Композиции для местного нанесения, содержащие ретиноиды, и полимерные очищающие агенты с низким раздражающим действием - RU2755617C2

Описание

Область применения изобретения

Предложены композиции для местного нанесения, содержащие ретиноид, полимерный очищающий агент с низким раздражающим действием (LIPCA) и косметически приемлемый носитель для местного нанесения. Такие композиции обеспечивают улучшенную активность ретиноидов для устранения, например, признаков старения кожи, угревой сыпи или розацеа.

Предпосылки создания изобретения

Ретиноиды используются в разнообразных отпускаемых по рецепту и косметических композициях для местного нанесения для устранения кожных патологий, таких как признаки старения кожи, угревая сыпь и розацеа.

Например, третиноин используется в отпускаемых по рецепту препаратах против угревой сыпи, а также в отпускаемых по рецепту препаратах против морщин, таких как RENOVA®, доступный для приобретения у компании Obagi Medical Products, Inc. Ретинол используется в косметических средствах, таких как NEUTROGENA® Rapid Wrinkle Repair®, доступное для приобретения у компании Johnson & Johnson Consumer Inc. NEUTROGENA® Rapid Wrinkle Repair® применяется для уменьшения заметности морщин на коже, разглаживания тонких линий, улучшения текстуры кожи и осветления тона кожи. В частности, ретинол оказался высокоэффективным и экономичным косметическим ингредиентом, и улучшение его активности и доставки в кожу всегда является желательным.

В US 8,258,250 описаны супергидрофильно-амфифильные сополимеры (САС) и содержащие их очищающие композиции. САС представляют собой тип полимерного очищающего агента с низким раздражающим действием и они оказывают особенно мягкое и эффективное воздействие.

В US 8,025,902 описан другой класс полимерного очищающего агента с низким раздражающим действием, низкомолекулярные гидрофобно модифицированные полимеры (ГМП) и содержащие их очищающие композиции.

Очищающее средство ультрамягкого действия для ежедневного применения NEUTROGENA®, доступное для приобретения у компании Johnson & Johnson Consumer Inc., содержит сополимер акрилатов калия, ГМП.

В WO 2010/085753 описана схема лечения, включающая очищение по меньшей мере части пораженной розацеа области кожи очищающим средством; нанесение композиции, содержащей метронидазол, на по меньшей мере часть пораженной области и нанесение композиции против покраснения на по меньшей мере часть очищенной и обработанной метронидазолом области. Описано применение средств для очищения кожи «мягкого действия» CETAPHIL® (Galderma Laboratories) и NU-DERM® (Obagi Medical Products, Inc.). Кроме того, описано необязательное нанесение композиций, содержащих ретиноиды и другие ингредиенты.

Заявители на данный момент установили, что активность ретиноидов неожиданно повышается при их комбинировании с LIPCA. Соответственно, в настоящем документе описаны новые композиции для местного нанесения, содержащие ретиноид, LIPCA и косметически приемлемый носитель для местного нанесения.

Изложение сущности изобретения

В изобретении предложена композиция для местного нанесения, содержащая ретиноид, САС и косметически приемлемый носитель для местного нанесения.

В изобретении также предложена композиция, содержащая от около 0,001% масс. до около 5% масс. ретинола и от около 0,1% масс. до около 5% масс. картофельного декстрина-додеценилсукцината натрия.

В изобретении дополнительно предложен способ обработки кожи, в котором на кожу, требующую устранения признаков старения кожи, угревой сыпи или розацеа, местно наносят композицию, содержащую ретиноид, САС и косметически приемлемый носитель для местного нанесения.

В изобретении также предложена композиция для местного нанесения, содержащая ретиноид, ГМП и косметически приемлемый носитель для местного нанесения.

В изобретении также предложена композиция, содержащая от около 0,001% масс. до около 5% масс. ретинола и от около 0,1% масс. до около 5% масс. сополимера акрилатов калия.

В изобретении дополнительно предложен способ обработки кожи, в котором на кожу, требующую устранения признаков старения кожи, угревой сыпи или розацеа, местно наносят композицию, содержащую ретиноид, ГМП и косметически приемлемый носитель для местного нанесения.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.

В настоящем документе термин «местное нанесение» означает непосредственное наложение или распределение по внешней поверхности кожи, кожи волосистой части головы или по волосам, например, руками или с применением аппликатора, такого как салфетка, ролик или аэрозоль.

При использовании в настоящем документе термин «косметическое средство» относится к улучшающему внешний вид веществу или препарату, который сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или создает эффект повышения привлекательности или молодости, в особенности в отношении внешнего вида ткани или кожи.

В настоящем документе термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для устранения одного или более признаков старения кожи, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, лечение/профилактика которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других вариантов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/композиции, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и подобных факторов.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, которые описывает термин, являются приемлемыми для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами), не оказывая нежелательного токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергической реакции или т. п.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый активный агент» означает соединение (синтетическое или натуральное), оказывающее косметический или терапевтический эффект на кожу или волосы.

При использовании в настоящем документе термин «лечение» относится к уменьшению, ослаблению, предотвращению, исправлению или устранению признаков состояния или расстройства или его наличия.

Настоящее изобретение приемлемо для устранения признаков старения кожи. В настоящем документе термин «признаки старения кожи» относится к наличию складок и морщин, потере эластичности, неровному тону кожи и пятнистости. В особенно предпочтительном варианте осуществления признаком старения является наличие складок, морщин и/или потеря эластичности.

В настоящем документе термин «морщина» включает тонкие складки, тонкие морщины или глубокие морщины. К примерам морщин относятся, без ограничений, тонкие складки вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные складки и мимические складки вокруг рта.

В настоящем документе термин «потеря эластичности» относится к утрате эластичности или целостности структуры кожи или ткани, в том числе, без ограничений, обвисание, вялость и дряблость ткани. Потеря эластичности или целостности тканевой структуры может являться следствием ряда факторов, включая, без ограничений, заболевание, старение, гормональные изменения, механическую травму, отрицательное воздействие окружающей среды, либо может быть результатом нанесения на ткань продуктов, таких как косметические или фармацевтические средства.

В настоящем документе термин «неровный тон кожи» означает состояние кожи, связанное с диффузной или пятнистой пигментацией, которую можно рассматривать как гиперпигментацию, такую как поствоспалительная гиперпигментация.

В настоящем документе термин «пятнистость» означает состояние кожи, связанное с покраснением или эритемой.

Изобретение также приемлемо для лечения угревой сыпи. При использовании в настоящем документе термин «угревая сыпь» подразумевает расстройства, возникающие в результате воздействий гормонов и других веществ на сальные железы и волосяные фолликулы, обычно приводящих к закупориванию пор и формированию воспалительных или невоспалительных поражений кожи. В частности это относится к недостаткам, поражениям или прыщам, предшественникам прыщей, угрям и/или комедонам. При использовании в настоящем документе термин «предшественник прыща» означает воспаленный фолликул, который визуально не определяется на поверхности кожи невооруженным глазом (например, как в случае с повреждением).

Изобретение также приемлемо для лечения розацеа. При использовании в настоящем документе термин «розацеа» означает кожу с персистирующей эритемой с папулами, пустулами или узелками или без таковых.

Если не указано иное, процентную долю или концентрацию указывают как процентную долю или концентрацию по массе (т. е. % масс./масс.). Если не указано иное, все диапазоны приведены с учетом предельных значений, например диапазон «от 4 до 9» включает предельные значения 4 и 9.

При необходимости химические вещества указываются в соответствии с названиями, принятыми в Международной номенклатуре косметических ингредиентов (INCI). Дополнительную информацию, включая поставщиков и торговые наименования, можно найти в соответствующей монографии INCI в справочнике International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, 16^th Edition, опубликованном Советом по средствам для личной гигиены, г. Вашингтон, округ Колумбия, США, или онлайн в информационной базе данных Совета по средствам для личной гигиены на веб-сайте: http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp.

Полимерный очищающий агент с низким раздражающим действием (LIPCA)

Композиция изобретения содержит один или более полимерных очищающих агентов с низким раздражающим действием. Например, LIPCA может представлять собой супергидрофильно-амфифильный сополимер (САС) или низкомолекулярный гидрофобно модифицированный полимер (ГМП).

В одном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере один САС.

Подходящие САС описаны, например, в US 8,258,250, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки.

Методы синтеза для получения САС настоящего изобретения, включают модификацию содержащих супергидрофильные повторяющиеся звенья полимеров-предшественников посредством пост-полимеризации с целью получения некоторого количества повторяющихся звеньев с амфифильными свойствами. Не имеющие ограничительного характера примеры включают реагирование супергидрофильных полимеров, состоящих из повторяющихся звеньев, включающих множество гидроксильных функциональных групп, например крахмала, гидроксиэтилцеллюлозы, декстрана, инулина, пуллулана, поли(глицерилметакрилата), поли[трис(гидроксиметил)акриламидометана)] или поли(метакрилата сахарозы), с реагентами, в результате которого образуются амфифильные повторяющиеся звенья. Примеры приемлемых схем реакций включают:

I) эстерификацию с алкенильными янтарными ангидридами,

II) этерификацию с 1,2-эпоксиалканами,

III) этерификацию с хлоридами 3-хлор-2-гидроксипропилалкилдиметиламмония, и

IV) эстерификацию со сложными эфирами моноалкилфосфатов.

В соответствии с определенными предпочтительными вариантами осуществления, предназначенный для применения в настоящем изобретении САС представляет собой полимер, имеющий множество гидроксильных функциональных групп, который подвергают модификации методом пост-полимеризации, чтобы осуществлять переход некоторых из повторяющихся звеньев в амфифильные повторяющиеся звенья. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления полимер, например крахмал, такой как полимер крахмала и декстрина, эстерифицируют с алкенильным янтарным ангидридом для осуществления перехода некоторых из сверхгидрофильных ангидроглюкозных звеньев в ARU. Структура одного из приемлемых САС, полученных в результате указанной реакции, может представлять собой C-6 декстрин-алкенилсукцинат натрия, представленный ниже:

Например, САС может представлять собой декстрин-додеценилсукцинат натрия, если R ═ C₁₂H₂₃. Специалисту в данной области будет понятно, что такие алкенильные янтарнокислотные сложные эфиры полисахаридов можно синтезировать, как описано, например, в патенте США № 2,661,349, включенном в настоящий документ путем ссылки. В зависимости от характера условий реакции, молекулярной архитектуры, типа повторяющихся сахарных звеньев, узлов разветвления и молекулярной массы, модификация повторяющихся сахарных звеньев (ангидроглюкозных звеньев) может также происходить в положениях C-2, C-3 или C-4, в дополнение к представленному выше положению C-6.

САС, полученные в результате реакции исходного полисахарида с гидрофобным реагентом, содержат полисахарид, связанный с гидрофобным реагентом. В определенных предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения САС представляет собой полисахарид на основе крахмала, модифицированный одним и более гидрофобными реагентами.

Примеры приемлемых крахмалов включают крахмалы, полученные из таких растений, как кукуруза, пшеница, рис, тапиока, картофель, саго и т. п. Такие крахмалы могут быть получены как из природных видов растений, так и выведенных путем селекции или генетической модификации. В одном варианте осуществления настоящего изобретения крахмалы включают как восковые производные таких крахмалов (с содержанием амилозы менее 5%), высокоамилозные крахмалы (с содержанием амилозы более 40%), так и крахмалы с модифицированной длиной цепи (например, крахмалы, описанные в патенте США 5,954,883, описание которого полностью включено в данный документ путем ссылки) и/или их комбинации.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления исходным крахмалом является картофельный или тапиоковый крахмал. В других определенных предпочтительных вариантах осуществления исходным крахмалом является восковой картофельный крахмал или восковой тапиоковый крахмал. В определенных вариантах осуществления полисахарид на основе крахмала модифицируют растворением такого низкомолекулярного крахмала или «декстрина» в воде и введением такого крахмала в реакцию с гидрофобным реагентом. Желательно обрабатывать крахмал для уменьшения его молекулярной массы способами, известными в данной области, например воздействием кислоты и нагрева, обработкой ферментами или термической обработкой.

Желательно, чтобы вязкость водного раствора полимерного поверхностно-активного вещества (ПАВ) была низкой для сведения к минимуму неблагоприятного воздействия высокого содержания вещества ПАВ при откачивании или сливе раствора. Поэтому в одном из вариантов осуществления данного изобретения вязкость по Брукфильду, которую измеряют при комнатной температуре (около 23°C) при 200 об/мин с помощью шпинделя № 3 для полимерных ПАВ, являющихся предметом данного изобретения, может составлять менее чем около 1000 сП при 10% содержании веществ в расчете на общую массу раствора. В другом варианте осуществления вязкость по Брукфильду, которую измеряют при комнатной температуре (около 23°C) при 200 об/мин с помощью шпинделя № 3 в 10%-м водном растворе, может составлять менее около 25 сП. В еще одном варианте осуществления вязкость по Брукфильду, которую измеряют при комнатной температуре (около 23°C) при 200 об/мин с помощью шпинделя № 3 в 10%-м водном растворе, будет составлять менее около 10 сП.

В определенных предпочтительных вариантах осуществления полисахарид на основе крахмала модифицируют алкенильным янтарным ангидридом. Неожиданно было обнаружено, что замещенный янтарный ангидрид, содержащий боковую цепь С12 и более длинную, обеспечивает лучшее пенообразование и устойчивость пены, чем замещенные янтарные ангидриды с боковыми цепями длиной менее С12. В определенных предпочтительных вариантах осуществления алкенильный янтарный ангидрид представляет собой додеценилянтарный ангидрид (DDSA). Примерные уровни обработки DDSA, на основе сухой массы низкомолекулярного соединения, находятся в диапазоне от около 3 до около 25%. В другом варианте осуществления уровень обработки может составлять от около 5 до около 15% DDSA в расчете на сухую массу низкомолекулярного исходного крахмала.

В одном варианте осуществления данного изобретения САС получен в результате реакции исходного полисахарида и DDSA, и связанный DDSA на полисахариде на основе крахмала может составлять количество от около 3 до около 15% в расчете на массу сухого крахмала. В другом варианте осуществления связанный DDSA составляет от 5 до 12% в расчете на сухую массу крахмала.

В одном примере осуществления изобретения гидрофобный реагент представляет собой сильно разветвленное производное DDSA, содержащее боковую цепь из 12 атомов углерода, полученную при тетрамеризации пропена. Было обнаружено, что при последующем введении тетрапропена в еновую реакцию с малеиновым ангидридом образуется сильно разветвленный тетрапропениловый янтарный ангидрид (TPSA). Поскольку это вещество представляет собой слегка вязкое масло и обладает приемлемой растворимостью в воде (например, около 2-5% в воде при 23°C), этот реагент способен успешно вступать в реакцию с низкомолекулярным полисахаридом. Поэтому в варианте осуществления данного изобретения TPSA можно применять в качестве гидрофобного реагента, используемого для модификации низкомолекулярного крахмала.

В других определенных предпочтительных вариантах осуществления полисахарид на основе крахмала модифицируют длинноцепочечным четвертичным соединением, у которого по меньшей мере одна цепь содержит 3 или более атомов углерода. В другом варианте осуществления данного изобретения длинноцепочечное четвертичное соединение содержит по меньшей мере одну цепь из 6 или более, предпочтительно, 12 или более атомов углерода, например, хлорид 3-хлор-2-гидроксипропил-диметилдодециламмония (торговое название QUAB(r) 342, продает компания QUAB Chemicals) или эпоксидная форма такого соединения - хлорид 2,3-эпоксипропилдиметилдодециламмония.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения САС представляет собой полисахарид на основе крахмала, полученного из картофеля или тапиоки, модифицированный додеценилянтарным ангидридом, причем САС содержит мольный процент амфифильных звеньев, составляющий по меньшей мере 5, но менее 10%, и средневесовую молекулярную массу менее около 200 000.

Кроме полисахаридов на основе крахмала для применения в САС приемлемыми являются другие полисахариды. Такие полисахариды могут быть получены из растительных источников и из источников на основании повторяющихся звеньев различных сахаров. Некоторыми не имеющими ограничительного характера примерами таких полисахаридов являются гуар, ксантан, пектин, каррагенан, камедь бобов рожкового дерева и целлюлоза, включая физически и химически модифицированные производные указанных веществ. В вариантах осуществления может требоваться физическое, химическое или ферментативное разрушение этих веществ для снижения молекулярной массы до желаемого диапазона для обеспечения вязкости, необходимой для желательного применения. Можно также выполнять химическую модификацию для обеспечения дополнительных функциональных свойств (например, катионных, анионных или неионных), например обработку оксидом пропилена (ОП), оксидом этилена (ОЭ), алкилхлоридами (алкилирование) и эстерификацию, например хлоридом 3-хлор-2-гидроксипропил-триметиламмония, триполифосфатом натрия, хлоруксусной кислотой, эпихлоргидрином, хлорокисью фосфора и т. п.

В другом варианте осуществления LIPCA содержит по меньшей мере один ГМП.

Подходящие ГМП описаны, например, в US 8,025,902, описание которого включено в настоящий документ путем ссылки.

Примеры ГМП включают низкомолекулярные акриловые, другие этиленненасыщенные полимеры, сложные полиэфиры, поликарбонаты, полиангидриды, полиамиды, полиуретаны, полимочевины, полиимиды, полисульфоны, полисульфиды, комбинации двух или более из них и т. п.

Примеры приемлемых низкомолекулярных акриловых полимеров включают гидрофобно модифицированные акриловые, полисахаридные, целлюлозные и крахмальные полимеры, комбинации двух или более из них и т. п. Подходящие низкомолекулярные акриловые полимеры включают гидрофобно модифицированные акриловые полимеры, а также другие акриловые полимеры, любой из которых может быть образован в виде раствора, суспензии, осадка, дисперсии, эмульсии, обратной эмульсии, микроэмульсии, посредством способов мицеллярной полимеризации, и комбинации двух или более из перечисленных. Акриловые полимеры для применения в настоящем изобретении могут быть получены из какого-либо одного или более мономеров, которые выбирают из группы, состоящей из (мет)акрилатов, (мет)акриламидов, простых виниловых эфиров, простых аллиловых эфиров, сложных эфиров и амидов, аминов, итаконатов, кротонатов, стиролов и олефинов. Акриловые полимеры могут состоять из мономеров, которые имеют неионную гидрофильную, неионную гидрофобную, анионную, катионную, цвиттерионную, неассоциативную макромерную, ассоциативную макромерную или многофункциональную/поперечносшитую природу.

В настоящем документе термин «низкомолекулярный полимер» относится к полимеру со среднечисленной молекулярной массой (M_n) около 100 000 или менее, измеренной методом гель-проникающей хроматографии (ГПХ) на колонке, откалиброванной по эталонному образцу поли(метилметакрилата) (ПММА). (При использовании в настоящем документе, если не указано иное, все значения среднечисленной молекулярной массы (M_n) относятся к молекулярной массе, измеренной методом гель-проникающей хроматографии (ГПХ) на колонке, откалиброванной по эталонному образцу поли(метилметакрилата) (ПММА).) В определенных предпочтительных вариантах осуществления низкомолекулярные полимеры представляют собой полимеры, молекулярная масса которых находится в диапазоне M_n от около 5000 до около 80 000, более предпочтительно - M_n от около 10 000 до около 50 000 и наиболее предпочтительно - M_n от около 15 000 до 40 000.

Определенные ГМП и способы получения таких полимеров описаны в патенте США № 6,433,061, выданном Marchant et al., описание которого включено в настоящий документ путем ссылки. Полимерные материалы, используемые в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой непоперечносшитые линейные акриловые сополимеры, которые оказывают очень мягкое действие на кожу и слизистую оболочку. Эти непоперечносшитые линейные полимеры предпочтительно являются низкомолекулярными, имеющими M_n 100 000 или менее. Сополимерное соединение получают путем полимеризации по меньшей мере двух мономерных компонентов. Первый мономерный компонент выбран из одного или более α,β-этиленоненасыщенных мономеров, содержащих по меньшей мере одну карбоксильную кислотную группу. Данную кислотную группу можно получать из одноосновных или двухосновных кислот, ангидридов дикарбоновых кислот, сложных моноэфиров двухосновных кислот и их солей. Второй мономерный компонент гидрофобно модифицирован (по сравнению с первым мономерным компонентом) и выбран из одного или более α,β-этиленненасыщенных некислотных мономеров, содержащих C₁-C₉ алкильную группу, включая линейные и разветвленные C₁-C₉ сложные алкилэфиры (мет)акриловой кислоты, сложные виниловые эфиры линейных и разветвленных C₁-C₁₀ карбоновых кислот и их смеси. В одном аспекте настоящего изобретения второй мономерный компонент представлен формулой:

CH₂₌CRX,

где R представляет собой атом водорода или метил; X представляет собой -C(O)OR₁ или -OC(O)R₂; R₁ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₉ алкил; а R₂ представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный C₁-C₉ алкил. В другом аспекте настоящего изобретения R₁ и R₂ представляют собой линейный или разветвленный C₁-C₈ алкил, в дополнительном аспекте R₁ и R₂ представляют собой линейный или разветвленный C₂-C₅ алкил.

Предпочтительно гидрофобно модифицированные полимеры содержат, по существу состоят из или состоят из низкомолекулярных непоперечносшитых линейных акриловых сополимеров, которые получены из по меньшей мере одного первого мономерного компонента, который выбирают из группы, состоящей из (мет)акриловой кислоты, и по меньшей мере одного второго мономерного компонента, который выбирают из группы, состоящей из одного или более C₁-C₉ алкил(мет)акрилатов, причем среднечисленная молекулярная масса низкомолекулярного сополимера равна около 100 000 или менее.

Примеры первых мономерных компонентов включают в себя (мет)акриловую кислоту, итаконовую кислоту, цитраконовую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, кротоновую кислоту, аконитовую кислоту, а также их смеси. Примеры вторых мономерных компонентов включают этил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, 2-этилгексил(мет)акрилат, винилформиат, винилацетат, 1-метилвинилацетат, винилпропионат, винилбутират, винил-2-этилгексаноат, винилпивалат, винилнеодеканоат и их смеси.

В настоящем документе термины «(мет)акриловая» кислота и «(мет)акрилат» считаются включающими соответствующие метиловые производные акриловой кислоты и соответствующий алкилакрилат. Например, «(мет)акриловая» кислота относится к акриловой кислоте и/или метакриловой кислоте, а термин «(мет)акрилат» относится к алкилакрилату и/или алкилметакрилату.

Более предпочтительно указанный первый мономерный компонент выбирают из группы, состоящей из (мет)акриловой кислоты, а указанный второй мономерный компонент выбирают из группы, состоящей из по меньшей мере одного C₁-C₉ алкил(мет)акрилата.

Непоперечносшитые линейные акриловые сополимерные соединения можно синтезировать посредством известных в данной области методик свободнорадикальной полимеризации. В одном аспекте настоящего изобретения весовое соотношение первого мономерного компонента ко второму мономерному компоненту находится в диапазоне от около 20: 80 до около 50: 50. В другом аспекте весовое соотношение первого мономерного компонента ко второму мономерному компоненту составляет около 35: 65, а в дополнительном аспекте весовое соотношение первого мономерного компонента ко второму мономерному компоненту составляет около 25: 75.

Способы синтеза полимеров, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, можно найти в патенте США № 6,433,061, включенном в настоящий документ путем ссылки.

В способах и композициях настоящего изобретения могут использоваться линейные сополимерные вещества, которые предпочтительно имеют вязкость 500 мПа·с или менее (измеренную на вискозиметре Брукфильда серии RVT, 20 об/мин, шпиндель № 1) при концентрации 5% масс. полимерных веществ в деионизированной воде и нейтрализованные до pH 7 при помощи раствора NaOH с концентрацией 18% масс. В другом аспекте значение вязкости может находиться в диапазоне от около 1 до около 500 мПа·с, в дополнительном аспекте - от около 10 до около 250 мПа·с, а в еще одном дополнительном аспекте - от около 15 до около 150 мПа·с.

В одном варианте осуществления ГМП представляет собой непоперечносшитый линейный акриловый сополимер, имеющий среднечисленную молекулярную массу от около 15 000 до около 40 000 и полученный из метакриловой кислоты и этилакрилата.

В другом варианте осуществления ГМП представляет собой сополимер акрилатов калия.

В одном варианте осуществления композиция содержит от около 0,1 до около 10, предпочтительно от около 0,25 до около 5% масс. САС. В другом варианте осуществления композиция содержит от около 0,5 до около 2,5% масс. САС. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит от около 1 до около 2,5% масс. САС.

В одном варианте осуществления композиция содержит от около 0,1 до около 5, предпочтительно от около 0,1 до около 2,5% масс. ГМП. В другом варианте осуществления композиция содержит от около 0,5 до около 2,5% масс. ГМП. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит от около 1 до около 2,5% масс. ГМП.

Ретиноид

Композиция также содержит по меньшей мере один ретиноид. Используемый в настоящем документе термин «ретиноид» означает соединение, структурно сходное с витамином А, для которого характерна данная структура:

где R представляет функциональную группу, такую как CH₂OH (ретинол), CHO (ретиналь), CO₂H (ретиноевая кислота), CH₂OCOCH (ретинилацетат). Ретиноиды включают другие сложные эфиры, такие как ретинилпальмитат, аминопроизводные и т. п. В одном варианте осуществления ретиноид выбран из ретинола, ретиналя, ретиноевой кислоты, ретинилацетата и ретинилпальмитата. В предпочтительном варианте осуществления ретиноид представляет собой ретинол.

В одном варианте осуществления композиция содержит от около 0,001 до около 5% масс. ретиноида. В одном варианте осуществления композиция содержит от около 0,04 до около 2% масс. ретиноида. В одном варианте осуществления композиция содержит от около 0,04 до около 0,15% масс. ретиноида.

Композиции для местного нанесения и формы продуктов

Композиция может содержать широкий спектр дополнительных жирорастворимых веществ и/или водорастворимых веществ, традиционно используемых в композициях для ухода за кожей и волосами в известных в данной области концентрациях. Например, могут содержаться поверхностно-активные вещества, перлесцентные агенты или замутнители, загустители, умягчители, кондиционеры, увлажнители, хелатирующие агенты, скрабы и добавки, которые улучшают внешний вид, ощущение и аромат очищающей композиции, такие как красящие вещества, ароматизаторы, консерванты, регуляторы рН и т. п.

Композиция может содержать один или более других косметических приемлемых активных агентов, причем косметически приемлемые активные агенты включают в себя, например, агенты для лечения угревой сыпи, агенты для регулирования блеска, противомикробные агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, противопаразитарные агенты, анальгетики для наружного применения, солнцезащитные кремы, фотопротекторы, антиоксиданты, кератолитические агенты, поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, агенты для повышения энергии, антиперспирационные агенты, вяжущие вещества, дезодоранты, уплотняющие агенты, противомозольные агенты, агенты для лечения патологий волосяного и/или кожного покрова и другие гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота.

Количество косметически активного агента может находиться в диапазоне от около 0,001% до около 20% масс. композиции, например от около 0,005% до около 10% масс. композиции, например от около 0,01% до около 5% масс. композиции.

Косметически приемлемый активный агент может быть выбран, например, из гидроксикислот, бензоилпероксида, D-пантенола, каротиноидов, церамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, таких как лакказа, ингибиторов ферментов, минеральных веществ, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, таких как аргирелин, Syn-ake и медьсодержащие пептиды, кофермента Q10, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетилкофермента A, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как НАДH и ФАДH2, природных экстрактов, таких как полученные из алоэ вера, пиретрума девичьего, овса, укропа, ежевики, павловнии войлочной, Picia anomala и цикория, резорцинов, таких как 4-гексилрезорцин, куркуминоидов, аминов сахаров, таких как N-ацетилглюкозамины, а также их производных и смесей.

Примеры витаминов включают, без ограничений, витамин А, витамины группы В, такие как витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы или их смеси, и их производные.

Примеры гидроксикислот включают, без ограничений, гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту.

Примеры антиоксидантов включают, без ограничений, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, метабисульфит натрия и N-ацетилцистеин), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Жирорастворимые антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (например, ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферолацетат), токотриенолы и убихинон. Природные экстракты, содержащие антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничений, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды, а также их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т. п. Примеры таких натуральных экстрактов включают экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса.

Композиция может дополнительно включать в себя косметически приемлемый носитель для местного нанесения. Носитель может составлять от около 50% до около 99,99% масс. композиции (например, от около 80% до около 99% масс. композиции). В предпочтительном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для местного нанесения включает воду.

Композиция может быть получена в форме продуктов множества типов, которые включают, без ограничений, лосьоны, кремы, гели, карандаши, аэрозоли, мази, очищающие жидкости и твердые бруски, шампуни и кондиционеры для волос, средства фиксации волос, пасты, пены, порошки, муссы, кремы для бритья, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и маски для кожи, пленки и средства декоративной косметики, такие как основы под макияж, и туши для ресниц и бровей. Продукты данных типов могут содержать разнообразные косметически приемлемые носители для местного нанесения, включая, без ограничений, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы. Ниже приведены не имеющие ограничительного характера примеры таких носителей. Специалисты в данной области могут вводить в составы и другие носители.

Композиция может быть приготовлена в виде раствора. Растворы, как правило, включают водный или органический растворитель (например, от около 50% до около 99,99% или от около 90% до около 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). Примеры приемлемых органических растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.

Композиция может быть приготовлена в виде раствора, содержащего умягчитель. Такие композиции предпочтительно содержат от около 2% до около 50% умягчителя (-ей). При использовании в настоящем документе термин «умягчители» означает вещества, используемые для предотвращения или устранения сухости, например, посредством предотвращения трансэпидермальной потери воды из кожи. Примеры умягчителей включают, без ограничений, перечисленные в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Pepe, Wenninger and McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002) (далее - ICI Handbook). Примеры особенно приемлемых умягчителей включают растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т. п.

Из такого раствора можно изготавливать лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя (-ей) и от около 50% до около 90% (например, от около 60% до около 80%) воды.

Другой тип продукта, который можно готовить из раствора, представляет собой крем. Как правило, крем содержит от около 5% до около 50% (например, от около 10% до около 20%) умягчителя (-ей) и от около 45% до около 85% (например, от около 50% до около 75%) воды.

Композиция альтернативно может быть безводной или может представлять собой мазь, не включающую воду, но содержащую органические и/или силиконовые растворители, масла, липиды и воски. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от около 2% до около 10% умягчителя (-ей) и от около 0,1% до около 2% загустителя (-ей). Примеры загустителей включают, без ограничений, перечисленные в ICI Handbook pp. 2979-84.

Композиция может быть приготовлена в виде эмульсии. Если носитель для местного нанесения представляет собой эмульсию, то от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) носителя для местного нанесения составляет (-ют) эмульгатор (-ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают, без ограничений, перечисленные в ICI Handbook pp. 2962-71.

Лосьоны и кремы могут быть приготовлены в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до около 5% эмульгатора (-ов). Такие кремы, как правило, содержат от около 1 % до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя (-ей); от около 20% до около 80% (например, от 30% до около 70%) воды; и от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора (-ов).

Составы типа «масло-в-воде» и «вода-в-масле» для ухода за кожей на основе однофазной эмульсии, такие как лосьоны и кремы, хорошо известны в косметической области и могут использоваться в заявленном изобретении. Композиции типа «вода-в-масле-в-воде» или «масло-в-воде-в-масле» на основе многофазной эмульсии также используются в заявленном изобретении. По существу такие одно- или многофазные эмульсии в качестве основных ингредиентов содержат воду, умягчители и эмульгаторы.

Композиция также может быть приготовлена в виде геля (например, водного, спиртового, водно-спиртового или масляного геля с применением приемлемого (-ых) гелеобразующего (-их) агента (-ов)). Приемлемые гелеобразующие агенты для водных и/или спиртовых гелей включают, без ограничений, натуральные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Приемлемые гелеобразующие агенты для масел (таких как минеральное масло) включают, без ограничений, гидрогенизированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрогенизированный сополимер этилена/пропилена/стирола. В таких гелях содержание этих гелеобразующих агентов, как правило, составляет от около 0,1% до 5% масс.

Композиция также может быть приготовлена в форме твердого состава (например, воскового карандаша, бруска или порошка). Композиция может быть нанесена на субстрат, такой как тканый или нетканый материал, салфетка, пластырь, маска, элемент одежды и т. п.

В одном конкретном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере один полярный умягчитель с относительным индексом полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от около 0,5 до 2 и по меньшей мере один неполярный умягчитель с относительным индексом полярности к используемому ретиноиду в диапазоне от около 7 до около 10, причем массовое соотношение указанного полярного умягчителя и указанного неполярного умягчителя находится в диапазоне от около 95 к 5 до около 40 к 60. Например, неполярный умягчитель может быть выбран из группы, состоящей из ароматических или линейных сложных эфиров, сложного эфира Гербе, минерального масла, сквалана, изогексадекана, сквалена, жидкого парафина и их смесей, в частности изогексадекана. Полярный умягчитель может быть выбран из группы, состоящей из стеарилового эфира пропиленгликоля, изостеарата пропиленгликоля и их смесей, в частности стеарилового эфира пропиленгликоля.

В другом варианте осуществления композиция содержит эмульсию типа «масло в воде», содержащую: (I) от около 0,05 до около 0,5% масс. ретинола; (II) стеариловый эфир пропиленгликоля; и (III) изогексадекан, причем массовое соотношение стеарилового эфира пропиленгликоля и изогексадекана составляет от около 75: 25 до около 50: 50.

В дополнительном варианте осуществления композиция приготовлена в виде эмульсии, имеющей водную фазу и масляную фазу, и LIPCA содержится в водной фазе. Например, композиция может представлять собой эмульсию типа «масло в воде», в которой водная фаза содержит LIPCA.

Активность ретиноида

В соответствии с изобретением композиции, содержащие ретиноид вместе с LIPCA, обеспечивают повышенную активность ретиноида, в частности повышенную биологическую активность ретиноида.

В одном варианте осуществления ретиноид представляет собой ретинол и композиция обеспечивает повышение биологической активности ретинола, составляющее по меньшей мере около 108%, предпочтительно по меньшей мере около 125%, измеренное по изменению экспрессии гена клеточного белка, связывающего ретиноевую кислоту, II типа (CRABPII), по сравнению с такой же композицией, не содержащей полимерного очищающего средства с низким раздражающим действием.

Экспрессию CRABPII измеряют посредством ТЕСТА ЭКСПРЕССИИ CRABPII, выполняемого следующим образом. Из образцов кожи, взятых методом абдоминальной биопсии, получают эксплантаты кожи ex vivo диаметром один сантиметр. Эксплантаты кожи поддерживают в культуральной среде KGM gold™ с добавлением амфотерицина B, 0,125 мкг/мл при 37°C, в насыщенной влагой атмосфере в течение 48-часового периода выполнения теста. Эксплантаты помещают в традиционный планшет для испытаний, эпидермальной поверхностью вверх, в достаточное количество культуральной среды для почти полного, но не полного погружения образца (т. е. эпидермальная поверхность выступает над верхней поверхностью среды). Композицию для испытаний наносят на эпидермальную поверхность, выступающую над культуральной средой. Через 48 часов, используя традиционные методики, известные специалистам в данной области, эксплантаты извлекают, экстрагируют из них эпидермальную мРНК и измеряют экспрессию гена CPABPII методом количественной ПЦР в реальном времени (кПЦР-РВ) с использованием приемлемой последовательности олигонуклеотидов.

Представленные ниже примеры дополнительно иллюстрируют заявленное изобретение.

Пример 1

Указанные ниже композиции в соответствии с изобретением получали с использованием ингредиентов из таблиц 1 и 2.

ТАБЛИЦА 1

Композиция 1 была приготовлена следующим образом.

Смесь 1. Смешивали аскорбиновую кислоту с 2% общего количества воды и доводили до pH~5. Последующие добавления выполняли при 40°C.

Основная фаза. В основную емкость для смешивания вводили гидролизованный картофельный крахмал-додеценилсукцинат натрия, медленно добавляли воду (сколько?) и перемешивали до однородного состояния. Далее добавляли кроссполимер акрилоилдиметилтаурата натрия/ВП и перемешивали до однородного состояния. Затем добавляли динатриевую соль ЭДТА и, прежде чем продолжить, перемешивали до однородного состояния смеси и полного гидратирования твердых полимеров. В смесь добавляли глицерин и бутиленгликоль и перемешивали до однородного состояния.

Начинали нагревание смеси до целевого значения температуры 73°C. После того как температура смеси достигла 65°C, добавляли каприлилгликоль, хлорфенезин, феноксиэтанол и гиалуронат натрия.

Масляная фаза. В отдельный контейнер добавляли указанные ниже ингредиенты и нагревали до целевого значения температуры 73°C при перемешивании:

изогексадекан;

стеариловый эфир ППГ 15;

пентаэритритилтетраэтилгексаноат;

диметикон (и) кроссполимер диметикона;

диметикон (и) трисилоксан (и) диметикон (и) диметикон;

стеариловый спирт (и) цетеарет-20;

цетеариловый спирт (и) цетеарет-20.

Далее, за 5 минут до эмульгирования, в масляную фазу добавляли БГТ.

Эмульгирование. Когда температура основной фазы и масляной фазы составляла 73°C, масляную фазу медленно добавляли к водной фазе. Перемешивали в течение 10-15 мин и добавляли полиакриламид (и) лаурет-7 (и) C13-14 изопарафин. Далее смесь гомогенизировали в течение 1 мин и начинали охлаждать смесь до температуры ниже 40°C.

Последующие добавления. После того как температура смеси опустилась до 40°C или ниже, добавляли полиэтилен (и) ПТФЭ, смесь 1 (аскорбиновая кислота), воду (и) гидролизованный экстракт из листьев мирта обыкновенного и ароматизатор. Далее измеряли pH смеси и доводили pH до целевого значения 6,5-6,8 с использованием 20%-го раствора гидроксида натрия.

При освещении желтым светом и в атмосфере газа аргона добавляли ретинол и тщательно перемешивали в течение 10-15 мин. Когда при охлаждении температура смеси опустилась до 30-35 °C, смесь была готова.

ТАБЛИЦА 2

Композиция 2 была приготовлена следующим образом.

Смесь 1. Смешивали аскорбиновую кислоту с 2% воды и доводили до pH~5. Последующие добавления выполняли при 40°C.

Основная фаза. При высокой скорости смешивания в основную смесительную емкость вводили воду и добавляли сшитый полимер акрилоилдиметилтаурата натрия/ВП и перемешивали до однородного состояния. Затем добавляли динатриевую соль ЭДТА и, прежде чем продолжить, перемешивали до однородного состояния смеси и полного гидратирования. В смесь добавляли глицерин и бутиленгликоль и перемешивали до однородного состояния.

Начинали нагревание смеси до целевого значения температуры 73°C. При температуре выше 65°C добавляли каприлилгликоль, хлорфенезин, феноксиэтанол и гиалуронат натрия. Затем добавляли сополимер акрилатов калия и доводили pH до 6,0-6,5 с использованием 10%-го раствора гидроксида натрия до получения прозрачной смеси.

Масляная фаза. В отдельный контейнер добавляли указанные ниже ингредиенты и нагревали до целевого значения температуры 73°C при перемешивании:

изогексадекан;

стеариловый эфир ППГ 15;

пентаэритритилтетраэтилгексаноат;

диметикон; кроссполимер диметикона;

диметикон; трисилоксан;

стеариловый спирт; цетеарет-20;

цетеариловый спирт; цетеарет-20.

Далее, за 5 минут до эмульгирования, в масляную фазу добавляли БГТ.

Эмульгирование. Когда температура основной фазы и масляной фазы составляла 73°C, масляную фазу медленно добавляли к водной фазе. Перемешивали в течение 10-15 мин и добавляли полиакриламид; лаурет-7; C13-14 изопарафин. Далее смесь гомогенизировали в течение 1 мин и начинали охлаждать смесь до температуры ниже 40°C.

Последующие добавления. После того как температура смеси опустилась до 40°C или ниже, добавляли полиэтилен; ПТФЭ, смесь 1 (аскорбиновая кислота), гидролизованный экстракт из листьев мирта обыкновенного и ароматизатор. Далее измеряли pH смеси и доводили его до целевого значения 6,5-6,8.

При освещении желтым светом и в атмосфере газа аргона добавляли ретинол и тщательно перемешивали в течение 10-15 мин. Когда температура смеси достигла 30-35°C, смесь была готова.

Пример 2

Две композиции из примера 1 сравнивали со средством NEUTROGENA® Rapid Wrinkle Repair®, доступным для приобретения у компании Johnson & Johnson Consumer Inc., которое содержит 0,1% ретинола, но не содержит LIPCA, на предмет биологической активности ретинола in vitro. Активность ретинола измеряли путем оценивания уровня экспрессии двух маркерных генов, связанных с активностью ретиноидов в эпидермисе: гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF) и клеточного белка, связывающего ретиноевую кислоту, 2 типа (CRABPII). Тестирования выполняли следующим образом.

Из образцов кожи, взятых методом абдоминальной биопсии получали эксплантаты кожи ex vivo диаметром один сантиметр. Эксплантаты кожи поддерживали в культуральной среде KGM gold™ с добавлением амфотерицина B, 0,125 мкг/мл при 37°C, в насыщенной влагой атмосфере в течение 48-часового периода выполнения теста. Эксплантаты помещали в традиционный планшет для испытаний, эпидермальной поверхностью вверх, в достаточное количество культуральной среды для почти полного, но не полного погружения образца (т. е.эпидермальная поверхность выступала над верхней поверхностью среды). Композиции для испытаний наносили на эксплантаты кожи на 24 часа, а затем измеряли экспрессию указанных генов в эпидермисе методом количественной ПЦР. Через 48 часов, используя традиционные методики, известные специалистам в данной области, эксплантаты извлекали, экстрагировали из них эпидермальную мРНК и измеряли экспрессию генов CPABPII и HB-EGF методом количественной ПЦР в реальном времени (кПЦР-РВ) с использованием приемлемой последовательности олигонуклеотидов.

Результаты представлены в таблицах 3 и 4 в виде кратных изменений относительно соответствующих значений для необработанного контрольного образца.

Таблица 3

Таблица 4

Активность ретинола была выше в составах в соответствии с изобретением, содержащих ретинол в комбинации с LIPCA, чем в составах, содержащих только ретинол. В частности, композиция из таблицы 2, содержащая сополимер акрилатов калия и ретинол, имела самую высокую активность ретинола.

Эти результаты демонстрируют, что добавление LIPCA в ретинолсодержащий состав повышает активность ретинола путем увеличения экспрессии генов, связанных с благоприятным воздействием, замедляющим старение.

Реферат

Группа изобретений относится к косметическим композициям. Композиция для уменьшения, предотвращения или устранения наличия или признаков расстройства состояния кожи, которое выбрано из признаков старения кожи, угревой сыпи или розацеа, содержит от 0,001% масс. до 5% масс. ретинола и от 0,1% масс. до 5% масс. картофельного декстринадодеценилсукцината натрия, причем указанная композиция представляет собой эмульсию типа «масло-в-воде». Также раскрыт другой вариант выполнения композиции и способ обработки кожи. Группа изобретений обеспечивает улучшенную активность ретиноидов для устранения признаков старения кожи, угревой сыпи или розацеа. 3 н.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

Формула