Коллоидный раствор - RU2449776C2

Описание

Изобретение относится к композиции, которая представляет собой коллоидный раствор, содержащий, по меньшей мере, один активный ингредиент, по меньшей мере, одну формирующую мембрану молекулу и, по меньшей мере, один пенообразующий компонент, способу ее получения и ее косметическому или фармацевтическому применению.

Фармацевтические и косметические композиции для ухода за кожей существуют в различных формах препаратов, например, в виде гелей, лосьонов, пен, спреев, мазей, паст, кремов и т.д. Вследствие их адгезии к эпидермису и их свойствам проникновения, такие композиции полезны для заживления ран, компенсации потери влаги или жира кожей и регенерации и защиты кожи в связи с влияниями окружающей среды, погоды, УФ-излучения солнечного света и т.д.

Чтобы достигать желательного эффекта, активный ингредиент должен быть доставлен к соответствующему сайту, например, к поверхности кожи, слизистой оболочке, ногтям, волосам, эпидермальной и дермальной областям кожи посредством носителя или транспортных сред. Поэтому активные ингредиенты должны быть достаточно растворимыми в основе препарата или, по меньшей мере, в достаточной мере солюбилизироваться, и должны быть совместимы с другими инертными эксципиентами препарата. Во многих косметических изделиях активные ингредиенты, например, растворимые в воде витамины или меланины, либо аминокислоты, инкапсулированы в липосомы. Композиция, содержащая активный ингредиент, основу препарата и другие эксципиенты, должна быть гомогенной, должна быть в достаточной мере стабильной и не должна иметь тенденции к, например, химическим реакциям или эффектам разделения. В частности нанодисперсия, дисперсия наночастиц, на основе липосом показывает преимущественные свойства в этом отношении.

ЕР 0852941, ЕР 0956851 и ЕР 0956853 описывают стабильные нанодисперсии, содержащие маслорастворимый активный ингредиент, например, витамин A, витамин E или декспантенол, специфический фосфолипид, и неполный сложный эфир жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбита в качестве эмульгатора.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к коллоидному раствору, содержащему, по меньшей мере, один активный ингредиент, по меньшей мере, одну формирующую мембрану молекулу и, по меньшей мере, один пенообразующий компонент.

Коллоидный раствор по изобретению представляет собой, главным образом, тонкодисперсную систему липофильной фазы в водной или водно-спиртовой фазе на основе наночастиц, имеющих размер частиц, менее или равный 100 нм.

Коллоидный раствор по изобретению имеет опалесценцию и прозрачность при подсвечивании сзади, которые указывают на то, что коллоидный раствор является физически идентичным идеальному состоянию истинного молекулярного раствора. Изображения электронной микроскопии показывают гомогенную дисперсию частиц с размером частиц менее чем около 100 нм, так называемых наночастиц. Чтобы охарактеризовать доступный коллоидный раствор, пригодны методы, известные в области техники, например, оптическая оценка: от слабой до сильной опалесценции, динамическое рассеяние света (например, фотонная корреляционная спектроскопия) и электронная микроскопия. Измерения рассеиванием лазерного луча и электронно-микроскопический анализ подтверждают очень маленький размер и превосходную гомогенность наночастиц, присутствующих в композиции. Такой коллоидный раствор иногда называют нанодисперсией.

Коллоидный раствор по изобретению показывает неожиданно большой срок хранения, то есть отсутствие разделения и высокую стабильность размера частиц после хранения в течение нескольких недель при температурах до 50°C.

В соответствии с изобретением активные ингредиенты могут быть растворимым в воде и/или растворимым в масле соединением, предпочтительно, пригодным для препаратов, предназначенных для нанесения на кожу.

Примеры водорастворимых ингредиентов включают, но не ограничены ими, декспантенол, пантотеновую кислоту, фолиевую кислоту, витамин C, ферменты, экстракты растений или их смеси. Предпочтение отдают декспантенолу.

Следующие примеры активных ингредиентов включают, но не ограничены ими, растворимые в масле витамины, аллантоин, азулен, косметические и терапевтические масла, маслорастворимые солнцезащитные средства или их смеси.

Примеры маслорастворимых ингредиентов включают, но не ограничены ими, витамин A, ретинол в форме свободной кислоты или его производные, витамин Е, незаменимые жирные кислоты или их смеси.

Примеры солнцезащитных средств включают, но не ограничены ими, производные антраниловой кислоты, производные салициловой кислоты, производные сложного эфира коричной кислоты, производные кумарина, производные о-аминобензойной кислоты, бензофенон, бензилиден камфору или их смеси. Предпочтение отдают 4-аминобензойной кислоте, 2-этилгексил-4-метоксициннамату, 2-этилгексилсалицилату, бензофенону-4, бензофенону-3, бензофенону-10 и их смесям. Кроме того, подходящие солнцезащитные средства описаны в Pflegekosmetik: Ein Leitfaden [Cosmetics: A Manual], W. Raab, U. Kindl, Govi- Verlag, Frankfurt 1991 и в Ullmann's Encyclopaedia of Industrial Chemistry, VCH, 5^th edition, Vol.A24, entry skin cosmetics (введение в косметические изделия для кожи).

Активный ингредиент присутствует в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.1 до 20%, предпочтительно, от 1 до 10 мас.% от общей массы коллоидного раствора. Предпочтение отдают декспантенолу в качестве активного ингредиента в концентрации, предпочтительно, от 1 до 10%, более предпочтительно, от 1,5 до 7 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Примеры молекул, формирующих мембрану, включают, но не ограничены ими, фосфолипиды, такие как лецитин, который может быть смесью различных фосфолипидов, гидрированные или частично гидрированные фосфолипиды, лизофосфолипиды, церамид или их смеси. Предпочтение отдают лецитину в качестве молекулы, формирующей мембрану. Наиболее предпочтительно, в качестве формирующей мембрану молекулы применяют фосфолипид фосфатидилхолин.

Фосфатидилхолин или лецитин могут быть получены, например, из яичного желтка или бобов сои. Фосфатидилхолин, полученный из яичного желтка, содержит, например, С16-жирную кислоту (16:0) в количестве около 33 мас.%, жирную кислоту (18:0) в количестве около 14 мас.%, жирную кислоту (18:1) в количестве около 30 мас.%, жирную кислоту (18:2) в количестве около 14 мас.% и жирную кислоту (20:4) в количестве около 4 мас.%. Фосфатидилхолин, полученный из бобов сои, содержит, например, жирную кислоту (16:0) в количестве около 14 мас.%, жирную кислоту (18:0) в количестве около 4 мас.%, жирную кислоту (18:1) в количестве около 12 мас.%, жирную кислоту (18:2) в количестве около 65 мас.% и жирную кислоту (18:3) в количестве около 5 мас.%. Фосфатидилхолин, полученный из бобов сои, предпочтителен.

Формирующая мембрану молекула присутствует в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.05 до 15 мас.%, предпочтительно, от 0.1 до 5 мас.%, более предпочтительно, от 0.2 до 1 мас.% от общей массы коллоидного раствора. Предпочтение отдают фосфатидилхолину в качестве активного ингредиента в концентрации, предпочтительно, от 0.1 до 2 мас.%, более предпочтительно, от 0.2 до 0.8 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Пенообразующий компонент по изобретению выбирается из группы, состоящей из олеата, кокоамфоацетата, каприл/капрамидопропил бетаина, смеси ПЭГ-5 лаурилцитрат/сульфосукцинат/лауретсульфат, смеси лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смеси. Предпочтение отдают олеату натрия, кокоамфоацетату натрия, каприл/капрамидопропил бетаину, смеси динатрия ПЭГ-5 лаурилцитрат/сульфосукцинат/натрия лауретсульфат, смеси натрий лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смеси. Более предпочтительно, в качестве пенообразующего компонента применяют кокоамфоацетат, каприл/капрамидопропил бетаин, смесь лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смесь. Наиболее предпочтительно, в качестве пенообразующего компонента применяют кокоамфоацетат натрия, каприл/капрамидопропил бетаин, смесь натрий лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смесь. Под пенообразователями по изобретению можно также понимать поверхностно-активные вещества.

Пенообразующий компонент присутствует в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.5 до 10 мас.%, предпочтительно, от 1 до 4 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Кроме того, коллоидный раствор по изобретению может содержать олеат натрия в качестве поверхностно-активного вещества, например, в концентрации от 0.01 до 0.1 мас.%, предпочтительно, от 0.01 до 0.05 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Неожиданно было обнаружено, что коллоидный раствор по изобретению остается стабильным в присутствии пенообразователя.

Кроме того, коллоидный раствор по изобретению может включать один или более растворителей, солюбилизаторов, буферизующих агентов, хелатирующих агентов, охлаждающих агентов и/или консервирующих средств.

Примеры растворителей включают, но не ограничены ими, воду, предпочтительно, очищенную воду, C₂-C₈ спирт, предпочтительно, этиловый спирт или пропиленгликоль или их смеси. Предпочтение отдают воде в качестве растворителя.

Растворитель может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 50 до 95 мас.%, предпочтительно, от 70 до 92 мас.% от общей массы коллоидного раствора. Предпочтение отдают воде в концентрации от 80 до 95 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Примеры солюбилизаторов включают, но не ограничены ими, С₂-С₈ спирт, предпочтительно, этиловый спирт или пропиленгликоль, или их смеси. Предпочтение отдают этиловому спирту в качестве солюбилизатора.

Солюбилизатор может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.1 до 2 мас.%, предпочтительно, от 0.2 до 0.8 мас.%, более предпочтительно, от 0.35 до 0.55 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Примеры буферизующих агентов, но не ограничены ими, дигидрофосфат натрия, фосфат динатрия или их смесь. Предпочтение отдают дигидрофосфату натрия, фосфату динатрия или их смеси.

Буферизующий агент может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.01 до 1 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Дигидрофосфат натрия в качестве буферизующего агента может применяться в концентрации, например, от 0.05 до 0.2 мас.%, предпочтительно, от 0.1 до 0.15 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Фосфат динатрия в качестве буферизующего агента может применяться в концентрации, например, от 0.01 до 0.1% буферизующего агента, предпочтительно, от 0.01 до 0.05% буферизующего агента от общей массы коллоидного раствора.

Предпочтение отдают смеси дигидрофосфата натрия и фосфата динатрия в соотношении, например, от 10:1 до 1:1, предпочтительно, от 7:1 до 3:1 в коллоидном растворе по изобретению.

Примеры хелатирующих агентов включают, но без ограничения к этому, эдетат натрия. Предпочтение отдают эдетату натрия.

Хелатирующий агент может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.01 до 1 мас.%, предпочтительно, от 0.02 до 0.08 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Примеры консервирующих средств включают, но без ограничения к этому, феноксиэтанол. Предпочтение отдают феноксиэтанолу.

Консервирующее средство может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению в концентрации, например, от 0.1 до 1 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Примеры охлаждающих агентов включают, но не ограничены ими, изобутан и изопентан или их смесь. Предпочтение отдают смеси изобутана и изопентана.

Охлаждающий агент может присутствовать в коллоидном растворе по изобретению концентрации, например, от 0.1 до 10 мас.%, предпочтительно, от 0.5 до 5 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 2.5 мас.% от общей массы коллоидного раствора.

Предпочтительный вариант выполнения изобретения представляет собой коллоидный раствор, содержащий декспантенол в качестве активного ингредиента, формирующую мембрану молекулу, воду в качестве растворителя, этиловый спирт в качестве солюбилизатора и пенообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из кокоамфоацетата натрия, каприл/капрамидопропил бетаина, смеси натрий лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смеси.

Наиболее предпочтительным является коллоидный раствор, содержащий декспантенол в качестве активного ингредиента, фосфатидилхолин в качестве формирующей мембрану молекулы, воду в качестве растворителя, этиловый спирт в качестве солюбилизатора и пенообразующий компонент, выбранный из группы, состоящей из кокоамфоацетата натрия, каприл/капрамидопропил бетаина, смеси натрий лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смеси, где соотношение воды и этилового спирта составляет, например, от 120:1 до 250:1.

Коллоидный раствор по настоящему изобретению может применяться в виде пены или спрея. Поэтому могут быть добавлены газы-вытеснители, известные специалистам в данной области техники. Предпочтение отдают сжатому азоту.

Кроме того, коллоидный раствор по изобретению может содержать другие эксципиенты, например, стабилизаторы, регуляторы pH, смачивающие агенты, красители, ароматизаторы, отдушки, загущающие агенты, соли для изменения осмотического давления, маскирующие агенты и антиоксиданты. Он может также содержать еще другие терапевтически ценные вещества, такие как прочие витамины, минералы, солнцезащитные фильтры, фитотерапевтические экстракты и т.д.

Эксципиенты для фармацевтических препаратов и косметические композиции для специалистов в данной области техники также описаны, например, в следующем руководстве: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Косметическая или фармацевтическая композиция

Коллоидный раствор по изобретению представляет собой фармацевтический и/или косметический препарат, в частности, препарат для ухода за кожей, который, предпочтительно, может применяться в виде пены, распыляемой пены или препарата в аэрозольной упаковке.

Коллоидный раствор по изобретению включает, но без ограничения к этому, жидкую композицию до создания пены, жидкую композицию до распыления, непосредственно пену или непосредственно распыленный спрей.

Применение композиции

Коллоидный раствор по изобретению может применяться для лечения дерматологических расстройств, которые включают процесс дегрануляции мастоцитов, такой как атопический дерматит, псориаз, контактная экзема, кожные аллергии, воспаления кожи вследствие укусов насекомых, старческий зуд, незначительные ожоги и солнечные ожоги, раздражение кожи.

Кроме того, коллоидный раствор по изобретению может применяться для увлажнения, для регенерации или восстановления защитной функции рогового слоя, для охлаждения и/или для успокоения.

Предпочтение отдают коллоидному раствору, который может наноситься на кожу или местно один или несколько раз в сутки.

Процесс производства

Коллоидный раствор по изобретению может быть произведен путем смешивания буферизующего агента, консервирующего средство и хелатирующего агента в растворителе, предпочтительно в воде, при температуре от, возможно, комнатной температуры до 50°C, предпочтительно, от 35 до 40°C. Смесь перемешивают до ее растворения. Часть активного ингредиента затем добавляют, при желании, растворенной в растворителе, предпочтительно, в воде, более предпочтительно при концентрации от 50 до 80 мас.%, наиболее предпочтительно, при 65 мас.% от водного раствора. Эту смесь перемешивают и гомогенизируют до растворения, и температура может быть понижена до значений от 15°C до комнатной температуры, предпочтительно, до 20°C. На следующей стадии добавляют раствор, содержащий, по меньшей мере, части активного ингредиента, по меньшей мере, одну формирующую мембрану молекулу, воду в качестве растворителя, этиловый спирт в качестве солюбилизатора и поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, добавляют раствор, содержащий декспантенол, более предпочтительно, при концентрации от 10 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно, при концентрации от 25 до 35 мас.%, воду в качестве растворителя, этиловый спирт в качестве солюбилизатора, предпочтительно, при концентрации от 6 до 12 мас.%, наиболее предпочтительно, при концентрации от 8 до 10 мас.%, фосфатидилхолин в качестве формирующей мембрану молекулы, предпочтительно, при концентрации от 8 до 16 мас.%, наиболее предпочтительно, при концентрации от 11 до 13 мас.% и олеат натрия в качестве поверхностно-активного вещества, предпочтительно, при концентрации от 0.2 до 0.8 мас.%, наиболее предпочтительно, при концентрации от 0.4 до 0.6 мас.%, и смесь перемешивают и гомогенизируют до получения гомогенно диспергированной смеси. В конце добавляют пенообразующий компонент, предпочтительно, при концентрации от 0.5 до 5 мас.%, наиболее предпочтительно, при концентрации от 1 до 3 мас.%.

Смешивание осуществляют путем применения стандартного прибора для гомогенизации, оборудованного устройством для перемешивания и гомогенизации.

Примеры:

Тест на стабильность:

Примеры 1-3 и концентрат коллоидного раствора хранили при 50°C в течение 3 месяцев. Анализ коллоидных растворов показывает, что они остаются стабильными и не разделяются или не агломерируют в большие агрегаты, то есть размер частиц меньше или равен 100 нм.

Процесс производства:

Примеры 1-3 получали по одному и тому же протоколу, например для порции 2000 кг:

Буферизующие агенты, консервирующее средство и хелатирующий агент добавляют в 1772 кг воды. Смесь перемешивают при 35-40°C до образования раствора. Затем добавляют 113,5 кг водного раствора декспантенола, около 65 мас.% декспантенола. Смесь гомогенизируют и перемешивают до растворения, и температуру понижают до 20°C. На следующей стадии добавляют 100 кг концентрата коллоидного раствора, содержащего 30 кг декспантенола, олеат натрия, фосфатидилхолин, этиловый спирт и воду, и смесь гомогенизируют и перемешивают до тех пор, пока она не станет гомогенно диспергированной. В конце добавляют пенообразующий компонент, и раствор перемешивают до получения гомогенно диспергированного коллоидного раствора.

Реферат

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой коллоидный раствор, пригодный для дермальной и/или местной аппликации на коже, в качестве основы для составов для распыляемой пены, содержащий, по меньшей мере, один активный ингредиент, по меньшей мере, одну формирующую мембрану молекулу, по меньшей мере, один пенообразующий компонент и, по меньшей мере, один растворитель, причем активный ингредиент представляет собой декспантенол, формирующая мембрану молекула представляет собой фосфатидилхолин и пенообразующий компонент выбирается из группы, состоящей из олеата, кокоамфоацетата, каприл/капрамидопропил бетаина, смеси ПЭГ-5 лаурилцитрат/сульфосукцинат/лауретсульфат, смеси лаурил глюкоза карбоксилат/лаурилглюкозид или их смеси. Изобретение обеспечивает высокую стабильность частиц в коллоидном растворе при 50°С в течение 2 месяцев без изменения их размера, а также обеспечивает формирование стабильной пены при использовании раствора в качестве основы для распыляемой пены. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 пр.

Формула