ароматизаторы обычно присутствуют в количестве от приблизительно 0,4% до приблизительно 5% или от приблизительно 1% до приблизительно 3%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Агенты против зубного камня включают пирофосфатные соли в качестве источника пирофосфат-иона. Пирофосфатные соли, полезные в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, пирофосфатные соли моно-, ди- и тетращелочных металлов и их комбинации. Динатрий дигидропирофосфат (Na₂H₂P₂O₇), кислый пирофосфат натрия, тетранатрийпирофосфат (Na₄P₂O₇) и тетракалий пирофосфат (K₄P₂O₇) в их негидратированных, а также гидратированных формах, являются дополнительными видами. В композициях в соответствии с настоящим изобретением, пирофосфатная соль может присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенной, преимущественно нерастворенной или сочетанием растворенного и нерастворенного пирофосфата. Количество пирофосфатной соли, полезное в создании таких композиций, является любым эффективным количеством для борьбы с зубным камнем. В различных осуществлениях количество пирофосфатной соли может составлять от приблизительно 1,5% до приблизительно 15%, от приблизительно 2% до приблизительно 10%, или от приблизительно 3% до приблизительно 8%, от общей массы композиции для ухода за полостью рта.

Примеры некоторых красителей, которые могут быть использованы в композициях для ухода за полостью рта, включают D&С желтый №10, FD&C синий №1, FD&C красный №40, D&C красный №33 и их комбинации. В определенных осуществлениях, композиция содержит краситель в количестве от приблизительно 0,0001% до приблизительно 0,1%, или от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,01%, по массе композиции для ухода за полостью рта. Некоторые красители дают нежелательный вкус, например, D&С красный №33. Нежелательный вкус, часто связанный с этим красителем, является металлическим, острым или химическим. Красители обычно присутствуют в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%, по массе композиции для ухода за полостью рта.

Ощущаемые вещества также могут быть частью композиции для ухода за полостью рта. Ощущаемые молекулы, такие как агенты охлаждения, согревания и покалывания, являются полезными для доставки сигналов пользователю. Ощущаемые вещества как правило, присутствуют в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,8%, по массе композиции для ухода за полостью рта. Наиболее известным охлаждающим ощущаемым соединением является ментол, особенно L-ментол, который находится, естественно, в масле перечной мяты, особенно в MenthaarvensisL и MenthaviridisL. Другие изомеры ментола (неоментол, изоментол и неоизоментол) имеют несколько похожий, но не идентичный запах и вкус, например, имеют неприятный запах и вкус, который описывается как земляной, камфорный, затхлый и т.д. Наибольшая разница между изомерами состоит в их потенциале охлаждения. L-ментол обеспечивает наиболее сильное охлаждение, с наименьшим порогом охлаждения приблизительно 800 частей на миллиард, что представляет собой уровень концентрации, где охлаждающий эффект может быть четко признан. На этом уровне нет охлаждающего эффекта для других изомеров. Например, d-неоментол, как сообщается, имеет порог охлаждения приблизительно 25000 частей на миллиард и 1-неоментол приблизительно 3000 частей на миллиард [R. Emberger and R. Норр, «Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils», Specialty Chemicals (1987), 7(3), 193-201].

Из ментоловых изомеров,1-изомер встречается наиболее широко в природе и, как правило, имеет название ментол, имеющий свойства охлаждающего вещества. L-ментол имеет характерный запах перечной мяты, имеет чистый свежий вкус и оказывает ощущение охлаждения при нанесении на кожу и слизистые поверхности.

Среди синтетических охлаждающих веществ, многие являются производными, или структурно связаны с ментолом, например, содержащие циклогексановый фрагмент, и полученные производные с функциональными группами, включая карбоксамид, кеталь, сложный эфир, эфир и спирт. Примеры включают п-ментанкарбоксамидные соединения, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, коммерчески известный как «WS-3», и другие в сериях, такие как WS-5 (N-этоксикарбонилметил-п-ментан-3 карбоксамид), WS-12 (1R*,2S*)-N-(4-метоксифенил)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид] и WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид). Примеры ментановых карбокси сложных эфиров включают WS-4 и WS-30. Пример синтетического карбоксамидного охлаждающего вещества, которое структурно не связано с ментолом, представляет собой, N2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как «WS-23». Дополнительные примеры синтетических охлаждающих веществ включают производные спиртов, такие как 3-(1-ментокси)-пропан-1,2-диол, известный как ТК-10, изопулегол (под торговой маркой CoolactP) и п-ментан-3,8-диол (под торговой маркой Coolact 38D) все доступны от TakasagoCorp., Tokyo, Japan; ментонглицеринацеталь, известный как MGA; ментиловые сложные эфиры, такие как ментилацетат, ментилацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat®, поставляемый SymriseAG, Holzminden, Germany и мономентилсукцинат под торговой маркой Physcool от V. Mane FILS, Notre Dame, France. ТК-10 описан в патенте США №4,459,425, выданном Amanoetal. Другие спиртовые и эфирные производные ментола описаны в GB 1,315,626 и в патентах США №№4,029,759; 5,608,119; и 6,956,1399. WS-3 и другие карбоксамидные охлаждающие агенты описаны в патентах США №№4,136,163; 4,150,052; 4,153,679; 4,157,384; 4,178,459 и 4,230,688.

Дополнительные N-замещенные п-ментанкарбоксамиды описаны в WO 2005/049553А1, включая N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-цианофенил)п-ментанкарбоксамид, N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид. Другие N-замещенные п-ментанкарбоксамиды включают производные аминокислот, такие как те, которые раскрыты в WO 2006/103401 и в патентах США №№4,136,163; 4,178,459 и 7,189,760, такие как N((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)глицинэтиловый сложный эфир и N((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)аланин этиловый сложный эфир. Ментиловые сложные эфиры, включая те из аминокислот, такие как глицин и аланин, раскрыты, например, в ЕР 310,299 и в патентах США №№3,111,127; 3,917,613; 3,991,178; 5,5703,123; 5,725,865; 5,843,466; 6,365,215; 6,451,844; и 6,884,903. Кетальные производные описаны, например, в патентах США №№5,266,592; 5,977,166; и 5,451,404. Дополнительные агенты, которые структурно не связаны с ментолом, но были сообщены, как имеющие подобный физиологический эффект охлаждения, включают альфа-кето-енаминные производные, описанные в патенте США №6,592,884, включая 3-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (3-МРС), 5-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (5-МРС) и 2,5-диметил-4-(1-пирролидинил)-3(2Н)-фуранон (DMPF); ицилин (также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), описанные в Weietal., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Отзывы об охлаждающей активности ментола и синтетических охлаждающих веществах включают. R. Watson, et al. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 и R. Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630,

Дополнительные агенты, которые структурно не связаны с ментолом, но были сообщены, как имеющие подобный физиологический эффект охлаждения, включают альфа-кето-енаминные производные, описанные в патенте США №6,592,884, включая 3-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (3-МРС), 5-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (5-МРС) и 2,5-диметил-4-(1-пирролидинил)-3(2Н)-фуранон (DMPF); ицилин (также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), описанные в Weietal., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112, и фосфиноксиды, как сообщалось в патенте США №4,070,496.

Некоторые примеры согревающих ощущаемых веществ включают этанол; перец; никотинатные сложные эфиры, такие как бензил никотинат; многоатомные спирты; порошок перца; перечную настойку; экстракт перца; капсаицин; гомокапсаицин; гомодигидрокапсаицин; нонаноилванилиловый амид; ванилиловый эфир нонановой кислоты; производные алкильных эфиров ванилинового спирта, такие как ваниллилэтиловый эфир, ваниллилбутиловый эфир, ваниллилпентиловый эфир и ваниллилгексиловый эфир; алкильные эфиры изованилинового спирта; алкильные эфиры этилванилинового спирта; производные вератрового спирта; замещенные производные бензилового спирта; замещенные алкильные эфиры бензилового спирта; ванилинпропиленгликольацеталь; этилванилинпропиленгликольацеталь; экстракт имбиря; имбирное масло; гингерол; зингерон; или их комбинации. Согревающие ощущаемые вещества, как правило, включены в композицию для ухода за полостью рта на уровне от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, по массе композиции для ухода за полостью рта.

Абразивный полирующий материал может быть любым материалом, который чрезмерно не обрабатывает дентин. Композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением могут содержать абразивный полирующий материал в количестве от приблизительно 6% до приблизительно 70% или от приблизительно 10% до приблизительно 50%, по массе композиции для ухода за полостью рта. Типичные абразивные полирующие материалы включают кремнеземы, включая гели и осадки; окиси алюминия; фосфаты, включая ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты; и их смеси. Конкретные примеры включают дигидрат ортофосфат дикальция, пирофосфат кальция, фосфат трикальция, полиметафосфат кальция, нерастворимый полиметафосфат натрия, кремнезем рисовой шелухи, гидратированная окись алюминия, пирофосфат бета-кальция, карбонат кальция и смолистые абразивные материалы, такие как частицы продуктов конденсации мочевины и формальдегида, и другие, например, как описано Cooleyetal в патенте США №3,070,510. В определенных осуществлениях, если композиция для полости рта или конкретная фаза содержит полифосфат, имеющий среднюю длину цепи приблизительно равную 4 или более, абразивы, содержащие кальций, и окись алюминия, не являются предпочтительными абразивами.

Кремнеземные стоматологические абразивы различных типов часто используют в композициях для ухода за полостью рта из-за их исключительной характеристики чистки зубов и полировки без чрезмерного истирания зубной эмали или дентина. Кремнеземные абразивные полирующие материалы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, а также другие абразивы, обычно имеют средний размер частицы в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 мкм или от приблизительно 5 до приблизительно 15 мкм. Абразив может быть осажденным кремнеземом или силикагелями, такими как кремнеземные ксерогели, описанные в Paderetal., патент США №3,538,230 и DiGiulio, в патенте США №3,862,307. Могут быть использованы кремнеземные ксерогели, продаваемые под торговой маркой «Syloid» в WRGrace&Company, DavisonChemicalDivision, Augusta, GA. Также могут быть использованы осажденные кремнеземные материалы, такие, как продаваемые J.M. HuberCorporation, Edison, NJ под торговой маркой «Zeodent», особенно кремнезем, имеющий обозначение «Zeodent 119». Типы кремнеземных стоматологических абразивов, полезных в композициях для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением описаны более подробно в Wason, в патенте США №4,340,583; и Rice в патентах США №№5,589,160; 5,603,920; 5,651,958; 5,658,553; и 5,716,601.

Загуститель или связующие материалы могут быть использованы для обеспечения необходимой консистенции композиций для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением. Например, когда композиции для ухода за полостью рта находятся в виде средств для чистки зубов, местных пероральных гелей, ополаскивателей для рта, продуктов для протезов, спрееев для полости рта, пастилок, таблеток для полости рта или жевательных резинок, количество и тип загустителя будет зависеть от вида продукта. Загустители включают карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза и натрий гидроксиэтилцеллюлоза. Природные камеди, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь также могут быть использованы. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный кремнезем могут быть использованы в качестве части загустителя для дополнительного улучшения текстуры. Загустители могут быть использованы в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%, по массе композиции для ухода за полостью рта.

Увлажнители предохраняют композиции для ухода за полостью рта от затвердевания при воздействии воздуха и определенные увлажнители также могут придать желаемую сладость аромату композиций средств для чистки зубов. Приемлемые увлажнители для использования в настоящем изобретении включают глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, ксилит и другие съедобные многоатомные спирты. Композиции для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением могут содержать увлажнители в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 70% или от приблизительно 15% до приблизительно 55%, по массе композиции для ухода за полостью рта.

ПРИМЕРЫ

Для примеров 1, 2 и 3, первая группа компонентов, которые помогут помочь уменьшить жжение, связанное с ментолом или перекисью водорода в композиции для ухода за полостью рта, являются антагонистами переходного рецептора потенциально анкиринового типа 1 (TRPA1). При рассмотрении этого рецептора, было обнаружено, что сочетающие антагонисты этого рецептора в присутствии агонистов ментола или перекиси водорода, вызывают неожиданный эффект. При добавлении антагониста TRPA1 в композицию для ухода за полостью рта с высокими уровнями ментола или перекиси водорода, пользователь композиции испытал улучшенное восприятие и опыт использования композиции по сравнению с композицией для ухода за полостью рта без антагониста TRPA1. Таким образом, антагонист TRPA1 работает для устранения ощущения жжения, раздражения или безвкусия, связанного с активацией ментола или перекиси водорода TRPA1.

Для того чтобы определить, активирован ли TRPA1, измеряли уровень внутриклеточных ионов кальция (Са²⁺) в клетках, трансфицированных геном рецептора TRPA1. Клетки НЕК-2, стабильно трансфицированные человеческим TRPA1, выращивали в 15 мл среды для выращивания [DMEM c высоким содержанием глюкозы (среда Игла в модификации Дульбекко), дополненной 10% FBS (фетальная бычья сыворотка), 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, 100 мкг/мл G418] в колбе 75 см² в течение 3 дней при 37°C в инкубаторе клеточной культуры млекопитающих, установленном при 5% СО₂. Клетки отделяли при помощи добавления 10 мл PBS (фосфатный буферный солевой раствор) путем осторожного встряхивания вручную и переносили в 50 мл пробирку и центрифугировали при 850 оборотах в минуту в течение 3 минут, чтобы удалить PBS. После центрифугирования осадок клеток образуется в нижней части пробирки, отделяющей их от раствора супернатанта. Супернатант отбрасывали, а осадок клеток суспендировали в 1 мл свежей среды для выращивания, к которой добавляли 5 мкл (12,5 мкг) индикатора кальция Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR) и инкубировали в течение 30 минут с осторожным встряхиванием. Fluo-4 является флуоресцентным красителем, который используется для количественной оценки клеточных концентраций Са²⁺ в диапазоне от 100 нМ до 1 мкМ. В конце 30 минут, 45 мл буфера для анализа [1×HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенка), 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)] было добавлено, чтобы промыть клетки, и полученную комбинацию затем центрифугировали при 850 оборотах в минуту в течение 3 минут, чтобы удалить избыточный буфер и индикатор кальция Fluo-4 AM.

Осажденные клетки повторно суспендировали в 10 мл буфера для анализа и 90 мкл аликвоты (~50000 клеток) на лунку доставляли в 96-луночный планшет для анализа, содержащий 10 мкл тестовых соединений (1 мМ в буфере для анализа, конечная концентрация 100 мкМ) или буфер контроля и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Через 30 минут планшет помещали в планшетный ридер флуорометрических изображений (FLIPR384 от Molecular Devices) и регистрировали базальную флуоресценцию (длина волны возбуждения 488 нм и длина волны эмиссии 510 нм). Затем 20 мкл тестируемой молекулы добавляли в качестве антагониста TRPA1 и регистрировали флуоресценцию. Для определения непосредственного воздействия тестовых соединений на TRPA1, флуоресценцию измеряли сразу же после добавления каждого соединения.

Чтобы определить, была ли молекула антагонистом активации рецептора TRPA1 и уровень антагонизма, молекула, которая характеризовалась >20% уменьшением потока кальция по сравнению с рецептором TRPA1, активированным ментолом или перекисью водорода, рассматривается в качестве потенциального антагониста.

Чтобы определить, было ли соединение антагонистом или десенсибилизатором, определяли непосредственное воздействие тестового соединения. Для определения непосредственного воздействия тестовых соединений на активацию рецептора TRPA1, 100 мкл аликвоты (~50000 клеток) клеток, полученные как описано выше, доставляли в 96-луночный планшет для анализа и регистрировали базальную флуоресценцию, как отмечалось выше. Затем 20 мкл тестируемого соединения добавляли в качестве активатора TRPA1 и регистрировали флуоресценцию. Если было отмечено любое увеличение флуоресценции сравнительно с фоном, то соединение считалось агонистом. Активность агониста экспрессировали по отношению к тому, что наблюдалось для эталонного агониста, такого как 50 мкМ аллилизотиоцианата для TRPA1 или для цели настоящего изобретения, L-ментол или перекись водорода. Если соединение не показывает какой-либо активности агониста при добавлении непосредственно, но ингибирует активацию с помощью известного агониста TRPA1 в исследовании предварительной инкубации, то оно называется антагонистом. Если соединение показывает активность агониста и вызывает снижение активации с помощью известного агониста TRPA1 в исследовании предварительной инкубации, то оно называется десенсибилизатором. Дополнительное обсуждение способа FLIPR можно найти в Smart et al., Characterization using FLIPR of human vanilloid VR1 receptor pharmacology, European Journal of Pharmacology 417, 51-58 (2001) и Liu et al., Development and validation of a platelet calcium flux assay using a fluorescent imaging plate reader, Analytical Biochemistry 357, 216-224 (2006).

Для примеров 1, 4 и 5, вторая группа компонентов, протестированных на их способности снижать жжение, связанное с ментолом или перекисью водорода в композиции для ухода за полостью рта, являются антагонистами переходного рецептора потенциально ваниллоидного типа 1 (TRPV1). При рассмотрении этого рецептора, было обнаружено, что сочетающие антагонисты этого рецептора в присутствии агонистов ментола или перекиси водорода, вызывают неожиданный эффект. При добавлении антагониста TRPV1 в композицию для ухода за полостью рта с высокими уровнями ментола или перекиси водорода, пользователь композиции испытал улучшенное восприятие и опыт использования композиции по сравнению с композицией для ухода за полостью рта без антагониста TRV1. Таким образом, антагонист TRPV1 работает для устранения ощущения жжения или согревания, связанного с активацией ментола или перекиси водорода TRPV1.

Для того чтобы определить, активирован ли TRPV1, измеряли уровни внутриклеточных ионовкальция (Са²⁺) в клетках, трансфицированных геном рецептора TRPV1. Клетки НЕК-239, стабильно трансфицированные человеческим TRPV1, выращивали в 15 мл среды для выращивания [DMEM с высоким содержанием глюкозы (среда Игла в модификации Дульбекко), дополненной 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки), 100 мкг/мл пенициллина/стрептомицина, 100 мкг/мл G418] в колбе 75 см² в течение 3 дней при 33°С в инкубатореклеточной культуры млекопитающих, установленном при 5% СО₂. Клетки отделяли при помощи добавления 10 мл PBS (фосфатный буферный солевой раствор) путем осторожного встряхивания вручную. Клетки переносили в 50 мл пробирку и центрифугировали при 850 оборотах в минуту в течение 3 минут, чтобы удалить PBS. После центрифугирования осадок клеток образуется в нижней части пробирки, отделяющей их от раствора супернатанта. Супернатант отбрасывали, а осадок клеток суспендировали в 1 мл свежей среды для выращивания, к которой добавляли 5 мкл (12,5 мкг) индикатора кальция Fluo-4 AM (Molecular Probes, Inc. Eugene, OR) и инкубировали в течение 30 минут с осторожным встряхиванием. Fluo-4 является флуоресцентным красителем, который используется для количественной оценки клеточных концентраций Са²⁺ в диапазоне от 100 нМ до 1 мкМ. В конце 30 минут, 45 мл буфера для анализа [1×HBSS (сбалансированный солевой раствор Хенка), 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)] было добавлено, чтобы промыть клетки, и полученную комбинацию затем центрифугировали при 850 оборотах в минуту в течение 3 минут, чтобы удалить избыточный буфер и индикатор кальция Fluo-4 AM.

Осажденные клетки повторно суспендировали в 10 мл буфере для анализа и 90 мкл аликвоты (~50000 клеток) на лунку доставляли в 96-луночный планшет для анализа, содержащий 10 мкл тестовых соединений (1 мМ в буфере для анализа, конечная концентрация 100 мкМ) или буфер контроля и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут. Через 30 минут, планшет помещали в планшетный ридер флуорометрических изображений (FLIPR384 от Molecular Devices) и регистрировали базальную флуоресценцию (длина волны возбуждения 488 нм и длина волны эмиссии 510 нм). Затем 20 мкл тестируемого соединения добавляли в качестве активаторарецептора TRPV1 и регистрировали флуоресценцию. Наблюдаемое значение с предварительно обработанными клетками соединения сравнивали с контрольным буфером, с различием между ними, указывающим на измерение воздействия тестового соединения на активатор. Может не быть никакого различия (нет воздействия), или отрицательное значение (означает антагонист или десенсибилизатор) или положительное значение (энхансер, также известный как положительный аллостерический модулятор). Молекула, которая характеризовалась >20% уменьшением потока кальция по сравнению с рецептором TRPV1, активированным ментолом или перекисью водорода, рассматривается в качестве потенциального антагониста или десенсибилизатора. Чтобы определить, являлось ли соединение антагонистом или десенсибилизатором, определяли непосредственное воздействие тестового соединения. Для определения непосредственного воздействия тестовых соединений на TRPV1, 100 мкл аликвоты (~50000 клеток) клеток, полученные как описано выше, доставляли в 96-луночный планшет для анализа и регистрировали базальную флуоресценцию, как отмечалось выше. Затем 20 мкл тестируемого соединения добавляли в качестве активатора рецептора TRPV1 и регистрировали флуоресценцию. Если было отмечено любое увеличение флуоресценции сравнительно с фоном, то соединение считалось агонистом. Активность агониста экспрессировалась по отношению к тому, что наблюдалось для эталонного агониста, например, 350 нМ капсаицина для TRPV1. Если соединение не показывает какой-либо активности агониста при добавлении непосредственно, но ингибирует активацию с помощью известного агониста TRPV1 в исследовании предварительной инкубации, то оно называется антагонистом. Если соединение показало активность агониста и вызвало снижение активации с помощью известного агониста TRPV1 в исследовании предварительной инкубации, то оно называется десенсибилизатором. Дополнительное обсуждение способа FLIPR можно найти в Smart et al., Characterization using FLIPR of human vanilloid VR1 receptor pharmacology, European Journal of Pharmacology 417, 51-58 (2001) и Liu et al., Development and validation of a platelet calcium flux assay using a fluorescent imaging plate reader, Analytical Biochemistry 357, 216-224 (2006).

Рецептор TRPV1 реагирует, например, на болевые и на болезненные раздражители. Болевые раздражители будет включать те, которые дают ощущение жжения (т.е. нагревания).

ПРИМЕР 1

Таблица 1 ниже показывает процент активации перекисью водорода (измерено по внутриклеточным Са²⁺ уровням) рецепторов TRPV1 и TRPA1, по сравнению с уровнем активации рецептора контрольных агонистов (AITC для TRPA1 и капсаицина для TRPV1), обычно используемых для тестирования активации рецептора TRPV1 и TRPA1. В таблице 1 показаны концентрации, при которых активность агониста перекиси водорода была сравнима с контрольными агонистами рецепторов TRPA1 и TRPV1. AITC был контрольным агонистом для TRPA1 и капсаицин был контролем для TRPV1.

ПРИМЕР 2

Соединения, перечисленные в таблице 2 ниже, как было установлено, являются антагонистами рецептора TRPA1, в том, что они снижают уровень активации рецептора TRPA1 при активации перекисью водорода. 100 мкМ антагониста тестировали по сравнению с 200 мкМ перекиси водорода, чтобы определить уровень пониженной активации рецептора TRPA1 перекисью водорода. AITC был протестирован, чтобы продемонстрировать более высокий уровень его активации (выше среднего импульса Са²⁺) по сравнению с H₂O₂.

ПРИМЕР 3

Соединения, перечисленные в таблице 3 ниже, как было установлено, являются антагонистами рецептора TRPA1, в том, что они снижают уровень активации рецептора TRPA1 при активации перекисью водорода. Два различных уровня антагониста тестировали, 100 мкМ или 400 мкМ, по сравнению с 200 мкМ перекиси водорода, чтобы определить уровень пониженной активации рецептора TRPA1 перекисью водорода. Два различных уровня антагониста были использованы, чтобы продемонстрировать, что определенные антагонисты требуют более высоких уровней, чтобы обеспечить значительное ингибирующее действие.

ПРИМЕР 4

Соединения, перечисленные в таблице 4 ниже, как было установлено, являются антагонистами рецептора TRPV1, в том, что они снижают уровень активации рецептора TRPV1 при активации перекисью водорода. Различные количества антагониста (100 мкМ или 400 мкМ - в зависимости от способности антагониста снижать активацию рецептора TRPV1 перекисью водорода) тестировали по сравнению с 500 мкМ перекиси водорода, чтобы определить уровень пониженной активации рецептора TRPV1 перекисью водорода.

ПРИМЕР 5

Соединения, перечисленные в таблице 5 ниже, как было установлено, являются антагонистами рецептора TRPV1, в том, что они снижают уровень активации рецептора TRPV1 при активации L-ментолом. 100 мкМ антагониста тестировали по сравнению с 1 мМ L-ментола, чтобы определить уровень пониженной активации рецептора TRPV1 L-ментолом. Каждое соединение антагониста действовало с 1 мМ L-ментола в качестве контроля и активность антагониста каждого соединения определяли путем сравнения уровней Са²⁺ контроля с тестируемым соединением антагониста.

Как показано в примерах 6 и 7, описанных ниже, отрицательные свойства ментола и перекиси водорода могут быть уменьшены с помощью антагонистов TRPA1 и TRPV1. Эти уменьшения транслируются в заметный сигнал для пользователя от продукта для личного ухода.

Для примеров 6 и 7 сенсорные оценочные исследования активности ментола и перекиси водорода были проведены с использованием методологии, расположенной после методов, описанных в М.С. Meilgaard, et al., Sensory Evaluation Techniques, 4th Ed. (2007). В одном исследовании, группа из 8-15 подготовленных сенсорных экспертов оценивала ощущения ментола или перекиси водорода после чистки щеткой со средством для чистки зубов, содержащим ментол или перекись водорода и соответствующие антагонисты TRPA1 или TRPV1. Эксперты чистили щеткой зубы с 1,5 грамма средства для чистки зубов (содержащего охлаждающее вещество) или контроля (без охлаждающего вещества), а затем сплевывали. После сплевывания, эксперты оценивали интенсивность жжения, присваивая число между 0 (не жжет) до 60 (интенсивное охлаждение). После полоскания мокроты, эксперты оценивали интенсивность жжения в соответствии с той же шкалой 0 до 60. Оценки проводили через 5, 15, 30, 45, 60 минут и т.д. моментов времени. При каждой оценке, эксперты были проинструктированы дышать через сжатые губы и оценить общее ощущение жжения. В этом тесте, численное отличие оценки от контроля 7,5 указывает пользователю на существенные различия или определенное снижение жжения в заданной точке времени. Измерения между 4,0 до 7,5 указывают на заметное направление к заданному параметру, который не является статистически значимым, но заметным.

ПРИМЕР 6

Для Примера 6 (таблицы 8 и 9), группа из 14 подготовленных сенсорных экспертов оценивала сенсорный профиль, который испытывали после чистки щеткой пробами композиций для чистки зубов, приведенными в таблицах 6 и 7, содержащих высокие уровни ментола с последующим полосканием водой. Эксперты чистили щеткой зубы с 1,5 грамма тестового средства для чистки зубов (содержащего высокие уровни ментола) или контроля (без ментола) в течение 36 секунд, а затем сплевывали. Пробы композиций средств для чистки зубов (контроль и высокий уровень L-ментола), показаны ниже в таблице 6 (с ароматом перечной мяты) и в таблице 7 (с ароматом кудрявой мяты). Средства для чистки зубов были выполнены с использованием традиционных методов и приведены ниже в количествах компонентов в мас. % от общей массы композиции.

Таблицы 6 и 7 содержат композиции для зубных паст с добавленным ментолом, начиная от 0% (контрольная зубная паста для каждого типа ароматизатора) до 2,0% дополнительного ментола для зубной пасты с 1% перечной мяты (пробы A-I - таблица 6) и для зубной пасты с 1% кудрявой мяты (пробы J-R - таблица 7).

Подготовленные эксперты по отдельности чистили щеткой зубы каждой из зубных паст (A-R) и оценивали их по отдельности в соответствии с воспринятым жжением. После сплевывания, эксперты полоскали рот 15 мл водопроводной воды при комнатной температуре (средняя температура 20°C). 14 экспертов начали оценивать измерение ощущения жжения во рту во время чистки щеткой и после сплевывания и полоскания водой на протяжении 20 минут. Они оценивали ощущение жжения во рту и на губах через 0 минут после сплевывания, через 5 минут, 10 минут, 15 минут и 20 минут после сплевывания. Они присваивали ощущение жжения от 0 (нет ощущения) до 60 (самая высокая интенсивность ощущения). При каждом оценивании, эксперты были проинструктированы дышать через сжатые губы и оценить общее ощущение. В этом тесте, численная оценка 7,5 показывает заметное ощущение значительное для пользователя. Различия меньше чем 7,5, но больше, чем 5,0 указывают на тенденцию данных для конкретного свойства. Результаты показаны в таблице 8 для зубной пасты с перечной мятой (пробы А-I - таблица 6) и 9 для зубной пасты с кудрявой мятой (пробы J-R - таблица 7) ниже.

Как показано в таблице 8, ощущение жжения значительно увеличивается для средств для чистки зубов, которые содержат >0,25% добавленного ментола (пробы B-I). Ощущение жжения было значительным для композиций с 0,5% добавленного ментола и выше (пробы C-I) для перечной мяты, по сравнению с контролем (проба А), который содержал ароматизатор без дополнительного ментола. Ощущение жжения для композиций с перечной мятой с >0,25% (пробы В-I) добавленного ментола значительно выше в течение 5-10 минут после полоскания водой.

Как показано в таблицах 8 и 9, ощущение жжения для проб, содержащих кудрявую мяту (пробы J-R), было выше, чем у проб, содержащих перечную мяту (пробы А-I). Это проиллюстрировано на пробах, не содержащих ментола, проба А для перечной мяты и проба J для кудрявой мяты. Когда >0,25% ментола добавляли (пробы K-P), ощущение жжения было значительно выше. Ощущение жжения было значительно выше для композиций с 0,5% добавленного ментола и выше (пробы L-R) для кудрявой мяты, по сравнению с контрольной композицией (проба J), которая содержала ароматизатор без дополнительного ментола. Ощущение жжения для композиций с кудрявой мятой было значительно выше в течение 5-20 мин после полоскания водой.

Таблицы 8 и 9 показывают необходимость добавления антагонистов ощущения жжения при добавлении высоких уровней ментола в композиции.

Для таблицы 10 все пробы имели ту же композицию, что и проба Е из таблицы 6, кроме контроля, где не хватало ментола. После чистки щеткой или полоскания рта со сплевыванием, эксперты оценивали ощущение жжения, присваивая число от 0 (нет ощущения) до 60 (самая высокая интенсивность ощущения). Оценивания проводились через 5, 10, 20 и 30 минут моментов времени после сплевывания. При каждом оценивании, эксперты были проинструктированы дышать через сжатые губы и оценить общее ощущение. В этом тесте, численная оценка 7,5 показывает заметное ощущение значительное для пользователя. Различия меньше чем 7,5, но больше чем 5,0 указывают на тенденцию данных для конкретного свойства. Результаты показаны в таблице 10 ниже.

Данные, приведенные в таблице 10, были из тестирования группой экспертов средства для чистки зубов (проба Е из таблицы 6), содержащего антагонисты TRPA1 и/или TPPA1. Как показано в таблице 10, в целом, сочетание апритона плюс изоборнилизобутирата показало значительное уменьшение воспринятого ощущения жжения от 1% ментола, по сравнению с контролем +1% ментола, через 5 мин после чистки щеткой (6,6 для изоборнилизобутирата + апритон по сравнению с 12,2 для контроля + ментол) и 10 мин после чистки щеткой (1,9 для изоборнилизобутирата + апритон по сравнению с 3,9 для контроля + ментол) со средством для чистки зубов и полоскания 15 мл воды комнатной температуры. Это сочетание с ментолом показало тенденцию к уменьшению ощущения жжения.

ПРИМЕР 7

Для Примера 7, группа из 10 подготовленных сенсорных экспертов оценивала сенсорный профиль, который испытывали после полоскания 30 граммами тестового ополаскивателя для рта (содержащего перекись водорода и антагонист TRPA1 или TRPV1) или контроля (содержащего перекись водорода и не содержащего антагонист TRPA1 или TRPV1) в течение 30 секунд, а затем сплевывали. После сплевывания, эксперты оценили профиль ощущения (охлаждение, согревание, жжение, онемение и терпкость), присваивая число от 0 (нет ощущения) до 60 (самая высокая интенсивность ощущения). Оценивания проводились через 2,5, 5, 10, 20 и 30 минут моментов времени, после сплевывания при каждом оценивании, эксперты были проинструктированы дышать через сжатые губы и оценить общее жжение или ощущение онемения. Композиции ополаскивателей для рта, содержащие перекись водорода, приведены ниже в таблице 11. Протестированные пробы ополаскивателей для рта включали контроль, содержащий компоненты, перечисленные в таблице 11 по мас. % композиции или контрольной композиции плюс антагонист TRPA1 или TRPV1, как показано в таблице 12. Ополаскиватели для рта были получены с использованием традиционных методов и приведены ниже в количествах в мас. % от общей композиции. Результаты показаны в таблице 12 ниже.

Как показано в таблице 12, композиции ополаскивателей для рта обеспечивают приятный сильный мятный вкус во время использования и заметное продолжительное свежее дыхание с уменьшением ощущений жжения и онемения от перекиси водорода в ополаскивателе для рта.

ПРИМЕР 8

Для Примера 8, 50 экспертов оценивали сенсорный профиль, который испытывали после чистки щеткой со средством для чистки зубов на основе цинка, содержащим 0,4% ментола в течение 2 минут, сплевывания средства для чистки зубов, затем полоскания 15 мл водопроводной воды при комнатной температуре, а затем сплевывания. Композиции средств для чистки зубов с высоким содержанием ментола (контроль и с антагонистом) показаны ниже в таблице 13. Средства для чистки зубов были получены с использованием традиционных методов и приведены ниже в количествах в мас. % от общей массы композиции. Коммерческий продукт был приобретен в местном магазине и оценен, как показано.

Таблица 14 показывает реакцию экспертов на композиции в таблице 13. Проба В имела более высокое содержание ментола плюс апритон плюс изоборнилизобутират и набрала самый высокий общий рейтинг аромата, а также самое высокое приятное послевкусие во рту. Через 30 минут проба В имела самый высокий общий рейтинг восприятия.

ПРИМЕР 9

Соединения, перечисленные в таблице 15 ниже, как было найдено, являются антагонистамирецептора TRPA1, т.к. они могут уменьшать уровень активации рецептора TRPA1 при активации перекисью водорода или L-ментолом. 100 мкМ антагониста тестировали по сравнению с 1 мМ L-ментола или 500 мкм перекиси водорода для определения того, тормозят ли они активацию рецептора TRPA1 перекисью водорода, L-ментолом или обоими. Таблица 15 ниже иллюстрирует антагонисты, специфичные либо к L-ментолу, либо к перекиси водорода, и те, которые антагонизируют как L-ментол, так и перекись водорода. Внутриклеточные Са⁺⁺ уровни измеряли при помощи клеточных анализов, как описано в Примерах 1, 2 и 3.

ПРИМЕР 10

В попытке продемонстрировать селективное уменьшение активации перекисью водорода рецептора TRPV1, антагонисты были протестированы для определения будут ли они значительно уменьшать активацию рецептора TRPV1 капсаицином (агонист TRPV1), но пока еще уменьшают активацию рецептора TRPV1 перекисью водорода. Внутриклеточные Са⁺⁺ уровни были измерены с использованием клеточных анализов, как описано в Примерах 1, 4 и 5.

Таблица 16 показывает соединения, которые уменьшают активацию перекисью водорода TRPV1, но не уменьшают активацию капсаицином TRPV1. Соединения (борнил ацетат, феноксиэтил пропионат, ванилин пропиленгликоль ацетат и гваяковое масло) являются агонистами TRPA1, при этом уменьшают активацию перекисью водорода TRPV1. Соединение (пиперонил изобутират) является энхансером TRPA1, при этом уменьшает активацию перекисью водорода TRPV1. Кроме того, соединения (изоборнилизобутират, 4-ацетокси-2,5-диметил-3(2Н)-фуранон, 1-метил-2-пиррол-карбоксальдегид) уменьшают активацию перекисью водорода TRPA1, в дополнение к уменьшению перекисью водорода TRPV1.

В Примерах 11 и 12 0,1% водный раствор лаурилсульфата натрия (SLS) был получен, содержащий либо 1 м.д. или 10 м.д 1-пропантиола. Раствор SLS был добавлен в пробу и контрольные растворы, чтобы помочь солюбилизации большего количества гидрофобных соединений. Контрольные растворы содержали поверхностно-активное вещество и 1-пропантиол, а растворы проб содержали эти компоненты плюс защитное соединение, которое добавляли при 0,01% или 0,05%. 100 мкл аликвоты контрольных или тестовых растворов определяли в 22 мл виалы со свободным пространством, перемешивали вихревым способом в течение 30 секунд, и инкубировали в течение 30 минут при 60°С в печи. По истечении этого периода, 1 мл свободного пространства отбирали и вводили в газовый хроматограф Agilent 7890, оборудованный детектором хемилюминесценции серы (GC-SCD). Площади пиков контрольной пробы 1-пропантиола (не добавляли защитное соединение) были установлены для трех экземпляров инъекции контрольной пробы. Площадь пика пропантиола, полученного из проб, содержащих выбранные защитные молекулы, затем определяли и соотносили с контрольной площадью пика 1-пропантиола, вычитали из 1, и умножали на 100, чтобы вычислить процент уменьшения пика тиола, что свидетельствует об эффективности каждого защитного соединения для уменьшения уровня тиола.

ПРИМЕР 11

Образцы в таблице 17 были получены путем объединения 1 м.д. 1-пропантиола с 0,1% лаурилсульфатом натрия с 1% тестовых соединений. Летучая сера была измерена в свободном пространстве ГХ/МС с использованием колонки SPEME, чтобы захватить летучую серу. Результаты, приведенные в таблице 17 ниже, показывают эффективность дигидрожасмона на начальном скрининге, а также эффективность других циклопентенонов для их эффективности в уменьшении пропилмеркаптана.

Результаты Таблицы 17 показывают, что большинство тестируемых соединений уменьшают производство серы, но дигидрожасмон значительно или полностью уменьшает производство серы.

ПРИМЕР 12

Пробы в таблице 18 были получены путем объединения либо 1 или 10 м.д. 1-пропантиола с 0,1% лаурилсульфатом натрия либо с 0,01% или 0,05% тестовых соединений. Летучая сера была измерена в свободном пространстве ГХ/МС с использованием колонки SPEME, чтобы захватить летучую серу.

Скрининг в таблице 18 ниже показывает эквивалентность дигидрожасмона и дельта-дамаскона. Результаты представляют сравнение низких и высоких уровней пропантиола и то, как акцепторы Михаэля уменьшают его уровни. При более высоких уровнях тиола (10 м.д.), дельта-дамаскон имел более высокую активность при его более низкой концентрации (0,01%), чем любой другой акцептор Михаэля. Дигидрожасмон при его более высокой концентрации (0,05%) был близок к уменьшению тиола дельта-дамасконом. При более низких уровнях тиола (1 м.д.), уровни тестируемого дигидрожасмона показали лучшее уменьшение тиола, чем дельта-дамаскон. Эти данные свидетельствуют о необходимости найти в диапазоне уровни, чтобы получить желаемые применения, поскольку чем больше серы присутствует, тем больше акцептора Михаэля нужно, следовательно, тестировали две концентрации акцептора Михаэля (0,01% и 0,05%).

ПРИМЕР 13

Как показано в таблице 19, количественные модели отношений структура-активность (модели QSAR) были использованы, чтобы найти молекулярные структуры, построенные целевым соединением, для выявления новых структур, которые, по прогнозам, будут более эффективными акцепторами Михаэля, на основе данных тестируемых структур. Молекулярная структура сформировалась при по мощи компьютерного программного обеспечения Discovery Studio (Accelrys Inc, San Diego, СА), а затем поколения дескрипторов в компьютерном программном обеспечении CAChe (разработан Cache Group, Beaverton, OR). Программное обеспечение Cache и Discovery Studio было установлено на HP 8540w портативном компьютере. Все дескрипторы, в том числе logP, обратный индекс Балабана J, нуклеофильные, электрофильные и радикальные дескрипторы восприимчивости были рассчитаны в программном обеспечении CAChe. Электрофильные, нуклеофильные и радикальные дескрипторы восприимчивости оценили, насколько уязвима молекула к атаке электрофилами, нуклеофилами или радикалами, соответственно и точные методы расчета описаны в руководствах пользователя и пособиях быстрого запуска Cache. Все значения по умолчанию в программе CAChe и Display Studio, были использованы для вычислений.

QSAR вычисленные свойства, приведенные в таблице 19, показывают, что наивысшая электрофильная восприимчивость самым непосредственным образом разделяет эти три от других. Другими факторами влияния были LogP и наивысшая нуклеофильная восприимчивость. Отметим, что электрофильная восприимчивость, LogP и нуклеофильная восприимчивость являются значениями, которые лучше всего описывают текущий набор молекул и могут быть использованы для создания новых структур.

ПРИМЕР 14

Таблицы 20 и 21 описывают композиции для бритья и способы их получения. Водорастворимые полимеры (полиэтиленоксид, гидроксиэтилцеллюлоза) добавляют к воде и перемешивают, пока полимеры полностью не растворяются (приблизительно 30 мин). Водную смесь затем нагревают и добавляют глицерилолеат, сорбит и жирные кислоты приблизительно 60 град. С и тщательно перемешивают и нагревание продолжают. При 80-85 град. С добавляют триэтаноламин и перемешивают в течение приблизительно 20 минут с образованием водной мыльной фазы. После охлаждения водной мыльной фазы до комнатной температуры, остальные компоненты (то есть, Lubrajel, глицерин, отдушка, краситель, растительные вещества) добавляют к водной мыльной фазе и хорошо перемешивают с образованием концентрата геля (вода может быть добавлена, если это необходимо, чтобы привести вес партии до 100%, тем самым компенсируя любые потери воды за счет испарения). Концентрат затем объединяют с летучим агентом, полученным после пенообразования, под давлением в линии наполнения и помещают в аэрозольный баллон с газированием снизу со сдвигом через клапан под давлением азота. Обратите внимание, IsoESuper может быть добавлен в то же время, что и отдушка.

Пробы композиции для бритья, показанные в таблице 21, получены путем взвешивания воды в сосуде, достаточном, чтобы удержать всю партию. Вставляют накладной смеситель с рабочим колесом в сосуд и увеличивают перемешивание, чтобы создать завихрение. Предварительно смешивают загуститель и полимерные порошки. Высыпают смесь полимеров в вихрь, до включения в него. Начинают нагревание партии до 70°C для гидратации полимеров. После того как партия достигла 70°C, добавляют масло и перемешивают до получения однородного состояния и диспергируют. Добавляют жидкий дисперсионный полимер в партию и перемешивают до однородного состояния и гидратируют, увеличивая обороты в минуту, чтобы поддерживать хорошее перемешивание. Добавляют поверхностно-активное вещество и перемешивают до получения однородного состояния и диспергируют. Начинают охлаждение партии до уровня ниже 45°С. После достижения менее 45°С, добавляют отдушку, консерванты и другие чувствительные к температуре добавки. Охлаждают до ниже 35°С и QS водой. IsoESuper может быть добавлен после того, как пробу охлаждают до 35°С или вместе с отдушкой.

ПРИМЕР 15

Таблица 22 иллюстрирует композиции шампуней, содержащие ментол и блокаторы ощущения жжения (антагонисты TRPA1/TRPV1). Композиции шампуней могут быть получены смешиванием ингредиентов вместе при комнатной температуре или при повышенной температуре, например, приблизительно 72°C. Нагревание должно быть использовано только, если твердые ингредиенты должны быть включены в композицию. Ингредиенты смешивают при температуре обработки партии. Дополнительные ингредиенты, в том числе электролиты, полимеры, отдушка, ментол и частицы, могут быть добавлены к продукту при комнатной температуре.

10 Tegobetaine F-B, поставщики Evonik

11 Monamid СМА, поставщик Evonik

12 Этиленгликольдистеарат, EGDS Риге, поставщик Evonik

13 ZPT от Arch Chemical

14 Карбонат цинка от Bruggeman Group

Размеры и значения, описанные в данной заявке, не следует понимать как строго ограниченные в точности приведенными численными значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий это значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм» предназначен для обозначения «приблизительно 40 мм».

Каждый документ, цитируемый в данной заявке, в том числе любые перекрестные ссылки или родственные патенты или заявки и любые патентные заявки или патент, которым данная заявка испрашивает приоритет или подана в их пользу, включены в нее путем ссылки во всей своей полноте, если иное не исключено или иным образом ограничено. Цитирование любого документа не является признанием, что он является известным уровнем техники по отношению к какому-либо изобретению, раскрытому или заявленному в данной заявке, или что только он, или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, учит, предлагает или раскрывает любое такое изобретение. Кроме того, в той степени, в которой любое значение или определение термина в данной заявке противоречит любому значению или определению этого же термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение термина в данной заявке превалирует.

В то время как конкретные осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Поэтому прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких изменений и модификаций, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Реферат

Изобретение относится к композиции для личного ухода, содержащей: a) по меньшей мере, 0,2% по массе композиции для личного ухода перекиси водорода и/или 0,5% по массе композиции для личного ухода ментола; b) по меньшей мере, один из антагониста рецептора TRPA1 или антагониста рецептора TRPV1, причем антагонист TRPA1 представляет собой, по меньшей мере, один из масла коры коричного дерева; γ-додекалактона; ванилиновой кислоты; γ-метилдекалактона; транс,транс-2,4-нонадиеналя; 4-аллил-2,6-диметоксифенола; о-метоксикоричного альдегида; 4-метил-2-фенил-2-пентеналя (смесь цис и транс); 2-метокси-4-пропил-фенола; метил-2-метокси-бензоата; δ-тетрадекалактона; 1-метил-2-пирролкарбоксальдегида; 3,3,5-триметилциклогексанола; N-(2-гидроксиэтил)лактамида; 2-(3-фенилпропил)тетрагидрофурана; анизилбутирата; метил-4-фенилбутирата; 3-гептилдигидро-5-метил-2(3Н)-фуранона; 3-ацетилсульфанилгексилацетата; 3-метил-5-пропил-2-циклогексен-1-она; изоборнилизобутирата; борнилвалерата; цитронеллилацетата; (2S,5S,6S)-6-)гидрокси-дигидротеаспирана; или транс-2-гексеналя; и причем антагонист TRPV1 представляет собой, по меньшей мере, один из (-)-борнилацетата; гидроксицитронеллаля; апритона; метил-N,N-диметилантранилата; 2-этокси-3-этилпиразина; L-пиперитона; изоборнилизобутирата; 4-ацетокси-2,5-диметил-3(2Н)-фуранона; трипропиламина; дигидрожасмона; 1-метил-2-пирролкарбоксальдегида; 3-октилацетата; 2-метилбутилизовалерата; жасминона; пиперонилизобутирата; феноксиэтилпропионата; ванилин пропиленгликоль ацетата; октенилциклопентанона; бутилизобутирата; гваякового масла; или тетрагидро-4-метил-2-(2-метил-1-пропенил)-2Н-пирана. Изобретение обеспечивает уменьшение отрицательных ощущений жжения, раздражения, согревания, связанных с присутствием ментола и/или перекиси водорода в композициях для личного ухода. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 15 пр., 22 табл.

Формула