Композиции и способы повышения эффективности местного нанесения кислотного полезного агента - RU2683779C2

Описание

Настоящее изобретение относится к композициям и способам повышения эффективности местного нанесения полезного агента. Композиции представляют собой порошково-жидкостные частицы, содержащие жидкое ядро, которое по существу не содержит воды, а содержит полярную жидкость, которая имеет процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, по меньшей мере, один кислотный активный агент и, по меньшей мере, один повышающий растворимость агент, окруженный оболочкой, содержащей гидрофобные частицы. Частицы устойчивы в сухом виде и в то же время быстро переходят в жидкую или кремообразную форму под воздействием усилия сдвига. Преимущественно с другими ингредиентами, в частности с ингредиентами, неустойчивыми в присутствии воды, они могут входить в состав композиций для личной гигиены.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что в присутствии гидрофобного порошка, такого как гидрофобный порошок диоксида кремния (порошок диоксида кремния с силиконовым покрытием), вода может диспергироваться на мелкие капли и заключаться в оболочку из гидрофобного материала, таким образом предотвращая воссоединение капель. Такой материал был описан как «сухая вода», «порошкообразная вода» или «порошок-жидкость» и может иметь содержание воды более 95%. Его формируют путем интенсивного перемешивания воды с гидрофобным материалом. В ходе этого процесса капли воды заключаются в оболочку из твердых частиц и предотвращается их повторное стекание вместе. Первые эксперименты по применению «сухой воды» в качестве косметической основы датируются 1960-ми годами. См. документ US 3,393,155. Эти текучие мелкодисперсные порошки разжижаются при растирании на коже.

В последнем документе US 6,290,941 описаны косметические или фармацевтические порошково-жидкостные композиции, содержащие частицы диоксида кремния, покрытые гидрофобной оболочкой, в которые включены вода и водорастворимый полимер, причем композиция по существу не содержит масла. Утверждается, что такие композиции требуют меньше диоксида кремния, одновременно сохраняя способность удерживать воду и допуская существенное выведение добавленного масла из состава.

В документе WO 2011/075418 раскрыта порошкообразная композиция, содержащая a) по меньшей мере, один порошок в виде частиц из ядра-оболочки, причем ядро содержит жидкую воду или жидкую водную фазу, а оболочка содержит гидрофобные или гидрофобизированные частицы, и b) по меньшей мере, один порошок, содержащий носитель, и b1) по меньшей мере, частично растворимую в воде жидкость и/или b2) субстрат, взаимодействующий с водой, каждый из которых размещен в и/или на носителе.

В публикации Eshtiaghi et al., Powder Technology, Vol.223, 2012, pages 65-76 описано разнообразие порошково-жидкостных материалов и предложены механизмы их формирования. Применяемые материалы оболочки включали в себя гидрофобный (покрытый силиконом) диоксид кремния, гидрофобные стеклянные гранулы и политетрафторэтиленовый (ПТФЭ или Teflon) порошок. Материалы ядра включали в себя воду, глицерол и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Описанные размеры частиц для материалов, содержащих глицерин, составляли 1200 и 3400 мкм.

В документе US 2012/0315312 описаны частицы из ядра/оболочки, оболочка которых включает в себя агрегированные гидрофобизированные частицы диоксида кремния, а ядро которых включает в себя жидкую фазу. Соотношение частиц диоксида кремния и жидкой фазы составляет от 2: 98 до 40: 60 в расчете на общую массу частиц и 60-100% масс. глицерола, присутствующего в жидкой фазе.

В заявке на патент США № 13/719,649, поданной 19 декабря 2012 г., описан порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит: 1) жидкое ядро, которое по существу не содержит воды, а содержит полярную жидкость, имеющую процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, и 2) оболочку, содержащую гидрофобные частицы. Частицы могут включать в себя активное вещество.

В патенте США № 6,946,120 описана фармацевтическая композиция для местного нанесения, включающая в качестве фармацевтически активного компонента, по меньшей мере, 5% масс. миноксидила; кислоту в количестве, достаточном для полного растворения миноксидила; композицию растворителей, включающую в себя, по меньшей мере, два вещества из воды, низшего спирта и сорастворителя, который выбирают из одного или более из группы, состоящей из ароматических и многоатомных спиртов; причем когда сорастворитель включает в себя пропиленгликоль, он присутствует в количестве менее чем приблизительно 10% масс.

Хотя порошки-жидкости на водной основе хорошо описаны, они не подходят для получения составов с активными агентами, которые неустойчивы или несовместимы с водой, например с растительными экстрактами, склонными к окислению и/или гидролизу. Кроме того, водосодержащие частицы по существу не обладают структурной устойчивостью и склонны к разрушению или утечкам во время хранения, а также допускают испарение воды из ядра.

Также существует потребность в композициях, которые улучшают проникновение полезных агентов в кожу. В патенте США № 6,419,913 описаны мицеллярные композиции, которые повышают эффективность проникновения в кожу. Несмотря на эффективность, при использовании этих композиций могут возникать сложности с изготовлением, а стоимость продуктов является относительно высокой.

В настоящее время заявители обнаружили новые композиции и способ повышения эффективности местного нанесения полезных агентов. Композиции включают в себя частицы кремообразного порошка, содержащие ядро без воды и, по меньшей мере, один щелочной повышающий растворимость агент. Такие частицы являются устойчивыми и используются для получения составов с различными активными агентами, даже с такими, которые склонны к окислению и/или гидролизу. Композиции, содержащие такие частицы, также удобно применять, чтобы обеспечивать приятное кремоподобное ощущение на коже и субстантивность к коже (способность оставаться на коже). Композиции могут применяться в косметических продуктах, продуктах по уходу за кожей, уходу за ранами, в дерматологических и других средствах личной гигиены, а также в других сферах и отраслях.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложен порошок, включающий в себя частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит жидкое ядро, которое по существу не содержит воду, а включает в себя A) полярную жидкость, имеющую процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, B) кислотный активный ингредиент и C) от около 0,1% до около 20% масс., по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента, не являющегося активным ингредиентом; и оболочку, содержащую гидрофобные частицы.

В изобретении также предложен способ местного нанесения активного ингредиента путем растирания порошка на коже человека или животного. Порошок превращается в жидкую, гелеобразную или кремообразную композицию, из которой активное средство или полезный агент абсорбируется в кожу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе, если не указано иное, все процентные значения представлены по массе в расчете на общую массу композиции, на которую дана ссылка.

Раскрытия всех патентов и опубликованных заявок, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

В настоящем документе «по существу не содержит» по отношению к ингредиенту означает содержание этого ингредиента около 5% масс. или менее. Предпочтительно «по существу не содержащий ингредиента» означает содержание около 2% или менее, или около 1% или менее, или около 0,5% или менее, или около 0,1% или менее, или около 0,05% или менее, или около 0,01% или менее по массе такого ингредиента. В некоторых вариантах осуществления «по существу не содержащий ингредиента» означает «совсем не содержащий ингредиента», т. е. отсутствие содержания этого ингредиента.

В настоящем документе «активный агент» или «полезный агент» представляет собой соединение (например, синтетическое соединение или соединение, выделенное из природного источника), которое оказывает косметическое или терапевтическое воздействие на ткань (например, материал, способный оказывать биологическое воздействие на организм человека), такое как терапевтические лекарственные средства или косметические средства. Примеры активных агентов включают в себя малые молекулы, пептиды, белки, материалы с нуклеиновыми кислотами, а также питательные вещества, такие как минералы и экстракты. Количество применяемого активного агента зависит от активного агента и/или от предполагаемого назначения конечного продукта. Активные агенты или полезные агенты могут быть жидкими, твердыми или полутвердыми. Кроме того, активные агенты или полезные агенты могут быть включены в жидкое ядро и/или оболочку частиц из ядра/оболочки.

В настоящем документе «повышающий растворимость агент» означает средство, применяемое для улучшения или повышения растворимости активного агента или полезного агента в композиции.

В настоящем документе «фармацевтически приемлемый», «косметически приемлемый» или «дерматологически приемлемый» означают приемлемый для применения в контакте с тканями (например, кожей, волосами, слизистой оболочкой, эпителием или т. п.) без неприемлемой токсичности, несовместимости, неустойчивости, раздражения или аллергической реакции.

В настоящем документе «безопасное и эффективное количество» означает количество, достаточное для обеспечения желаемого положительного эффекта на требуемом уровне, но достаточно низкое для предотвращения серьезных побочных эффектов. Безопасное и эффективное количество ингредиента или композиции различается в зависимости от обрабатываемой области, возраста конечного пользователя, длительности и типа лечения, конкретного ингредиента или используемой композиции, конкретного используемого носителя и подобных факторов.

В настоящем документе «лечить» или «лечение» означает ослабление или устранение симптомов, излечение, предупреждение или торможение развития заболевания или медицинского состояния или улучшение роста ткани/заживления или косметических состояний, например уменьшение появления морщин на коже/мелких мимических морщин, мешков под глазами, целлюлита, родимых пятен/гиперпигментации или неровного тона.

Для обеспечения большей краткости описания некоторые количественные выражения, приведенные в настоящем документе, не уточняются с использованием термина «около». Понятно, что независимо от того, применяется ли термин «около» явным образом или нет, предполагается, что каждое приведенное в настоящем документе численное значение относится к фактическому данному значению, а также предполагается, что оно относится к приближению к такому данному значению, которое может в разумной мере оценить обычный специалист в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для такого данного значения.

Для обеспечения большей краткости описания некоторые количественные выражения в настоящем документе указаны как диапазон от около количества X до около количества Y. Понятно, что, когда указан диапазон, он не ограничен указанными верхней и нижней границами, а включает в себя полный диапазон значений от около количества X до около количества Y либо любое значение или диапазон между ними.

Частицы из ядра/оболочки

Порошок изобретения содержит частицы из ядра/оболочки. Каждая частица содержит жидкое ядро, которое по существу не содержит воды, а содержит полярную жидкость, по меньшей мере, один кислотный активный агент или полезный агент и от около 0,1% масс. до около 20% масс., по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента. Полярная жидкость имеет минимальную полярность поверхности. Жидкое ядро окружено оболочкой из гидрофобных частиц.

Частицы в соответствии с настоящим изобретением имеют жидкое ядро, окруженное оболочкой из гидрофобных частиц. Ядро включает в себя эмульсию или суспензию, содержащую полярную жидкость в качестве непрерывной (внешней) фазы. Дисперсная (внутренняя) фаза содержит гидрофобный материал и/или твердые частицы.

Гидрофобные частицы оболочки в виде рыхлого порошка удерживаются вместе только слабыми взаимодействиями жидкость-порошок и порошок-порошок за счет слабых ван-дер-ваальсовых сил. При воздействии на них незначительных усилий, таких как растирание руками, частицы из ядра/оболочки разрушаются, а порошок превращается в жидкость, крем или гель.

В целом средний размер частиц из ядра/оболочки составляет менее чем приблизительно 1000 мкм, обычно от около 1 мкм до около 1000 мкм, или от около 2 мкм до около 200 мкм, или от около 3 мкм до около 100 мкм, или от около 5 мкм до около 50 мкм. Средний размер частиц из ядра/оболочки можно определить с помощью любого способа измерения размеров частиц для сухих частиц, известного в данной области, такого как оптическая микроскопия, электронная микроскопия или ситовый анализ.

Ядро

Жидкое ядро содержит полярную жидкость, не являющуюся водой, от около 0,1% масс. до около 20% масс., по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента и, по меньшей мере, один кислотный активный агент или полезный агент и имеет минимальный полярный компонент общего поверхностного натяжения.

Как известно в данной области, поверхностное натяжение жидкости (т. е. общее поверхностное натяжение) состоит из двух компонентов: один представляет собой полярный компонент и один - неполярный (или дисперсионный) компонент. Полярный компонент, «процентное значение (%) полярности поверхности», определяется методом Фоукса, описанным в публикации Fowkes, Journal of Achievements in Materials and Manufacturing Engineering, 24, 1 (2007) 137-145.

В частности, общее поверхностное натяжение образца измеряют пять раз с помощью метода пластины Вильгельми (описанного в публикации Derelinch et. al. ʺMeasurement of Interfacial Tension in Fluid-Fluid Systemsʺ, Encyclopedia of Surface and Colloid Science, pages 3152-3166, Ed. By Arthur T. Hubbard, Marcel Dekker, Inc., 2002) с применением тензиометра Kruss Tensiometer K100. Применяемая пластина представляет собой стандартную платиновую пластину 19,9 мм х 0,2 мм по периметру.

Угол смачивания каждого образца также измеряли пять раз на чистом фрагменте поли(тетрафторэтилена) (ПТФЭ) с применением системы анализа формы капли Kruss Drop Shape Analysis System DSA10. Измерение угла смачивания на ПТФЭ проводили в качестве средства разделения общего поверхностного натяжения каждого образца на полярный и дисперсионный компоненты. Согласно теории поверхностной энергии Фоукса дисперсионный компонент жидкости можно определить, зная его общее поверхностное натяжение и угол смачивания с ПТФЭ (который является абсолютно неполярной поверхностью). Уравнение выглядит следующим образом:

где θ_ПТФЭ=угол смачивания, измеренный между ПТФЭ и образцом жидкости. Дисперсионный компонент поверхностного натяжения (σ_L^D)можно определить для любой жидкости, общее поверхностное натяжение (σ_L) которой можно узнать просто путем измерения угла смачивания между этой жидкостью и ПТФЭ (θ_ПТФЭ), с применением приведенного выше уравнения. Затем полярный компонент поверхностного натяжения для жидкости определяется по разности (σ_L^P=σ_L - σ_L^D). Процентное значение полярности поверхности составляет (%=σ_L^P * 100%/σ_L). См. также публикацию F.M. Fowkes, Journal of Physical Chemistry, 67 (1963) 2538-2541.

Полярная жидкость имеет процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, или, по меньшей мере, 25%, или, по меньшей мере, 26%, или, по меньшей мере, 30%.

Жидкое ядро по существу не содержит воды. Жидкое ядро может совсем не содержать воды, то есть может быть безводным.

Жидкое ядро содержит безопасное и эффективное количество кислотного активного агента. Кислотный активный агент присутствует в композиции в количестве от около 0,001 процента до около 20 процентов, или от около 0,01 процента до около 10 процентов, или от около 1 процента до около 5% масс. композиции.

К соединениям, приемлемым для применения с настоящим изобретением, относятся слабокислые лекарственные средства или активные агенты, содержащие, по меньшей мере, одну функциональную группу карбоновой кислоты или фенола, которые могут ионизироваться и нести отрицательный заряд. Хотя в настоящем изобретении можно применять любое слабокислое соединение, к предпочтительным классам соединений, принадлежащих этой группе, относятся нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), ингибиторы преобразования фермента, противомикробные средства, простагландины и активные агенты для местного ухода за кожей и волосами, такие как кофеин, молочная кислота или любые соединения из растительных экстрактов с, по меньшей мере, одной функциональной группой карбоновой кислоты в молекулярной структуре.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) обычно представляют собой слабые органические кислоты, содержащие карбоксильные фрагменты. К типичным НПВС для применения в изобретении относятся салициловая кислота, салицилаты и их производные, такие как ацетилсалициловая кислота, соединения на основе пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, диклофенак, напроксен, кетопрофен, производные индола, такие как индометацин, фенаматные соединения, такие как меклофенаминовая кислота, и соединения на основе пирролалкановых кислот, такие как толметин.

Другим классом соединений, относящимся к соединениям, содержащим дериватизируемую карбоксильную группу и пригодным для применения в настоящем изобретении, являются 6-фторхинолоны, обладающие противомикробной активностью. Предпочтительными являются лекарственные средства, содержащие карбоксильную функциональную группу в положении 3 хинолоновой кольцевой системы и обладающие антибактериальной активностью.

Одним предпочтительным применением фторхинолоновых соединений является лечение инфекций, вызванных Mycobacterium, в частности M. tuberculosis, M. kansasil, M. xenopi, M. fortuitum и комплексом M. avium-M. intracellular. Считается, что антибактериальные хинолоновые средства проникают в бактериальные клетки и ингибируют ДНК-гиразу, важный бактериальный фермент, поддерживающий сверхспиральные скрутки в ДНК (Klopman, et al., 1993). Одним антибактериальным средством, применяемым в лечении инфекций, вызванных Mycobacterium, в частности комплексом M. avium-M. intracellulare, является ципрофлоксацин.

Также к этому классу противомикробных средств относятся цефалоспорины. Цефалоспорины, пригодные для применения в настоящем изобретении, являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты, имеющими различные заместители в положениях 3 и 7 и содержащими карбоксильную группу в положении 2 в кольце. Цефалоспорины, как правило, имеют массы в диапазоне от 400-450 и включают в себя цефалотин, цефалаксин, цефазолин, цефрадин, цефапирин, цефамандол и цефокситин. Известно, что цефалоспорины в зависимости от поколения лекарственного средства обладают высокой активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Многие цефалоспорины активны в отношении E. coli, Klebsiella и некоторых штаммов Proteus и Enterobacter. Цефалоспорины обычно вводят внутривенно, поскольку относительно немногие из соединений достаточно хорошо абсорбируются при пероральном приеме, чтобы обеспечить системные уровни, приемлемые для лечения. Цефалоспориновые лекарственные средства особенно подходят для липосомального введения для лечения инфекций, поскольку доставка липосомами может снижать сопутствующие токсические эффекты, включая анафилаксию, крапивницу и лихорадку.

К другому классу соединений, приемлемых для применения в настоящем изобретении, относятся простагландины. Базовая структура, общая для всех простагландинов, - это «простаноевая кислота», которая состоит из циклопентанового кольца с 2 алифатическими боковыми цепями, одна из которых заканчивается карбоксильной группой. Существуют 9 групп простагландинов, обозначаемых буквами A-I. Основные области клинического применения средств на основе простагландинов связаны с их влиянием на гладкую мускулатуру. Учитывая их способность влиять на сокращение гладкой мускулатуры матки, простагландины используют в гинекологии, например для стимуляции аборта или родовых схваток. Простагландины также можно применять для лечения заболевания периферических сосудов или для блокады секреции желудочного сока.

К другому классу соединений, приемлемых для применения в настоящем изобретении, относятся ингибиторы преобразования фермента. Ингибиторы преобразования фермента представляют собой лекарственные средства, блокирующие преобразование ангиотензина I в ангиотензин II, а также ингибирующие разложение брадикинина, что позволяет применять эти соединения в качестве антигипертонических средств. Двумя такими соединениями, содержащими карбоксильные группы, приемлемыми для применения в настоящем изобретении, являются производные L-пролина - каптоприл и эналаприн.

Жидкое ядро содержит от около 0,1% масс. до около 30%, например, от около 0,1% до около 20%, или от около 0,1% до около 10%, или от около 1% до около 10%, или от около 1% до около 5% масс., по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента, не являющегося активным ингредиентом или полезным агентом. Это позволяет кислотным активным агентам или полезным агентам, которые в других условиях нерастворимы или труднорастворимы, растворяться в ядре.

К приемлемым агентам, повышающим растворимость кислотных активных агентов или полезных агентов, относятся основания, такие как натрия гидроксид, калия гидроксид, аммония гидроксид, кальция гидроксид, магния гидроксид, калия карбонат, натрия карбонат, кальция карбонат, магния карбонат, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, триизопропаноламин и их смеси.

Жидкое ядро по существу не содержит консервантов. Жидкое ядро может совсем не содержать консервантов.

Жидкое ядро может представлять собой одну фазу (быть однофазным). Альтернативно жидкое ядро может содержать несколько фаз, например, жидкое ядро может представлять собой эмульсию или суспензию, а, по меньшей мере, один кислотный активный агент полностью растворен в полярной жидкости, являющейся непрерывной фазой жидкого ядра. Альтернативно, когда жидкое ядро состоит из эмульсии, по меньшей мере, один кислотный активный агент полностью растворяется в жидкостях, составляющих жидкое ядро, а именно, кислотный активный агент в своей растворенной форме распределен по жидкости внутренней фазы (например, масляной фазы), а внешняя полярная жидкая фаза (например, глицероловая, полиглицероловая или другая полиоловая фаза) представляет собой непрерывную фазу жидкого ядра.

В одном варианте осуществления жидкое ядро является по существу или полностью равномерно однофазным, а именно, оно представляет собой однородную прозрачную жидкость, не содержащую видимых неоднородностей, таких как взвешенные капли или частицы, если рассматривать невооруженным человеческим глазом на расстоянии приблизительно 30 сантиметров (12 дюймов). Жидкое ядро в виде одной фазы может содержать другие органические жидкости, помимо полярной жидкости, при условии что такие органические растворители растворимы или по существу растворимы, являются смешиваемыми или по существу смешиваемыми в полярной жидкости для поддержания однородности и прозрачности жидкого ядра. При применении других органических жидкостей, которые частично растворимы или частично смешиваются с полярной жидкостью, их количество должно быть меньше их концентраций насыщения, чтобы гарантировать, что жидкое ядро останется прозрачным раствором.

Полярная жидкость может содержать один или более полиолов. Такие полиолы включают в себя, без ограничений, глицерол (глицерин), полиглицеролы, гликоли, полигликоли и их смеси.

Примеры полиглицеролов включают в себя, без ограничений, диглицерол (диглицерин), триглицерол (полиглицерин-3 или полиглицерол-3), тетраглицерол (полиглицерин-4 или полиглицерол-4), другие полиглицеролы (полицерол-n, где n > 4), а также их смеси.

Примеры гликолей включают в себя, без ограничений, пропиленгликоль, этиленгликоль, бутиленгликоль и его изомеры (например, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол и 2,3-бутандиол), гексиленгликоль и его изомеры, пропандиол, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, метилпропандиол, изопентилдиол и их смеси.

Примеры полигликолей включают в себя, без ограничений, полиэтиленгликоль с различными молекулярными массами, а именно молекулярными массами в диапазоне от 300 г/моль до 10 000 000 г/моль (например, ПЭГ-200, ПЭГ-400, ПЭГ-1000, ПЭГ-2000, ПЭГ-4000, ПЭГ-6000), полипропиленгликоль (ППГ) с различными молекулярными массами и их смеси.

Полярная жидкость может содержать комбинацию полиола с одной или более другими органическими жидкостями. Такие органические жидкости включают в себя, без ограничений, спирты, изосорбиды, сложные эфиры, простые эфиры, лактоны и любые органические соединения, приемлемые для применения в терапевтических, косметических продуктах или средствах личной гигиены и способные поддерживать процентное значение полярности поверхности полярной жидкости на уровне 24% или выше.

Примеры спиртов включают в себя, без ограничений, этиловый спирт, н-пропиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, изобутиловый спирт, амиловый спирт, бензиловый спирт, октилдоканол, гексилдеканол, бутилоктанол и их смеси.

Примеры изосорбидов включают в себя, без ограничений, диметилизосорбид, диэтилизосорбид, этилметилизосорбид и их смеси. Предпочтительно изосорбидом является сложный алкиловый эфир изосорбида, такой как, например, диметилизосорбид.

Примеры сложных эфиров включают в себя, без ограничений, бензилбензоат, триацетин, глицеролтриоктаноат, диэтилфталат и их смеси.

Примеры простых эфиров включают в себя, без ограничений, простой дикаприловый эфир, простой дипропиленгликольмонометиловый эфир и их смеси.

Примеры лактонов включают в себя, без ограничений, глюконолактон.

В одном варианте осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерола или полиглицерола с одним или более гликолями или полигликолями.

В альтернативном варианте осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерола или полиглицерола с одним или более спиртами.

В еще одном варианте осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерола или полиглицерола с одним или более изосорбидами.

Предпочтительно полярная жидкость содержит глицерол, полиглицерол или их смесь. Количество глицерола, полиглицерола или их смеси может составлять от около 50% до около 100%, или более чем около 70%, или более чем около 80%, или 85% или более по массе полярной жидкости жидкого ядра. Остальная часть жидкого ядра может представлять собой одну или более органических жидкостей, таких как неглицероловые полиолы, спирты или изосорбиды.

В одном варианте осуществления жидкое ядро может дополнительно содержать, по меньшей мере, один гидрофильный полимер, например натуральные или синтетические гидрофильные полимеры. Такой гидрофильный полимер может быть растворимым или частично растворимым в жидком ядре. Приемлемые гидрофильные полимеры включают в себя, без ограничений, гомо- и сополимеры винилпирролидона (например, поливинилпирролидон (ПВП) или сополимер ПВП/ПВС), гомо- или сополимеры винилового спирта (например, поливинилового спирта, или ПВС), полиакриламид, гомо- или сополимеры акриловой и/или метакриловой кислот, а также их соли и сложные эфиры (например, CARBOPO/CARBOMER 934, 940, 941, 980, 1342 и 1382, а также ULTREZ 10 и 21), целлюлозные полимеры (например, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу), полиуретаны, крахмал и его производные, а также синтетические и натуральные камеди (например, аравийскую камедь или ксантановую камедь). Предпочтительными гидрофильными полимерами являются акрилатные полимеры и сополимеры, в частности полиакрилат, нейтрализованный безводными нейтрализаторами. Сополимер простого поливинилового эфира или простого метилвинилового эфира/малеинового ангидрида (например, Gantrez® AN-119, 139, 149 и т. д.).

Включение таких полимеров в жидкое ядро улучшает взаимодействия между жидким ядром и гидрофобными частицами оболочки, таким образом облегчая образование частиц из ядра-оболочки и повышая физическую устойчивость частиц из ядра/оболочки, что предотвращает преждевременное разрушение частицы и утечку жидкости во время хранения.

При применении количество гидрофильного полимера, как правило, составляет до около 10%, или равно или менее чем приблизительно 5%, или равно или менее чем приблизительно 3%, или равно или менее чем приблизительно 2% масс. жидкого ядра.

В целом жидкое ядро может содержать любые дополнительные ингредиенты (например, активные агенты или эксципиенты в составе), растворимые или диспергируемые в полярной жидкости или ее компонентах, при условии что дополнительные ингредиенты не снижают процентное значение полярности поверхности жидкого ядра. Могут применяться фармацевтически или косметически приемлемые активные агенты или эксципиенты, такие как экстракты растений или минералов, натуральные или синтетические соединения с малой молекулярной массой или полимеры, кислоты или основания (в частности, слабые кислоты или основания) для регулировки кислотности, буферы, хелаторы, антиоксиданты, загустители или желирующие средства.

В частности, в жидком ядре присутствуют активные агенты или полезные агенты.

Жидкое ядро может содержать одно или более эмульгирующих поверхностно-активных веществ (эмульгаторов), обычно применяемых в фармацевтических или косметических продуктах.

В одном варианте осуществления жидкое ядро содержит эмульсию (например, простую эмульсию, мультиэмульсию или наноэмульсию), в которой имеется, по меньшей мере, одна внутренняя фаза (например, масляная фаза) и, по меньшей мере, одна внешняя полярная жидкая фаза (например, глицероловая, полиглицероловая фаза или другая полиоловая фаза) в качестве непрерывной фазы жидкого ядра. Внутренняя фаза включает в себя, по меньшей мере, одно липофильное вещество, являющееся жидким при температуре окружающей среды и по существу несмешиваемым с внешними полярными жидкими фазами. К не имеющим ограничительного характера примерам масел относятся масла растительного происхождения (например, растительные масла и масляные экстракты растений - семян, бобов или плодов), минеральные масла, силиконовые масла/жидкости и их производные и любые липофильные растворители, приемлемые для фармацевтических продуктов, продуктов для местного нанесения или косметических продуктов.

Масла, применяемые для внутренней масляной фазы жидкого ядра, могут быть по своей природе летучими или нелетучими. Гидрофобные растворители, приемлемые для применения в летучем гидрофобном компоненте-растворителе, выбирают из группы, состоящей из углеводородов с разветвленной цепью, силиконов, сложных эфиров жирных кислот, жидких жирных спиртов с разветвленной цепью и триглицеридов (например, каприловый/каприновый триглицерид), изопропилмиристата, изопропилпальмитата и их смесей. Предпочтительные гидрофобные углеводороды с разветвленной цепью, используемые в качестве компонента-растворителя в настоящем документе, содержат от около 7 до около 14, более предпочтительно от около 10 до около 13, а наиболее предпочтительно от около 11 до около 12 атомов углерода. Насыщенные углеводороды являются предпочтительными, хотя не предполагается исключать ненасыщенные углеводороды. Примеры таких предпочтительных углеводородов с разветвленной цепью включают в себя изопарафины с вышеуказанными размерами цепи. Изопарафины доступны в продаже от компании Exxon Chemical Co; примеры включают в себя Isopar E (изопарафины C.sub.8-C.sub.9), Isopar™ H и K (изопарафины C.sub.11-C.sub. 12) и Isopar™ L (изопарафины C.sub. 11-C.sub.13) или их смеси. Другие приемлемые углеводороды с разветвленной цепью включают в себя изододекан и изоундекан. Изододекан является предпочтительным и доступен в продаже от компании Presperse, Inc. (г. Саут-Плейнфилд, штат Нью-Джерси, США) как Permethyl™ M 99A.

К предпочтительным силиконам, используемым в качестве летучего гидрофобного компонента-растворителя, относятся летучие силоксаны, такие как фенилпентаметилдисилоксан, фенилэтилпентаметилдисилоксан, гексаметилдисилоксан, метоксипропилгептаметилциклотетрасилоксан, хлорпропилпентаметилдисилоксан, гидроксипропилпентаметилдисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан и их смеси. Более предпочтительными среди силиконов являются циклометиконы, к примерам которых относятся гексаметилдисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан, циклогексасилоксан, обычно называемые циклометиконами D4, D5 и D6 соответственно.

Внутреннюю фазу масла (масел) в эмульсионном жидком ядре физически стабилизируют при помощи поверхностно-активных веществ в эмульсионном жидком ядре. В одном варианте осуществления жидкое ядро содержит, по меньшей мере, одно полимерное поверхностно-активное вещество, имеющее молекулярную массу в диапазоне от около 1000 дальтон до 50 000 дальтон, включая, без ограничений, гомополимеры, такие как поли(этиленоксид), поли(винилпирролидон) и поли(виниловый спирт), блок-сополимер и привитый сополимер, полимерные поверхностно-активные вещества, такие как диблок- или триблок-полимерные поверхностно-активные вещества, известные как PLURONICS производства компании BASF (Германия) или Synperonic PE производства компании ICI (Великобритания), состоящие из двух поли-А-блоков поли(этиленоксида) (ПЭО) и одного блока поли(пропиленоксида) (ППО), диблоков полистирол-блок-поливинилового спирта, триблоков поли(метилметакрилат)-блок-поли(этиленоксид)-блок- поли(метилметакрилата), диблоков полистирол-блок-полиэтиленоксида и триблоков полиэтиленоксид-блок-полистирол-полиэтиленоксида, а также амфипатического привитого сополимера, состоящего из главной полимерной цепи В (полистирол или полиметилметакрилат) и нескольких цепей A («зубцы»), таких как полиэтиленоксид, называемого также «гребенчатым» стабилизатором.

В одном варианте осуществления жидкое ядро содержит, по меньшей мере, один гидрофобно-модифицированный полисахарид. Используемые полисахариды включают в себя сахара (например, инулин), аналоги сахара (например, декстраны), крахмалы (например, крахмалы из картофеля или тапиоки), водорастворимые целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу), гидрофобно-модифицированный инулин (полифруктоза), как раскрыто в документе US 6,534,647 (включая доступный в продаже INUTEC SP1 (ORAFTI, г. Тинен, Бельгия), гидрофобно-модифицированный декстран, как раскрыто в публикации O. Carrier et al. (ʺInverse emulsions stabilized by a hydrophobically modified polysaccharideʺ, Carbohydrate Polymers, 84(2011)599-604), гидрофобно-модифицированные крахмалы из картофеля или тапиоки, как раскрыто в документах US 8,258,250, US 7,417,020, US20110082105A1 и US 20110082290A1 (включая доступный в продаже NATURASURFTM PS-111, AKZO NOBEL CHEICALS INTERNATIONAL, B.V.), а также гидрофобно-модифицированную водорастворимую гидроксипропилцеллюлозу, как раскрыто в публикации C. Claro et al. (ʺSurface tension and rheology of aqueous dispersed systems containing a new hydrophobically modified polymer and surfactantsʺ, International Journal of Pharmaceutics, 347(2008)45-53). Другие примеры гидрофобно-модифицированных полисахаридов включают в себя, без ограничений, PEMULEN TR-1, PEMULEN TR-2, ETD 2020, CARBOPOL 1382 (сшитый полимер акрилаты/C10-30 алкилакрилат, производства компании Noveon/Lubrizol, г. Кливленд, штат Огайо, США), NATROSOL CS PLus 330, 430, POLYSURF 67 (цетилгидроксиэтилцеллюлоза, Hercules, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США), ACULYN 22 (сополимер акрилаты/стеарет-20 метакрилат, Rohm & Haas, г. Филадельфия, штат Пенсильвания, США), ACULYN 25 (сополимер акрилаты/лаурет-25 метакрилат, Rohm & Haas), ACULYN 28 (сополимер акрилаты/бегенет-25 метакрилат, Rohm & Haas), ACULYN 46 (сополимер PRG-150/стеариловый спирт/SMDI, Rohm & Haas), STABYLEN 30 (акрилаты/винилизодеканоат, 3V-Sigma, г. Джорджтаун, штат Южная Каролина, США), STRUCTURE 2001 (сополимер акрилаты/стеарет-20 итаконат, National Starch), STRUCTURE 3001 (сополимер акрилаты/цетет-20 итаконат, National Starch), STRUCTURE PLUS (сополимер акрилаты/аминоакрилаты/C10-30 алкил-ПЭГ-20 итаконат, National Starch), QUATRISOFT LM-200 (поликватерний-24, Amerchol, г. Гринсбург, штат Луизиана, США), CAPSULE, HI-CAP 100, N-CREAMER 46, CAPSUL TA и N-LOK-1930 (все производства компании Ingredion Incorporated, ранее - National Starch или Corn Products International, Inc.), г. Вестчестер, штат Иллинойс, США.

Количество применяемого гидрофобно-модифицированного полисахаридного поверхностно-активного вещества составляет по существу от около 0,01% до около 20%, или от около 0,1% до около 10%, или от около 0,5% до около 5%, или от около 0,1% до около 1% масс. жидкого ядра.

Другие используемые поверхностно-активные вещества описаны в публикациях T. Tadros (ʺPolymeric Surfactants in Disperse Systemsʺ, Advances in Colloid and Interface Science, 147-148, 2009, page 281-299) и R.Y. Lochhead and S. Jones (ʺPolymers in Cosmetics: Recent Advancesʺ, Article 2004/07, Happi.com).

В одном варианте осуществления композиция содержит, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, обычно применяемое для получения эмульсий типа «масло в воде» (м/в), как раскрыто в документе US 6,174,533.

Жидкое ядро может содержать от около 0,05% до около 5%, или от около 0,05% до около 1% масс. такого поверхностно-активного вещества. Без ограничения теорией считается, что поверхностно-активное вещество помогает диспергировать гидрофобный компонент в полярной жидкости. Поверхностно-активное вещество как минимум должно быть достаточно гидрофильным, чтобы диспергироваться в гидрофильном компоненте. Предпочтительные поверхностно-активные вещества представляют собой такие вещества, которые имеют HLB, по меньшей мере, около 8. Точный выбор поверхностно-активного вещества зависит от рН композиции и других присутствующих компонентов.

Поверхностно-активным веществом может быть любое из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, цвиттерионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ и смесей, как хорошо известно в данной области.

Примерами неионных поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем документе, являются те вещества, которые могут быть широко определены как продукты конденсации длинноцепочечных спиртов, например спиртов C8-30, с полимерами сахара или крахмала, т. е. гликозиды. Эти соединения можно представить формулой (S)_n-O-R, где S представляет собой фрагмент сахара, например глюкозы, фруктозы, маннозы и галактозы; n представляет собой целое число от около 1 до около 1000, а R представляет собой группу C8-30 алкил. Примеры длинноцепочечных спиртов, из которых может быть получена алкильная группа, включают в себя дециловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт и т. п. Примеры этих поверхностно-активных веществ включают в себя те вещества, в которых S представляет собой фрагмент глюкозы, R представляет собой группу С8-20 алкил, а n представляет собой целое число от около 1 до около 9. Доступные в продаже примеры этих поверхностно-активных веществ включают в себя децилполиглюкозид (доступен как APG 325 CS от Henkel) и лаурилполиглюкозид (доступен как APG 600 CS и 625 CS от Henkel).

Другие используемые неионные поверхностно-активные вещества включают в себя продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами (т. е. сложные эфиры алкиленоксидов и жирных кислот). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOH, где R представляет собой группу C10-30 алкил, Х представляет собой -OCH₂CH₂- (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или -OCH₂CHCH₃- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 200. Другие неионные поверхностно-активные вещества являются продуктами конденсации алкиленоксидов с 2 молями жирных кислот (т. е. сложные диэфиры алкиленоксидов и жирных кислот). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOOCR, где R представляет собой группу C10-30 алкил, Х представляет собой -OCH₂CH₂- (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или -OCH₂CHCH₃- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 100.

Другие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой продукты конденсации алкиленоксидов с жирными спиртами (т. е. простые эфиры алкиленоксидов и жирных спиртов). Эти материалы имеют общую формулу R(X)nOR', где R представляет собой группу C10-30 алкил, Х представляет собой -OCH₂CH₂- (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или -OCH₂CHCH₃- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), n представляет собой целое число от около 6 до около 100, а R' представляет собой Н или группу C10-30 алкил. Другие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой продукты конденсации алкиленоксидов как с жирными кислотами, так и с жирными спиртами (т. е. где часть полиалкиленоксида этерифицируют на одном конце с жирной кислотой и этерифицируют (т. е. соединяют простой эфирной связью) на другом конце с жирным спиртом). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOR', где R и R' представляют собой группы C10-30 алкил, Х представляет собой -OCH₂CH₂(т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или -OCH₂CHCH₃- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 100. Не имеющие ограничительного характера примеры этих неионных поверхностно-активных веществ, являющихся производными алкиленоксида, включают в себя цетет-6, цетет-10, цетет-12, цетеарет-6, цетеарет-10, цетеарет-12, стеарет-6, стеарет-10, стеарет-12, ПЭГ-6 стеарат, ПЭГ-10 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-12 стеарат, ПЭГ-20 глицерилстеарат, ПЭГ-80 глицерилталловат, ПЭГ-10 глицерилстеарат, ПЭГ-30 глицерилкокоат, ПЭГ-80 глицерилкокоат, ПЭГ-200 глицерилталловат, ПЭГ-8 дилаурат, ПЭГ-10 дистеарат, а также их смеси.

Другие неионные поверхностно-активные вещества, приемлемые для применения в настоящем изобретении, включают в себя сложные эфиры и сложные полиэфиры сахаров, алкоксилированные сложные эфиры и сложные полиэфиры сахаров, сложные эфиры жирных кислот С1-С30 и жирных спиртов C1-C30, алкоксилированные производные сложных эфиров жирных кислот С1-С30 и жирных спиртов C1-C30, алкоксилированные простые эфиры жирных спиртов С1-С30, полиглицериловые сложные эфиры жирных кислот С1-С30, простые эфиры С1-С30 полиолов, сложные эфиры С1-С30 полиолов, алкилфосфаты, фосфаты простых полиоксиалкиленовых жирных эфиров, амиды жирных кислот, ациллактилаты и их смеси. Не имеющие ограничительного характера примеры этих не содержащих силикон эмульгаторов включают в себя следующие: полиэтиленгликоль 20 сорбитана монолаурат (полисорбат 20 или TWEEN 20), полиэтиленгликоль 5 соевый стерол, стеарет-20, цетеарет-20, ППГ-2 метилглюкозаэфирдистеарат, цетет-10, полисорбат 80 (TWEEN 80), полисорбат 40 (TWEEN 40), цетилфосфат, калия цетилфосфат, диэтаноламинцетилфосфат, полисорбат 60 (TWEEN 60), глицерилстеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитана триолеат (полисорбат 85), сорбитана монолаурат, полиоксиэтилен 4 лаурилэфира стеарат натрия, полиглицерил-4 изостеарат, гексиллаурат, ППГ-2 метилглюкозаэфирдистеарат, ПЭГ-100 стеарат, а также их смеси.

Другие эмульгаторы, используемые в настоящем документе, представляют собой смеси сложного эфира жирной кислоты на основе смеси сложного эфира сорбитана или сорбитола и жирной кислоты и сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, причем жирной кислотой в каждом случае предпочтительно является С8-С24, более предпочтительно - С10-C20. Предпочтительным эмульгатором, который представляет собой сложный эфир жирной кислоты, является смесь сложного эфира сорбитана или сорбитола и жирной кислоты C16-C20 со сложным эфиром сахарозы и жирной кислоты С10-С16, в особенности стеарат сорбитана и кокоат сахарозы. Они доступны в продаже от компании ICI под торговым названием ARLATONE 2121.

Поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем документе, могут альтернативно или дополнительно включать в себя любой из широкого разнообразия катионных, анионных, цвиттерионных и амфотерных поверхностно-активных веществ, которые известны в данной области. Катионные поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем документе, включают в себя катионные соли аммония, такие как четвертичные аммониевые соли и аминоамиды. Не имеющие ограничительного характера примеры анионных поверхностно-активных веществ включают в себя алкоилизетионаты (например, С12-С30), сульфаты алкила и простого алкилового эфира и их соли, фосфаты алкила и простого алкилового эфира и их соли, алкилметилтаураты (например, С12-С30) и мыла (например, соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли) жирных кислот.

Амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества также используются в настоящем документе. Примерами амфотерных и цвиттерионных поверхностно-активных веществ, которые могут применяться в композициях настоящего изобретения, являются те вещества, которые широко описываются как производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь прямую или разветвленную цепь, и при этом один из алифатических заместителей содержит от около 8 до около 22 атомов углерода (предпочтительно С8-С18), а один содержит анионную группу, способствующую растворению в воде, например карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную. Примерами являются алкилиминоацетаты, а также иминодиалканоаты и аминоалканоаты, имидазолиний и производные аммония. Другие приемлемые амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества представляют собой те вещества, которые выбирают из группы, состоящей из бетаинов, сультаинов, гидроксисультаинов, алкилсаркозинатов (например, С12-С30) и алканоилсаркозинатов.

Композиции жидкого ядра в соответствии с настоящим изобретением могут включать в себя эмульгатор или поверхностно-активное вещество, содержащее силикон. В настоящем документе используется широкое разнообразие силиконовых эмульгаторов. Эти силиконовые эмульгаторы обычно представляют собой органически-модифицированные полиорганосилоксаны, также известные специалистам в данной области как силиконовые поверхностно-активные вещества. Используемые силиконовые эмульгаторы включают в себя диметиконсополиолы. Эти материалы являются полидиметилсилоксанами, которые были модифицированы так, чтобы они включали в себя боковые простополиэфирные цепи, такие как цепи полиэтиленоксида, цепи полипропиленоксида, смеси этих цепей и простополиэфирные цепи, содержащие фрагменты, полученные как из этиленоксида, так и из пропиленоксида. Другие примеры включают в себя алкил-модифицированные диметиконсополиолы, т. е. соединения, содержащие подвешенные боковые цепи С2-С30. Другие используемые диметиконсополиолы включают в себя материалы, имеющие различные катионные, анионные, амфотерные, цвиттерионные подвешенные фрагменты.

Могут также применяться диметиконсополиоловые эмульгаторы. Не имеющие ограничительного характера примеры диметиконсополиолов и других силиконовых поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем документе в качестве эмульгаторов, включают в себя сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксанов с подвешенными боковыми цепями полиэтиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями полипропиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными смешанными боковыми цепями полиэтиленоксида и полипропиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными смешанными боковыми цепями поли(этилен)(пропилен)оксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями органобетаина, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями карбоксилата, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями четвертичного аммония; а также дополнительные модификации предыдущих сополимеров, содержащие подвешенные алкильные фрагменты C2-C30 с прямой, разветвленной или циклической цепью. Примеры доступных в продаже диметиконсополиолов, используемые в настоящем документе, продаваемые компанией Dow Corning Corporation, представляют собой DOW CORNING 190, 193, Q2-5220, воск 2501, жидкость 2-5324 и 3225C (последний материал продается в виде смеси с циклометиконом). Цетилдиметиконсополиол доступен в продаже в виде смеси с полиглицерил-4 изостеаратом (и) гексиллауратом и продается под торговым названием ABIL® WE-09 (доступен от компании Goldschmidt). Цетилдиметиконсополиол также доступен в продаже в виде смеси с гексиллауратом, (и) полиглицерил-3 олеатом, (и) цетилдиметиконом и продается под торговым названием ABIL® WS-08 (также доступен от компании Goldschmidt). Другие не имеющие ограничительного характера примеры диметиконсополиолов также включают в себя лаурилдиметиконсополиол, диметиконсополиолацетат, диметиконсополиоладипат, диметиконсополиоламин, диметиконсополиолбегенат, простой бутиловый эфир диметиконсополиола, диметиконсополиолгидроксистеарат, диметиконсополиолизостеарат, диметиконсополиоллаурат, простой метиловый эфир диметиконсополиола, диметиконсополиолфосфат и диметиконсополиолстеарат.

Оболочка

Оболочка содержит гидрофобные частицы. В настоящем документе «гидрофобный» включает в себя как гидрофобные частицы per se, так и гидрофобизированные частицы, полученные в результате реакции на поверхности гидрофильных частиц с гидрофобным модифицирующим поверхность средством.

Используемые гидрофобизированные частицы включают в себя, без ограничений, порошки с покрытием из силикона или силана или порошки с покрытием из фторполимера, такие как тальк, каолин, слюда, серицит, доломит, флогопит, синтетическая слюда, лепидолит, биотит, литиевая слюда, вермикулит, магния карбонат, кальция карбонат, алюминия силикат, бария силикат, кальция силикат, магния силикат, стронция силикат, соли металлов и вольфрамовой кислоты, магний, кремний, цеолит, сульфат бария, кальция сульфат кальцинированный, кальция фосфат, фторапатит, гидроксиапатит, оксид титана, мелкодисперсный диоксид титана, оксид цинка, оксид алюминия и мелкодисперсный оксид алюминия. Другие гидрофобные частицы включают в себя, без ограничений, частицы гидрофобных соединений или полимеров, такие как твердые длинноцепочечные жирные кислоты и их сложные эфиры, спирты и соли металлов (например, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и стеарат магния), гидрофобные воски (например, парафин и пчелиный воск) и фторполимеры (например, поливинилфторид, поливинилиденфторид, политетрафторэтилен, полихлортрифторэтилен, перфторалкоксиполимер, фторированный этилен-пропилен, полиэтилентетрафторэтилен, полиэтиленхлортрифторэтилен, перфторированный эластомер, фторуглерод, хлортрифторэтиленвинилиденфторид и перфторполиэфир).

Среди них гидрофобизированные частицы диоксида кремния, образующие трехмерную сеть, агрегированную структуру, являются предпочтительным материалом оболочки. Диоксидом кремния может быть осажденный диоксид кремния или мелкодисперсный диоксид кремния, причем предпочтительным является последний. Мелкодисперсный диоксид кремния получают в процессе гидролиза или окисления в пламени. Его чистота выше 99% масс., обычно выше 99,8% масс. Мелкодисперсный диоксид кремния обычно образует трехмерную сеть из агрегированных первичных частиц и является пористым. В мелкодисперсном диоксиде кремния первичные частицы несут гидроксильные группы на своей поверхности и не являются пористыми.

Могут также применяться другие гидрофобные мелкодисперсные оксиды металлов, например гидрофобный мелкодисперсный оксид титана и оксид алюминия, такие как Aeroxide.TiO₂ T805 и Aeroxide Alu C805 (оба производства компании Evonik, г. Пискатауэй, штат Нью-Джерси, США).

На последующем этапе осажденные частицы и частицы мелкодисперсного диоксида кремния, а также другие гидрофильные частицы могут быть гидрофобизированы. Процедуры этого этапа известны специалисту в данной области.

В документе WO2011/076518 раскрыты эти и другие гидрофобные или гидрофобизированные частицы диоксида кремния, приемлемые для применения в качестве материала оболочки настоящего изобретения.

Гидрофобные модифицирующие поверхность средства включают в себя силаны, в том числе органосиланы, голоорганосиланы и циклические полисилоксаны, которые можно применять по отдельности или в виде смеси. Примеры гидрофобных модифицирующих поверхность средств включают в себя октилтриметоксисилан, октилтриэтоксисилан, гексаметилдисилазан, гексадецилтриметоксисилан, гексадецилтриэтоксисилан, диметилполисилоксан, нонафторгексилтриметоксисилан, тридекафтороктилтриметоксисилан и тридекафтороктилтриэтоксисилан. Особенно предпочтительно можно применять гексаметилдисилазан, октилтриэтоксисилан и диметилполисилоксаны.

Гидрофобные частицы могут быть гидрофобизированы частицами диоксида кремния, имеющими площадь поверхности BET от 30 м²/г до 500 м²/г или от 100 м²/г до 350 м²/г. Вследствие реакции с модифицирующим поверхность средством эти частицы могут содержать от 0,1 до 15% масс., обычно от 0,5 до 5% масс. углерода.

К примерам используемых гидрофобных частиц относятся AEROSIL® R104 (октаметилциклотетрасилоксан; 150 м²/г; 55); AEROSIL® R106 (октаметилциклотетрасилоксан; 250 м²/г; 50), AEROSIL® R202 (полидиметилсилоксан; 100 м²/г; 75), AEROSIL® R805 (октилсилан; 150 м²/г; 60), AEROSIL® R812 (гексаметилдисилазан; 260 м²/г; 60), AEROSIL® R812S (гексаметилдисилазан; 220 м²/г; 65) и AEROSIL® R8200 (гексаметилдисилазан; 150 м²/г; 65). Значения, приведенные в скобках, относятся к модифицирующему поверхность средству, приближенной площади поверхности BET и приближенной смачиваемости метанолом.

Также может быть преимущественно применять частицы гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния в уплотненной форме или в виде гранул.

Другие приемлемые гидрофобные частицы включают в себя мелкодисперсные неорганические, органические или полимерные мелкодисперсные порошки, покрытые силиконом, силаном или соединениями фтора, которые можно применять отдельно или в виде смеси с гидрофобным диоксидом кремния или порошком гидрофобного мелкодисперсного диоксида кремния.

Количество гидрофобных частиц в порошке составляет от около 2% до около 30%, или от около 2,5% до около 20%, или от около 3% до около 10%, или от около 3% до около 8% масс. в расчете на общую массу порошка (содержащего частицы из ядра/оболочки).

В одном варианте осуществления оболочка состоит из частиц гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния, полученных путем взаимодействия гидрофильного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющего площадь поверхности BET от 30 до 500 м²/г.

В другом варианте осуществления частицы гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния получают путем взаимодействия гидрофильного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющего площадь поверхности BET от 270 до 330 м²/г, с гексаметилдисилазаном с получением частиц гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющих площадь поверхности BET от 200 до 290 м²/г, с содержанием углерода от 2 до 4% масс. и смачиваемостью метанолом, по меньшей мере, 50.

В одном варианте осуществления в оболочке присутствуют активные средства и/или дополнительные ингредиенты.

Второй порошок

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно смешать со вторым порошком. Процесс смешивания обычно проводится в процессе производства продукта. Однако процесс смешивания может быть также проведен пользователем после процесса производства перед применением. В этом случае второй порошок и порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно упаковывать в контейнер с двойной камерой или в отдельные контейнеры.

В одном варианте осуществления второй порошок содержит один или более твердых активных агентов, жидкие активные агенты, пропитывающие абсорбирующие порошковые материалы, эксципиенты в твердых косметических/фармацевтических составах или эксципиенты в жидких косметических/фармацевтических составах, пропитывающие абсорбирующие порошковые материалы.

Твердые активные агенты, которые могут применяться во втором порошке, включают в себя неустойчивые активные агенты, такие как некоторые витамины (например, аскорбиновая кислота), и натуральные экстракты, содержащие антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, растительные экстракты, содержащие флавоноиды, фенольные соединения, флавоны, флаваноны, изофлавоноиды, моно-, ди- и тритерпены, стеролы и их производные. Примеры таких растительных экстрактов включают в себя экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры, прополиса и экстракты бобовых и т. п.

Абсорбирующие порошковые материалы включают в себя фармацевтически или косметически приемлемые пористые порошки, такие как диоксид кремния и мелкодисперсный диоксид кремния, порошки крахмалов, глин, синтетические и натуральные волокна, а также материалы, описанные как используемые для гидрофобных частиц оболочки.

Способ изготовления частиц из ядра/оболочки

Однофазное жидкое ядро можно получить путем простого смешивания или перемешивания жидких ингредиентов до однородности. Для этого этапа не требуется высокое усилие сдвига, так как перемешивание смешиваемых жидкостей не требует больших затрат энергии. Смешивание жидкости на этом этапе можно проводить при помощи оборудования, такого как смесители, лабораторные миксеры или гомогенизаторы. Образец можно нагревать в тех случаях, когда содержащийся в нем активный агент требует более высоких значений температуры для растворения в жидкой смеси. Полученную однородную жидкость можно преобразовать в порошок путем смешивания с гидрофобными частицами оболочки при высоком усилии сдвига, например, в смесителе, или роторно-статорном миксере, или других встроенных миксерах с высокой скоростью вращения. Предпочтительно выполнить этап получения порошка со всем содержимым при комнатной или более низкой температуре.

В случае жидкого ядра, содержащего эмульсию, ингредиенты жидкого ядра, включая несмешивающиеся жидкости и/или активные агенты и эмульгаторы, смешивают при высоком усилии сдвига до тех пор, пока не образуется эмульсия. Смешивание на этом этапе можно проводить при помощи оборудования, такого как смесители или гомогенизаторы. Образец можно нагревать в тех случаях, когда активный агент требует более высокой температуры для растворения в жидкости. Полученную эмульсию можно преобразовать в порошок путем смешивания с гидрофобными частицами при высоком усилии сдвига, например, в смесителе, или роторно-статорном миксере, или других встроенных миксерах с высокой скоростью вращения. Предпочтительно выполнить этап получения порошка со всем содержимым при комнатной или более низкой температуре.

В данной области известны способы применения миксеров с высокой скоростью вращения для смешивания порошка-жидкости с получением композиций из ядра/оболочки. Энергия смешивания должна быть достаточно высокой для разрывания жидкости на мелкие капли, которые будут покрыты или инкапсулированы гидрофобной оболочкой порошка. В публикации L. Forny et. al. (ʺInfluence of mixing characteristics for water encapsulation by self-assembling hydrophobic silica nanoparticles,ʺ Powder Technology 189, 2009, pages 263-269) описан способ и требования для такого получения, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

Применение

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеет очень разнообразное применение и может применяться во многих бытовых и медицинских продуктах, предназначенных для применения у человека и животного, таких как композиции для внутреннего употребления (таких как таблетки и капсулы), в композициях для местного нанесения (таких как кремы, лосьоны, гели, шампуни, очищающие средства, порошки, пластыри, бинты и маски для наложения на кожу или слизистые оболочки), в одежде (такой как нательное белье, нижнее белье, бюстгальтеры, сорочки, трусы, колготы, носки, головные уборы, лицевые маски, перчатки и рукавицы), в постельном белье (таком как полотенца, наволочки или чехлы для подушек и простыни), в дезинфицирующих средствах для применения в бытовых и клинических условиях, в микроцидах для растений, а также в приспособлениях (таких как зубные щетки, зубные нити, периодонтальные имплантаты или вставки, ортодонтические скобы, средства для обертывания/фиксации суставов, внутриротовые пластыри, глазные вставки или имплантаты, такие как контактные линзы, носовые имплантаты или вставки, а также продукты для очистки контактных линз, раневые повязки, подгузники, гигиенические салфетки, влажные салфетки, тампоны, ректальные и вагинальные суппозитории, в покрытиях или встроенных поверхностях на медицинских устройствах, а также на других поверхностях, для которых желательны противомикробные или другие полезные эффекты).

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может быть нанесен на волокна, нетканые материалы, гидроколлоиды, адгезивы, пленки, полимеры и другие субстраты. В одном варианте осуществления порошок может находиться в контакте с тканевым барьером. Способы нанесения порошка на субстраты включают в себя электростатическое напыление, механическое просеивание, совместную экструзию, адгезивное напыление.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может содержать широкий диапазон активных агентов, применяемых для различных областей, как описано в разделах ниже.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно вводить местно, локально (посредством буккального, назального, ректального или вагинального способа введения) или системно (например, пероральным способом введения) субъекту (например, человеку), нуждающемуся в лечении состояния или заболевания, или для обеспечения терапевтического эффекта иным образом. Такие терапевтические эффекты включают в себя, без ограничений: противомикробные эффекты (например, антибактериальные, фунгицидные, противовирусные и противопаразитарные эффекты); противовоспалительные эффекты, включающие в себя эффекты в поверхностных или глубоких тканях (например, уменьшение или устранение отека мягких тканей или покраснения); устранение или уменьшение боли, зуда или другого сенсорного дискомфорта; усиление регенерации или заживления твердых тканей (например, повышение скорости роста ногтей или отрастания волос после выпадения вследствие алопеции) или увеличение объема мягких тканей (например, повышение уровня коллагена или эластина в коже или губах); ускорение метаболизма адипоцитов или улучшение внешнего вида тела (например, эффекты в отношении контура или формы тела и уменьшение целлюлита) и улучшение циркуляции крови или лимфоцитов.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно комбинировать с одним или более другими активными агентами, не содержащимися во втором порошке.

Композиции для местного нанесения на кожу

В одном варианте осуществления в изобретении предложена композиция для местного нанесения, содержащая порошок, который содержит частицы из ядра/оболочки, приемлемый для нанесения на кожу млекопитающих, например на кожу человека. В одном варианте осуществления такая композиция для местного нанесения содержит безопасное и эффективное количество (i) порошка, содержащего частицы из ядра/оболочки, и (ii) косметически и фармацевтически приемлемого носителя.

Композиции для местного нанесения могут быть добавлены в широкий ассортимент продуктов, которые включают в себя, без ограничений, не требующие смывания продукты для нанесения (такие как лосьоны, кремы, гели, карандаши, спреи и мази), продукты для очищения кожи (такие как жидкие моющие средства, твердое мыло и влажные салфетки), продукты для волос (такие как шампуни, кондиционеры, спреи и муссы), кремы для бритья, пленкообразующие продукты (например, маски), декоративную косметику (такую как основы для макияжа, карандаши для подводки глаз и тени для век), дезодоранты и композиции-антиперспиранты и т. п. Продукты этих типов могут содержать любой из нескольких косметически или фармацевтически приемлемых носителей, включая, без ограничений, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, а также формы твердых носителей. Продукты других форм могут быть составлены специалистами в данной области.

В одном варианте осуществления композиции для местного нанесения применяют для лечения состояний кожи. Примеры таких состояний кожи включают в себя, без ограничений, акне (например, угревую сыпь и белые угри), розацеа, кистозные узелки и другие микробные инфекции кожи; видимые признаки старения кожи (например, морщины, дряблость, желтизну и старческие пятна); вялую или дряблую кожу, фолликулит и псевдофолликулит зоны роста бороды; избыток кожного сала (например, для уменьшения количества кожного сала или замедления или контроля появления жирности/лоснения кожи); пигментацию (например, для уменьшения гиперпигментации, такой как веснушки, меланодермия, актиниевый и старческий лентигиноз, старческие пятна, поствоспалительный гипомеланоз, невус Беккера и меланоз лица или усиление пигментации светлой кожи); рост лишних волос (например, на коже ноги) или недостаточный рост волос (например, на волосистой части головы); дерматит (например, атопический, контактный или себорейный дерматит), экзему, темные круги под глазами, растяжки, целлюлит, чрезмерную потливость (например, гипергидроз) и/или псориаз.

(a) Композиции для местного нанесения для лечения акне/розацеа

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения также содержит активный агент для лечения акне и/или розацеа. Примеры средств для лечения акне и розацеа включают в себя, без ограничений: ретиноиды, такие как третиноин, изотретиноин, мотретинид, адапален, тазаротен, азелаиновую кислоту и ретинол; салициловую кислоту; резорцин; сульфацетамид; мочевину; антибиотики, такие как тетрациклин, клиндамицин, метронидазол и эритромицин; противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды (например, гидрокортизон), ибупрофен, напроксен и кетопрофен; и имидазолы, такие как кетоконазол и элубиол; а также их соли и пролекарства. Другие примеры активных агентов для лечения акне включают в себя эфирные масла, альфа-бисаболол, дикалийглицирризинат, камфару, β-глюкан, аллантоин, пиретрум девичий, флавоноиды, такие как соевые изофлавоны, пальму сереноа, хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), ингибиторы липазы, такие как ионы серебра и меди, гидролизованные растительные белки, неорганические ионы - хлориды, йодиды, фториды, а также другие неионные производные хлора, йода, фтора, синтетические фосфолипиды и натуральные фосфолипиды, такие как фосфолипиды ARLASILK™ CDM, SV, EFA, PLN и GLA (доступны в продаже от компании Uniqema, ICI Group of Companies, г. Уилтон, Великобритания).

(b) Композиции для местного нанесения, замедляющие старение

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения также содержит средство, замедляющее старение. Примеры приемлемых средств, замедляющих старение, включают в себя, без ограничений: ретиноиды; диметиламиноэтанол (DMAE), медь-содержащие пептиды, витамины, такие как витамин E, витамин A (ретинол и его производные, например, ретинилпальмитат), витамин C (аскорбиновая кислота и ее производное, например, 2-глюкозид/AA2G аскорбиновой кислоты) и витамин B (например, ниацинамид, ниацин), а также соли или производные витаминов, такие как диглюкозид аскорбиновой кислоты и ацетат или пальмитат витамина E; альфа-гидроксикислоты и их предшественники, такие как гликолевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, альфа-гидроксимасляная кислота, альфа-гидроксиизомасляная кислота, альфа-гидроксиизокапроновая кислота, атролактиновая кислота, альфа-гидроксиизовалериановая кислота, этилпируват, галактуроновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкогептоно-1,4-лактон, глюконовая кислота, глюконолактон, глюкуроновая кислота, глюкуронолактон, изопропилпируват, метилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, 1,4-лактон-сахарная кислота, винная кислота и тартроновая кислота; бета-гидроксикислоты, такие как бета-гидроксимасляная кислота, бета-фенилмолочная кислота и бета-фенилпировиноградная кислота; тетрагидроксипропилэтилендиамин, N,N,N′,N′-тетракис(2-гидроксипропил)этилендиамин (THPED) и растительные экстракты, такие как экстракт зеленого чая, сои, расторопши, морских водорослей, алоэ, дягиля, горького апельсина, кофе, коптиса, грейпфрута, пории, жимолости, кукушкиных слез, воробейника, шелковицы, пиона, пуэрарии лопастной, риса и сафлора; а также их соли и пролекарства.

(c) Депигментирующие композиции для местного нанесения

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения содержит депигментирующее средство. Примеры приемлемых депигментирующих средств включают в себя, без ограничений: соевый экстракт; изофлавоны сои; ретиноиды, такие как ретинол; койевую кислоту; койевый дипальмитат; гидрохинон; арбутин; транексамовую кислоту; витамины, такие как ниацинамид, ниацин и витамин C (аскорбиновая кислота и AA2G); азелаиновую кислоту; линоленовую кислоту и линолевую кислоту; плацертию; лакрицу и экстракты, такие как экстракты ромашки, косточек винограда и зеленого чая; а также их соли и пролекарства.

(d) Композиции для лечения псориаза для местного нанесения

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения содержит активный агент для лечения псориаза. Примеры активных агентов для лечения псориаза (например, для лечения себорейного дерматита или экземы) включают в себя, без ограничений, кортикостероиды (например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазола пропионат, дифлоразона диацетат, галобетазола пропионат, триамцинонид; дексаметазон, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, гальцинонид, триамцинолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона верлерат, гидрокортизона бутират, аклометазона дипропионат, флурандренолид, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацетат), метотрексат, циклоспорин, кальципотриен, антралин, сланцевое масло и его производные, элубиол, кетоконазол, деготь, салициловую кислоту, цинка пиритион, селена сульфид, гидрокортизон, серу, ментол и прамоксина гидрохлорид, а также их соли и пролекарства.

(e) Другие ингредиенты для местного применения

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения содержит растительный экстракт, который является активным агентом. Примеры растительных экстрактов включают в себя, без ограничений, экстракт пиретрума девичьего, сои, глицинии, овса, чернильного орешка, алоэ вера, клюквы, гамамелиса, ольхи, арники, полыни, корня азиазарума, березы, календулы, ромашки, жгун-корня, окопника лекарственного, фенхеля, галлы китайской, боярышника, хауттюйнии, зверобоя, ююбы, киви, солодки, магнолии, оливкового дерева, масла ши, кокоса, перечной мяты, филодендрона, шалфея, сазы белоокаймленной, натуральные изофлавоноиды, изофлавоны сои, а также натуральные эфирные масла.

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения содержит одно или более буферных средств, таких как цитратный буфер, фосфатный буфер, лактатный буфер, малатный буфер, глюконатный буфер, а также гелеобразующее средство, загуститель или полимер.

В одном варианте осуществления композиция или продукт может содержать аромат, эффективный для снижения стресса, успокоения и/или влияния на сон, такой как аромат лаванды и ромашки.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может быть включен в состав композиций для лечения болезни периодонта с активными агентами, такими как, без ограничений, миноциклин.

Композиции для лечения ран, поражений и рубцов для местного нанесения

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, включают в состав раневых повязок или бинтов для обеспечения улучшения заживления или профилактики образования рубцов. Раны или повреждения, которые можно лечить, включают в себя, без ограничений, острые раны, а также длительно незаживающие раны, включая диабетическую язву, венозную язву и пролежни.

В одном варианте осуществления раневая повязка или бинт содержит активный агент, обычно применяемый для местного лечения ран и рубцов, такой как антибиотики, противомикробные средства, средства для улучшения заживления ран, противогрибковые лекарственные средства, лекарственные средства для лечения псориаза и противовоспалительные средства.

Примерами противогрибковых лекарственных средств являются, без ограничений, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопироксоламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элубиол, гризеофульвин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. В одном варианте осуществления противогрибковым лекарственным средством является азол, аллиламин или их смесь.

Примеры антибиотиков (или антисептиков) включают в себя, без ограничений, мупироцин, неомицина сульфат, бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, тетрациклины (хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетракциклина гидрохлорид), клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцин, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры противомикробных средств включают в себя, без ограничений, соли хлоргексидина, такие как йодопропинилбутилкарбамат, диазолидинилмочевина, хлоргексидина диглюконат, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина изетионат и хлоргексидина гидрохлорид. Также могут применяться другие катионные противомикробные средства, такие как бензалкония хлорид, бензетония хлорид, триклокарбон, полигексаметиленбигуанид, цетилпиридиния хлорид, метил и бензетония хлорид. Другие противомикробные средства включают в себя, без ограничений: галогенированные фенольные соединения, такие как простой 2,4,4′,-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (Triclosan); парахлорметаксиленол (PCMX); а также короткоцепочечные спирты, такие как этанол, пропанол и т. п. В одном варианте осуществления спирт присутствует в низкой концентрации (например, менее чем приблизительно 10% масс. носителя, например, менее чем 5% масс. носителя), так что он не вызывает нежелательного высыхания барьерной мембраны.

Примеры противовирусных средств для лечения вирусных инфекций, таких как герпес и гепатит, включают в себя, без ограничений, имиквимод и его производные, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ацикловир, фамцикловир, валцикловир, ретикулос и цидофовир, а также их соли и пролекарства.

Примеры противовоспалительных средств включают в себя, без ограничений, приемлемые стероидные противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидрокситриамцинолон, альфа-метилдексаметазон, дексаметазона фосфат, беклометазона дипропионат, клобетазола валерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразона диацетат, дифлукортолона валерат, флуадренолон, флукларолонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонид, флуоцинонид, бутиловый эфир флукортина, флукортолон, флупреднидена (флупреднилидена) ацетат, флурандренолон, гальцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозона диацетат, флурадреналона ацетонид, медризон, амциафел, амцинафид, бетаметазон, хлопреднизон, хлорпреднизона ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флукоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизона валерат, гидрокортизона циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон и их соли и пролекарства. В одном варианте осуществления стероидным противовоспалительным средством для применения в настоящем изобретении является гидрокортизон. Во второй класс противовоспалительных средств, используемых в композициях настоящего изобретения, входят нестероидные противовоспалительные средства.

Примеры средств для улучшения заживления ран включают в себя рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и другие факторы роста, кетансерин, илопрост, простагландин E1 и гиалуроновую кислоту, средства, способствующие уменьшению рубцов, такие как манноза-6-фосфат, болеутоляющие средства, анестетики, средства для усиления роста волос, такие как миноксадил, средства, сдерживающие рост волос, такие как эфлорнитина гидрохлорид, гипотензивные средства, лекарственные средства для лечения заболеваний коронарной артерии, противораковые средства, эндокринный и метаболический лекарственный препарат, неврологические лекарственные препараты, лекарственный препарат для лечения химических зависимостей, морской болезни, белковые и пептидные лекарственные средства.

Местное лечение микробных инфекций тела

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, применяется с противогрибковыми активными агентами или без них для лечения или профилактики грибковых инфекций (например, вызванных дерматофитами, такими как trichophyton mentagrophytes), включая, без ограничений, онихомикоз, споротрихоз, дерматофитный онихомикоз, дерматофитию стопы (ступня спортсмена), паховый дерматомикоз (жокейский зуд), дерматомикоз гладкой кожи (стригущий лишай), глубокую трихофитию, отрубевидный лишай, а также инфекционные заболевания, вызываемые грибками рода candida (например, candida albicans), такие как опрелости, оральный кандидоз, кожный и вагинальный кандидоз, генитальная сыпь, заболевания, вызываемые дрожжевым грибком Malassezia furfur («шелуха Малассеза»), такие как отрубевидный лишай, питириазный фолликулит, себорейный дерматит и перхоть.

В другом варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, применяется с другими антибактериальными активными агентами или без них для лечения и профилактики бактериальных инфекций, включая, без ограничений, акне, целлюлит, рожу, импетиго, фолликулит, фурункулы и карбункулы, а также острые и длительно незаживающие раны (венозные язвы, диабетические язвы и пролежни).

В другом варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, применяется с другими противовирусными активными агентами или без них для лечения и профилактики вирусных инфекций кожи и слизистой оболочки, включая, без ограничений, контагиозный моллюск, бородавки, герпетические вирусные инфекции, такие как простой герпес, афтозные язвы и генитальный герпес.

В другом варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, применяется с другими противопаразитарными активными агентами или без них для лечения и профилактики паразитарных инфекций, включая, без ограничений, анкилостомоз, вшей, чесотку, сыпь после купания в морской воде и шестосомный дерматит.

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, вводят для лечения ушных инфекций (например, вызванных streptococcus oneumoniae), ринита и/или синусита (например, вызванного Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae) и острого фарингита (например, вызванного Streptococcus pyogenes).

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, перорально вводится животному (например, с кормом для животного) или человеку (например, в виде пищевой добавки) для профилактики вспышек пищевых инфекций (например, вызываемых такими пищевыми патогенами, как Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes и Salmonella enterica).

Местное лечение ногтей

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может также применяться для стимуляции роста ногтей, повышения их прочности, снижения вероятности развития инфекции или изменения цвета ногтей. Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может быть введен в состав композиций для лечения онихомикоза с активными агентами, такими как, без ограничений, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, толнафтат, нистатин, циклопироксоламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элубиол, гризеофульвин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может быть введен в состав композиций для улучшения внешнего вида и состояния ногтей с ингредиентами, такими как, без ограничений: биотин, кальция пантотенат, токоферола ацетат, пантенол, фитантриол, холекальциферол, кальция хлорид, алоэ барбадосское (сок листьев), белок шелка, соевый белок, водорода пероксид, карбамида пероксид, экстракт зеленого чая, ацетилцистеин и цистеин.

Местное лечение волос, волосяных фолликулов и кожи волосистой части головы

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно комбинировать с некоторыми активными агентами для роста волос или улучшения состояния или утолщения волос на волосистой части головы, бровей, ресниц или бороды, может применяться для местного лечения состояния волос. Можно использовать композиции, содержащие лекарственное (-ые) средство (-а) и/или активные агенты для стимуляции роста волос и/или предотвращения выпадения волос, включая, без ограничений, миноксидил, финастерид, лития хлорид или люмиган.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеет уникальное преимущество по сравнению с обычными композициями для лечения волос из-за его превосходной текучести. Например, порошок может легко достигать волосистой части головы через истонченные волосы в случае лечения облысения. Порошок легко разрушается при осторожном растирании рукой или расческой, высвобождая активный агент (например, миноксидил, финастерид, биматопрост) на кожу волосистой части головы около корней волосяных фолликулов (т. е. волосяной луковицы, которая является мишенью при местном лечении средствами для роста волос) без потери активного агента на стержнях волос, не изменяет стиль прически или не вызывает нежелательного ухудшения внешнего вида волос так, как обычный жидкий гель, аэрозоль, пена или продукты в виде спреев.

Композиции для купирования боли и зуда для местного нанесения

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может содержать некоторые обезболивающие активные агенты, и поэтому его можно готовить для местного лечения боли, такой как боль в спине, плечах, суставах, мышечная боль, менструальные боли или боли от герпеса или стоматита. Активные агенты для облегчения боли включают в себя, без ограничений, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, кетопрофен и диклофенак, а также их фармацевтически приемлемые соли. Другие местные анальгезирующие активные агенты для купирования боли и зуда включают в себя, без ограничений, метилсалицилат, ментол, троламина салицилат, капсаицин, лидокаин, бензокаин, прамоксина гидрохлорид и гидрокортизон.

Композиции для внутреннего употребления

Композиции для внутреннего употребления, приемлемые для приема внутрь млекопитающим, таким как человек, могут быть приготовлены с применением порошка изобретения.

В одном варианте осуществления такая композиция для внутреннего употребления содержит безопасное и эффективное количество (i) по меньшей мере, активного агента или лекарственного средства и (ii) порошка, содержащего частицы из ядра/оболочки, внутри которых или с которыми находится активный агент или лекарственное средство. Активный агент может относиться к любой категории лекарственных средств для любого вида лечения, включая пероральный лекарственный препарат, или может быть пищевой добавкой. В одном варианте осуществления композиция для внутреннего употребления содержит на единицу дозы (например, порошок, капсулу, чайную ложку или т. п.) количество активного агента, необходимое для доставки эффективной дозы, необходимой для лечения.

В одном варианте осуществления композиция для внутреннего употребления содержит твердую желатиновую капсулу, заполненную порошком изобретения, в которой одно или более активных агентов загружены в жидкое ядро, оболочку и/или находятся вне порошка, но внутри твердой оболочки желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления композиция представляет собой единичную дозированную форму, такую как капсулы, порошки или гранулы в единичных упаковках.

В другом варианте осуществления композиция для внутреннего употребления содержит два или более порошков изобретения, каждый из которых содержит активный агент, загруженный в жидкое ядро или оболочку каждого порошка. Эта композиция особенно приемлема для активных агентов, которые являются химически несовместимыми.

Композиции для внутреннего употребления, содержащие активные агенты, содержащиеся в порошках изобретения, имеют преимущество в том, что: (a) часть или весь активный агент может быть растворен в жидком ядре частиц из ядра/оболочки, таким образом обеспечивая более быструю абсорбцию в желудочно-кишечном тракте по сравнению с твердыми дозированными формами, такими как таблетки, сухие порошки или традиционные твердые желатиновые капсулы, заполненные сухими частицами; и (b) химически несовместимые активные агенты можно растворять в отдельных порошках во избежание нежелательного химического взаимодействия/реакций, но при этом обеспечивать удобство и безопасность отдельного продукта (такого как продукт, находящийся в твердой желатиновой капсуле) для пациента.

Примеры видов лечения с применением композиций для внутреннего употребления, содержащих порошок изобретения и активные агенты, включают в себя следующие.

(а) Лечение желудочно-кишечного расстройства

В одном варианте осуществления композиции для внутреннего употребления в соответствии с изобретением применяются для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как язвы, диарея и боль в желудочно-кишечном тракте.

Активные агенты для лечения диареи включают в себя, без ограничений: соединения висмута (например, субсалицилат висмута), лоперамид, симетикон, нитазоксанид, ципрофлоксацин, рифаксимин, а также их соли и пролекарства (такие как сложные эфиры).

Активные агенты для лечения язв желудка включают в себя, без ограничений: лансопразол, напроксен, эзомепразол, фамотидин, низатидин, ранитидин и омепразол, а также их соли и пролекарства.

Активные агенты для лечения внутрибрюшных инфекций включают в себя, без ограничений: моксифлоксацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, гентамицин, эртапенем; цефепим, цефокситин, циластатин, имипенем; цефтриаксон, клавуланат и тикарциллин, а также их соли и пролекарства.

(b) Лечение боли или кашля композициями для внутреннего употребления

В одном варианте осуществления композиции для внутреннего употребления в соответствии с изобретением могут применяться для купирования боли (такой как боль в горле). Пероральные дозированные формы для этой цели могут быть в виде, без ограничений, твердых желатиновых капсул, пастилок или порошкового спрея. Активные агенты, известные для лечения боли в горле, включают в себя, без ограничений: ацетаминофен, декстрометорфан, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, псевдоэфедрин, гвайфенезин, доксиламин, цинк и ибупрофен, а также их соли и пролекарства.

(c) Пероральные добавки и медицинские пищевые композиции для внутреннего употребления

В одном варианте осуществления композиции для внутреннего употребления в соответствии с изобретением, такие как твердые желатиновые капсулы или порошкообразная дозированная форма, применяются для продуктов в виде пероральных добавок. Активные агенты для такой цели включают в себя витамины и минералы, которые включают в себя, без ограничений: кальция фосфат двухосновный, оксид магния, калия хлорид, микрокристаллическую целлюлозу, аскорбиновую кислоту (витамин С), железа фумарат, кальция карбонат, dl-альфа-токоферола ацетат (витамин Е), гуммиарабик; аскорбилпальмитат, бета-каротин, биотин, бутилированный гидрокситолуол, кальция пантотенат, кальция стеарат, хрома трихлорид, лимонную кислоту, кросповидон, оксид меди, цианокобаламин (витамин B12), эргокальциферол (витамин D), фолиевую кислоту, желатин, гипромеллозу, лютеин, ликопин, магния борат, магния стеарат, марганца сульфат, никотинамид, ниацин, никеля двухвалентного сульфат, фитонадион (витамин К), калия йодид, пиридоксина гидрохлорид (витамин B), рибофлавин (витамин B2), диоксид кремния, натрия алюмосиликат, натрия аскорбат, натрия бензоат, натрия борат, натрия цитрат, натрия метаванадат, натрия молибдат, натрия селенат, сорбиновую кислоту, олова хлорид, сахарозу, тиамина мононитрат (витамин B1), диоксид титана, кальция фосфат трехосновный, витамина А ацетат (витамин A), оксид цинка, а также их соли и пролекарства.

Для композиций для внутреннего употребления, содержащих порошок изобретения, гидрофобный мелкодисперсный диоксид кремния, AEROSIL 972 Pharma, производства компании EVONIK DEGUSSA CORPORATION, особенно приемлем для применения в качестве гидрофобных частиц оболочки.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведены примеры, чтобы дополнительно проиллюстрировать сущность изобретения и способ его реализации. Однако приведенная подробная информация ни в коей мере не ограничивает изобретение.

Пример 1. Получение 5% порошка миноксидила

Порошок с общей массой 200 г получали, используя приведенные ниже процедуры и композицию (в % мас):

1. 5% лимонной кислоты, 82% глицерина и 5% порошка миноксидила помещали в стеклянный контейнер и перемешивали до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, при комнатной температуре.

2. Вышеуказанную жидкую смесь добавляли в высокоскоростной смеситель (например, Oster Blender, модель BCBG08). При комнатной температуре добавляли 8% мелкодисперсного диоксида кремния (например, AEROSIL R812S, Evonik Degussa) и смесь перемешивали при максимальных настройках в течение около 10-20 секунд с получением порошка грязно-белого цвета.

Пример 2. Проницаемость через кожу in vitro композиций с 5% миноксидила через кожу трупа человека

В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для образца кремообразного порошка, обладающего признаками изобретения, полученного так, как раскрыто в примере 1, по сравнению с образцом доступного в продаже 5% раствора миноксидила (Men's Rogaine Extra Strength Hair Regrowth Treatment, 5% раствор миноксидила).

Применяли известный способ с диффузионной ячейкой Франца (описанный в документе US20020006418 A1, который включен в настоящий документ путем ссылки). Ячейки Франца имели диаметр 0,5 см²и объем приемника для жидкости 5 мл. В донорное отделение устанавливали магнитное перемешивающее устройство. Приемник для жидкости заполняли физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS). В донорном отделении удаляли пузырьки воздуха. Систему термостатировали при температуре выше 37°C над магнитной мешалкой, чтобы гарантировать однородность приемника для жидкости во время эксперимента. Образец кожи трупа из банка тканей (Ohio Valley Tissue and Skin Center, г. Цинциннати, штат Огайо, США, с размером после дерматома до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из приемного отделения в определенные моменты времени - 0, 1, 3 и 6 часов.

В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном жидкого приемника (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из приемного отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 1. Итоговые средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование вещественного баланса миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.

Таблица 1

Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы («корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Неожиданно было обнаружено, что порошково-жидкостная композиция настоящего изобретения существенно повысила эффективность доставки миноксидила глубоко в кожу человека (т. е. на около 100% в дерму, где и находится волосяная луковица) по сравнению с коммерческим раствором миноксидила с той же концентрацией лекарственного средства, как демонстрируют результаты в таблице 1. Данный факт является неожиданным, так как коммерческий раствор миноксидила содержит значительное количество двух известных усилителей проникновения в кожу, этанол (30%) и пропиленгликоль (50%), тогда как порошково-жидкостная композиция настоящего изобретения не содержит ни один из этих усилителей проникновения в кожу, а только глицерин. Глицерин по существу не считается усилителем проникновения в кожу.

Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила

Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance®) для измерения количества миноксидила в зависимости от отклика в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в образцах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной ленты, эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.

Пример 3. Исследование роста шерсти у мышей

Процедура

Провели исследование роста шерсти in vivo в мышиной модели, аналогичной описанной в документе US6419913 B1. Для каждого тестового изделия использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США). В начале исследования мышей обрили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия шерсти на спине (площадь 2×5 см²). Тестовые изделия наносили на обритые области на теле мышей ежедневно по 0,2 мл на дозу. Фазу активного роста шерсти (анагенная фаза) и волосяное покрытие наблюдали визуально и регистрировали ежедневно для каждого состояния шерсти у мышей (телогенная фаза: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видны темные волосяные луковицы/корни; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы в состоянии роста из цикла роста волос - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни).

Как показано в таблице 2, композиция в соответствии с настоящим изобретением привела к переходу волосяных фолликулов из состояния покоя в состояние роста приблизительно на четыре дня раньше, чем доступная в продаже композиция.

Как показано в таблице 3, композиция в соответствии с настоящим изобретением запускала рост шерсти раньше, а шерсть росла в большем объеме, чем при использовании доступной в продаже композиции.

Таблица 2. Журнал анагенной фазы

Система оценки волосяного покрытия

ОценкаОписание

0 Шерсть отсутствует

1 Небольшие фрагменты роста шерсти, менее чем ¼ площади спины

2 Рост шерсти покрывает около ¼ площади спины

3 Рост шерсти покрывает около ½ площади спины

4 Рост шерсти покрывает более ¾ площади спины

5 Рост шерсти покрывает всю обработанную площадь

Таблица 3. Таблица оценки волосяного покрова после сбривания шерсти у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)

* Две тестовые мыши были умерщвлены после оценки через 5 недель для гистологического анализа.

Пример 4. Порошкообразный ибупрофен

Препарат 200 г ибупрофена, имеющего формулу А и формулу В соответственно, готовили с композициями, показанными в таблице 4 ниже, с применением процесса, описанного в примере 1. Хотя первоначально были приготовлены порошковые композиции типа порошка-жидкости, порошки этих композиций начали слипаться друг с другом и образовывать агрегаты через одни сутки, и это указывает на то, что эти порошково-жидкостные композиции в виде текучего порошка были неустойчивы вследствие присутствия большого количества неполярных компонентов (DMI и/или Neutrol TE в дополнение к лекарственному средству - ибупрофену) в жидком ядре.

Таблица 4 (в частях)

Препарат 215 г ибупрофена, имеющего формулу С и формулу D соответственно, готовили с композициями, показанными в таблице 5 ниже, с применением процесса, описанного в примере 1. В отличие от формул A и B, порошковые структуры порошков-жидкостей с формулами C и D оставались устойчивыми и обладали прекрасным свойством текучести.

Таблица 5 (в частях)

Несмотря на то что настоящее изобретение описано выше со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, очевидно, что допустимо множество изменений, модификаций и вариаций без отступления от сущности изобретения, раскрытой в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что оно охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые подпадают под сущность и широкий объем прилагаемой формулы изобретения.

Реферат

Группа изобретений относится к порошку для местного нанесения человеку или животному биологически активного агента. Порошок содержит частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер менее 1000 мкм, содержащие: жидкое ядро без воды, содержащее полярную жидкость, имеющую процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, содержащую, по меньшей мере, 50 масс.% глицерина, полиглицерина или их смеси, от 0,001 до 20 масс.% ибупрофена, и от 0,1 до 20 масc.%, по меньшей мере, одного щелочного повышающего растворимость агента, выбранного из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида аммония, гидроксида кальция, гидроксида магния, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната кальция, карбоната магния, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, диизопропилэтиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, этилендиамина, триизопропаноламина и их смесей; и оболочку, содержащую гидрофобные частицы, содержащие высокодисперсный оксид кремния. Также раскрыт способ местного нанесения человеку или животному биологически активного агента, который включает местное введение на кожу порошковой композиции. Группа изобретений обеспечивает стабильные частицы ибупрофена для местного нанесения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.

Формула