Гелевая моющая композиция, содержащая бензоилпероксид (вро) - RU2706695C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям для местного применения и их применению в качестве косметических или фармацевтических изделий, причем вышеупомянутые композиции предназначаются для использования в лечении дерматологических расстройств и, в частности, в лечении угревой сыпи (акне).

Уровень техники

Угревая сыпь представляет собой распространенную многофакторную патологию, которая воздействует на кожу, имеющую множество сальных желез (поверхность лица, плеч, рук и тесно контактирующих друг с другом участков кожи). Она является наиболее часто встречающейся формой дерматоза. Следующие пять патогенных факторов играют определяющую роль в образовании угревой сыпи:

1. генетическая предрасположенность,

2. чрезмерное выделение кожного сала (себорея),

3. андрогены,

4. фолликулярные кератинизационные расстройства (формирование угрей) и

5. бактериальная колонизация и воспалительные факторы.

Угревая сыпь существует в нескольких формах, причем общий фактор для всех представляет собой воздействие на сально-волосяные фолликулы. Можно упомянуть, в частности, шаровидные угри, келоидные угри на задней поверхности шеи, медикаментозные угри, рецидивирующие милиарные угри, некротические угри, угри новорожденных, предменструальные угри, профессиональные угри, розовые угри, старческие угри, солнечные угри и обыкновенные угри.

Обыкновенная угревая сыпь, также известная как полиморфная юношеская угревая сыпь, является наиболее распространенной. Она включает четыре степени:

- степень 1 соответствует черной угревой сыпи, которую отличают многочисленные открытые и/или закрытые черные угри и микрокисты;

- степень 2 или папуло-пустулезная угревая сыпь проявляется в мягкой или умеренной степени; ее отличают присутствующие открытые и/или закрытые черные угри, микрокисты, а также красные папулы и пустулы; она воздействует, главным образом, на лицо и оставляет немногочисленные шрамы;

- степень 3 или папулокомедоновая угревая сыпь представляет собой более серьезное расстройство и распространяется на спину, грудь и плечи; ее сопровождают многочисленные шрамы;

- степень 4 или узелково-кистозная угревая сыпь сопровождается многочисленными шрамами; ее характеризуют узелки, а также болезненные объемистые малиновые прыщи.

Разнообразные формы угревой сыпи, которые описаны выше, можно лечить, используя активные вещества, такие как противосеборейные и противоинфекционные вещества, например, бензоилпероксид (в частности, продукт Eclaran®, который продает компания Pierre Fabre), ретиноиды, такие как третиноин (в частности, продукт Retacnyl®, который продает компания Galderma) или изотретиноин (продукт Roaccutane®, который продает компания Roche Laboratoires) или производные нафтойной кислоты. Производные нафтойной кислоты, такие как, 6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтойная кислота, которая обычно называется адапален (продукт Differine®, который продает компания Galderma), представляют собой подробно описанные и общепризнанные активные ингредиенты, которые являются такими же эффективными, как третионин, для лечения угревой сыпи (D. Ioannides, D. Rigopoulos и A. Katsambas, «Сравнение местного применения геля, содержащего 0,1% адапалена, и геля, содержащего 0,05% изотретионина, в лечении обыкновенной угревой сыпи: рандомизированное открытое клиническое исследование [Br. J. Dermatol., сентябрь 2002 г., т. 147, № 3, с. 523-7].

Некоторые неблагоприятные явления (AE) - рецептурные (Rx) лекарственные средства (главным образом, ретиниоды для местного/перорального применения), такие как Ziana, производят значительные сопутствующие неблагоприятные явления и частые кожные побочные эффекты: у 27% пациентов на месте применения возникают сопутствующие неблагоприятные явления, из которых наиболее значительным является сухость кожи.

Схема ухода за кожей, которую рекомендуют дерматологи для лечения угревой сыпи, включает следующие стадии:

- стадия 1: умывание,

- стадия 2: применение рецептурного лекарственного средства (Rx),

- стадия 3: увлажнение и защита.

Оказывается полезным применение средств для ухода за кожей, которые устраняют признаки/симптомы угревой сыпи.

Считается надежно доказанным, что рецептурное лечение является эффективным. Однако существует потребность в новых хорошо переносимых фармацевтических композициях для местного применения, которые одновременно проявляют свойства лечения, улучшения качества кожи и промывания кожи, предпочтительно у пациентов, страдающих от угревой сыпи. Следовательно, стадия 2 применения лекарственного средства является необязательной согласно настоящему изобретению или может считаться автоматически выполненной посредством использования композиции, содержащей бензоилпероксид (BPO).

Раскрытие изобретения

Настоящим изобретением предлагается дерматологическая/фармацевтическая композиция для местного применения и, в частности, устойчивая и хорошо переносимая моющая композиция, содержащая BPO.

Эффективность BPO связана с его разложением при вступлении в контакт с кожей. Именно окислительные свойства свободных радикалов, которые образуются в процессе этого разложения, производят желательный эффект. Таким образом, чтобы сохранять оптимальную эффективность бензоилпероксида, важно предотвращать его разложение до использования, т.е. во время хранения.

BPO представляет собой химическое соединение, которое является неустойчивым, и с которым реагируют разнообразные исходные материалы, в частности, поверхностно-активные вещества и масла. Эта природная неустойчивость делает затруднительным применение BPO в готовых продуктах, в частности, моющих композициях, которые содержат поверхностно-активные вещества для улучшения своих очищающих и пенообразующих свойств.

Авторы настоящего изобретения также наблюдали, что хорошо известные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерные вещества, являются несовместимыми с BPO и образуют менее устойчивые композиции. Кроме того, известно, что классические поверхностно-активные вещества с очищающими свойствами раздражают кожу.

На рынке уже присутствуют моющие продукты, содержащие BPO, однако многие из них не являются достаточно стабилизированными. В некоторых продуктах используются амфотерные поверхностно-активные вещества, которые, как показано, дестабилизируют BPO. Следовательно, существует риск, что эти композиции могут иметь меньшую химическую устойчивость. На упаковках некоторых из этих продуктов указано, что данный продукт необходимо интенсивно встряхивать перед применением. Это показывает, что содержащая BPO композиция и/или суспензия подвергается осаждению и, таким образом, проявляет некоторую форму физической неустойчивости. Кроме того, некоторые из этих продуктов содержат BPO в таких высоких концентрациях и/или такие поверхностно-активные вещества, что они усиливают раздражение, связанное с лечением угревой сыпи. Некоторые пациенты отмечают раздражающий эффект различных продуктов. У некоторых из этих продуктов отсутствуют оптимальные пенообразующие свойства, которые являются предпочтительными для пациентов. Эти ограничения отрицательно влияют на соблюдение схемы лечения пациентами и, в конечном счете, на эффективность лечения угревой сыпи.

Следовательно, по-прежнему существует потребность в нераздражающих пенообразующих моющих средствах, содержащих BPO. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается содержащая BPO моющая композиция, предпочтительно в форме геля для мытья, имеющая желательные свойства переносимости, устойчивости и пенообразования.

Патентообладатель обнаружил, что данная потребность может быть удовлетворена посредством использования композиции, в которой одновременно содержатся, по меньшей мере, одно специфическое поверхностно-активное вещество, глюконат цинка и соль или производное глицирризиновой кислоты или глицирретиновой кислоты.

Таким образом, согласно одному аспекту настоящего изобретения, предлагается композиция, которая представляет собой моющую композицию для местного применения, содержащую:

a. бензоилпероксид (BPO),

b. по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество мягкого действия, совместимое с BPO и выбранное из классов анионных и/или неионных поверхностно-активных веществ,

c. глюконат цинка,

d. соль или производное глицирризиновой кислоты или глицирретиновой кислоты.

Композиция содержит бензоилпероксид (BPO).

Композиция может содержать солюбилизированный или диспергированный BPO. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, бензоилпероксид присутствует в композиции в диспергированной форме. Благодаря диспергированной форме согласно настоящему изобретению, считается, что BPO образует устойчивую суспензию в композиции. В качестве альтернативы, бензоилпероксид является инкапсулированным (за исключением технологии инкапсулирования, которую описывает патент США № 7758888) или адсорбированным, или абсорбированным/нанесенным на носитель, или используется в свободной форме.

Например, BPO может быть инкапсулированным в полимерной системе, которую составляют пористые микросферы, такие как микрогубки, которые продаются под товарным наименованием бензоилпероксида MICROSPONGE P009A компанией Cardinal Health, или сшитый аллилметакрилатный полимер, такой как Poly-Pore, который продается под товарным наименованием бензоилпероксида Poly-Pore 438BP компанией Amcol HBS.

Композиция содержит предпочтительно от 0,5 мас.% до 10 мас.%, предпочтительнее от 1 мас.% до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,5 мас.% до 3,5 мас.% BPO. Массовое процентное содержание (мас.%) определяется в пересчете на массу активного ингредиента по отношению к суммарной массе композиции

Патентообладатель отметил, что химическая устойчивость BPO с большими затруднениями достигается в композициях, содержащих BPO в относительно низких концентрациях (например, менее 5 мас.% BPO), чем в более высоких концентрациях. Однако вследствие требования низкой раздражающей способности и высокой переносимости композиция согласно настоящему изобретению должна содержать BPO в концентрации, предпочтительно не превышающей 3,5%. Такая низкая концентрация вызывает дополнительные затруднения в обеспечении приемлемой устойчивости BPO в композиции с течением времени.

Авторы настоящего изобретения наблюдали, что наиболее известные поверхностно-активные вещества являются несовместимыми с BPO, что приводит к пониженной устойчивости композиций. Кроме того, было обнаружено, что химическая устойчивость композиции, содержащей BPO, в значительной степени повышается при использовании определенных типов поверхностно-активных веществ. Действительно, при исследовании большого числа поверхностно-активных веществ, таких как амфотерные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества или катионные поверхностно-активные вещества, было показано в примерах, что только определенные анионные поверхностно-активные вещества и неионные поверхностно-активные вещества могут обеспечивать устойчивость композиций, содержащих BPO, для целей настоящего изобретения.

Таким образом, согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие очень мягкие анионные и/или неионные поверхностно-активные вещества новых поколений, имеющие очищающие и/или пенообразующие свойства, приспособленные к покрытой угревой сыпью и чувствительной коже и совместимые с BPO.

Поверхностно-активные вещества считаются мягкими, когда их применение вызывает минимальное набухание, связывание и раздражение кожи. Лаурилсульфат натрия часто выбирается в качестве сравнительного примера раздражающего поверхностно-активного вещества. Поверхностно-активное вещество мягкого действия является менее раздражающим, чем лаурилсульфат натрия (SLS), но также лаурилэфирсульфат натрия. Как правило, считается, что лаурилэфирсульфат натрия представляет собой менее раздражающее анионное поверхностно-активное вещество, чем SLS.

Первую категорию поверхностно-активных веществ составляют поверхностно-активные вещества мягкого действия, которые имеют моющие, очищающие и/или пенообразующие свойства и их выбирают из анионных и/или неионных поверхностно-активных веществ и, более конкретно, из следующего списка. Их можно использовать индивидуально или в сочетании.

Анионное поверхностно-активное вещество имеет такое название вследствие присутствия в молекуле отрицательно заряженной части. Анионное поверхностно-активное вещество имеет общую формулу RX^-M⁺, в которой R представляет собой углеродную цепь, M⁺ представляет собой положительно заряженную группу (такую как ионы натрия, калия, магния, цинка, аммония, триэтаноламин и т.д.), X^- представляет собой отрицательно заряженную группу, в качестве которой может присутствовать любой из следующих ионов: карбоксилат, сульфонат, сульфат или фосфат. Эти поверхностно-активные вещества имеют желательные пенообразующие, моющие и/или очищающие свойства. Более конкретно, мягкие анионные поверхностно-активные вещества выбирают из следующего списка и используются индивидуально или в сочетании:

- Карбоксилатные производные:

алкилизетионаты или ацилизетионаты (соли натрия, калия, аммония или магния), такие как кокоилизетионат натрия под товарным наименованием Hostapon SCI-85G, который продает компания Clariant, или лауроилметилизетионат натрия под товарным наименованием Iselux, который продает компания Innospec, аминокислоты и ациламинокислоты, такие как глютамат, ацилглютамат, например, лауроилглютамат натрия под товарным наименованием Protelan AGL 95, который продает компания Zschimmer & Schartz, каприлоилглютамат натрия под товарным наименованием Protelan AG8, который также продает компания Zschimmer и Schartz, саркозинат или ацилсаркозинат, такие как лауроилсаркозинат натрия под товарным наименованием Protelan LS9011, который продает компания Zschimmer & Schartz, глицинат или ацилглицинат, такие как кокоилглицинат Hostapon SG от компании Clariant, аргинат, аланинат или ацилаланинат, ацилпептиды жирных кислот, яблочные кокоиламинокислоты, такие как Proteol APL от компании SEPPIC, лактилаты или ациллактилаты, лаурилглюкозакарбоксилат натрия (Plantapon LGC Sorb от компании Cognis), лаурет-13-карбоксилат натрия.

- Сульфатные производные:

алкилсульфаты, алкиламидоэфирсульфаты, алкиларилполиэфирсульфаты, моноглицеридсульфаты, алкилэфирсульфаты, такие как кокетсульфат цинка под товарным наименованием Zetesol ZN, который продает компания Zschimmer & Schartz.

- Сульфонатные производные:

алкилсульфонаты, алкиламидсульфонаты, алкиларил, α-олефинсульфонаты и предпочтительно C14-C16-α-олефинсульфонаты, предпочтительно соответствующие натриевые соли, такие как Hostapur OSB, Hostapur OS Liq от компании Clariant или Nansa LSS 495H от компании Hunstman или гранулы Bioterge AS-90 от компании Stepan, парафинсульфонаты, алкилсульфосукцинаты, такие как диоктилсульфосукцинат натрия, алкилэфирсульфосукцинаты, алкиламидсульфосукцинаты; алкилсульфоацетаты; алкилтаураты или ацилтаураты, такие как метилтаураты жирных кислот, метилкокоилтаурат натрия под товарным наименованием Somepon T25, который продает компания Seppic.

- Фосфатные производные:

алкилэфирфосфаты, алкилфосфаты.

Неионные пенообразующие поверхностно-активные вещества представляют собой следующие примеры:

- алкилполиглюкозиды, такие как кокоглюкозид (Plantacare 818 от компании Cognis), децилглюкозид (Plantacare 2000 от компании Cognis), лаурилглюкозид (Plantacare 1200 от компании Cognis), каприлил/каприлглюкозид (Oramix CG110 от компании Seppic)

- алкоксилированные спирты, такие как глицерилкокоат полиэтиленгликоля (PEG-40), сложные эфиры глицерина, сложные эфиры и простые эфиры сорбита, такие как сорбитлаурат PEG-80 (Tween 28 от компании Cognis)

- сложные эфиры сахаров, такие как лаурат сахарозы, стеарат сахарозы или пальмитат сахарозы.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагаются композиции, содержащие поверхностно-активные вещества очень мягкого действия нового поколения, приспособленные к покрытой угревой сыпью и чувствительной коже и выбранные из следующих веществ, которые используются индивидуально или в сочетании: кокетсульфат цинка, кокоилизетионат натрия, лауроилметилизетионат натрия, метилкокоилтаурат натрия, C14-C16-α-олефинсульфонаты, предпочтительно соответствующие натриевые соли, и алкилполиглюкозиды, такие как децилглюкозид.

Соответственно, анионные и/или неионные поверхностно-активные вещества имеют суммарную концентрацию, составляющую от 0,2 мас.% до 20 мас.% в пересчете на массу активного материала (мас.% АМ) по отношению к суммарной массе композиции, предпочтительно от 0,25 мас.% до 10 мас.% и еще предпочтительнее от 0,5 мас.% до 5 мас.%.

Содержание активного материала означает процентное содержание чистого поверхностно-активного вещества, которое содержится в композиции. Во многих случаях имеющиеся в продаже поверхностно-активные вещества продаются в форме водных растворов. Содержание АМ может изменяться в зависимости от количества воды, используемой для разбавления чистого поверхностно-активного вещества и качества исходного материала, поставляемого товарными продавцами.

Изготавливая композицию согласно настоящему изобретению, специалист в данной области устанавливает надлежащую концентрацию товарного поверхностно-активного вещества таким образом, чтобы при его использовании в композиции достигалась требуемая концентрация, составляющая предпочтительно от 0,5% до 5% активного материала по отношению к суммарной массе композиции.

Согласно настоящему изобретению, композиция также содержит глюконат цинка. Глюконат цинка (также называемый zincum gluconium) представляет собой цинковую соль глюконовой кислоты. Это ионное соединение, содержащее глюконат и цинк в молярном соотношении 2:1. Глюконат цинка представляет собой распространенную форму для введения цинка в качестве пищевой добавки.

Глюконовая кислота встречается в природе и производится в промышленности посредством ферментации глюкозы, как правило, под действием грибов черной плесени (Aspergillus niger), а также других грибов, например, таких как пенициллиновые грибы (Penicillium), или бактерий, например, родов Acetobacter, Pseudomonas и Gluconobacter. В своей чистой форме она представляет собой белый или беловатый порошок. Ее можно также производить посредством электролитического окисления, хотя этот способ является более дорогостоящим. Преимущества представляют собой снижение содержания микроорганизмов и более полное протекание реакции, а также получение продукта, имеющего более продолжительный срок хранения.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, концентрация глюконата цинка в пересчете на массу по отношению к суммарной массе композиции составляет от 0,1 мас.% до 1 мас.%, предпочтительно от 0,15 мас.% до 0,3 мас.% и предпочтительнее 0,2 мас.%.

Согласно настоящему изобретению, композиция также содержит соль или производное глицирризиновой кислоты или глицирретиновой кислоты.

Глицирризиновая кислота производится из корня растения под названием лакрица или гладкая солодка (Glycyrrhiza glabra) и имеет доказанные противораздражающие и противовоспалительные свойства. Смягчающие и успокаивающие свойства экстрактов солодки делают их перспективными кандидатами для применения в лечении таких состояний чувствительной кожи, как экзема, эритема, себорейный дерматит и зуд.

Глицирретиновая кислота представляет собой пентациклическое тритерпеноидное производное бета-амиринового типа, получаемое в результате гидролиза глицирризиновой кислоты, также называемой глицирризин, источником которой является лекарственное растение солодка. Она используется в качестве вкусовой добавки, чтобы маскировать горький вкус лекарственных средств, таких как алоэ и хинин. Она является эффективной в лечении пептической язвы, а также проявляет свойства как отхаркивающее (противокашлевое) средство. Она имеет некоторые дополнительные фармакологические свойства, такие как противовирусная, противогрибковая, противопротозойная и противобактериальная активность.

Химическая структура глицирретиновой кислоты

В качестве примерных солей и производных глицирризиновой кислоты можно привести соль калия, соль натрия соль и однозамещенную соль аммония. В качестве примерных солей и производных глицирризиновой кислоты можно привести следующие соединения: сукцинат, двузамещенная натриевая соль, двузамещенная калиевая соль или сложные эфиры вышеупомянутой кислоты, такие как моноглицериновый сложный эфир.

Химическая структура двузамещенного глицирризината калия

Согласно предпочтительному варианту осуществления, производное глицирретиновой кислоты, которое представляет собой двузамещенный глицирризинат калия, используется в концентрации, составляющей от 0,1 мас.% до 1 мас.%, предпочтительно от 0,15 мас.% до 0,3 мас.% и предпочтительнее 0,25 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

Композиция предназначается для местного применения. Предпочтительно композиция применяется в форме водных гелей или водно-спиртовых гелей.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, композиция применяется в форме геля для мытья.

Гель можно определить как полутвердую лекарственную форму, которая содержит гелеобразующее вещество, придающее вязкость, чтобы стабилизировать дисперсию твердого вещества или коллоида. Гель может содержать суспендированные частицы. В геле не содержится липофильная или другая несмешивающаяся фаза, концентрация которой составляет более чем 5 мас.%. Гель представляет собой подходящую форму для очистки кожи на поверхности тела и предпочтительно кожи лица.

Гидрофильная фаза согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой водную фазу.

Водная фаза может присутствовать в количестве, составляющем от 10 мас.% до 99 мас.% и предпочтительно от 50 мас.% до 95 мас.% по отношению к суммарной массе композиции, и в ней предпочтительно содержится вода. В качестве этой воды может присутствовать очищенная вода или туалетная (душистая) вода, такая как васильковая вода, или природная родниковая или минеральная вода, в качестве которой выбираются, например, вода от компании Vittel, вода из источников Vichy, вода из источников Uriage, вода от компании La Roche-Posay, вода от компании Avene или вода из источников Aix les Bains.

Следовательно, настоящее изобретение представляет собой моющую композицию для местного применения, содержащую:

a. бензоилпероксид (BPO);

b. по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество мягкого действия, совместимое с BPO, причем в качестве данного поверхностно-активного вещества выбирают анионные и/или неионные поверхностно-активные вещества;

c. глюконат цинка;

d. двузамещенный глицирризинат калия.

Композиция согласно настоящему изобретению может также содержать, по меньшей мере, одно гелеобразующее или суспендирующее вещество.

Термин «гелеобразующее вещество» или «суспендирующее вещество» используется, чтобы обозначать вещество, способное сохранять BPO в суспензии, даже при воздействии изменения pH вследствие высвобождения бензойной кислоты после разложения BPO. Гелеобразующее вещество или суспендирующее вещество согласно настоящему изобретению также придает композиции желательные характеристики физической и химической устойчивости (например, никакое уменьшение вязкости не наблюдается с течением времени при температурах от 4 до 40°C, и никакое химическое разложение активных веществ не наблюдается с течением времени при температурах от 4 до 40°C).

В качестве неограничительных примеров «гелеобразующих веществ» или «суспендирующих веществ», которые могут представлять собой составляющие композиций согласно настоящему изобретению, в том числе индивидуально или в форме смесей, можно упомянуть смеси микрокристаллической целлюлозы и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (такие как смеси, которые продает под товарным наименованием Avicel CL-611 или RC-S91 компания FMC Biopolymer), «нечувствительные к электролитам» карбомеры, продаваемые под наименованиями Ultrez 20™, Carbopol 1382™, сшитые полимеры акрилаты/C10-C30-алкил, продаваемые под наименованиями Pemulen TR1, Pemulen TR2 или Carbopol ETD2020™ компанией Noveon; полисахариды, неограничительные примеры которых представляют собой ксантановая камедь, такая как Xantural 180™, которую продает компания Kelco, или геллановая камедь, например, Kelcogel с высоким или низким содержанием ацильных групп, такая как Kelcogel F, а также пектин, такие как Genu pHresh, который продает компания KELCO, семейство алюмосиликатов магния, таких как Veegum K™ или Veegum Ultra, которые продает компания Vanderbilt Minerals LLC, силикат натрия-магния, фторсиликат натрия-магния, силикат натрия-магния и четырехзамещенный пирофосфат натрия, продаваемый под товарным наименованием Laponite компанией Rockwood, гуаровая камедь, такая как продукты под товарным наименованием Jaguar от компании Rhodia, хитозаны, целлюлоза и ее производные, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, продукт, продаваемый под товарным наименованием Methocel E4 premium™ компанией Dow Chemical, или гидроксиэтилцеллюлоза, в частности, продукт, продаваемый под товарным наименованием Natrosol HHX 250™ компанией Aqualon, или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, такая как Blanose от компании Ashland, семейство каррагенанов, в частности, вещества следующих четырех подсемейств: κ, λ, β, ω, такие как Viscarin® или Gelcarins®, которые продает компания IMCD, семейство глинистых минералов, точнее, группы смектитов, такие как диоктаэдрический смектит (например, бентонит), семейство акриловых полимеров, связанных с гидрофобными цепями, таких как сополимер PEG-150/децил/SMDI, продаваемый под товарным наименованием Aculyn 44™ (поликонденсат, включающий в качестве составляющих, по меньшей мере, полиэтиленгликоль, содержащий 150 или 180 моль этиленоксида, дециловый спирт и метилен-бис(4-циклогексилизоцианат) (SMDI), при содержании 35 мас.% в смеси 39% пропиленгликоля и 26% воды), сшитый полимер акрилат/стеарет-20 метакрилат, продаваемый под товарным наименованием ACULYN 88, сополимер акрилат/стеарет-20 метакрилат, продаваемый под товарным наименованием ACULYN 22 компанией Rhom and Haas, акрилатные сополимеры, продаваемые под товарным наименованием Aqua SF1 компанией Noveon-Lubrizol, сшитый полимер полиакрилат-1 (Aqua CC от компании Noveon), акрилатный сшитый полимер 4 (Aqua SF2 от компании Noveon) или сополимер акрилат/бегенет-25 метакрилат, продаваемый под товарным наименованием Novethix L-10, полиакрилат-13+полиизобутен+полисорбат 20, продаваемый под товарным наименованием SEPIPLUS 400 компанией Seppic, и гелеобразующие вещества семейства полиакриламидов, такие как смесь, содержащая сополимер акрилоилдиметилтаурата натрия/изогексадекан/полисорбат 80 и продаваемая под товарным наименованием Simulgel 600PHA™ компанией Seppic, или смесь полиакриламид/изопарафин-C13-14/лаурет-7, такая как, например, смесь, продаваемая под товарным наименованием Sepigel 305™ компанией Seppic, сополимер гидроксиэтилакрилат/акрилоилдиметилтаурат натрия, продаваемый под товарным наименованием SEPINOVEMT 10 компанией Seppic, и семейство модифицированных крахмалов, таких как модифицированный картофельный крахмал, продаваемый под товарным наименованием Structure Solanace™, или любые соответствующие смеси.

Гелеобразующее вещество может также представлять собой нейтрализованную полимерную сульфоновую кислоту, такую как сшитый полимер акрилоилдиметилтаурат аммония/карбоксиэтилакрилат, который продает под товарным наименованием ARISTOFLEX TAC компания Clariant.

Предпочтительные гелеобразующие вещества производятся из семейства акриловых полимеров или «устойчивых к электролитам» карбомеров, такие как Carbopol 1382™ или Carbopol ETD2020, семейства полисахаридов, таких как ксантановая камедь или пектин; производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксиэтилцеллюлоза, и бентонитов, таких как Polargel HV от Americain Colloid Company или Optigel CK от компании Rockwood, алюмосиликатов магния, таких как Veegum K и Veegum ultra от компании Vanderbilt Minerals LLC, и нейтрализованных полимерных сульфоновых кислот, такие как сшитый полимер акрилоилдиметилтаурат аммония/карбоксиэтилакрилат, которые используются индивидуально или в форме смеси. Предпочтительнее в гелевой композиции согласно настоящему изобретению гелеобразующие вещества представляют собой алюмосиликаты магния, такие как Veegum K и Veegum Ultra, и/или ксантановая камедь.

Гелеобразующее вещество, которое описано выше, можно использовать в концентрациях, составляющих предпочтительно от 0,001% до 15% и предпочтительнее от 0,15% до 7%.

Композиция согласно настоящему изобретению может также содержать, в частности, по меньшей мере, одно смачивающее вещество. Смачивающая способность представляет собой склонность жидкости к растеканию по поверхности.

Предпочтительно они представляют собой смачивающие вещества, у которых гидрофильно-липофильный баланс (HLB) составляет от 7 до 18, или неионные смачивающие вещества типа полиоксиэтиленированных и/или полиоксипропиленированных сополимеров, или анионные смачивающие вещества, такие как, например, докузат натрия. В качестве неограничительных примеров смачивающих веществ можно упомянуть полоксамеры и, более конкретно, продукт, известный под наименованием Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, который продает компания Croda (бывшая Uniqema), гликоли, в том числе такие, которые известны как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, лаурогликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, этоксидигликоль. Они должны представлять собой жидкости, чтобы обеспечивать простое введение в композицию без необходимости нагревания.

В числе смачивающих веществ, роль которых заключается в том, чтобы уменьшать поверхностное натяжение и обеспечивать большее распространение жидкости по поверхности твердых частиц, предпочтительно используются, не ограничиваясь данным списком, такие соединения, как соединения семейства полоксамеров и/или гликоли, и, более конкретно, Synperonic PE/L44 и/или Synperonic PE/L62, и/или такие соединения, как пропиленгликоль, дипропиленгликоль, дипеларгонат пропиленгликоля, лаурогликоль, этоксидигликоль.

В качестве примерного предпочтительного смачивающего вещества можно упомянуть пропиленгликоль или Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124™), используемый индивидуально или в форме смеси.

Концентрация смачивающих веществ, используемых в композициях согласно настоящему изобретению, составляет от 0,001 мас.% до 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 мас.% до 10 мас.% и предпочтительнее от 1 мас.% до 7 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

Термин «для местного применения» используется для обозначения нанесения на кожу или слизистые оболочки.

Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать, по меньшей мере, одну из следующих добавок, упоминаемых в качестве примера и используемых в композиции индивидуально или в сочетании:

- Антиоксиданты, такие как витамин E и его производные, такие как DL-альфа-токоферол или токоферолацетат от компании Roche, витамин C и его производные, такие как аскорбилпальмитат от компании Roche, бутилированный гидрокситолуол, продаваемый под товарным наименованием Nipanox BHT компанией Clariant, натриевые метабисульфитвитамины, такие как витамин PP или ниацинамид.

- Смягчающие и/или противораздражающие вещества, такие как сополимер PPG-12/SMDI, продаваемый под товарным наименованием Polyolprepolymer-2 компанией Bertek Pharmaceuticals, или аллантоин или его производные, или гиалуроновая кислота, Polyquaternium-51, в том числе Lipidure PMB, который продает компания Rossow, D-пантенол, алоэ лекарственное.

- Лецитины.

- Холестерин.

- Консерванты, такие как хлорид бензалкония, бронопол, хлоргексидин, хлоркрезол и соответствующие производные, этиловый спирт, феноксиэтанол, сорбат калия, бензоат натрия, диазолидинилмочевина, бензиловый спирт, парабены или их смеси, метилпарабен, продаваемый под товарным наименованием Nipagin M компанией Clariant, пропилпарабен, продаваемый под товарным наименованием Nipasol компанией Clariant, или их смесь, продаваемая под товарным наименованием Nipastat компанией Clariant.

- Кислоты или основания, такие как лимонная кислота, молочная кислота, анисовая кислота, цитрат натрия, триэтаноламин, аминометилпропанол, гидроксид натрия, диизопропаноламин.

- Хелатообразующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и ее соли, такие как двузамещенный этилендиаминтетраацетат натрия.

- Увлажняющие вещества, такие как пропиленгликоль, глицерин, пентиленгликоль, 1,2-гександиол или каприлилгликоль, пропан-1,3-диол, ускорители пенообразования, в качестве которых выбирают, например, полиэтиленгликоль, такой как PEG-75, или глицерилмонокаприлат (Imwitor 308 от компании Sasol), сесквикаприлат сорбита (Antil soft SC от компании Evonik), которые используются в композиции индивидуально или в сочетании.

- Ингредиенты, обеспечивающие равномерность пены, в качестве которых выбирают PEG-7 глицерилкокоат, гидрированный глицерилпальмитат PEG-200 (Antil 200 от компании Evonick), полипропилентерефталат (Aristoflex PEA от компании Clariant), C12-C13-алкиллактат (Cosmacol ELI от компании Sasol), которые используются в композиции индивидуально или в сочетании.

- Солюбилизирующее ароматизатор вещество, такое как PEG-40/гидрированное касторовое масло, PEG-60/гидрированное касторовое масло, полисорбат 80, полисорбат 20, которые используются индивидуально или в сочетании.

- Ароматизирующее вещество или ингредиенты, придающие аромат композиции, такие как натуральные или эфирные масла.

- Пережиривающие вещества, такие как Lamesoft PO 65 от компании Cognis (кокоглюкозид и глицерилолеат), Softigen 767 (PEG-6-каприловый/каприновый глицериды) от компании Sasol.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, композиция представляет собой моющую композицию для местного применения, которая отличается тем, что в ней содержатся:

a. бензоилпероксид,

b. по меньшей мере, одно анионное и/или неионное поверхностно-активное вещество, в качестве которых выбирают кокетсульфат цинка, кокоилизетионат натрия, лауроилметилизетионат натрия, C14-C16-α-олефинсульфонаты и децилглюкозид,

c. глюконат цинка,

d. двузамещенный глицирризинат калия,

e. по меньшей мере, одно гелеобразующее вещество, в качестве которого выбирают вещества семейства полиакриламидов, «нечувствительные к электролитам» карбомеры, полисахариды, производные целлюлозы, бентонит, алюмосиликат магния и нейтрализованная полимерная сульфоновая кислота индивидуально или в форме смеси.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, моющая композиция представляет собой пенообразующую композицию. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления, композиция присутствует в форме геля.

Композиция согласно настоящему изобретению является устойчивой.

В более предпочтительной композиции согласно настоящему изобретению содержатся:

a. от 1 мас.% до 5 мас.% бензоилпероксида,

b. от 0,5 мас.% до 5 мас.% в пересчете на массу активного материала по отношению к суммарной массе композиции, по меньшей мере, одного анионного и/или неионного поверхностно-активного вещества, в качестве которого выбирают кокетсульфат цинка, кокоилизетионат натрия, лауроилметилизетионат натрия, C14-C16-α-олефинсульфонаты и децилглюкозид, в суммарной концентрации,

c. от 0,1 мас.% до 1 мас.% глюконата цинка,

d. от 0,1 мас.% до 1 мас.% двузамещенного глицирризината калия,

e. от 0,15 мас.% до 7 мас.%, по меньшей мере, одного гелеобразующего вещества, в качестве которого выбирают вещества семейства полиакриламидов, «нечувствительные к электролитам» карбомеры, полисахариды, производные целлюлозы, бентонит, алюмосиликат магния и нейтрализованная полимерная сульфоновая кислота индивидуально или в форме смеси.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает композицию, которая определена в данном документе, в целях ее использования для улучшения, предотвращения или приостановления дерматологического состояния, связанного с угревой сыпью, как определено далее.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает такую композицию в целях ее использования для предотвращения, приостановления или лечения обыкновенной угревой сыпи.

Следующий предмет настоящего изобретения представляет собой применение композиции согласно настоящему изобретению для лечения и/или предотвращения дерматологического состояния, связанного с лечением угревой сыпи, в частности, такой как обыкновенные угри, черные угри, папуло-пустулезные угри, папуклокомедоновые угри, узелково-кистозные угри, шаровидные угри, келоидные угри на задней стороне шеи, рецидивирующие милиарные угри, некротические угри, угри новорожденных, профессиональные угри, розовые угри, старческие угри, солнечные угри и медикаментозные угри. Изготовленная фармацевтическая композиция предпочтительно предназначается для использования в целях предотвращения, приостановления или лечения обыкновенной угревой сыпи.

Настоящее изобретение также предлагает способ улучшения и/или предотвращения и/или приостановления дерматологического состояния, связанного с лечением угревой сыпи. Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ лечения в целях красоты внешнего вида кожи или ее поверхности, согласно которому композиция, содержащая BPO в физиологически приемлемой среде, наносится на кожу и/или ее наружные придатки. Согласно предпочтительному варианту осуществления, данное лечение предназначается для кожи, склонной к образованию угревой сыпи, или для устранения жирного внешнего вида кожи или волос.

Во всем тексте настоящего документа, если не определено другое условие, подразумевается, что при упоминании интервалов концентрации они включают верхний и нижний пределы вышеупомянутого интервала. Аналогичным образом, если не определено другое условие, пропорции разнообразных составляющих компонентов композиции выражаются как массовые процентные доли (мас.%) по отношению к суммарной массе вышеупомянутой композиции.

Одна проблема, которую решает композиция согласно настоящему изобретению, представляет собой устойчивость пенообразующей моющей композиции, в которой содержится BPO. Эта устойчивость включает химическую и физическую устойчивость.

Композиция считается физически устойчивой, если ее органолептические характеристики, pH, вязкость и однородность дисперсии BPO сохраняются в заданных пределах с течением времени при различных температурах хранения (4°C, комнатная температура, 30°C и 40°C). Согласно настоящему изобретению, считается, что комнатная температура представляет собой температуру в интервале от 15°C до 25°C.

Композиции считаются химически устойчивыми, если концентрация активного лекарственного ингредиента сохраняется в заданных пределах с течением времени при различных температурах хранения, например, таких как 4°C, комнатная температура, 30°C и 40°C. Следовательно, активный лекарственный ингредиент присутствует в композиции в приемлемом процентном содержании по отношению к первоначальному количеству, введенному в композицию.

Согласно настоящему изобретению, композиции считаются химически устойчивыми, когда содержание BPO находится в пределах от 90 до 110% по отношению к заданной концентрации активного лекарственного ингредиента.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не могут ограничивать объем настоящего изобретения.

Следующие примеры описывают разнообразные композиции согласно настоящему изобретению. Устойчивость анализировали следующими способами:

- Измерение остаточного BPO с течением времени при различных температурах в целях определения химической устойчивости BPO. Анализ осуществляли, используя жидкостную хроматографию высокого давления (HPLC) с детектором ультрафиолетового излучения при 235 нм. Концентрация BPO в каждом исследуемом интервале в каждом примере (смесь или композиция) выражается как процентная доля по отношению к первоначальному количеству.

- Физический анализ композиции для наблюдения суспензии BPO и оценки в случае какой-либо седиментации или агломерации. Кроме того, осуществляли измерения pH и вязкости и органолептические оценки в качестве составляющих физического анализа.

Общее наблюдение заключалось в том, что все композиции, изготовленные согласно настоящему изобретению (за исключением примера 1) и проиллюстрированные следующими примерами, демонстрировали приемлемую физическую устойчивость без модификации суспензии BPO.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не могут ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1. Сравнительное исследование устойчивости для демонстрации химической неустойчивости BPO в присутствии классических амфотерных поверхностно-активных веществ. Жидкостная хроматография высокого давления с детектором ультрафиолетового излучения (HPLC-UV) представляла собой способ, используемый для количественного определения BPO в образцах.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% кокоамфоацетата натрия в качестве амфотерного поверхностно-активного вещества, продаваемого под товарным наименованием REWOTERIC® AM C компанией Evonik или AMPHOSOL® 1C компанией Stepan.

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% кокоамфоацетата натрия, через 1 месяц при 40°C.

Результаты показывают, что BPO не обнаруживался в растворе через 1 месяц (T1M), демонстрируя тем самым, что разложился весь BPO, добавленный в композицию в процессе ее изготовления и проанализированный в начальный момент времени (T0).

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% двузамещенной натриевой соли кокоамфодиуксусной кислоты в качестве амфотерного поверхностно-активного вещества, продаваемого под товарным наименованием REWOTERIC® AM 2 C компанией Evonik.

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% двузамещенной натриевой соли кокоамфодиуксусной кислоты, через 1 месяц при 40°C

Результаты показывают, что BPO не обнаруживался в растворе через 1 месяц, демонстрируя тем самым, что разложился весь BPO, добавленный в композицию в процессе ее изготовления и проанализированный в начальный момент времени (T0).

Пример 2. Химическая устойчивость BPO в присутствии мягких анионных и неионных поверхностно-активных веществ.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% сложного эфира сахара (лаурат сахарозы) в качестве неионного поверхностно-активного вещества.

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% сложного эфира сахара (лаурат сахарозы) после хранения в течение двух месяцев (T2M) при 40°C.

Результаты показывают, что BPO проявляет устойчивость (определяемые значения составляют от 90 до 110% относительно заданного значения) в очищенной воде, содержащей 5% лаурата сахарозы, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% децилглюкозида в качестве неионного поверхностно-активного вещества.

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% децилглюкозида, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

Результаты показывают, что BPO проявляет устойчивость в очищенной воде, содержащей 5% децилглюкозида, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% кокетсульфата цинка в качестве мягкого анионного поверхностно-активного вещества

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% кокетсульфата цинка, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

Результаты показывают, что BPO проявляет устойчивость в растворе после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% кокоилизетионата натрия в качестве мягкого анионного поверхностно-активного вещества

Химическая устойчивость BPO в воде, содержащей 5% кокоилизетионата натрия, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

Результаты показывают, что BPO проявляет устойчивость в водном растворе, содержащем 5% кокоилизетионата натрия, после хранения в течение двух месяцев при 40°C.

- Композиция, содержащая очищенную воду, BPO и 5% метилкокоилтаурата натрия в качестве мягкого анионного поверхностно-активного вещества.

Химическая устойчивость BPO в очищенной воде, содержащей 5% метилкокоилтаурата натрия, после хранения в течение одного месяца при 40°C.

Результаты показывают, что BPO проявляет устойчивость в водном растворе, содержащем 5% метилкокоилтаурат натрия, после хранения в течение одного месяца при 40°C.

Композиции в примерах 3-21 изготавливали следующим способом:

Стадия 1: в основной лабораторный стакан помещали требуемое количество очищенной воды и нагревали до 75°C, а затем диспергировали алюмосиликат магния.

Стадия 2: охлаждали до 60°C и добавляли ксантановую камедь в процессе перемешивания.

Стадия 3: выдерживали при 60°C и продолжали перемешивание до гидратации гелеобразующих веществ, затем добавляли EDTA и пенообразующие поверхностно-активные вещества и перемешивали до однородного состояния.

Стадия 4: охлаждали до 50°C, вводили PEG-75 (по мере необходимости) и двузамещенный глицирризинат калия в процессе перемешивания и перемешивали до однородного состояния.

Стадия 5: охлаждали до 40°C, вводили глюконат цинка, регулировали pH лимонной кислотой и перемешивали до однородного состояния.

Стадия 6: в дополнительном лабораторном стакане изготавливали предварительную дисперсию BPO, используя полоксамер и пропиленгликоль, в процессе интенсивного перемешивания и выдерживания при низкой температуре (в ванне со льдом).

Стадия 7: добавляли предварительную дисперсию BPO в основной лабораторный стакан в процессе перемешивания и продолжали охлаждение.

Стадия 8: в композицию в процессе перемешивания вводили, по мере необходимости, другие добавки (например, ароматизирующее вещество), охлаждали до 30°C и прекращали перемешивание.

Композиции во всех примерах, описанных ниже, проявляли физическую устойчивость после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре (RT), 30°C и 40°C.

Пример 3

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 3 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C в композиции, описанной в примере 3.

Пример 4

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 4 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и в течение одного месяца при 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и в течение одного месяца при 40°C в композиции, описанной в примере 4.

Пример 5

Пример 6

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 6 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре, 30°C и 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре, 30°C и 40°C в композиции, описанной в примере 6.

Пример 7

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 7 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение двух месяцев при 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение двух месяцев при 40°C в композиции, описанной в примере 7.

Пример 8

Пример 9

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 9 после хранения в течение двух месяцев при комнатной температуре и 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение двух месяцев при комнатной температуре и 40°C в композиции, описанной в примере 9.

Пример 10

Пример 11

Пример 12

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 12 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение одного месяца при 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение одного месяца при 40°C в композиции, описанной в примере 12.

Пример 13

Пример 14

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 14 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и 40°C в композиции, описанной в примере 14.

Пример 15

Пример 16

Химическая устойчивость BPO в композиции примера 16 после хранения в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение одного месяца при 40°C:

Данные показывают, что BPO проявляет химическую устойчивость в течение трех месяцев при комнатной температуре и 30°C и в течение одного месяца при 40°C в композиции, описанной в примере 16.

Пример 17

Пример 18

Пример 19

Пример 20

Пример 21

Пример 22

Реферат

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой моющую композицию для местного применения для предотвращения, приостановления или лечения обыкновенной угревой сыпи и дерматологических состояний, связанных с лечением угревой сыпи, отличающуюся тем, что она содержит: (a) активный ингредиент – бензоилпероксид, (b) по меньшей мере одно анионное и/или по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, (c) глюконат цинка, (d) двузамещенный глицирризинат калия, (e) по меньшей мере одно гелеобразующее вещество. Второй и третий объекты – применение композиции по указанному назначению. Четвертый объект – способ лечения или улучшения состояния при угревой сыпи кожи человека путем применения композиции. Технический результат заключается в повышении устойчивости при хранении композиции, содержащей бензоилпероксид. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 42 табл., 22 пр.

Формула