Стабильный необратимый гидрофильный гель и способ его получения - RU2225185C2

Описание

Изобретение относится к области стабильных необратимых гидрофильных гелей, в частности на основе смесей поли(амида, амина или спирта) и гидрофильного полиальдегида, которые можно использовать в перевязочных материалах для различных целей, включая косметические цели.

Описание уровня техники
Известно, что комплексы поливинилпирролидона (ПВП) с полиуретанами образуют гидрофильные смеси, которые можно использовать для повязок для ран или в косметических препаратах. Например, в патенте США 5156601 описана повязка, которая включает липкий гель полиуретана и поли(N-виниллактам), такой как ПВП с частично раскрытыми в кольце пирролидоновыми группами. В патенте США 5420197 описаны гидрофильные гели, образованные поли(N-виниллактамами), например, ПВП с частично раскрытыми в кольце пирролидоновыми группами, и хитозанами. Другие ссылки, представляющие интерес, включают патенты США 5135755 и 5206322.

Хотя некоторые из гидрофильных гелей, описанных в уровне техники, можно использовать для получения повязок для ран и для других дерматологических целей, многие известные гидрофильные гели являются обратимыми и имеют тенденцию к холодному течению.

Вследствие этого до сих пор существует потребность в повязках, имплантатах и дерматологических композициях для гелей, которые являются необратимыми и не проявляют склонности к холодному течению.

Таким образом, целью данного изобретения является создание композиций для повязок и дерматологически совместимых композиций, которые включают гели, обладающие гидрофильными и абсорбирующими свойствами и не проявляющие склонность к холодному течению.

Дальнейшей целью является получение гелей, не требующих дорогого оборудования и/или дорогостоящей технологии.

Еще одной целью является создание гелей полиальдегида и поли(спирта, амина, амида), которые можно использовать в различных продуктах, например в повязках для полостей, пластырях для доставки лекарств, масках для лица, имплантатах и повязках для ран.

Сущность изобретения
Данное изобретение, направленное на удовлетворение существующих потребностей, предусматривает необратимые гидрофильные гели, которые можно вводить в составы для повязок, дерматологически совместимые композиции, тампоны для ран, повязки для ран, повязки для ожогов, перевязочные материалы для доставки лекарств, сухие пленки, косметические маски и косметические накладки для компрессов. Гели по изобретению включают смесь гидрофильного полиальдегида и полимера, выбранного из группы, состоящей из полиамида, полиамина и полиспирта.

Гидрофильные полиальдегиды, используемые при приготовлении гелей по изобретению, включают, не ограничиваясь этим, гомополимер, сополимер или тройной сополимер акролеина, винилформаля, глутарового диальдегида и их смесей. Полиамиды, используемые при получении гелей по изобретению, включают, не ограничиваясь этим, гомополимер, сополимер или тройной сополимер на основе акриламида, N-виниллактамов, N-винилформаля и их смесей. Полиамины, пригодные для получения гелей по изобретению, включают, не ограничиваясь этим, гомополимер, сополимер или тройной полимер на основе этилендиамина, аллиламина, винилпиридина, N-винилформаля, хитозана, виниламина и их смесей. Полиспирты, используемые по данному изобретению, включают гомополимер, сополимер или тройной полимер на основе гидролизованного поливинилацетата, аллилового спирта, целлюлозы, этиленгликоля, этиленоксида и их смесей.

Гель, предпочтительно, включает, по меньшей мере, один дополнительный ингредиент, который может высвобождаться из геля. Предпочтительно, чтобы высвобождаемый ингредиент представлял собой душистое вещество, или биологически активный материал, или вещество для обработки тела.

Композиции для повязок согласно изобретению имеют преимущество, заключающееся в том, что они самоприлипают к коже, но легко отшелушиваются. В результате осуществления данного изобретения получаются гели, которые стабильны даже в холодной воде, способны абсорбировать, многократно увеличивая свой вес, в воде и способны доставлять лекарственные препараты снаружи в то место тела, которое желательно. Наиболее важно то, что изделия на основе этих гелей по изобретению обладают неожиданным свойством сопротивляться холодному течению.

Другие усовершенствования, создаваемые данным изобретением по сравнению с уровнем техники, будут понятны из нижеследующего описания, в котором даны предпочтительные варианты данного изобретения.

Описание никоим образом не ограничивает объем данного изобретения, а скорее описывает рабочие примеры его осуществления. Объем данного изобретения определяется формулой изобретения.

Подробное описание изобретения
Данное изобретение предусматривает необратимый гидрофильный гель, используемый в композициях для повязок, тампонов для ран, повязок для ран, повязок для ожогов, повязок для доставки лекарств, сухих пленок, косметических масок и косметических оберток для компрессов. Стабильный необратимый гидрофильный гель по изобретению включает двухкомпонентную смесь. Один компонент представляет собой гидрофильный полиальдегид, а другой - полиамид, полиамин или полиспирт.

Гидрофильный полиальдегид получают путем прививки мономерных альдегидов на поли(N-виниллактамы). Альдегидные мономеры включают, не ограничиваясь этим, акролеин, винил формальглутаровый альдегид. Эти соединения коммерчески доступны, например, в Aldrich Chemical Co.

В мономерной форме акролеин является очень реакционноспособным и довольно токсичным. При прививке на длинноцепочечный биосовместимый полимер, такой как, например, поливинилпирролидон (ПВП) или полиэтиленгликоль (ПЭГ) получается гидрофильный высокореакционный нетоксичный высокомолекулярный полиальдегид. Кроме ПВП при получении гидрофильного полиальдегида по изобретению можно использовать другие подходящие сомополимеры, сополимеры и тройные сополимеры N-виниллактамов.

Используемый здесь термин поли(N-виниллактам) следует понимать как охватывающий без ограничений гомополимеры, сополимеры и тройные сополимеры N-виниллактамов, таких как N-винилпирролидон, N-винилбутиролактам, N-винилкапролактам и т.п., так же, как эти полимеры, полученные с небольшими количествами, например, до примерно 20 вес.% одного или нескольких других виниловых мономеров, сополимеризующихся с N-виниллактамами. Сополимеры или и тройные полимеры поли(N-виниллактама) могут содержать N-виниллактамные звенья, например винилпирролидоновые, сополимеризованные с мономерами, содержащими функциональную винильную группу, такими как акрилаты, гидроксиалкилакрилаты, метакрилаты, акриловая кислота или метакриловая кислота и акриламиды. Из гомополимеров поли(N-виниллактамов) предпочтительными являются гомополимеры винилпирролидона (ПВП). Из сополимеров N-виниллактамов предпочтительны сополимеры винилпирролидона, акриламида. Подходящими тройными сополимерами N-виниллактамов без ограничений являются сополимеры винилпирролидона, винилкапролактама и диметиламиноэтилметакрилата. Различные поливинилпирролидоны являются коммерчески доступными.

Лактам можно рассматривать как циклический амид, полученный из аминокислоты путем удаления молекулы воды из групп -СООН и -NH₂. Следовательно, лактам содержит в кольце группу -NHCO. N-виниллактам содержит винильную группу у атома азота в кольце, и мономер может полимеризоваться по винильной группе. Неожиданно было установлено, что когда высокомолекулярный реакционноспособный гидрофильный полиальдегид, полученный путем прививки мономерных альдегидов на поли(N-виниллактамы), смешивают с полимерами, содержащими гидроксильные группы спиртов, амидные или аминные группы, образуется гидрофильный необратимый гель, не выделяющий альдегидов. Используемый здесь термин "гидрофильный" означает свойство проявлять сильную тенденцию связывать или абсорбировать воду, что приводит к набуханию и образованию геля. Далее, используемый здесь термин "необратимый гель" означает материал, который не теряет свою структурную целостность при нагревании, облучении или добавлении химических добавок, таких как, например, гели из агара и полиакриламидные гели.

Неожиданно было также установлено, что гидрофильные необратимые гели по изобретению обладают очень ценным свойством сопротивляться холодному течению. Термин "холодное течение" относится к ползучести при комнатной температуре. Благодаря вязкоэластичной природе пластические материалы под нагрузкой в течение какого-то промежутка времени имеют тенденцию к деформации в большей степени, чем тогда, когда та же самая нагрузка снимается сразу же после ее приложения. Степень этой деформации возрастает с увеличением продолжительности нагрузки и с увеличением температуры. Ползучесть представляет собой постоянную деформацию, возникающую вследствие продолжительной нагрузки ниже предела эластичности. Эта деформация через какой-то промежуток времени действия нагрузки частично восстанавливается (первичная ползучесть) после снятия нагрузки и частично не восстанавливается (вторичная ползучесть). Используемый здесь термин "холодная текучесть" относится к свойству необратимых гелей по изобретению изменять структуру в течение какого-то промежутка времени под действием силы тяжести.

Полимеры, содержащие спиртовые, амидные или аминные функциональные группы, охватывают без ограничения полиспирты, полиамиды и полиамины, включая также природные полиспирты, полиамиды и полиамины. Полиспирты, пригодные для реакции с полиальдегидами с образованием гидрофильных необратимых гелей по изобретению, включают, не ограничиваясь этим, коммерчески доступный гидролизованный поливинилацетат, полимеры на основе аллилового спирта, целлюлозы, этиленгликоля, этиленоксида и их смесей.

Подходящие полиамиды включают, не ограничиваясь этим, коммерчески доступные полимеры на основе акриламида, N-виниллактамов, N-винилформаля и их смесей.

Полиамины, пригодные для образования гелей по изобретению, включают без ограничения коммерчески доступные полимеры на основе этилендиамина, аллиламина, винилпиридина и хитозана.

Для получения геля водный раствор поли(N-виниллактама) смешивают с полимеризующимся альдегидом с образованием водного раствора гидрофильного полиальдегида. Водный раствор поли(N-виниллактама) содержит от примерно 5% до примерно 50% по весу полиальдегида. Полученный полиальдегид затем смешивают с водным раствором полиамина, полиспирта или полиамида в соотношении от примерно 12: 1 по весу до примерно 1:1 по весу с получением смеси, имеющей общее содержание полимера от примерно 1 вес.% до примерно 50 вес.% и, предпочтительно, от 5 вес.% до 15 вес.% полиальдегида, полиамина, полиамида и полиспирта.

Водный раствор полиамина содержит от примерно 5 вес.% до примерно 50 вес. % полиамина. Водный раствор полиамида содержит от примерно 5 вес.% до примерно 50 вес.% полиамида. Водный раствор полиспирта содержит от примерно 5 вес.% до примерно 50 вес.% полиспирта.

Полученной смеси дают отвердиться в течение промежутка времени от примерно 10 секунд до примерно 2 часов до образования гидрофильного необратимого геля. Время и температура отверждения не являются решающими. Для удобства можно применять комнатную температуру, но при повышенных температурах время может быть сокращено. Термин "гель" означает вязкое или полутвердое и желеподобное состояние. Гели по изобретению являются стабильными и, следовательно, необратимыми и нерастворимыми в воде, даже в кипящей, или в спирте. Гели являются гидрофильными и способны многократно увеличивать свой вес в воде или, по меньшей мере, на 100%. Используемый здесь термин "липкий" означает свойство быть липким на ощупь или прилипающим в такой степени, что гель прилипает к коже и в то же время легко удаляется, когда это желательно.

Хотя точная природа механизма образования геля не известна, полагают, что добавление полиальдегида к полимеру, содержащему аминные, амидные или спиртовые функциональные группы, дает толчок образованию ковалентных сшивок, диспергированных в сетке ионных связей, содержащихся в полиамиде, полиамине или полиспирте.

В гели по изобретению могут быть введены многие различные типы дополнительных веществ, включая органические соли, неорганические соли при низких концентрациях, спирты, амины, полимерные латексы, наполнители, поверхностно-активные вещества, пигменты, красители, душистые вещества и т.д., если только они не мешают образованию геля. Многие из этих добавок могут высвобождаться непосредственно из геля.

Гели по изобретению особенно полезны в качестве носителей для различных высвобождающихся биологически активных веществ, имеющих лечебное или терапевтическое значение для людей или животных. Среди биологически активных веществ, подходящих для введения в гели по изобретению, находятся гормоны, снотворные вещества, успокаивающие вещества, транквилизаторы, противосудорожные вещества, релаксанты мышц, анальгетики, жаропонижающие средства, противовоспалительные агенты, местные анестетики, спазмолитические средства, противоязвенные агенты, антивирусные вещества, антибактериальные средства, противогрибковые средства, симпатомиметические средства, сердечно-сосудистые средства, противоопухолевые агенты и т.д. Биологически активное вещество добавляют в фармацевтически активном количестве.

В качестве биологически активных добавок особенно предпочтительными являются нитроглицерин, скополамин, пилокарпин, эрготамина тартрат, фенилпропаноламин и теофиллин; а также антимикробные агенты, такие как тетрациклин, неомицин, окситетрациклин, триклозан, цефазолин натрия, сульфадиазин серебра, а также салицилаты, такие как метилсалицилат и салициловая кислота; никотинаты, такие как метилникотинат; капсаицин, бензокаин, α-гидроксикислоты, витамины и биостатики. Когда гель должен быть использован для косметического лечения, могут быть добавлены гидратирующие агенты, такие как пирролидинкарбоксилат натрия, полиолы и полимеры. Для увлажнения, однако, гидратирующую функцию для кожи может выполнять одна вода в большом количестве, которая может абсорбироваться гелем.

Водорастворимые и нерастворимые в воде добавки, такие как описанные выше, можно вначале до начала приготовления геля смешать с водным растворителем, можно смешать их с водным раствором поли(N-виниллактама) или с водным раствором полиамина, полиамида или полиспирта в процессе приготовления геля. Водорастворимые ингредиенты предпочтительно смешать с ПВП до смешения с полимером, содержащим аминные, амидные или гидроксильные функциональные группы. Можно также эмульгировать нерастворимые в воде вещества путем добавления поверхностно-активных веществ или к поли(N-виниллактаму), или полиамину, полиамиду или полиспирту. Или же добавки можно смешать с гелевым препаратом после того, как поли(N-виниллактам) смешают с полиамином, полиамидом или полиспиртом. Добавки можно также наносить на поверхность повязки с гелем, например, путем распыления, окунания, при помощи кисти или валков. Гель можно использовать для изготовления адсорбирующих тампонов или повязок для ран, масок для кожи или оберток, пластырей, доставляющих лекарство, имплантатов и сухих пленок.

Когда гель используют для тампонов для ран или повязки для накладывания на полость раны, он обеспечивает повязкам такие желательные свойства как: (1) биосовместимость; (2) способность соответствовать полости раны; (3) отсутствие прилипания к ране; (4) способность абсорбировать эксудат; (5) способность удаляться одним куском из раны; (6) способность сохранять физическую целостность после набухания в эксудате; (7) легкость в обращении, поскольку он не является слишком липким.

При использовании в качестве увлажняющей маски для кожи гель имеет отличную гидратирующую способность, предпочтительно, не содержит спирта и легко и полностью удаляется.

При использовании для имплантатов гель обладает превосходной способностью сохранять физическую целостность при различных условиях, в условиях воздействия тепла и влажности. Гель является также биосовместимым, поэтому он прекрасно подходит для изготовления имплантатов.

При изготовлении сухой пленки и использовании в качестве маски для кожи он образует гибкую прозрачную гидрофильную пленку, которая прилипает к коже при смачивании водой. Пленка может удерживать активные увлажняющие вещества и другие ингредиенты близко к коже, способствуя их доставке. Пленка также легко может быть снята через какой-то промежуток времени, при этом следов пленки не остается.

Для получения продуктов по изобретению сам гель может быть помещен в форму для получения сухой пленки или в систему из двух частей, где требуется смешение перед использованием; или же он может быть на подложке и покрыт слоем, препятствующим прилипанию геля. Этот наружный слой удаляют перед наложением на кожу. Подложка может выполнять одну или несколько функций, включая упрочнение, создание газового или жидкого барьера, придание подложке воздухопроницаемости, создание защиты для геля и области обработки и т.п.

Выбор подложки для придания нужных свойств хорошо известен специалистам. Подходящие подложки включают без ограничения полимерную пленку, коллагеновую пленку или ткань, нетканый материал или их сочетание. Предпочтительные подложки включают полиуретановую или полиэфирную пленку, растягивающийся материал, наружный снимающийся слой и их сочетания.

Гель может быть нанесен или разбрызган на подложку или субстрат любыми известными средствами. Гель может быть соединен с неограниченным разнообразием субстратов или подложек, включая полимерные пленки, металлическую фольгу, ткани и нетканые материалы из натуральных и синтетических волокон и т.д. Подложкой, обеспечивающей барьерные свойства для газа и жидкости, может быть полимерная пленка, например, из полиуретана. Необходимые композиционные материалы с гелем можно изготовить, используя пленки из сложного полиэфира, поливинилового спирта или поливинилиден-хлорида. Когда у геля есть защитная подложка, такая структура применяется в особенности как повязка для ран и ожогов. Влага удерживается, а избыток эксудата абсорбируется, способствуя заживлению, попадание же бактерий в рану или область ожога предотвращается, микробный стаз может поддерживаться за счет введения антимикробного агента в гель для предотвращения инфекции. Для удобства использования липкий гель на подложке покрывают наружным слоем, которым может быть пленка с нанесенным силиконом или полиэтилен.

Гель может быть нанесен на подложку так, что он занимает всю или часть поверхности подложки. Если гель занимает часть поверхности подложки, те участки подложки, которые не содержат геля, могут быть снабжены дополнительно клеем. Гель может также содержать вещества для повышения клейкости, например поликислоты, полиолы и полиамины, которые способствуют липкости. Повязка этого типа располагается на коже так, что дополнительный адгезив соприкасается с кожей, а гель-абсорбент касается раны. Дополнительный адгезив обеспечивает получение повязки, сохраняющей свойство адгезии, когда абсорбирующий гель становится насыщенным эксудатом из раны и теряет в какой-то степени способность к адгезии вследствие эффекта разбавления. Согласно предпочтительному варианту повязку получают путем отливки двух пластин геля на двух раздельных подложках, нанесения раствора биологически активного материала на поверхность одной из пластин и сжатия пластин вместе для того, чтобы биологически активный материал оказался между двумя пластинами.

Согласно еще одному варианту гель можно использовать в дерматологически совместимых композициях для косметических препаратов и косметических компрессов. Согласно еще одному варианту гель можно использовать в косметических препаратах, например в масках для лица и накладках для ногтей. Гель выполняет гидратирующую функцию с подложкой или без нее, а косметический эффект может быть усилен за счет введения других ингредиентов. Набор для косметического геля может содержать уже готовый гель или два компонента: поли(N-виниллактам) и полимер, содержащий спиртовые, аминные или амидные группы. В готовый гель или в любой компонент могут быть введены другие косметические агенты, например гидратирующие, душистые вещества и т.п. При использовании компоненты могут быть смешаны и нанесены. После применения гель легко может быть удален. Следует иметь в виду, что термин "косметический" означает препарат, предназначенный для сохранения или улучшения внешности.

Согласно еще одному варианту в гель можно вводить душистые вещества. Когда гель сохраняется увлажненным в подходящем вентилируемом контейнере, душистые вещества медленно высвобождаются, освежая воздух.

Нижеследующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, они не ограничивают его объем. В этих примерах получаются необратимые гидрофильные гели, которые не выделяют альдегидов и могут быть использованы для повязок для раны или ожога, имплантатов или в косметических целях.

Пример 1.

В три круглодонные колбы объемом 250 мл, снабженные мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают (1) 99,0 г 10% раствора ПВП (Kollidon 90F, BASF) в первую колбу; (2) 99,0 г 10% раствора полиэтиленгликоля во вторую колбу и (3) 99,0 г 10% раствора полиэтилендиамина в третью колбу. Раствор нагревают до 60^oС при перемешивании, затем в каждую колбу добавляют 0,5 г водорастворимого инициатора (Wako V-50, Dock Resins Co) и раствор в каждой колбе перемешивают в течение 30 минут. Затем в каждую колбу добавляют 0,5 г акролеина, полимеризующегося альдегида, изготавливаемого Aldrich Chemical Co., полученный раствор нагревают до 75^oС в течение 6 часов при перемешивании. При смешении с полимерами, содержащими гидроксильные, амидные или аминные функциональные группы, каждый из ПВП, полиэтиленгликоля и полиэтилендиамина в каждой колбе образует гидрофильный необратимый гель, выделения альдегидов не обнаружено.

Пример 2.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 99,0 г 25% раствора ПЭГ (Carbowax, Fischer Co. ). Раствор нагревали при 60^oС при перемешивании, затем добавляли 0,5 г водорастворимого инициатора (перекись водорода, Aldrich Chemical Co.) и перемешивали раствор в течение 30 минут. Затем добавляли 0,5 г полимеризующегося альдегида (акролеин, Aldrich Chemical Co.) и нагревали раствор до 75^oС в течение 6 часов при перемешивании. При смешении с полимерами, содержащими гидроксильные, аминные или амидные функциональные группы, ПЭГ образует гидрофильный необратимый гель, не выделяющий альдегида.

Пример 3.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещали 99,4 г ПВП (Kollidon 90F, BASF). Раствор нагревали до 60^oС при перемешивании, добавляли 0,5 г водорастворимого инициатора (персульфат натрия, Aldrich Chemical Со.) и перемешивали раствор в течение 30 минут. Затем добавляли 0,1 г полимеризующегося альдегида (акролеин, Aldrich Chemical Co. ) и нагревали раствор до 75^oС в течение 6 часов при перемешивании. При смешении с полимерами, содержащими гидроксильные, амидные или аминные функциональные группы, ПВП образует гидрофильный необратимый гель, альдегиды не выделяются.

Пример 4.

В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, добавляли 20 г винилпирролидона (Aldrich Chemical Co. ) и 79 г воды. Раствор нагревали до 60^oС при перемешивании, затем добавляли 0,5 г водорастворимого инициатора (Wako V-50) и перемешивали раствор в течение 10 минут. Затем добавляли 0,1 г акролеина, полимеризующегося альдегида, производимого Aldrich Chemical Co., и нагревали полученный раствор до 75^oС в течение 6 часов при перемешивании. При смешении с соединениями, содержащими гидроксильные, амидные или аминные функциональные группы, ПВП образует гидрофильный необратимый гель, альдегиды не выделяются.

Пример 5.

В стакан, содержащий 50 г полимера, описанного в примере 1, при перемешивании добавляют 3 г молочной кислоты. После тщательного перемешивания добавляют при перемешивании 47 г 50% раствора Polymin, полиамина, производимого BASF. Полученный гель был липким, пластичным, содержал 1,5% молочной кислоты, которая может быть использована для косметический целей.

Пример 6.

В стакан, содержащий 50 г ПВП, описанного в примере 3, добавляли при перемешивании 50 г разбавленного раствора хитозана. Полученный гель был необратимым при 130^oС, был пластичным и не прилипал к ране. Этот гель при помещении в избыток воды или физиологического раствора при комнатной температуре абсорбировал воду, но не растворялся или не распадался в течение нескольких дней. Было установлено, что гель увеличивает на 1020% свой вес в воде или физиологическом растворе. Гель можно использовать для повязки для раны или ожога, так как он достаточно липкий, но не прилипает к ране.

Пример 7.

Часть геля, полученного в примере 5, была высушена и образовала тонкую гибкую пленку, которую погружали в воду при комнатной температуре. Пленка абсорбировала 150% воды, при этом она увеличивалась в объеме.

Таким образом, хотя выше были описаны предпочтительные варианты изобретения, специалистам очевидно, что могут быть внесены другие изменения и модификации, не выходя за рамки данного изобретения, все такие изменения и модификации входят в объем данного изобретения, определяемый формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к необратимому гидрофильному гелю в качестве носителя биологически активных веществ, который можно вводить в композиции для повязок, дерматологически совместимые композиции, тампоны для ран, повязки для ран, повязки для ожогов, повязки для доставки лекарств, сухие пленки, косметические маски и компрессы. Гель по изобретению включает смесь гидрофильного полиальдегида, полученного путем прививки мономерных альдегидов на поли (N-винилактамы), и полимера, выбранного из группы, состоящей из полиамида, полиамина и полиспирта. Гель обладает свойством сопротивления холодному течению, самоприлипает к коже и легко отшелушивается. 2 с. и 8 з.п.ф-лы.

Формула