Композиции для лечения мукозита, индуцированного противоопухолевой или иммунодепрессивной терапией - RU2460535C2

Описание

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для лечения мукозита, индуцированного у людей химиотерапией, лучевой терапией и лечением системными иммуносупрессорами.

Композиции настоящего изобретения содержат свободные бензофенантридиновые алкалоиды или их солевые формы и подходящие носители, в зависимости от различных частей организма пациента, подлежащих лечению. Указанные алкалоиды обладают сильным антимикробным, антигрибковым, противовоспалительным, аналгезирующим, иммуностимулирующим, антиангиогенным и антипролиферативным действием, селективным по отношению к раковым клеткам и обладают способностью к ослаблению или предотвращению мукозита.

Изобретение дополнительно относится к солям указанных алкалоидов с лютеиновой кислотой.

Предшествующий уровень техники

Тяжелые формы болезненного мукозита часто встречаются как в онкологии, так и при пересадке органов или костного мозга при сопутствующей иммунодепрессивной терапии. Им можно противодействовать только посредством системных анальгетиков, в частности опиоидов, в сочетании с тяжелыми поддерживающими терапиями. Во многих случаях наступление тяжелого мукозита является причиной временной приостановки химиотерапевтических курсов лечения, таким образом позволяя опухоли продолжать ее рост.

Радикальные способы лечения могут вызывать побочные эффекты, в основном поражающие желудочно-кишечный тракт, особенно рот, пищевод, желудок, кишечник и, в некоторых случаях, даже мочеполовой тракт.

Лекарственные средства, которые наиболее часто вызывают мукозит, представляют собой антрациклины, фторурацил и аналоги; и другие, такие как таксол, актиномицин, митрамицин, этопозид, топотекан, амсакрин, метотрексат, гидроксимочевину, по отдельности или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как комплексы платины, обычно применяемые в терапии рака. Сочетание химио- и лучевой терапии в некоторых областях, таких как терапия головы и шеи, вызывает мукозит у 95% пациентов, проходящих лечение.

Общепринятые способы лечения мукозита включают введение не повреждающих желудок противовоспалительных средств, анальгетиков, противомикробных препаратов, противогрибковых препаратов, Н2 антагонистов и защитных гелей, которые помогают поддерживать пораженную область в гидратированном состоянии. Местная боль представляет собой побочный эффект, который ограничивает целесообразное введение других лекарств. Пациент при таких состояниях испытывает трудности с едой, что приводит к потере веса, обезвоживанию и тяжелому ухудшению здоровья.

Раскрытие изобретения

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин являются преимущественно эффективными при ослаблении и/или предотвращении наступления мукозита, вызванного онкологическим или иммунодепрессивным лечением.

Следовательно, изобретение предоставляет композиции, содержащие сангвинарин или хелеритрин, или их соли или экстракты, содержащие их, в смеси с добавками подходящих носителей и/или эксципиентов для лечения и/или предотвращения мукозита.

Сангвинарин или хелеритрин могут быть представлены в по существу чистом виде или в виде экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata или Macleaya macrocarpa.

Изобретение дополнительно относится к применению сангвинарина или хелеритрина или их солей или экстрактов, содержащих их, для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения мукозита.

Кроме того, было обнаружено, и это представляет собой дополнительный объект изобретения, что соли этих алкалоидов с лютеиновой кислотой являются особенно эффективными для целей настоящего изобретения.

Соли по изобретению получают посредством реакции сульфатов или хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеиновой кислоты и последующей кристаллизации.

Указанные соли, особенно соль сангвинарина, проявляют противовоспалительное, аналгезирующее, антиангиогенное, антимикробное, антигрибковое, рубцующее и антипролиферативное действие по отношению как к чувствительным, так и резистентным клеткам.

Лютеиновая кислота придает алкалоидам различную биодоступность и увеличенную противовирусную активность, особенно против Citomegalovirus, Papillomavirus, Rhinovirus, Adenorinovirus, Herpes zoster и Herpes simplex; кроме того, лютеиновая кислота снижает бактериальную и грибковую адгезию к клеткам, усиливая посредством этого антимикробный и антигрибковый эффект алкалоидов.

Данный аспект является особенно преимущественным потому, что мукозит часто ассоциирован с бактериальными и/или грибковыми инфекциями.

Композиции по изобретению могут дополнительно содержать изобутиламиды, экстрагированные из Echinacea angustifolia, или синтезированные из полиненасыщенных кислот, которые обладают агонистическим действием на рецепторы каннабиноидов СВ1 и СВ2. Как природные, так и синтетические изобутиламиды при сопутствующем введении вместе с лучевым-химиотерапевтическим лечением, снижают проявление тошноты и рвоты, которые поражают почти всех пациентов, проходящих лечение, и это представляет собой дополнительный особенно преимущественный аспект изобретения.

Активные начала, содержащиеся в композициях изобретения, демонстрируют незначительное всасывание через оральный путь и могут, следовательно, вводиться профилактически перед введением химиотерапевтического средства или между циклами химиотерапии.

Композиции по изобретению обладают способностью снижать периферическую онкологическую боль уже в интервале 20 минут; предотвращать образование гнойных бляшек, инфицированных сапрофитами в ротовой полости, что позволяет избежать применения антибиотиков, в то же время уменьшая развитие инфекции; снижать тяжесть грибковых инфекций и вносить вклад в восстановление слизистых барьеров.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде таблеток, капсул или жевательных таблеток, жевательных резинок, кремов, мазей, пен, вагинальных суппозиториев.

Таблетки с медленным растворением в ротовой полости или жевательные резинки могут оказаться подходящими, когда желательным является медленное высвобождение активных компонентов.

В соответствии с предпочтительным аспектом композиции изобретения будут дополнительно содержать эфирные масла для увеличения согласия пациента на соблюдение режима терапии с позиций свежести ротовой полости.

Эффективные дозировки сангвинарина и хелеритрина в композициях по изобретению могут изменяться в интервале от 1 до 20 мг, либо в свободном виде или в виде соли; те же самые алкалоиды и их соли могут быть солюбилизированы в гелях медленного высвобождения, состоящих из протеогликанов или замещенных целлюлоз. Алкалоиды могут быть включены в пластыри для нанесения на небо для лечения пациентов, испытывающих трудности при применении общепринятых композиций.

Подходящие композиции для лечения мукозита пищеварительного тракта включают таблетки, капсулы или диспергируемые грануляты, которые инициируют адгезию к желудочно-кишечным стенкам. Для лечения мукозита мочеполового тракта, особенно влагалища, соль лютеиновой кислоты и сангвинарина, подходящим образом представленная в таких готовых формах, как вагинальные суппозитории, пены, гели и сходные местные формы, оказалась особенно эффективной.

Композиции по изобретению могут быть получены в соответствии с общепринятыми, хорошо известными способами, такими как описаные в “Remington's Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Примеры, изложенные ниже в данном описании, иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример I - Получение соли лютеиновой кислоты и сангвинарина

3,68 г хлорида сангвинарина растворили в 100 мл этанола и при перемешивании добавили 3,6 г лютеината калия, и смесь реагировала в течение 3 часов. Образовавшийся хлорид калия отфильтровывали и раствор концентрировали до небольшого объема. Получали 5,6 г соли, имеющей следующие характеристики.

Пример II - Жевательные таблетки массой 1 грамм

Пример III - Жевательные таблетки массой 1 грамм

Пример IV - Жевательные таблетки массой 1 грамм

Пример V - Жевательные таблетки массой 1 грамм

Пример VI - Мягкие желатиновые капсулы для лечения вагинального мукозита

Пример VII - Крем (масло в водной эмульсии) для внутреннего и наружного вагинального мукозита

Пример VIII - Вагинальный суппозиторий

Реферат

Изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности к композиции для лечения и/или предотвращения мукозита. Композиция, содержащая эффективное количество сангвинарина или хелеритрина в виде солей лютеиновой кислоты, в смеси с подходящими носителями и/или эксципиентами для лечения и/или предотвращения мукозита. Соль хелеритрина и лютеиновой кислоты. Соль сангвинарина и лютеиновой кислоты. Применение сангвинарина или хелеритрина в виде их солей лютеиновой кислоты для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения мукозита. Вышеописанная композиция и средство на основе сангвинарина или хелеритрина в виде солей лютеиновой кислоты эффективны для лечения и/или предотвращения мукозита. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 пр.

Формула