Крем-гель, содержащий по меньшей мере один ретиноид и пероксид бензоила - RU2457823C2

Описание

Описание

Изобретение относится к композиции в виде крем-геля, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид и диспергированный пероксид бензоила.

Применение нескольких классов активных веществ является терапевтическим инструментом, к которому часто прибегают, в частности, для лечения дерматологических расстройств. Действительно, при лечении кожных заболеваний обычно сочетают различные противогрибковые средства, такие как производные алиламинов, триазолы, и антибактериальные или противомикробные средства, такие как, например, антибиотики, хинолоны и имидазолы. Известно также об использовании пероксидов, витаминов D и ретиноидов для топического лечения различных патологий, связанных с кожей или слизистой оболочкой, в частности, угрей.

Комбинация нескольких видов местного лечения (антибиотики, ретиноиды, пероксиды, цинк) также применяется в дерматологии, чтобы повысить эффективность активных веществ и уменьшить их токсичность (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).

Прием нескольких разных дерматологических продуктов может быть довольно тяжелым и неудобным для пациента.

Поэтому понятен интерес к попыткам получить новое эффективное лечение дерматологических заболеваний с помощью стабильной композиции, предлагающей хорошие косметические свойства, позволяющей единственный прием и применение, приятное для пациента.

Ничто из этого арсенала способов лечения, предлагаемого специалисту, не побуждало его сочетать в одной и той же композиции пероксид бензоила и ретиноид.

Тем не менее, составление такой композиции создает ряд проблем.

Во-первых, эффективность пероксида бензоила связана с его разложением, когда он приводится в контакт с кожей. Действительно, именно окислительные свойства свободных радикалов, образующихся при этом разложении, приводят к желаемому эффекту. Также, чтобы сохранить оптимальной эффективность пероксида бензоила, важно предотвратить его разложение до применения, то есть при хранении.

Однако пероксид бензоила является нестабильным химическим соединением, что затрудняет его составление в форме готовых продуктов.

Растворимость и стабильность пероксида бензоила изучались Chellquist и др. в этаноле, пропиленгликоле и разных смесях полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ-400) и воды (Chellquist E.M., Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346).

Растворимость пероксида бензоила, в частности, в ПЭГ-400 и этаноле такова, как показано в следующей таблице:

В этом документе уточняется, кроме того, что стабильность пероксида бензоила сильно зависит от химического состава рецептуры и температуры хранения. Пероксид бензоила является очень реакционноспособным и разлагается в растворе при низкой температуре из-за нестабильности пероксидной связи.

Авторы констатируют также, что во всех исследованных растворителях раствор пероксида бензоила разлагается более или менее быстро в зависимости от типа растворителя и его концентрации.

Время разложения пероксида бензоила в ПЭГ-400 (0,5 мг/г), в этаноле и в пропиленгликоле равно соответственно 1,4, 29 и 53 дня при 40°C. Такое разложение не позволяет получить продукт, предназначенный для продажи.

Кроме того, известно, что пероксид бензоила более стабилен в воде и пропиленгликоле, когда он находится в суспензии (т.е. в дисперсной форме), поскольку он не разлагается после 90 суток хранения в этих растворителях.

Таким образом, чтобы справиться с проблемой быстрой нестабильности пероксида бензоила в растворе, оказалось выгодным вводить пероксид бензоила в рецептуру в дисперсной форме. Однако этот тип рецептуры не полностью удовлетворителен, так как в конечном продукте всегда обнаруживается разложение пероксида бензоила.

Другой трудностью, которую нужно преодолеть для получения композиции, содержащей одновременно пероксид бензоила и ретиноид, является то, что большинство ретиноидов особенно чувствительны к естественному окислению, к окислению на видимом свету и ультрафиолете, а поскольку пероксид бензоила является сильным окислителем, химическая совместимость этих соединений в одном составе создает множество проблем с точки зрения физической и химической стабильности.

Было проведено исследование стабильности двух ретиноидов при комбинировании двух имеющихся в продаже продуктов, один из которых содержит ретиноид (третиноин или адапален), а второй представляет собой продукт на основе пероксида бензоила (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11). Наличие состава на основе пероксида бензоила вызывает очень быстрое разложение ретиноидов, чувствительных к окислению: измерено, что 50% третиноина распадается через 2 часа и 95% за 24 часа. В композиции, в которой ретиноидом является адапален, никакого разложения адапалена в течение 24 часов измерено не было. Это исследование подтверждает, что пероксид бензоила разлагается со временем и разлагает ретиноиды, чувствительные к окислению, постепенно повышая содержание бензойной кислоты в конечных продуктах.

Однако ясно, что разложение пероксида бензоила и ретиноидов нежелательно, поскольку оно отрицательно сказывается на эффективности содержащей их композиции.

Ничто не побуждало сочетать эти два активных агента, чтобы получить стабильную композицию типа крем-геля, зная, что обычно известно, что присутствие пероксида бензоила химически и физически дестабилизирует композиции этого типа.

Состав пероксида бензоил и ретиноида в виде крем-геля может быть предпочтительным для топического лечения, например, лечения угрей, так как, придавая смягчение, он исключает, в частности, что кожа будет казаться слишком жирной на ощупь.

Однако другой трудностью, которую нужно преодолеть для получения такой композиции, содержащей, в частности, такие диспергированные активные вещества, как адапален и пероксид бензоила, является осаждение активных веществ. Действительно, хотя ощущение легкости такой формулы связано с тем, что внешняя фаза является водной, это ощущение зависит также от ее состава, в частности, от присутствия загустителей. Однако содержание в крем-гелях загустителей жировой фазы, таких, как воски, спирты и твердые жирные эфиры, сильно снижено в пользу желатинизаторов водной фазы. Однако большинство желатинизаторов водной фазы дестабилизируются бензойной кислотой, освобождающейся при распаде пероксида бензоила.

Действительно, загустителями, чаще всего использующимися для гелевых формул с пероксидом бензоила, являются полимеры акриловой кислоты (карбомер) и целлюлоза, самостоятельно или в сочетании с силикатами.

Однако использование карбомеров в композициях типа водных гелей не дает хороших результатов с точки зрения химической стабильности пероксида бензоила и с точки зрения реологической стабильности. Как описано Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol 5), по истечении 2 месяцев при 40°C наблюдалась потеря 5-20% пероксида бензоила, в зависимости от использованного нейтрализатора карбомера. Кроме того, выделение бензойной кислоты вызывает деполимеризацию карбомеров, приводя к падению вязкости, что может повлечь смещение фаз.

В других гелях, состоящих из смеси гидроксипропилцеллюлозы и силиката алюминия-магния, также наблюдается падение вязкости со временем, что приводит к седиментации активных веществ из суспензии и гетерогенности дисперсии в конечном продукте.

Эта нестабильность гелей пероксида бензоила ухудшает его эффективность и его косметические свойства, и велика вероятность, что нестабильность будет также встречаться в крем-гелях. Конечный продукт, в частности, когда речь идет о фармацевтических или косметических композициях, должен в течение всего своего срока годности сохранять физико-химические показатели, позволяющие гарантировать его фармацевтическое или косметическое качество, соответственно. Одним из этих критериев является необходимость сохранения реологических свойств. Они определяют поведение и текстуру композиции при нанесении, а также характеристики выделения активного вещества [Отчет комиссии SFSTP 1998] и гомогенность продукта, когда активные вещества находятся в нем в дисперсном состоянии.

Таким образом, существует потребность в физически и химически стабильном крем-геле, содержащем пероксид бензоила и ретиноид.

Заявитель получил композицию, удовлетворяющую этой потребности. Такая композиция является крем-гелем, который содержит:

- диспергированный пероксид бензоила, в частности, в свободной форме или инкапсулированный,

- по меньшей мере один ретиноид,

- по меньшей мере одно липофильное соединение, содержащее жировую фазу, и

- по меньшей мере один не зависящий от pH гелеобразователь, имеющий хорошую физическую стабильность, то есть не обнаруживающий падения вязкости со временем при температурах, составляющих от 4°C до 40°C, и сохраняющий хорошую химическую стабильность двух активных веществ (пероксида бензоила и ретиноида), то есть, разложения активных веществ со временем при температурах от 4°C до 40°C не наблюдается.

Композиции по настоящему изобретению могут присутствовать в любых галеновых формах, обычно используемых для топического нанесения, в частности, в виде крем-геля полужидкой консистенции типа молочка, твердой консистенции типа крема, полученных диспергированием жировой фазы в водной фазе (М/В).

Специалист должен выбирать эксципиенты, входящие в состав композиций по изобретению, в зависимости от желаемой консистенции и так, чтобы не ухудшить выгодные свойства композиции по изобретению.

Композиция по изобретению, помимо по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила, жировой фазы и по меньшей мере одного не зависящего от pH гелеобразователя, может содержать, в частности, один или несколько следующих компонентов:

a) один или несколько смачивателей,

b) один или несколько хелатообразующих агентов,

c) водную фазу,

d) одну или несколько добавок.

Неожиданно Заявитель обнаружил также, что отличную дисперсию активных веществ можно получить, следуя особому способу получения. Этот способ получения позволяет получить оптимальное гранулометрическое распределение и гомогенную дисперсию двух активных веществ в композиции, гарантируя одновременно физическую стабильность продукта.

Таким образом, изобретение относится к композиции в виде крем-геля, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один ретиноид и диспергированный пероксид бензоила.

Композиция по изобретению предпочтительно находится в виде водного крем-геля.

Крем-гель характеризуется присутствием желатинизаторов водной фазы и жировой фазы. Напротив, отсутствуют эмульгаторы, что отличает крем-гели от эмульсий.

Под эмульгаторами понимают амфифильные соединения, которые содержат гидрофобную часть, имеющую сродство с маслом, и гидрофильную часть, имеющую сродство с водой, создавая, таким образом, связь между двумя фазами. Так, ионные или неионные эмульгаторы стабилизируют эмульсии М/В, адсорбируясь на границе раздела и образуя ламеллярные слои жидких кристаллов.

В частности, композиция по изобретению является физически и химически стабильной.

Под физиологически приемлемой средой понимают среду, совместимую с топическим нанесением на кожу, слизистую и/или защитные покровы.

Композиция по изобретению содержит по меньшей мере один ретиноид. Под ретиноидом понимают любое соединение, связывающееся с рецепторами RAR и/или RXR.

В качестве примера ретиноидов можно назвать ретиноевую кислоту, третиноин, тазаротен, а также ретиноиды, описанные в следующих патентах или заявках на патент: US 4666941, US 4581380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EO 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239, WO99/65872.

За их способность связывать рецепторы RAR и/или RXR соединения, в изобретение включены также производные из семейства бензофталевых ретиноидов, какие описаны в патентной заявке EP 0 199 636.

Предпочтительно выбирают производные нафтойной кислоты, в частности:

6-(3-метилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(4-трет-бутилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3-трет-бутилфенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3,4-диметоксифенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(п-(1-адамантилтио)фенил)-2-нафтойная кислота и ее метиловый эфир,

6-(3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота (адапален) и ее метиловый эфир,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-трет-бутил-диметилсилилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-децилоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-гексилоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-ацетокси-1-метил-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1-метил-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-4-гидрокси-1-метил-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-1-метил-2-нафтойная кислота,

6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафталинметанол,

этиламид 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

морфолид 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

метиловый эфир 6-[3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-трет-бутил-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота,

метиловый эфир 6-[3-(1,1-диметилдецил)-4-метоксифенил)-2-нафтойной кислоты,

6-[3-(1,1-диметилдецил)-4-метоксифенил)-2-нафтойная кислота.

В частности, предпочтителен адапален, а также его соли.

Под солями адапалена понимают соли, образованные с фармацевтически приемлемым основанием, в частности, минеральными основаниями, такими, как сода, гидроксид калия и аммиак, или с органическими основаниями, такими, как лизин, аргинин, N-метил-глюкамин.

Под солями адапалена понимают также соли, образованные с жирными аминами, такими, как диоктиламин и стеариламин.

Разумеется, количество этих двух активных агентов: пероксида бензоила и ретиноида, в композиции по изобретению будет зависеть от выбранной комбинации и, таким образом, в частности, от рассматриваемого ретиноида и желательного качества лечения.

Предпочтительные концентрации ретиноида составляют от 0,0001 до 20 вес.% от полного веса композиции.

Предпочтительно, в случае адапалена, композиция по изобретению содержит от 0,001 до 5%, более предпочтительно от 0,01 до 1 вес.% адапалена, от полного веса композиции, предпочтительно от 0,01 до 0,5%, предпочтительно, от 0,1 до 0,4 вес.% адапалена, еще более предпочтительно 0,3 вес.% адапалена.

Пероксид бензоила может использоваться как в свободной форме, так и в инкапсулированной форме, например, в форме, адсорбированной на или абсорбированной в какой-либо пористой подложке. Например, можно использовать пероксид бензоила, инкапсулированный в полимерной системе, состоящей из пористых микросфер, такой как, например, микрогубки, выпускаемые под названием Microsponges P009A Benzoyle Peroxyde компанией Amcol.

Как указание на порядок величины, композиция по изобретению предпочтительно содержит от 0,0001 до 20 вес.% пероксида бензоила и от 0,0001 до 20 вес.% ретиноида от полного веса композиции, и более предпочтительно, соответственно, от 0,025 до 10 вес.% пероксида бензоила и от 0,001 до 10 вес.% ретиноида от полного веса композиции.

Например, в композициях для лечения угрей пероксид бензоила предпочтительно используется в концентрациях, варьирующих от 2 до 10 вес.%, в частности, от 2,5 до 5 вес.% от полного веса композиции. Что касается ретиноида, он используется в этом типе композиции в концентрациях, составляющих обычно от 0,01 до 1 вес.% от полного веса композиции.

Предпочтительно, гранулометрический состав ретиноида и пероксида бензоила является таким, чтобы по меньшей мере 80% от числа частиц, а предпочтительно по меньшей мере 90% от числа частиц имели диаметр меньше 25 мкм, и по меньшей мере 99% от числа частиц имели диаметр меньше 100 мкм.

Предпочтительно, крем-гель по изобретению содержит один или несколько гелеобразователей, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH.

Под независящим от pH гелеобразователем понимают желатинизатор, способный придать достаточную вязкость композиции, чтобы ретиноид и пероксид бензоила оставались в суспензии, даже в результате изменения pH из-за повышения содержания бензойной кислоты из-за пероксида бензоила.

В качестве неограничивающих примеров гелеобразователей, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH, которые могут вводиться в композиции по изобретению, можно назвать сшитый полимер акрилаты/C_10-30 алкил, выпускаемый под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2 компанией Noveon, карбомеры, называемые нечувствительными к электролитам, выпускаемые под названием Ultrez 20®, Carbopol 1382 или Carbopol ETD2020® компанией Noveon, полисахариды, в качестве неограничивающего примера ксантановая смола, как Xantural 180®, выпускаемая компанией Kelco, гуаровая смола, хитозаны, каррагенаны, в частности, подразделяющиеся на четыре больших семейства: κ, λ, β, ω, такие, как Viscarin® и Gelcarin®, выпускаемые компанией IMCD, целлюлоза и ее производные, такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Methocel E4 premium компанией Dow Chemical, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, выпускаемый под названием Natrosol HHX 250® компанией Aqualon, или также продукт "микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза", выпускаемый под названием Avicel CL-611 компанией FMC Biopolymer, семейство силикатов алюминия-магния, как Veegum K, выпускаемый компанией Vanderbilt, семейство акриловых полимеров, соединенных с гидрофобными цепями, такие, как сополимер ПЭГ-150/децил/SMDI, выпускаемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий, по меньшей мере как элементы, полиэтиленгликоль с 150 или 180 молями этиленоксида, дециловый спирт и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат) (SMDI), концентрацией 35 вес.% в смеси пропиленгликоля (39%) и воды (26%)), семейство модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, выпускаемый под названием Structure Solanace, или же их смеси, и гелеобразователи семейства полиакриламидов, такие, как смесь сополимер акрилоилдиметиллаурата натрия/изогексадекан/полисорбат-80, выпускаемый под названием Simulgel 600 PHA компанией Seppic, смесь полиакриламид/изопарафин C13-14/лаурет-7, как, например, выпускаемая под названием Sepigel 305 компанией Seppic.

Предпочтительные гелеобразователи происходят из семейства полиакриламидов, таких как Simulgel 600 или Sepigel 305; карбомеров, называемых нечувствительными к электролитам, таких как Carbopol ETD2020 NF; полисахаридов, таких как ксантановая смола; производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза; силикатов алюминия-магния, по отдельности или в смеси.

Гелеобразователь или суспендирующий агент, описанные выше, могут использоваться в предпочтительных концентрациях, составляющих от 0,001 до 15%, более предпочтительно, от 0,1 до 5%.

Среди хелатообразующих агентов в качестве неограничивающих примеров можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), диэтилентриаминпентауксусную кислоту (DTPA), этилендиамин-ди(O-гидроксифенилуксусную) кислоту (EDDHA), гидрокси-2-этилендиаминтриуксусную кислоту (HEDTA), этилдиаминди-(O-гидрокси-п-метилфенил)уксусную кислоту (EDDHMA) и этилендиамин-ди(5-карбокси-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (EDDCHA).

В качестве предпочтительного хелатообразующего агента можно назвать этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA).

Концентрации хелатообразующего агента могут варьировать от 0% до 1,5%, предпочтительно от 0,05% до 0,5 вес.% от полного веса композиции.

Композиции по изобретению могут содержать один или несколько смачивателей в концентрации от 0 до 20%, предпочтительно от 0 до 10 вес.% от полного веса композиции. Когда эти компоненты присутствуют композиции, они находятся в концентрациях от 0,001 до 20%, предпочтительно от 0,1% до 10% и более предпочтительно от 2 до 7 вес.% от полного веса композиции. Они не должны ни солюбилизировать активные вещества в используемом содержании, ни вызывать вредные для пероксида бензоила экзотермические реакции, но должны облегчать хорошее диспергирование активных веществ и иметь противовспенивающие свойства. Смачивающая способность представляет собой склонность жидкости растекаться по поверхности.

Предпочтительно, используют смачиватели, которые могут иметь ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) от 7 до 16. В качестве неограничивающего примера назовем полоксамеры, в частности, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, выпускаемые компанией Uniqema, гликоли, такие, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликоль дипеларгонат, лаурогликоль, этоксидигликоль, сложные эфиры сорбита, такие, как POE(20) сорбит моноолеат, выпускаемый под названием Tween 80 компанией Uniqema, и POE(20) сорбит моностеарат, выпускаемый под названием Tween-60 компанией Uniqema, простые эфиры жирных спиртов, такие, как цетеарет-20, выпускаемый под названием Eumulgin B2 компанией Cognis, сложные эфиры глицерина, такие, как глицерин моностеарат, выпускаемый под названием Cutina GMS компанией Cognis, полиоксилен(21) стеариловый эфир, выпускаемый под названием Brij 721 компанией Uniqema, метилглюкозы сесквистеарат, выпускаемый под названиями Glucate SS компанией Noveon, ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, выпускаемый под названием Glucamate SSE-20 компанией Noveon.

Из смачивателей предпочтительно используют смачиватели, которые могут иметь ГЛБ предпочтительно от 10 до 14, такие, как (без ограничений) соединения семейства полоксамеров, в частности, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, или гликоли, такие, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, пропиленгликоль дипеларгонат, лаурогликоль, этоксидигликоль.

Особенно предпочтительными смачивателями являются пропиленгликоль или Synperonic PE/L44 (полиэтилен-полипропилен гликоль; блочный сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилен).

Согласно изобретению крем-гель, содержащий пероксид бензоила и ретиноид, кроме того предпочтительно включает по меньшей мере воду, по меньшей мере один гелеобразователь, и/или суспендирующий агент, и/или гелеобразователь, не зависящий от pH, и может также содержать один или несколько смачивателей.

Композиция по изобретению содержит также жировую фазу. Эта жировая фаза может содержать липофильные соединения, самостоятельно или в смеси, как например, растительные, минеральные, животные или синтетические масла, силиконовые масла, и их смеси.

Как пример минерального масла можно назвать, например, парафиновые масла разной вязкости, такие, как Primol 352®, Marcol 82®, Marcol 152®, выпускаемые компанией Esso.

В качестве растительного масла можно назвать масло сладкого миндаля, пальмовое масло, соевое масло, кунжутное масло, подсолнечное масло.

В качестве животного масла можно назвать ланолин, сквален, рыбий жир, норковое масло с скваланом как производное, выпускаемое под названием Cosbiol® компанией Laserson.

В качестве синтетического масла можно назвать сложный эфир, такой, как цетеарил изононаноат, например, продукт, выпускаемый под названием Cetiol SN PH® компанией Cognis, Франция, изопропилпальмитат, как продукт, выпускаемый под названием Crodamol IPP® компанией Croda, диизопропиладипат, выпускаемый под названием Crodamol DA компанией Croda, триглицерид каприловой и каприновой кислот, какой продается под названием Miglyol 812® компанией Huls/Univar.

В качестве летучего или нелетучего силиконового масла можно назвать диметиконы, например, продукты, выпускаемые под названием Q7-9120 (жидкий силикон с вязкостью от 20 сСт до 12500 сСт), или продукт, выпускаемый под названием ST-Циклометикон-5 NF® компанией Dow Corning.

Можно также использовать твердые липиды, такие, как натуральные или синтетические воски. В этом случае специалист должен подобрать температуру нагревания препарата в зависимости от присутствия или отсутствия этих твердых веществ.

Для композиции по изобретению предпочтительными являются синтетические масла и силиконовые масла, в частности, Marcol 152® и ST-циклометикон-5 NF®.

Водная фаза крем-геля по изобретению может содержать воду. Эта вода может быть, в частности, цветочной водой, такой, как васильковая вода, или термальной водой, или природной минеральной водой, например, выбранной из воды Vittel, вод бассейна Vichy, воды Uriage, воды из Roche Posay, воды Avène или воды из Aix les Bains.

Указанная водная фаза может присутствовать в содержании, составляющем от 10 до 90 вес.% от полного веса композиции, предпочтительно от 20 до 80 вес.%.

Кроме того, композиция может содержать любую добавку, обычно используемую в области косметики или фармации, такую, как стабилизатор пероксида бензоила (например, докузат натрия, C14-16 олефинсульфонат натрия), обычные минеральные или органические нейтрализаторы основного или кислотного типа (например, триэтаноламин, 10%-ный раствор соды, буфер лимонная кислота/цитрат натрия, буфер янтарная кислота/сукцинат натрия, антиоксиданты, солнечные фильтры, консерванты, наполнители, электролиты, увлажнители и/или мягчители, красители, отдушки, эфирные масла, косметические активные вещества, гидратанты, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, средства для загара, такие, как DHA, агенты, успокаивающие и защищающие кожу, такие, как аллантоин. Разумеется, специалисту следует выбирать это или эти факультативные дополнительные соединения и/или их количество так, чтобы не ухудшались или существенно не ухудшались выгодные свойства композиции по изобретению.

Эти добавки могут присутствовать в композиции из расчета 0,001-20 вес.% от полного веса композиции.

В качестве примеров консервантов можно назвать хлорид бензалкония, бронопол, хлоргексидин, хлорокрезол и его производные, этиловый спирт, фенетиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, диазолидинилмочевину, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилмочевину, парабены или их смеси.

В качестве примеров увлажнителей и/или мягчителей можно назвать глицерин, сорбитол, сахара (например, глюкоза, лактоза), ПЭГ (например Lutrol E400), мочевину, аминокислоты (например, серин, цитруллин, аламин).

В частности, изобретение относится также к фармацевтической или косметической композиции в виде крем-геля, содержащей в физиологически приемлемой среде, совместимой с топическим нанесением на кожу, защитный кожный покров или слизистую, компоненты, выбранные из (выражено в весовых процентах):

- от 0,001 до 5%, предпочтительно от 0,01% до 0,5% ретиноида, предпочтительно производного нафтойной кислоты;

- от 0,025 до 10%, предпочтительно от 2 до 10%, пероксида бензоила;

- 30% до 95%, предпочтительно от 50% до 85% воды;

- от 0,01% до 15%, предпочтительно от 0,1% до 5% одного или нескольких гелеобразователей, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH;

- от 2% до 50%, предпочтительно от 5% до 30% жировой фазы;

- от 0% до 1,5% предпочтительно от 0,05% до 0,5% хелатообразующих агентов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 2% до 7% одного или нескольких смачивателей;

- от 0% до 3%, предпочтительно от 0,05% до 1% консервантов;

- от 0% до 20%, предпочтительно от 2% до 15% увлажнителей и/или мягчителей;

- от 0% до 3%, предпочтительно от 0,05% до 2% стабилизаторов;

- от 0% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 5% нейтрализаторов.

Объектом настоящего изобретения является также композиция, описанная выше, в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится также к применению новой композиции, описанной выше, в косметике и дерматологии.

С точки зрения кератолитической, бактерицидной и противовоспалительной активности пероксида бензоила и заметной активности ретиноидов в области клеточной дифференциации и пролиферации, композиции по изобретению особенно хорошо подходят для следующих терапевтических областей:

1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации, относящихся к дифференциации и пролиферации, в частности, для лечения обыкновенных угрей, комедонных, полиморфных, розовых, нодулокистозных, шаровидных угрей, старческих угрей, вторичных угрей, таких, как солнечные угри, медикаментозные или профессиональные угри, гнойный гидраденит,

2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности, ихтиозов, ихтиозоподобных состояний, болезни Дарье, ладонно-подошвенных кератодермий, лейкоплакии и состояний, подобных лейкоплакии, кожного или слизистого (буккального) лишая,

3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительной и/или иммуно-аллергической составляющей, в частности, всех форм псориаза, будь то кожный, слизистый или ногтевой, и даже псориазного ревматизма, или также кожной атопии, такой, как экзема, или респираторная атопия, или же десенной гипертрофии; причем эти соединения могут также использоваться при определенных воспалительных заболеваниях, не имеющих нарушений кератинизации, при таких, как фолликулиты,

4) для лечения любых дермических или эпидермических пролифераций, независимо от того, являются ли они доброкачественными или злокачественными, имеют вирусное или невирусное происхождение, таких, как обыкновенные бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск, и эпидермодисплазия типа бородавок, оральный или внутрипротоковый папилломатозы, и пролифераций, которые могут быть вызваны ультрафиолетом, в частности, в случае актинических кератозов,

5) для восстановления кожи или борьбы с ее старением, будь то фотоиндуцированное или возрастное, или для уменьшения пигментации, или от всех патологий, связанных с актиническим или возрастным старением,

6) для обработки, в целях профилактики или исцеления, расстройств заживления, кожных язв, для профилактики или лечения рубцов, или же для облегчения заживления,

7) для борьбы с нарушениями функций сальных желез, такими, как гиперсеборея угрей или простая себорея,

8) в лечении любых заболеваний грибкового происхождения на уровне кожи, таких, как эпидермофития стоп и многоцветный лишай,

9) в лечении дерматологических заболеваний с иммунологической составляющей,

10) в лечении кожных расстройств, вызванных воздействием УФ-облучения, и

11) в лечении дерматологических заболеваний, связанных с воспалением или инфекцией тканей, окружающих волосяные фолликулы, в частности, вызванных микробным заселением или инфекцией, в частности, импетиго, себорейного дермита, фолликулита, сикоза бороды, или заболеваний, предполагающих любой другой бактериальный или грибковый фактор.

Композиции по изобретению особенно подходят для обработки, в целях профилактики или лечения, обыкновенных угрей.

Один объект изобретения относится также к получению фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и/или для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушениями клеточной дифференциации и/или пролиферации и/или кератинизации, предпочтительно, обыкновенных угрей.

Композиции по изобретению применяют также для гигиены тела и волос.

Настоящее изобретение относится также к применению композиции по изобретению в косметике для обработки кожи, склонной к образованию прыщей, для роста волос или борьбы с их выпадением, для борьбы с жирным видом кожи или волос, для защиты от вредного воздействия солнца или для предотвращения или для борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением.

Указанные композиции по изобретению предпочтительно применяются топическим путем.

Объектом изобретения является также способ получения композиции, описанной выше. Такой способ отличается тем, что он включает стадию смешения физиологически приемлемой среды с по меньшей мере одним производным нафтойной кислоты и по меньшей мере пероксидом бензоила.

Введение других эксципиентов и возможных добавок проводится в зависимости от химической природы соединений и выбранной галеновой формы.

Обычно приготовление композиции по изобретению проводится, например, согласно следующим основным стадиям:

a) смешение по меньшей мере одного ретиноида с водой до полного диспергирования, чтобы получить активную фазу 1;

b) смешение пероксида бензоила с водой до идеальной дисперсии, чтобы получить активную фазу 2;

c) смешение по меньшей мере одного гелеобразователя, и/или суспендирующего агента, и/или не зависящего от pH гелеобразователя с водой, факультативно с одним или несколькими хелатообразующими агентами, одним или несколькими консервантами, одним или несколькими увлажнителями и/или мягчителями, одним или несколькими стабилизаторами и гидрофильными добавками, чтобы получить водную фазу;

d) факультативно, смешение по меньшей мере двух липофильных соединений, чтобы получить жировую фазу;

e) смешение двух активных фаз, полученных на стадиях a) и b), чтобы получить единственную активную фазу;

f) введение единственной активной фазы, полученной на стадии e), в водную фазу, полученную на стадии c);

g) введение единственного соединения жировой фазы или, факультативно, жировой фазы, полученной на стадии d), чтобы получить крем-гель;

h) при необходимости добавление термочувствительных добавок;

i) при необходимости введение нейтрализатора гелеобразователя в крем-гель, полученный на стадии h) или i);

j) при необходимости добавление дополнительной воды.

Как правило, приготовление композиции по изобретению проводится, например, согласно следующему альтернативному способу:

a') Стадии a) и b) объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила с водой и по меньшей мере одним смачивателем, до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу.

Стадии c), d), f), g), h), i), j) основного способа остаются неизменными. Что касается стадии e), ее отменяют.

Согласно одному частному варианту получения композиции по изобретению, действуют, например, согласно следующему основному способу:

a) ретиноид, предпочтительно производное нафтойной кислоты смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде до тех пор, пока указанное производное нафтойной кислоты не будет полностью диспергировано, чтобы получить активную фазу 1;

b) пероксид бензоила смешивают с по меньшей мере одним смачивателем в воде, пока он не будет полностью диспергирован, чтобы получить активную фазу 2;

c) при перемешивании растворяют в воде, при необходимости с нагреванием, один или несколько гелеобразующих агентов, и/или суспендирующих агентов, и/или гелеобразователей, не зависящих от pH (за исключением полиакриламида), и факультативно один или несколько хелатообразующих агентов, один или несколько консервантов, один или несколько увлажнители и/или мягчителей, один или несколько стабилизаторов и гидрофильные, термонечувствительные добавки. Перемешивание и возможный нагрев продолжают до однородности, чтобы получить водную фазу;

d) факультативно, смешивают, при необходимости с нагреванием, по меньшей мере масла и, возможно, твердые липиды, с консервантами и термонечувствительными липофильными добавками, до однородности, чтобы получить жировую фазу;

e) активные фазы 1 и 2 смешивают так, чтобы получить единственную активную фазу;

f) единственную активную фазу, полученную на стадии e), добавляют в водную фазу, полученную на стадии c);

g) факультативно, вводят полиакриламид в фазу, полученную на стадии f);

h) единственный компонент жировой фазы или, факультативно, указанную жировую фазу, полученную на стадии d), вводят в фазу, полученную на стадии f) или g), чтобы получить крем-гель;

i) при необходимости добавляют термочувствительные добавки;

j) при необходимости, в крем-гель, полученный на стадии f), вводят нейтрализатор гелеобразователя, чтобы получить желаемый pH,

k) при необходимости добавляют дополнительную воду.

В частности, получение композиции по изобретению осуществляют, например, согласно следующему альтернативному способу:

a') Стадии a) и b) объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила с водой и по меньшей мере одним смачивателем, до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу.

Стадии c), d), f), g), h), i), j) основного способа остаются неизменными. Что касается стадии e), ее отменяют.

Более точно, основной способ получения композиции по изобретению включает, например, следующие стадии:

Стадия a: Получение активной фазы 1

В химический стакан отвешивают активное вещество (адапален), часть очищенной воды, смачиватель или смачиватели (типа пропиленгликоля, Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44). Диспергируют при перемешивании до полного диспергирования.

Стадия b: Получение активной фазы 2

В химический стакан отвешивают активное вещество (пероксид бензоила), часть очищенной воды, смачиватель или смачиватели (типа пропиленгликоля, Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44). Диспергируют при перемешивании до полного диспергирования.

Стадия c: Получение водной фазы

В химический стакан при перемешивании вводят, при необходимости с нагреванием, оставшуюся очищенную воду, один или несколько гелеобразователей (типа Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Méthocel), и/или суспендирующих агентов (типа Avicel CL-611), и/или гелеобразователей, не зависящих от pH (за исключением Simulgel 600PHA), факультативно один или несколько хелатообразующих агентов (типа EDTA), один или несколько увлажнителей и/или мягчителей (типа глицерина), один или несколько стабилизаторов (типа докузата натрия), один или несколько консервантов (типа метилпарабена), гидрофильные нетермочувствительные добавки. Перемешивание и возможный нагрев продолжают до полной гомогенности.

Стадия d: Получение жировой фазы (факультативно)

В химическом стакане смешивают масляные соединения (типа Olepal isostearique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol), возможные липофильные добавки, не термочувствительные, если проводится нагревание, и, возможно, консерванты (типа феноксиэтанола, пропилпарабена). Смесь нагревают до гомогенизации и вводят летучий силикон, если этот последний входит в состав композиции;

Стадия e: Смешение активных фаз

При температуре ниже 40°C две активные фазы, полученные соответственно на стадиях a) и b), смешивают, перемешивание продолжают до полной гомогенности.

Стадия f: Введение единственной активной фазы в водную фазу

Единственную активную фазу, полученную на стадии e), вводят в водную фазу, полученную на стадии c);

Стадия g (факультативная): Добавление Simulqel 600PHA

В фазу, полученную на стадии f), при перемешивании вводят Simulqel 600PHA. Продолжают перемешивать до полного диспергирования;

Стадия h: Добавление масла или жировой фазы, полученной на стадии d)

Единственный компонент жировой фазы или, факультативно, жировую фазу, полученную на стадии d), вводят в смесь, полученную на стадиях f) или g);

Стадия i (факультативная): Добавление термочувствительных добавок

При температуре ниже 40°C при перемешивании вводят возможные добавки. Продолжают перемешивать до получения полной гомогенности.

Стадия j (факультативная): Нейтрализация

При температуре ниже 40°C вводят нейтрализатор гелеобразователя (типа триэтаноламина, 10%-ный раствор соды, буфер лимонная кислота/цитрат натрия, буфер янтарная кислота/сукцинат натрия), или при необходимости pH-буфер, до желаемого pH. При этом продукт приобретает более густую консистенцию. При необходимости, проводится добавление воды до 100%. Продукт гомогенизируют последний раз, чтобы гарантировать хорошую дисперсию активных веществ адапалена и пероксида бензоила (наблюдение под микроскопом обнаруживает однородную дисперсию без агрегатов), затем продукт доводят до кондиции.

Стадия j: Корректировка потерь воды

Рассчитывают потерю воды при получении продукта и при перемешивании добавляют потерянную воду, продолжают перемешивать до полной гомогенности.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано на следующих примерах.

Следующие ниже примеры составов позволяют проиллюстрировать композиции по изобретению, однако не ограничивают его объем. Примеры способов получения композиций по изобретению упоминаются в качестве неограничительных.

Более точно, в качестве примера альтернативный способ получения композиции по изобретению включает следующие стадии:

Стадия a': Получение единственной активной фазы

a') Стадии a) и b) основного способа объединяют, чтобы получить стадию a'), которая соответствует смешению по меньшей мере одного ретиноида, пероксида бензоила с водой и по меньшей мере одним смачивателем, до полного диспергирования, чтобы получить единственную активную фазу.

Стадии c), d), f), g), h), i), j), k) основного способа остаются неизменными. Что касается стадии e), ее отменяют.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано на примерах и следующих данных по физической и химической стабильности.

Следующие ниже примеры составов позволяют проиллюстрировать композиции по изобретению, однако не ограничивают его объем.

Под физической стабильностью составов понимается осуществление макроскопических и микроскопических исследований при температуре среды (TA) и при 40°C, проводимых в моменты времени T=1 месяц и T=2 месяца.

Микроскопические наблюдения позволяют оценить качество дисперсии двух активных веществ. Адапален наблюдают во флуоресцентном свете, а пероксид бензоила наблюдают в поляризованном свете.

Определение характеристик конечного продукта завершается измерением предела текучести и вязкости.

Для измерения предела текучести используют реометр HAAKE, тип VT550, с подвижной измерительной частью SVDIN.

Реограммы снимают при 25°C, при скорости сдвига 4 с^-1, 20 с^-1 и 100 с^-1 (γ), измеряя напряжение сдвига. Под пределом текучести (τ0, выражается в Паскалях) понимают силу, необходимую (минимальное напряжение сдвига), чтобы преодолеть когезионные силы, типа силы Ван-дер-Ваальса, и вызвать течение. Предел текучести приравнивается значению, найденному для скорости сдвига при 4 с^-1.

Для измерения вязкости используют вискозиметры Брукфилда RVDVII+ или LVDVII+. Диапазоны вязкостей, измеряемые этими двумя типами вискозиметров Брукфилда, являются следующими:

RVDVII+: 100 сП - 40 МсП

LVDVII+: 15 сП - 6 МсП

Химическую стабильность устанавливают анализом активных веществ по ВЭЖХ.

Результат выражают в мг/г адапалена и пероксида бензоила и в % относительно ожидаемого титра.

Пример 1: Состав типа крем-геля, содержащий 0,1% адапалена и 2,5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Данные по стабильности

Физическая стабильность:

Химическая стабильность:

Пример 2: Состав типа густого крем-геля, содержащий 0,1% адапалена и 2,5% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Данные по стабильности:

Физическая стабильность:

Химическая стабильность:

Пример 3: Состав типа жидкого крем-геля, содержащий 0,3% адапалена и 1% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Пример 4: Состав типа жидкого крем-геля, содержащий 0,1% адапалена и 0,25% пероксида бензоила

Формулу готовят согласно описанной выше методике:

Реферат

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой композицию для лечения дерматологических расстройств, отличающуюся тем, что она имеет форму крем-геля, и тем, что она содержит в физиологически приемлемой среде: от 0,0001 до 20% диспергированного пероксида бензоила, от 0,0001 до 20% по меньшей мере одного ретиноида, по меньшей мере одно липофильное соединение, содержащее жировую фазу, и от 0,001 до 15% по меньшей мере одного не зависящего от рН гелеобразователя. Изобретение обеспечивает гомогенность, физическую и химическую стабильность активных ингредиентов композиции. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 пр.

Формула