Содержащие ретиноид композиции для местного применения типа эмульсии "масло в воде" - RU2637408C2

Код документа: RU2637408C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к композиции в форме эмульсии, содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один новый ретиноид общей формулы (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₂ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или атом хлора;

R₃ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и имеющей при необходимости в качестве заместителя метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

или R₄ и R₅ совместно с фрагментом -N-C(=Y)- образуют цикл типа пирролидина, пирролидинона, пиперидина или пиперидинона;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

X представляет собой атом кислорода, имеющий при необходимости в качестве заместителя алкил или алкиламин, или простую связь C-C;

A представляет собой атом водорода или группу следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₆ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, -C(O)CH₂ или -C(O)CH₂CH₃;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппу;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Эти соединения, описанные в EP 1831149, представляют собой мощные ретиноидные модуляторы нуклеарных рецепторов ретиноевой кислоты (RAR). Более специфичным является гамма-подтип этого рецептора (RARγ).

Рецепторы RAR активируют транскрипцию, связываясь с элементами последовательностей ДНК, называемыми элементами ответа RAR (RARE), в виде гетеродимера с рецепторами ретиноидов X (называемыми RXR).

Были идентифицированы и описаны три подтипа RAR человека: RARα, RARβ и RARγ.

Поскольку рецепторы RAR-гамма расположены в эпидермисе, то является важным, что высвобождение соединений, описанных общей формулой (I), осуществляется в этой части кожи с целью получения клинической эффективности.

Однако местное применение ретиноидов может вызывать раздражение кожи, сухость и эритему. Этот раздражающий эффект описан в большом числе статей, например, в Stücker & al. Skin Res. Technol. 2002 May; 8(2):133-40, или в Thielitz & al. Am. J. Clin. Dermatol. 2008; 9(6):369-81.

Для получения содержащих ретиноиды композиций для местного применения в фармацевтических целях используют разные технологии, в частности, получают эмульсии, такие как, например, раскрытые в патенте EP 826366, в котором описаны эмульсии, которые могут содержать ретиноиды, или также в патенте EP 989846, в котором описаны эмульсии, содержащие ретиноиды и по меньшей мере один эмульгатор.

Однако эмульгаторы представляют собой соединения, относящиеся к группе амфифильных химических соединений, которые часто обладают раздражающим действием. Вследствие этого композиции без эмульгатора обладают менее раздражающим действием, чем композиции, содержащие эмульгаторы.

Таким образом, отказ от использования эмульгаторов в композициях, содержащих ретиноиды, может позволить ограничить раздражение кожи, обусловленное присутствием соединений этого класса.

На предшествующем уровне техники описаны эмульсии O/W с эмульгаторами или без эмульгаторов. Можно назвать, в частности, патент US 5851538, в котором описаны композиции с эмульгаторами или без эмульгаторов и с пористыми микросферами, имеющими практически непрерывную сеть пор, открытых к наружной стороне и содержащих ретиноиды.

Тем не менее, хотя соединения, описанные общей формулой (I), обладают показателями химической и физической стабильности, представляющими интерес в случае композиций для фармацевтического применения, они разрушаются химически во многих растворителях, растворяющих их.

Следовательно, существует потребность в стабильных и хорошо переносимых фармацевтических композициях, которые содержат соединения, описанные общей формулой (I).

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к композиции типа эмульсии "масло в воде", содержащей:

- масляную фазу, содержащую:

соединение общей формулы (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

A представляет собой атом водорода или группу следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы, при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппe;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

по меньшей мере один основной растворитель соединения (I) и по меньшей мере один масляный вспомогательный растворитель соединения (I), и

- водную фазу, содержащую по меньшей мере один гелеобразователь.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к композиции соответственно описанному ранее для применения в качестве лекарственного средства.

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к композиции соответственно описанному ранее для применения при лечении патологий, таких как:

1) дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

2) нарушения кератинизации, в частности, ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);

3) дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза, как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм, или также атопический дерматит и различные формы экземы;

4) кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов, или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;

5) любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;

6) дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;

7) следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;

8) нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;

9) любые заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;

10) нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

11) раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (BCC), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома T.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции типа эмульсии "масло в воде" соответственно описанному, включающему в себя следующие стадии:

a) солюбилизация гидрофильных эксципиентов при перемешивании;

b) солюбилизация ретиноида в основном растворителе при перемешивании;

c) прибавление липофильных эксципиентов;

d) желирование водной фазы прибавлением гелеобразователя;

e) последовательное прибавление масляной фазы и силиконового масла.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединение общей формулы (I):

и по меньшей мере один полиакриламидный гелеобразователь и отличающимся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом через 16 часов после нанесения, находится в интервале от 6 до 19 нг/см².

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к композициям типа эмульсии "масло в воде", содержащим соединение общей формулы (I):

и по меньшей мере один полиакриламидный гелеобразователь и отличающимся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом, достигается в интервале от 3 до 10 часов после нанесения и предпочтительно в интервале от 5 до 7 часов после нанесения.

Далее настоящее изобретение более подробно поясняется в описании и приведенных примерах, а также приложенными фигурами, при этом:

на фиг. 1 представлен профиль распределения композиции по настоящему изобретению в различных отделах кожи;

на фиг. 2 представлена кинетика проникновения композиции по настоящему изобретению в эпидермис.

на фиг. 3 представлены результаты исследования переносимости композиции по настоящему изобретению в сопоставлении со сравнительным гелем.

Подробное описание изобретения

Для облегчения чтения в приведенном далее тексте следует принимать во внимание общую формулу (I) и соединение A согласно приведенному далее описанию.

Общая формула (I):

где:

R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

A представляет собой атом водорода или группировку следующей формулы:

где:

Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

Соединение A: 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота в качестве примера

С учетом физико-химических характеристик активного вещества заявитель был вынужден преодолеть некоторые трудности при применении соединений, описанных общей формулой (I).

На практике эти соединения:

- малорастворимы в растворителях, обычно используемых в масляных фазах эмульсий для местного применения;

- разрушаются химически во многих растворителях, растворяющих их;

- разрушаются химически в присутствии многих эмульгаторов.

Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I), в виде эмульсий типа O/W ("масло в воде"), в которых активное вещество солюбилизировано в масляной фазе.

Согласно более предпочтительному варианту осуществления композиция по настоящему изобретению не содержит эмульгатор.

Такие эмульсии обладают хорошей физической и химической стабильностью, большой скоростью проникновения и высоким уровнем проникновения в эпидермис и/или дерму.

Под эмульсией понимают гомогенную на макроуровне, но гетерогенную на микроуровне смесь двух жидких веществ, не способных смешиваться и называемых фазами. Эмульсия O/W ("масло в воде") состоит из жировой (или масляной) фазы, диспергированной в водной фазе.

По настоящему изобретению композиции содержат активное вещество, описанное общей формулой (I), с концентрацией в интервале от 0,00001 до 1 масс.%, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 масс.% и более предпочтительно от 0,001 до 0,1 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Активное вещество, описанное общей формулой (I), предпочтительно представляет собой соединение A.

По настоящему изобретению композиции содержат по меньшей мере один гелеобразователь.

Под гелеобразователем понимают полимерное соединение, способное придавать композиции структуру геля.

Один или несколько гелеобразователей могут быть выбраны, в частности, из полимеров растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлоза и ее производные, полимеров микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, и гелеобразующих полимеров синтетического происхождения.

В качестве неограничительных примеров гелеобразователей, которые могут входить в композиции, можно назвать сетчатый полимер "акрилаты/C_10-30-алкилакрилат", реализуемый компанией Lubrizol под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2, гелеобразователи из группы полиакриламидов, такие как смесь "сополимер "акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия"/изогексадекан/полисорбат-80", реализуемая компанией SEPPIC под названием Simulgel 600PHA, смесь "полиакриламид/изопарафин C_13-14/лаурет-7", реализуемая компанией SEPPIC под названием Sepigel 305, карбомеры, реализуемые компанией Lubrizol под названием Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® или Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 или также Carbopol 980, полисахариды с ксантановой камедью (в качестве неограничительных примеров), такие как Xantural180®, реализуемый компанией Kelco, геллановая камедь, реализуемая компанией Kelco под названием Kelcogel, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые компанией FMC Biopolymer под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Dow Chemical под названием Methocel E4M premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, реализуемый компанией Ashland под названием Natrosol HHX 250®, карбоксиметилцеллюлоза натрия, в частности, Blanose cellulose gum 7F, реализуемая компанией Ashland, группу алюмосиликатов магния, таких как Veegum K, реализуемый компанией Vanderbilt, группу акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких как сополимер "PEG-150/децил/SMDI", реализуемый под названием Aculyn 44 (поликонденсат, содержащий по меньшей мере в качестве компонентов полиэтиленгликоль со 150 или 180 моль этиленоксидных звеньев, дециловый спирт и метилен-бис-4-циклогексилизоцианат (SMDI), с содержанием 35 масс.% в смеси с пропиленгликолем (39%) и водой (26%)), группу модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanacée, или их смеси, группу каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin® и Gelcarin®, реализуемые компанией IMCD.

Гелеобразователь полиакриламидного типа, такой как Simulgel 600 PHA®, имеющий загущающие и стабилизирующие свойства, предпочтительно используют с концентрацией в интервале от 0,005 до 5 масс.% и предпочтительно в интервале от 1 до 4 масс.%.

Специалисты в данной области техники знают, что обычно в эмульгирующей системе содержание эмульгатора, необходимое для эмульгирования масляной фазы в эмульсии "масло в воде", составляет приблизительно 1/5 от процентного содержания масляной фазы. В порядке неограничительного примера для масляной фазы, составляющей не менее 11% от ингредиентов композиции, потребовалось бы не менее 2,2% эмульгаторов.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения какой-либо эмульгатор не используют. Несмотря на это, все же возможно, чтобы некоторые ингредиенты содержали небольшие процентные доли эмульгаторов в своем составе. С учетом низкой процентной доли, которая вследствие этого может быть в композиции по настоящему изобретению, они не могут играть роль эмульгатора композиции (содержание составляет преимущественно меньше 0,6 масс.% по отношению к общей массе композиции).

По настоящему изобретению композиции содержат масляную фазу, которая может состоять из:

- основного растворителя активного вещества, описанного общей формулой (I), который предпочтительно может представлять собой бензиловый спирт, лаурет-4, феноксиэтанол, пропиленгликольмонокаприлат, пентиленгликоль или диметилизосорбид и предпочтительно феноксиэтанол, например, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol.

В случае, когда основной растворитель представляет собой феноксиэтанол, количество феноксиэтанола составляет от 0,2 до 5 масс.% и предпочтительно от 0,5 до 2 масс.% по отношению к общей массе композиции.

Под основным растворителем понимают жидкость, обладающую способностью растворять, разбавлять или экстрагировать другие вещества, не вызывая химического изменения этих веществ и не изменяя саму себя.

По настоящему изобретению основной растворитель представляет собой жидкость, в которой растворимость соединений общей формулы (I) (и более предпочтительно соединения A) при комнатной температуре и атмосферном давлении превышает или равна 0,1 масс.%;

- одного или нескольких масляных вспомогательных растворителей активного вещества, описанного общей формулой (I), которые предпочтительно могут быть выбраны из масляных вспомогательных растворителей, в числе которых триглицериды каприловой/каприновой кислот (Miglyol 812N), поставляемые компанией IMCD, масло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло), поставляемое компанией SICTIA, пропиленгликольмонокаприлат (Capryol 90), поставляемый компанией GATTEFOSSE, пропиленгликольлаурат (Lauroglycol FCC), поставляемый компанией GATTEFOSSE, сорбитансесквиолеат (Arlacel 83VPharma), поставляемый компанией CRODA, диизопропиладипат (Crodamol DA), поставляемый компанией CRODA, стеариловый эфир PPG-15 (Arlamol PS15E-LQ), поставляемый компанией CRODA, сложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса (Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester, Labrafil M1944CS), поставляемый компанией GATTEFOSSE, содержание которых может изменяться от 0,5 до 50 масс.% и предпочтительно от 4 до 30 масс.%.

Под вспомогательным растворителем понимают вещество, исполняющее функцию растворителя в сочетании с другим веществом.

По настоящему изобретению описанные ранее композиции могут, кроме того, содержать добавки, среди которых можно назвать следующие категории, используемые индивидуально или в комбинации:

- одно или несколько силиконовых масел, позволяющих улучшить свойства наносимых композиций, таких как циклометикон (St-Cyclomethicone 5NF) или диметикон (жидкий силикон Q7 9120 с вязкостью от 20 до 12500 сСт, поставляемый компанией Dow Corning), в количестве от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4%;

- один или несколько консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен, хлорид бензалкония, феноксиэтанол, реализуемый компанией Clariant под названием Phenoxetol, бензиловый спирт, реализуемый компанией Merck под названием "бензиловый спирт", сорбат калия, реализуемый компанией VWR под названием "сорбат калия", бензойная кислота, реализуемая компанией VWR под названием "бензойная кислота", 2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, реализуемый компанией Jan Dekker International под названием Bronopol, хлоргексидин, реализуемый компанией Arnaud Pharmacie под названием "хлоргексидиндиглюконат, 20%-й раствор", хлоркрезол и его производные, бензоат натрия, реализуемый компанией Unipex под названием Probenz SP, этиловый спирт и диазолидинилмочевина. Эти консерванты могут быть использованы индивидуально или в сочетании для того, чтобы эффективно защищать композиции от любого бактериального загрязнения, с содержанием в интервале от 0 до 5 масс.% и предпочтительно от 0,01 до 2 масс.%.

Под консервантом понимают любое вещество, способное противодействовать ухудшению продукта вследствие химического или микробиологического воздействия;

- этанол, количество которого может находиться в интервале от 0 до 30 масс.% и предпочтительно в интервале от 0 до 10 масс.%;

- увлажняющие средства, предпочтительно полиолы, предпочтительно выбранные из пропиленгликоля, глицерина, диглицеринового спирта или сорбита (Neosorb, поставляемый компанией ROQUETTE, Parteck SI, поставляемый компанией Merck, а также Sorbitol USP Powder, поставляемый компанией LIPO CHEMICALS), количество которых находится в интервале от 0 до 40 масс.% и предпочтительно в интервале от 5 до 35% по отношению к общей массе композиции;

- хелатообразующие агенты, такие как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее производные или соли, дигидроглицерин, лимонная и винная кислоты, глюконолактон, реализуемый компанией Jungbunzlauer под названием "glucono-delta-lactone SG", или их смеси;

- антиоксиданты, такие как витамин E и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или ацетат токоферола компании Roche, витамин C и его производные, такие как аскорбилпальмитат компании Roche, бутилгидрокситолуол, реализуемый компанией Clariant под названием Nipanox BHT;

- успокаивающие и/или снимающие раздражение средства, такие как сополимер PPG-12/SMDI, реализуемый компанией Bertek pharmaceuticals под торговым названием Polyolprepolymer-2, глицирретиновая кислота или ее производные, такие, как, например, Enoxolone, реализуемый компанией BASF, гиалуроновая кислота в виде кислоты или в виде гиалуроната натрия, реализуемых компанией Contipro под торговым названием HYAL. NA PWD PH 15-51-45, аллантоин, реализуемый компанией MERCK под названием RONACARE ALLANTOINE;

- любые другие добавки, обычно используемые в области фармацевтических и косметических средств и позволяющие придавать указанной композиции специфические свойства.

Общая композиция против угрей

В случае предназначения для лечения угрей композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит следующие ингредиенты, процентные доли которых выражены по массе по отношению к общей массе композиции типа эмульсии "масло в воде":

- от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1% соединения общей формулы (I);

- от 0,005 до 10% и предпочтительно от 1 до 5% гелеобразователя;

- от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2% основного растворителя соединения общей формулы (I);

- от 0,5 до 50% и предпочтительно от 4 до 15% масляных вспомогательных растворителей соединения общей формулы (I);

- от 0 до 20% и предпочтительно от 0 до 5% минеральных масел;

- от 0 до 50% и предпочтительно от 5 до 35% полиола;

- от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4% силиконового масла;

- от 0 до 5% и предпочтительно от 0,01 до 2% системы консервантов;

- от 0 до 30% и предпочтительно от 0 до 10% этанола;

- от 0 до 15% и предпочтительно от 0,1 до 10% добавок.

Композиции, адаптированные для ихтиоза, ладонно-подошвенного гиперкератоза или псориаза

В этом случае композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит следующие ингредиенты, процентные доли которых выражены по массе по отношению к общей массе композиции типа эмульсии "масло в воде":

- от 0,00001 до 1% и предпочтительно от 0,0001 до 0,1% соединения общей формулы (I);

- от 0,005 до 10% и предпочтительно от 1 до 5% гелеобразователя;

- от 0,2 до 5% и предпочтительно от 0,5 до 2% основного растворителя соединения общей формулы (I);

- 0,5 до 50% и предпочтительно от 10 до 30% масляных вспомогательных растворителей соединения общей формулы (I);

- от 1 до 50% и предпочтительно от 10 до 30% полиола;

- от 0 до 10% и предпочтительно от 0 до 4% силиконового масла;

- от 0 до 5% и предпочтительно от 0,01 до 2% системы консервантов;

- от 0 до 15% и предпочтительно от 0,1 до 10% добавок.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения композиции соответственно описанному, включающему в себя следующие стадии:

A) получение водной фазы:

солюбилизация гидрофильных эксципиентов при перемешивании и при необходимости при нагревании;

B) получение масляной фазы:

в приемлемом сосуде осуществляют солюбилизацию соединения A в феноксиэтаноле при перемешивании и при необходимости при нагревании. Массе дают дойти до комнатной температуры и прибавляют липофильные эксципиенты за исключением силиконового масла (например, ST-cyclomethicone 5), если оно имеется в составе;

C) смешивание двух фаз:

желирование водной фазы при комнатной температуре прибавлением загущающего агента (например, Simulgel 600 PHA) с последующим последовательным прибавлением масляной фазы и силиконового масла, если оно имеется в составе.

Примеры

Пример 1 - Предварительная композиция

Для получения эмульсии "масло в воде", содержащей соединение общей формулы (I) в масляной фазе, были осуществлены исследования предварительных композиций с целью нахождения эксципиентов, обеспечивающих хорошую солюбилизацию, а также хорошую стабильность активного вещества.

(1) Перечень эксципиентов масляной фазы, в которых максимальная растворимость была определена способом ВЭЖХ

ЭксципиентыМаксимальная растворимостьТорговое названиеНазвание по INCI%Бензиловый спиртБензиловый спирт2,388Brij 30Лаурет-42,03PhenoxetolФеноксиэтанол1,957Capryol 90Пропиленгликольмонокаприлат0,802Hydrolite 5PПентиленегликоль0,482Arlasolve DMIДиметилизосорбид0,400Crodamol IPMИзопропилмиристат< 0,1

Предел, меньше которого соединения общей формулы (I) считаются несолюбилизируемыми, составляет 0,1 масс.%.

(2) Стабильность соединения A в основных растворителях

Из исследований стабильности соединения A в основных растворителях, видно, что соединение A разрушается химически во многих растворителях, растворяющих его.

Эти результаты позволили выбрать основной растворитель (феноксиэтанол) и масляные вспомогательные растворители из масляных растворителей, которые показали хорошие результаты стабильности, что и было целью разработки эмульсий O/W, в которых соединение A солюбилизировано в масляной фазе.

ЭксципиентыСОЕДИНЕНИЕ AОценка стабильностиТорговое названиеНазвание по INCI%Miglyol 812NТриглицериды каприловой и каприновой кислот0,005%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CМиндальное маслоМасло Prunus Amygdalus Dulcis (миндальное масло)0,005%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CCapryol 90Пропиленгликольмонокаприлат0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CArlacel 83VPharmaСорбитансесквиолеат0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CCrodamol DAДиизопропиладипат0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CLauroglycol FCCПропиленгликольлаурат0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°C

Arlamol PS15E-LQСтеариловый эфир
PPG-150,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CPhenoxetolФеноксиэтанол0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CLabrafil M1944CSСложный эфир PEG-6 и масла из косточек абрикоса0,05%Стабильно в течение 6 месяцев при 40°CDipropylene Glycol CareДипропиленгликоль0,05%НестабильноBrij 30Лаурет-40,05%НестабильноБензиловый спиртБензиловый спирт0,05%НестабильноEutanol GОктилдодеканол0,05%НестабильноMyritol PCПропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат0,05%НестабильноArlasolve DMIДиметилизосорбид0,05%НестабильноMarcol 152Вазелиновое масло0,05%н.о.

(3) Стабильность соединения A в смесях эксципиентов (растворитель/поверхностно-активные вещества), определенная способом ВЭЖХ

Были осуществлены исследования стабильности соединения A, солюбилизированного в маслах (в которых оно стабильно) в присутствии поверхностно-активных веществ.

Смесь эксципиентовСОЕДИНЕНИЕ AОценка стабильностиТорговое названиеНазвание по INCI%

Simulsol M45/Crodamol DAPEG-8-стеарат/диизопропиладипат0,05%НестабильноCremophor EL/Labrafil M1944CSСложный эфир PEG-35 и
касторового масла/сложный
эфир PEG-6 и масла из
косточек абрикоса0,05%НестабильноTween 80/Arlamol PS15E-LQПолисорбат-80/стеариловый
эфир PPG-150,05%НестабильноCremophor EL/Lauroglycol FCCСложный эфир PEG-35 и
касторового масла/пропиленгликольлаурат0,05%НестабильноTween 80/Hexylene glycolПолисорбат-80/гексиленгликоль0,2%НестабильноCremophor EL/Labrafil M1944CSСложный эфир PEG-35 и
касторового масла/сложный
эфир PEG-6 и масла из
косточек абрикоса0,2%НестабильноCremophor RH40/Crodamol DAСложный эфир PEG-40 и гидрогенизированного
касторового масла/диизопропиладипат0,2%НестабильноTween 80/Lauroglycol FCCПолисорбат-80/пропиленгликольлаурат0,2%НестабильноSimulsol M45/Crodamol DAPEG-8-стеарат/диизопропиладипат0,2%Нестабильно

Arlacel 165/Lauroglycol FCCГлицерилстеарат-PEG-100-стеарат/пропиленгликольлаурат0,05%НестабильноGlucateSS-Glucamate SSE-20/Arlamol PS15E-LQМетилглюкозосесквистеарат-PEG-20,
метил глюкозо-сесквистеарат/стеариловый эфир
PPG-150,05%НестабильноBrij 721/Arlamol PS15E-LQСтеарет-21/стеариловый эфир
PPG-150,05%Стабильно в течение 3 месяцев при 40°CBrij 721/Lauroglycol FCCСтеарет-21/пропиленгликольлаурат0,05%Стабильно в течение 3 месяцев при 40°CEumulgin B2/Arlamol EЦетеарет-20/стеариловый
эфир PPG-150,05%Стабильно в течение 3 месяцев при 40°CArlacel 165/Arlamol EГлицерилстеарат-PEG-100-стеарат/стеариловый
эфир PPG-150,05%Стабильно в течение 3 месяцев при 40°CGlucateSS-Glucamate SSE-2O/Lauroglycol FCCМетилглюкозосесквистеарат-
PEG-20, метилглюкозосесквистеарат/пропиленгликольлаурат0,05%Стабильно в течение 3 месяцев при 40°C

Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105% относительно процентной доли в момент T0.

В этих исследованиях было показано, что соединение A разрушается химически в присутствии многих поверхностно-активных веществ. Таким образом, с учетом этих результатов заявителями была намечена разработка эмульсии O/W без эмульгатора.

Пример 2. Композиции

В приведенных далее примерах были определены характеристики композиций в момент T0. Физическую и химическую стабильность композиций определяли после хранения при комнатной температуре (t_комн) и при +40°C через T+1 месяц и/или T+2 месяца, или T+3 месяца, или T+6 месяцев. Приборы, материалы и способы, использованные для определения этих характеристик, описаны далее.

В качестве соединения A принята 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота.

Количественное определение соединения A

- Приборы и материалы: ВЭЖХ.

- Обработка результатов: содержание активного вещества выражено в относительных % по отношению к исходному содержанию в %, определенному в момент T0. Пределы, установленные для хорошей стабильности, составляют 95-105%.

Осмотр внешнего вида

- Осмотр внешнего вида позволяет установить физическую целостность продуктов в момент T0 и после испытания на стабильность.

Микроскопическое исследование

- Микроскопическое исследование позволяет оценить качество солюбилизации соединения A в момент T0, отсутствие кристаллизации с течением времени, а также размер глобул масляной фазы.

- Приборы и материалы: микроскоп AXIO ZEISS.

Измерение pH

- Приборы и материалы: pH-метр METTLER TOLEDO Seven Multi.

- Методика: измерения осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C.

Вязкость

- Измерение вязкости позволяет оценить консистенцию полученных композиций.

- Приборы и материалы: Brookfield RV DVII+Pro.

- Методика: измерения осуществляют при комнатной температуре после стабилизации всех проб в течение 24 ч в камере при 25°C. Значение считывают через 1 минуту. Выбор шпинделя и скорости описаны далее для каждого примера композиций. Полученные значения выражены в сантипуазах (сП).

Центрифугирование

- Центрифугирование позволяет оценить сопротивляемость композиций механическим напряжениям.

- Приборы и материалы: Galaxy 14D VWR.

- Методика: в течение 30 минут при 5000 об/мин.

- Результат "соответствует" означает, что ни разделение фаз, ни выделение экссудата не выявлено.

Композиция 1

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000ЭТАНОЛ, 95-96%ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,000MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ8,000ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH5ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 5, 176000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕСоответствуетКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)5,28/ 5,315,45/ 5,815,30/ 5,675,23/ 5,75Вязкостьt_комн169000 сП166000 сП175000 сП172000 сП40°C174000 сП173000 сП165000 сП159000 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн98,70100,40100,30103,1040°C99,40101,3098,80104,90

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической и химической стабильности активного вещества и композиции в целом во времени.

Композиция 2

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,005ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000ЭТАНОЛ, 95-96%ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200

SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,000MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ8,000ST-CYCLOMETHICONE 5ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH5ВЯЗКОСТЬ176000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕСоответствуетХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн100,60100,2098,00100,5040°C99,40100,4096,8096,60

Композиция 3

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000BLANOSE CELLULOSE GUM 7H4FКАМЕДЬ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ0,800ЭТАНОЛ, 95-96%ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,000

MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ С ЦЕПЯМИ СРЕДНЕЙ ДЛИНЫ8,000ST-CYCLOMETHICONE 5ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH6,36ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 10, 57500 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕн.о.Контроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)6,61/ 6,316,37/ 6,216,48/ 6,186,40/ 6,08Вязкостьt_комн64500 сП59800 сП67000 сП64600 сП40°C59000 сП59000 сП55100 сП57300 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн104,00100,5100,0095,0040°C104,8100,0099,6094,70

Композиция 4

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010ПРОПАНДИОЛ-1,2ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000ЭТАНОЛ, 95-96 %ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40 %/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,000MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,000LABRAFIL M1944CSСЛОЖНЫЙ ЭФИР PEG-6 И МАСЛА ИЗ КОСТОЧЕК АБРИКОСА2,000ST-CYCLOMETHICONE 5ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Очень тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH4,72ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 2,5, 215000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕн.о.

Контроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)н.о./ 5,58н.о./ 5,47н.о./ 5,53н.о./ н.о.Вязкостьt_комнн.о.н.о.н.о.н.о.40°C183000 сП168000 сП158100 сПн.о.Химическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн1,5 месяца: 99,9099,90н.о.40°C1,5 месяца: 99,0099,40н.о.

Композиция 5

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<10 мкм: 90%pH4,64ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 2,5, 314000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕн.о.Контроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)н.о./ 5,62н.о./ 5,68н.о./ 5,65н.о./ 5,81Вязкостьt_комнн.о.н.о.н.о.н.о.40°C267000 сП268000 сП262100 сП246100 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн1,5 месяца: 98,80100,70100,0040°C1,5 месяца: 106,00100,70100,70

Композиция 6

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010ПРОПАНДИОЛ-1,2ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000ЭТАНОЛ, 95-96%ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200

SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,000ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000HUILE DE RICIN PHМАСЛО ИЗ СЕМЯН RICINUS COMMUNIS (КАСТОРОВОЕ)8,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH5,67ВЯЗКОСТЬШпиндель 29, скорость 0,5, 1180000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕСоответствуетКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)5,66/ 5,555,73/ 5,825,44/ 5,845,44/ 5,84Вязкостьt_комн1160000 сП1080000 сП1080000 сП1080000 сП40°C1130000 сП1030000 сП1090000 сП1030000 сП

Химическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн99,8100,0100,4100,040°C99,699,599,299,5

Композиция 7

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕНАЗВАНИЕ ПО INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,030ПРОПАНДИОЛ-1,2ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ30,000ЭТАНОЛ, 95-96%ЭТАНОЛ5,000RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,000MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИД КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ4,000ARLAMOL PS15E-LQ (WL)СТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-154,000ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,000PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,000ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,000

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкм: 90%pH5,87ВЯЗКОСТЬШпиндель 29, скорость 5, 139000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕСоответствуетКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)5,90/ 5,505,71/ 5,715,66/ 5,905,66/ 5,90Вязкостьt_комн148000 сП132000 сП134000 сП132000 сП40°C142000 сП130000 сП137000 сП130000 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн97,8109,6100,7100,740°C100,0110,2100,6100,2

Композиция 8

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ15,00

HUILE DE RICIN PHМАСЛО ИЗ СЕМЯН RICINUS COMMUNIS (КАСТОРОВОЕ)8,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00Q7-9120 SILICON FLUID 350 cstДИМЕТИКОН5,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø6 мкмpH4,92ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 0,5, н.о.ЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕСоответствуетКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,92/ 4,88н.о.4,93/ 5,22/Вязкостьt_комн192⋅10⁴ сПн.о.182⋅10⁴ сП/40°C187⋅10⁴ сПн.о.167⋅10⁴ сП/

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 9

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,010PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкмpH4,79ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 5, 187000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,76/ 4,874,92/ 4,994,83/ 5,084,59/ 5,13Вязкостьt_комн160000 сП175000 сП186000 сП132000 сП40°C154000 сП146000 сП146000 сП137000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 10

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,030PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкмpH4,76ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 2,5, 381000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Контроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,74/ 4,974,88/ 5,004,85/ 5,164,96/ 5,12Вязкостьt_комн374000 сП364000 сП334000 сП298000 сП40°C288000 сП266000 сП269000 сП260000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 11

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,04PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкмpH4,76ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 2,5, 340000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,77/ 4,904,92/ 5,025,20/ 5,15/Вязкостьt_комн343000 сП330000 сП325000 сП/40°C292000 сП263000 сП271000 сП/

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 12

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,05PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00

SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<6 мкмpH4,92ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 2,5, 363000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,93/ 4,884,79/ 4,934,87/ 5,12/Вязкостьt_комн334000 сП356000 сП346000 сП/40°C298000 сП282000 сП275000 сП/

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 13

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00

ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ0,40СОРБАТ КАЛИЯСОРБАТ КАЛИЯ0,10ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<5 мкмpH6,64ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 5, 147000 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)6,37/ 6,366,60/ 6,226,40/ 6,13/Вязкостьt_комн160000 сП157000 сП121000 сП/

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 14

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,200ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00БЕНЗОАТ НАТРИЯБЕНЗОАТ НАТРИЯ0,20GLUCONO-DELTA-LACTONE SGГЛЮКОНОЛАКТОН0,25ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<8 мкмpH5,44ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 20, 36450 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Контроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)4,59/ 4,584,70/ 4,78н.о.н.о.

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Композиция 15

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<6 мкмpH6,34ВЯЗКОСТЬШпиндель 5, скорость 5, 67920 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 16

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<10 мкмpH5,43ВЯЗКОСТЬШпиндель 5, скорость 5, 59520 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 17

ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ Т0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкмpH6,82ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 50, 11520 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевФизическая стабильностьpH (t_комн/40°C)6,60/ 6,436,80/ 6,346,61/ 6,246,54/ 6,23Вязкость, шпиндель 6, скорость 50t_комн11080 сП10200 сП11200 сП9680 сП40°C11760 сП11400 сП10720 сП9520 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн98,6100,399,799,240°C9798,197,495,4

Композиция 18

ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ0,05ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДА5,00СОРБАТ КАЛИЯСОРБАТ КАЛИЯ0,20ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия. Ø<7 мкмpH6,80ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 50, 10920 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевpH (t_комн/40°C)6,63/ 6,376,67/ 6,226,62/ 6,256,61/ 6,28Физическая стабильностьВязкость, шпиндель 6, скорость 50t_комн13340 сП10450 сП10540 сП10840 сП40°C11040 сПн.о.10400 сП9240 сПХимическая стабильностьСодержание соединения A в % от исходногоt_комн100,298,399,899,440°C99,997,599,096,8

Композиция 19

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,20ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН10,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00GLUCONO-DELTA-LACTONE SGГЛЮКОНОЛАКТОН0,25PROBENZ SPБЕНЗОАТ НАТРИЯ0,20ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ10,00ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия.pH5,20ВЯЗКОСТЬШпиндель 6, скорость 10, 59200 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 20

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,20ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН13,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00GLUCONO-DELTA-LACTONE SGГЛЮКОНОЛАКТОН0,25БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ1,00PROBENZ SPБЕНЗОАТ НАТРИЯ0,20ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ7,00ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия.pH4,89ВЯЗКОСТЬШпиндель 29, скорость 20, 29650 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 21

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,20ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН15,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-803,00GLUCONO-DELTA-LACTONE SGГЛЮКОНОЛАКТОН0,25БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ1,00PROBENZ SPБЕНЗОАТ НАТРИЯ0,20ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ5,00ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия.pH4,82ВЯЗКОСТЬШпиндель 29, скорость 12, 48583 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 22

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,01PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,20TITRIPLEX IIIЭДТА0,20ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50GLUCONO-DELTA-LACTONE SGГЛЮКОНОЛАКТОН0,25БЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ1,00PROBENZ SPБЕНЗОАТ НАТРИЯ0,20ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия.pH4,97ВЯЗКОСТЬШпиндель 29, скорость 20, 29500 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез изменений

Композиция 23

КОМПОНЕНТЫТорговое названиеНазвание по INCI%СОЕДИНЕНИЕ AСОЕДИНЕНИЕ A0,06PHENOXETOLФЕНОКСИЭТАНОЛ1,00MIGLYOL 812NТРИГЛИЦЕРИДЫ КАПРИЛОВОЙ/КАПРИНОВОЙ КИСЛОТ8,00ARLAMOL PS15E-LQСТЕАРИЛОВЫЙ ЭФИР PPG-1515,00ST-CYCLOMETHICONE 5NFЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАН2,00RONACARE ALLANTOINАЛЛАНТОИН0,20ГЛИЦЕРИН 4810 РАСТИТЕЛЬНЫЙГЛИЦЕРИН20,00SIMULGEL 600 PHAДИСПЕРСИЯ СОПОЛИМЕРА АКРИЛАМИДА И AMPS, 40%/ИЗОГЕКСАДЕКАН/ПОЛИСОРБАТ-802,50ХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯХЛОРИД БЕНЗАЛКОНИЯ0,05СОРБАТ КАЛИЯСОРБАТ КАЛИЯ0,20ОЧИЩЕННАЯ ВОДАОЧИЩЕННАЯ ВОДАДо 100,00ХАРАКТЕРИСТИКИ В МОМЕНТ T0ВНЕШНИЙ ВИДКрем белого цвета, гладкий, глянцевыйВИД ПОД МИКРОСКОПОМКристаллы отсутствуют. Тонкодиспергированная и однородная эмульсия.pH6,64ВЯЗКОСТЬШпиндель 5, скорость 10, 32320 сПЦЕНТРИФУГИРОВАНИЕБез измененийКонтроль стабильности1 месяц2 месяца3 месяца6 месяцевpH (t_комн/40°C)6,58/ 6,416,44/ 6,23н.о.6,48/ 6,17

Физическая стабильностьВязкость при t_комн, шпиндель 5, скорость 1309000 сП251000 сП287000 сП300000 сПВязкость при 40°C, шпиндель 5, скорость 1320000 сП374000 сП324000 сП317000 сП

Полученные результаты свидетельствуют о хорошей физической стабильности композиции в целом во времени.

Пример 3. Определение характеристик композиций в исследованиях на чрескожное проникновение в случае кожи человека

Исследования на чрескожное проникновение позволяют определить характеристики композиций и установить показатели, характерные для каждой из композиций.

Осуществляли два типа исследований на чрескожное проникновение в случае кожи человека ex vivo. В этих исследованиях соединению A соответствует 3"-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4"-пирролидин-1-ил-[1,1';3',1"]-терфенил-4-карбоновая кислота.

Сравнительный гель описан далее.

Компоненты масс.%Соединение A0,01Пропиленгликоль30,00Этанол, 95-96%67,99Klucel HF Pharma2,00

1 - Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"

В этом исследовании композицию наносят на поверхность кожи для выдержки в течение 16 ч. По окончании выдержки соединение A (СОЕДИНЕНИЕ A) количественно определяют в различных отделах кожи: в роговом слое, эпидермисе, дерме и рецепторной жидкости по аттестованной методике биоанализа.

Подробности нанесения на кожу представлены в таблице, приведенной далее.

Кожа: 3 донора, по 2 образца от донораИсточникЦельная кожа с живота человекаТолщина0,79–1,22 ммВозраст39-64 годаЯчейки Франца2 см²Объем рецепторной жидкости3 млБарьерная функцияОценка по определению трансэпидермальной потери влаги, приемлемой за исключением противопоказанийКомпозицииA: Сравнительный гель, содержащий 100 мкг/г соединения AB: Эмульсия "масло в воде" без эмульгатора, содержащая 100 мкг/г соединения (композиция 3)НанесениеНанесенная доза~2 мг/см²Количество нанесенного активного вещества142~241 нг/см²Время экспозиции16 ч

Биоанализ осуществляли масс-спектрометрией в сочетании с электрораспылением в режиме ионизации положительных ионов на приборе Xevo (Waters). Предел количественного определения для соединения A составляет 1 нг/мл.

Разработанные условия ЖХ/МС/МС позволили детектировать до 0,1% от нанесенной дозы в каждом из отделов (неабсорбированная доза, роговой слой, эпидермис, дерма и рецепторная жидкость).

Технические условия представлены в таблице, приведенной далее.

Колонка ЖХHypersil gold, 50×2,1 мм (СВЭЖХ)Подвижная фазаКомпонент A: ACN+0,1% муравьиной кислотыКомпонент B: H₂O+0,1% муравьиной кислотыПромывка иглыACNПромывка мембраныACN/H₂O, 50:50ГрадиентВремя, минРасходA, %B, %Кривая1. Начало0,70015,085,002. 2,50,70090,010,063. 3,200,70090,010,064. 3,250,70015,085,06Температура колонокДетектирование МС/МСESI+MRM (электрораспыление в режиме положительных ионов)Канал реакцииВремя задержки, сНапряжение (конус)Энергия соударенийt_уд, минСоединение1: 460,26 > 318,200,10050,040,01,58Соединение A

1: 464,06 > 372,100,10055,040,01,58Внутренний дейтерированный стандартВводимый объем5 мклВремя счета4 мин

В "унифицированном по времени" исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. Профиль распределения в различных отделах (количественные данные);

b. Проникновение в отдел "эпидермис+дерма" (количественные данные).

a - Профиль распределения в различных отделах

Этот профиль показан на фиг. 1.

Профиль распределения между различными отделами имеет один и тот же тип для 2 оцениваемых композиций: аккумулирование в роговом слое, меньшая степень проникновения в эпидермис и очень малое проникновение в дерму. В рецепторной жидкости соединение A не обнаружено.

b - Уровни проникновения в отдел "эпидермис+дерма"

Уровни проникновения для эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора, содержащей 100 мкг/г (0,01%) соединения A, находятся в интервале от 6,8 до 10,6 нг/см². Уровни проникновения соединения A после нанесения эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора имеют тенденцию превышать уровни, получаемые после нанесения сравнительного геля.

2 - Исследование кинетики проникновения

В исследовании этого типа количественно определяют проникновение активного вещества в каждом отделе кожи через 0,5, 1, 3, 6 и 24 ч после нанесения. Затем определяют характеристики кинетики проникновения в каждом отделе.

Подробности нанесения на кожу представлены в таблице, приведенной далее.

Кожа:3 донора, по 2 образца от донора, n=6ИсточникКожа с живота человека, взятая от трупаТолщина500 мкмВозрастСведения отсутствуютЯчейки Франца1-2 см²Объем рецепторной жидкостиСведения отсутствуютБарьерная функцияОценка по тритиевой водеКомпозицииСравнительный гель, 100 мкг/гЭмульсия "масло в воде" без эмульгатора, 100 мкг/г (композиция 1)Нанесенная доза композиции~2 мг/см²Количество нанесенного активного веществаВ интервале 100-200 нг/см²Время экспозицииДо 24 ч

АнализыЖХ/УФ и ЖХ/МСПредел количественного определения1 нг/мл

Количество активного вещества в каждом отделе в каждый момент времени определяли способом ЖХ/УФ или способом ЖХ/МС. Способ биоанализа был аттестован с целью определения не менее 0,1% от нанесенной дозы в каждом отделе.

В исследовании этого типа приняты во внимание следующие параметры:

a. профиль кинетики проникновения в эпидермис (количественные данные);

b. начальная скорость проникновения в эпидермис;

c. максимальное количество, проникшее в эпидермис.

a. Профиль кинетики проникновения в эпидермис

Этот профиль показан на фиг. 2.

Кинетика высвобождения соединения A, полученная для эмульсии типа "масло в воде" без эмульгатора, имеет высокий начальный наклон с последующим плато, в пределах которого проникновение соединения A больше не увеличивается с течением времени. Сравнительная композиция (гель) характеризуется такой же кинетикой с быстрым высвобождением в течение первых часов с последующим достижением плато.

Как можно видеть из параграфа 1 ("Исследование на чрескожное проникновение в течение "унифицированного времени"), две эти композиции через 16 ч характеризуются разными уровнями проникновения, причем проникновение соединения A в эпидермис после нанесения эмульсии "масло в воде" без эмульгатора имеет тенденцию превышать проникновение, получаемое после нанесения сравнительного геля.

b. Начальная скорость кинетики

Значение начальной скорости кинетики или наклона в течение 3 первых часов составляет 4,2 нг/см²/ч.

c. Максимальное количество в эпидермисе

Максимальное количество в эпидермисе составляет 18,7 нг/см².

Пример 4. Исследование переносимости

В этом исследовании:

- 10 пациентов получали по 2 г геля (сравнительного геля), наносимого на 1000 см² в течение 4 недель.

Под сравнительным гелем понимают гель, описанный далее.

Компоненты%Соединение A0,01Пропиленгликоль30,00Этанол, 95-96%67,99Klucel HF Pharma2,00

- 10 пациентов получали по 2 г крема B (эмульсия "масло в воде" без эмульгатора – композиция 1), наносимого на 1000 см² в течение 4 недель.

В ходе исследования исследователи имели возможность менять зону нанесения в случае слишком сильного раздражения.

Результаты исследования представлены в таблице, приведенной далее. Цифровые данные означают число пациентов, у которых была осуществлена смена зоны (значение N в таблице), число в скобках означает процентную долю, соответствующую N.

Изменение процентной доли пациентов, у которых не было смены зоны нанесения

Гель, 50 мкг/г, 1000 см²Крем B, 50 мкг/г, 1000 см²Гель, 50 мкг/г, 2000 см²Гель, 100 мкг/г, 1000 см²Гель, 25 мкг/г, 1000 см²День 2N (%)-----День 4N (%)1 (10)----День 5N (%)-1 (10)2 (20)1 (10)-День 6N (%)1 (10)--1 (10)-День 7N (%)--2 (20)1 (10)1 (10)День 8N (%)1 (10)1 (10)-2 (20)1 (10)День 9N (%)3 (30)1 (10)2 (20)1 (10)-День 10N (%)--1 (10)1 (10)1 (10)День 11N (%)2 (20)1 (10)-1 (10)1 (10)День 12N (%)-1 (10)1 (10)-1 (10)День 13N (%)-1 (10)---День 14N (%)1 (10)1 (10)2 (20)1 (10)2 (20)День 16N (%)1 (10)1 (10)-1 (10)-День 18N (%)----1 (10)День 19N (%)-----День 24N (%)-1 (10)--1 (10)Отсутствие смены в ходе исследованияN (%)-1 (10)--1 (10)

На фиг. 3 показана процентная доля пациентов, у которых не было смены зоны нанесения, в зависимости от дня нанесения.

Например, в день 5 для 90% пациентов, получавших крем B, не было необходимости менять зону нанесения. Иначе говоря, у 10% пациентов, получавших крем B, появилось раздражение, требующее смены зоны нанесения.

Таким образом, установлено, что раздражение появляется более быстро у пациентов, которые получали гель, чем у пациентов, которым получали крем B. Начиная с дня 9, наблюдается четкая разница.

Реферат

Изобретение относится к медицине, конкретно к композиции в форме эмульсии "масло в воде", предпочтительно не содержащей эмульгатор и содержащей в физиологически приемлемой среде по меньшей мере один особый ретиноид. Описан способ получения такой композиции и ее применение в косметике и дерматологии. Композиции стабильны и хорошо переносятся пациентами. 16 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 4 пр.

Формула

1. Композиция для применения на коже типа эмульсии "масло в воде", содержащая:

- масляную фазу, содержащую соединение общей формулы (I)

где R₁ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или -CF₃;

R₃ представляет собой атом водорода, алкил или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, являющуюся линейной или разветвленной и имеющую при необходимости в качестве заместителя метоксигруппу;

R₄ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

R₅ представляет собой атом водорода или алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;

Y представляет собой два атома водорода или гетероатом, такой как атом кислорода, серы;

Ar представляет собой цикл 1,4-фенила, 2,5-пиридила, 5,2-пиридила или 2,5-тиофенила;

X представляет собой атом кислорода, имеющий при необходимости в качестве заместителя алкил или алкиламин, или простую связь С-С;

А представляет собой атом водорода или группу следующей формулы

где Q представляет собой атом кислорода или связующее звено -NH-;

R₆ представляет собой атом водорода, алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, -С(O)СН₂ или -С(О)СН₂СН₃;

R₇ и R₇' независимо друг от друга представляют собой атомы водорода или гидроксигруппы при условии, что R₇ и R₇' одновременно не представляют собой гидроксигруппу;

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

- по меньшей мере один основной растворитель соединения (I), выбранный из бензилового спирта, лаурета-4, феноксиэтанола, пропиленгликольмонокаприлата, пентиленгликоля, диметилизосорбида и их смесей, и по меньшей мере один масляный вспомогательный растворитель соединения (I), выбранный из триглицеридов каприловой/каприновой кислот, миндального масла, пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольлаурата, сорбитансесквиолеата, диизопропиладипата, стеарилового эфира PPG-15, сложного эфира PEG-6 и масла из косточек абрикоса и их смесей, и

- водную фазу, содержащую по меньшей мере один гелеобразователь, выбранный из полимеров растительного происхождения, таких как камеди, пектины, целлюлоза и ее производные, полимеров микробиологического происхождения, таких как ксантановая камедь, и гелеобразующих полимеров синтетического происхождения.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение общей формулы (I) представляет собой соединение, в котором:

R₁ представляет собой атом водорода, трет-бутил или изопропил;

R₂ представляет собой атом водорода, трет-бутил или изопропил;

R₃ представляет собой атом водорода или этил;

R₄, R₅ независимо друг от друга представляют собой метил или этил или совместно образуют пирролидиновый цикл;

А имеет определенные ранее значения, при этом R₆ представляет собой атом водорода, изопропил или трет-бутил, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, радикал -С(O)СН₂ или -С(O)СН₂СН₃.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой 3''-трет-бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4''-пирролидин-1-ил-[1,1'; 3',1'']-терфенил-4-карбоновую кислоту.

4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она не содержит эмульгатора.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что гелеобразователь выбран из:

- сетчатого полимера "акрилаты/С_10-30-алкилакрилат", реализуемого под названием Pemulen TR-1 или Pemulen TR-2;

- гелеобразователей из группы полиакриламидов, таких как смесь "сополимер "акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия"/изогексадекан/полисорбат-80", реализуемая под названием Simulgel 600РНА;

- смеси "полиакриламид/изопарафин С_13-14/лаурет-7", реализуемой под названием Sepigel 305;

- карбомеров, реализуемых под названием Ultrez 20®, Ultrez 10®, Carbopol 1382® или Carbopol ETD2020NF®, Carbopol 981 или также Carbopol 980;

- полисахаридов с ксантановой камедью (в качестве неограничительных примеров), таких как Xanturall80®, геллановая камедь, реализуемая под названием Kelcogel, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, реализуемые под названием Avicel CL-611, гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности продукт, реализуемый под названием Methocel Е4М premium, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности продукт, реализуемый под названием Natrosol ННХ 250®, карбоксиметилцеллюлоза натрия, в частности Blanose cellulose gum 7F;

- группы алюмосиликатов магния, таких как Veegum K;

- группы акриловых полимеров, соединенных гидрофобными цепями, таких как сополимер "PEG-150/децил/SMDI", реализуемый под названием Aculyn 44;

- группы модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, реализуемый под названием Structure Solanace, или их смесей;

- группы каррагинанов, разделенных, в частности, на четыре большие группы κ, λ, β, ω, таких как Viscarin® и Gelcarin®.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что основной растворитель представляет собой феноксиэтанол.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одну или несколько добавок, выбранных из:

- одного или нескольких консервантов, выбранных из метилпарабена, пропилпарабена, хлорида бензалкония, феноксиэтанола, реализуемого под названием Phenoxetol, бензилового спирта, реализуемого под названием "бензиловый спирт", сорбата калия, реализуемого под названием "сорбат калия", бензойной кислоты, 2-бром-2-нитропропан-1,3-диола, реализуемого под названием Bronopol, хлоргексидина, хлоргексидиндиглюконата, хлоркрезола и его производных, этилового спирта и диазолидинилмочевины;

- одного или нескольких хелатообразующих агентов, таких как ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и ее производные или соли, дигидроглицерина, лимонной и винной кислот, глюконолактона, реализуемого под названием "glucono-delta-lactone SG", или их смесей;

- одного или нескольких антиоксидантов, таких как витамин Е и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или ацетат токоферола, витамин С и его производные, такие как аскорбилпальмитат, бутилгидрокситолуол, реализуемый под названием Nipanox ВНТ;

- одного или нескольких успокаивающих и/или снимающих раздражение средств, таких как сополимер PPG-12/SMDI, реализуемый под торговым названием Polyolprepolymer-2, глицирретиновая кислота или ее производные, такие как, например, Enoxolone, гиалуроновая кислота в виде кислоты или в виде гиалуроната натрия, реализуемых под торговым названием HYAL. NA PWD РН 15-51-45, аллантоин, реализуемый под названием RONACARE ALLANTOINE.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит минеральное масло.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит увлажняющее средство.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит силиконовое масло.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит этанол.

12. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что она содержит следующие ингредиенты:

от 0,00001 до 1 мас.%, предпочтительно от 0,0001 до 0,1 мас.% и более предпочтительно от 0,001 до 0,1 мас.% соединения формулы (I);

от 0,005 до 10 мас.% и предпочтительно от 1 до 5 мас.% гелеобразователя, как определен в п. 1;

от 0,2 до 5 мас.% и предпочтительно от 0,5 до 2 мас.% основного растворителя, как определен в п. 1;

от 0,5 до 50 мас.% и предпочтительно от 4 до 30 мас.% одного или нескольких масляных вспомогательных растворителей, как определен (определены) в п. 1;

и при необходимости:

от 0 до 20 мас.% и предпочтительно от 0 до 5 мас.% одного или нескольких минеральных масел;

от 0 до 50 мас.% и предпочтительно от 5 до 35 мас.% одного или нескольких полиолов;

от 0 до 10 мас.% и предпочтительно от 0 до 4 мас.% одного или нескольких силиконовых масел;

от 0 до 5 мас.% и предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% одного или нескольких консервантов;

от 0 до 30 мас.% и предпочтительно от 0 до 10 мас.% этанола;

от 0 до 15 мас.% и предпочтительно от 0,1 до 10 мас.% одной или нескольких добавок.

13. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного дермой и эпидермисом через 16 часов после нанесения, находится в интервале от 6 до 19 нг/см².

14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного дермой и эпидермисом через 16 часов после нанесения, находится в интервале от 6,8 до 10,6 нг/см².

15. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что максимальное количество активного вещества, абсорбированного эпидермисом, достигается в интервале от 3 до 10 часов после нанесения.

16. Композиция по любому из пп. 1-3 для применения в качестве лекарственного средства.

17. Композиция по любому из пп. 1-3 для применения при лечении одной или нескольких патологий, в числе которых:

- дерматологические заболевания, связанные с нарушением кератинизации, влияющей на дифференциацию и клеточную пролиферацию, предпочтительно для лечения простых, юношеских, полиморфных, розовых, узелково-кистозных, шаровидных, старческих угрей и угрей вторичного происхождения, таких как солнечные, медикаментозные или профессиональные угри;

- нарушения кератинизации, в частности ихтиозы, ихтиозиформные состояния, ламеллярный ихтиоз, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератозы, лейкоплазии, красный отрубевидный волосяной лишай и лейкоплазиформные состояния, лишай кожи или слизистых оболочек (щеки);

- дерматологические заболевания с иммуноаллергическим воспалительным компонентом, с нарушением или без нарушения клеточной пролиферации, и, в частности, любые формы псориаза как кожи, так и слизистых оболочек или ногтей, и даже псориатический ревматизм или также атопический дерматит и различные формы экземы;

- кожные заболевания, вызванные облучением УФ-лучами, а также для лечения или борьбы с фотоиндуцированным или возрастным старением кожи или для уменьшения пигментации и актинических кератозов или любых патологий, ассоциированных с возрастным или актиническим старением, таких как ксероз, пигментация и морщины;

- любые состояния, связанные с доброкачественной пролиферацией кожи или эпидермиса, имеющей вирусное или невирусное происхождение, такие как простые бородавки, плоские бородавки, контагиозный моллюск и бородавчатая эпидермодисплазия, оральные или цветущие папилломатозы;

- дерматологические нарушения, такие как дерматозы иммунного происхождения, такие как красная волчанка, буллезные заболевания иммунного происхождения и коллагенозы, такие как склеродермия;

- следы атрофии эпидермиса и/или кожи, индуцированной кортикостероидами локального или системного действия, или любые другие формы атрофии кожи;

- нарушения рубцевания, или для профилактики или лечения рубцов от растяжения кожи, или также для улучшения заживления рубцов;

- любые заболевания грибкового происхождения на уровне кожи, такие как эпидермофития стоп и отрубевидный лишай;

- нарушения пигментации, такие как гиперпигментация, меланодермия, гипопигментация или витилиго;

- раковые или предраковые состояния кожи или слизистых оболочек, такие как актинические кератозы, болезнь Кейра, карциномы in-situ, кератоакантома и онкологические заболевания кожи, такие как базально-клеточная карцинома (ВСС), спиноцеллюлярная карцинома (SCC) и лимфомы кожи, такие как лимфома Т.

Патенты аналоги

Авторы

ДЮПРА Аньес (FR)

МАЛЛАР Клер (FR)

БЕЛЛЬМЕР Гаэлль (FR)

РОЛЬ Изабелль (FR)

DYUPRA ANES

MALLAR KLER

BELLMER GAELL

ROL IZABELL

DYUPRA Anes

MALLAR Kler

BELLMER Gaell

ROL Izabell

Патентообладатели

GALDERMA RESERCH END DEV

GALDERMA RESERCH END DEVELOPMENT

Заявители

GALDERMA RESERCH END DEV

GALDERMA RESERCH END DEVELOPMENT

СПК: A61K8/062 A61K8/44 A61K8/671 A61K8/8158 A61K31/07 A61K31/16 A61K31/195 A61K31/40 A61P17/00 A61P17/02 A61P17/06 A61P17/10 A61P17/12 A61P17/16 A61P35/00 A61Q17/04 A61Q19/00 A61Q19/08

МПК: A61K31/16 A61K31/195 A61K31/40 A61P17/02 A61P17/10 A61P17/12 A61P17/16

Публикация: 2017-12-04

Дата подачи заявки: 2013-05-30

РОССТИП

Поиск по товарам

Добавить свой товар

Сообщества

Товары

Участники

Патенты

Запросов

Поставщикам

О сервисе

Блогерам

Помощь