Потенцированные композиции для местного применения - RU2295956C2

Чертежи

Описание

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к потенцированным композициям для местного применения, а именно к композициям для местного косметического применения или содержащим фармакологически активный агент, косметическое или фармакологическое действие которого потенцировано посредством составляющего - носителя, который сам по себе оказывает незначительное фармакологическое действие.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Проникновение в кожу фармакологически активных агентов, содержащихся в композициях для местного введения, обычно происходит медленно и зачастую слишком медленно, чтобы иметь практическую ценность. В способах улучшения проникновения, известных в данной области техники, часто используют адъюванты или смеси адъювантов для усиления всасывания. Однако многие из более эффективных адъювантов раздражают кожу, либо являются токсичными или пахучими, либо пачкают одежду, с которой они контактируют.

Известно, что пентан-1,5-диол обладает противовирусной, противогрибковой и противобактериальной активностью, в частности противовирусной активностью в отношении вируса простого герпеса (патент США №5369129). Пентан-1,5-диол использовали в качестве адъюванта при трансдермальном введении гипотензивного лекарства празозина (WO 93/03697) в комбинации с сульфгидрил-содержащим соединением и сложным эфиром жирных кислот. В патенте США №5550145 раскрыта противомикробная композиция, содержащая моноглицерид и 5% по массе пентан-1,5-диола. В патенте США №4241084 раскрыта противомикробная и противогрибковая композиция, содержащая сульфонамид и алкиленгликоль, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, и алкиленгликолевый сложный эфир. В WO 96/1572 раскрыта противомикробная композиция, содержащая карбоновые кислоты с углеродными атомами в количестве до десяти или их соли и С₃-С₁₀-диолы. В WO 93/20812 раскрыта противомикробная композиция, содержащая моноглицерид лауриновой кислоты, моноглицерид моно-миристиновой кислоты или их смеси, противобактериальное вещество и диол с 3-6 атомами углерода. В ЕР 0884045 А1 раскрыта композиция для искусственного загара кожи, содержащая красящий агент для искусственного загара кожи, полиэтоксиспирт, полиол и, возможно, пентандиол. В WO 98/27960 раскрыта вязкая гидрогелевая композиция для местного введения, содержащая активное в отношении микроорганизмов нитроимидазольное лекарственное средство, пентиленгликоль и гидроксиалкилцеллюлозный желирующий агент и воду, забуференная до физиологически приемлемого рН. В патенте США №5879690 раскрыта композиция для лечения обвислой подкожной мышцы, содержащая агент, обладающий катехоламинной активностью или вызывающий ее, и носитель, содержащий средство, усиливающее проникновение в кожу, такое как пентандиол. В GB 2280111 А раскрыты прозрачные гелевые антиперспирантные композиции, содержащие антиперспирант, пентандиол, сорастворитель полиэтиленгликоля, воду и/или глицерин, забуферивающий агент и желирующий агент.

Пропиленгликоль представляет собой гигроскопическую жидкость, широко используемую в качестве носителя в препаратах для местного применения. Он очень гигроскопичен и считается в целом нетоксичным (исключение: ототоксичность) в противоположность этиленгликолю и гексилен-1,6-гликолю (Goldsmith, L.A. Propylene glycol. Int. J.Dermat. 1978; 17:703-705).

В DE 19857491, являющемся ближайшим аналогом заявленной композиции, раскрыты препараты на основе фосфатидилхолина для защиты кожи от внешних воздействий и повреждений эндогенного происхождения, содержащие среди прочего влагоудерживающие агенты, которыми могут быть полиолы.

В WO 97/48387 раскрыто приспособление в форме липкого пластыря для местного нанесения композиции против угревой сыпи.

В RU 2172167 раскрыт контейнер для хранения в нем композиции для ухода за кожей.

ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для ухода за кожей, которая обладает улучшенными свойствами по сравнению с композициями, известными в данной области техники, в частности композициями, содержащими в качестве носителя пропан-1,2-диол.

Другая задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для местного введения фармацевтически активного агента, которая обладает улучшенными свойствами по сравнению с композициями, известными в данной области техники, в частности композициями подобного типа, содержащими пропан-1,2-диол.

Дополнительная задача данного изобретения состоит в том, чтобы предложить композицию для ухода за кожей и для местного введения фармацевтического препарата, которая обладает улучшенными влагоудерживающими свойствами.

Дополнительные задачи данного изобретения очевидны из следующего ниже краткого изложения сущности изобретения, ряда его предпочтительных воплощений и прилагаемой формулы изобретения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на осознании того факта, что пропиленгликоль может быть преимущественно замещен во многих косметических и фармацевтических композициях пентан-1,5-диолом.

В соответствии с настоящим изобретением предложена композиция для местного применения для ухода за кожей или введения фармакологически активного агента, содержащая от 5 до 70% по массе пентан-1,5-диола и косметически или фармацевтически приемлемый носитель, при условии, что эта композиция не содержит полисилоксан, летучий силоксан, фосфатидилхолин, креатин, карнитин, пантенол, пировиноградную кислоту, моноглицерид лауриновой кислоты, моноглицерид миристиновой кислоты. Предпочтительно, чтобы эта композиция содержала от 15 до 40% по массе пентан-1,5-диола, более предпочтительно 20-35% пентан-1,5-диола. Предпочтительно косметически или фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 20 или 10% по массе пропан-1,2-диола, глицерина или их комбинации, более предпочтительно менее чем 5% по массе пропан-1,2-диола, глицерина или их комбинации, наиболее предпочтительно менее чем 1% по массе пропан-1,2-диола, глицерина или их комбинации. Данная косметическая или фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,1 до 30% по массе воды.

В соответствии с первым предпочтительным аспектом данного изобретения косметическая или фармацевтическая композиция по данному изобретению содержит агент, регулирующий тоничность; от 0,1 до 20% по массе увлажняющего агента, выбранного из карбамида, NaCl, молочной кислоты и их комбинаций; от 0,1 до 30% по массе полиэтиленгликоля; УФ-поглощающий агент; краситель, выбранный из диоксида титана, карбоната кальция, и оксида цинка; ароматизирующий агент.

В соответствии со вторым предпочтительным аспектом данного изобретения косметическая или фармацевтическая композиция находится в форме крема, жидкости, лосьона, мази, пасты, геля, шампуня, спрея, губной помады.

В соответствии с третьим предпочтительным аспектом данного изобретения носителем косметической или фармацевтической композиции является пластырь, импрегнированный ею.

В соответствии с четвертым предпочтительным аспектом данного изобретения косметическая или фармацевтическая композиция содержит анионный эмульгирующий воск, такой как цетиланум (Cetylanum).

В соответствии с пятым предпочтительным аспектом данного изобретения фармацевтическая композиция содержит фармакологически активный агент, выбранный из стероидов, противогрибковых агентов, агентов для лечения заболеваний щитовидной железы, антибиотиков, противовирусных агентов, антигистаминных средств, антисептиков, агентов для лечения акне, агентов для лечения бородавок, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), агентов, селективных в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ2), местных анестетиков, агентов для лечения псориаза и экземы, цитостатиков, полипептидов, блокаторов фактора некроза опухолей (ФНО-α), a также других агентов, применяемых при лечении заболеваний, поражающих кожу. Предпочтительным фармакологическим агентом является салициловая кислота.

В соответствии с шестым предпочтительным аспектом данного изобретения косметическая или фармацевтическая композиция предложена в герметичном контейнере.

В соответствии с седьмым предпочтительным аспектом данного изобретения раскрыт косметический или медицинский пластырь с композицией по данному изобретению; пластырь возможно вложен в герметичную пластиковую оболочку.

Кроме того, раскрыт способ местного введения фармацевтического агента, при котором получают раствор, эмульсию, суспензию, мазь или крем фармакологически эффективного количества указанного агента в носителе, содержащие от 5 до 70% по массе пентан-1,5-диола, с последующим нанесением указанных раствора, эмульсии, суспензии, мази или крема на выбранный участок кожи субъекта, которого следует лечить от состояния или заболевания, против которого указанный фармацевтический агент является эффективным. Предпочтительно данное введение включает в себя доставку указанной композиции в виде пластыря или другого подходящего устройства для удержания ее на выбранном участке кожи.

Кроме того, раскрыт способ лечения или предупреждения состояния сухости кожи, включая дерматит, при котором 1) получают фармацевтическую композицию в форме раствора, эмульсии, суспензии, мази или крема, которые содержат от 5 до 70% по массе пентан-1,5-диола, и 2) наносят указанные раствор, эмульсию, суспензию, мазь или крем на выбранный участок кожи субъекта, которого следует лечить. В соответствии с предпочтительным аспектом данного изобретения этот способ включает в себя получение композиции в виде пластыря (включая абсорбированную пластырем) или другого подходящего устройства, которое можно наносить на выбранный участок кожи, предпочтительно в течение периода времени, превышающего 6 часов и даже 24 часа. Предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция, применяемая в данном способе, не содержала полисилоксан, летучий силоксан, фосфатидилхолин, креатин, карнитин, пантенол, пировиноградную кислоту, моноглицерид лауриновой кислоты, моноглицерид миристиновой кислоты.

Кроме того, раскрыт способ сохранения кожи субъекта в увлажненном состоянии, при котором 1) получают косметическую композицию в форме раствора, эмульсии, суспензии, мази или крема, которая содержит от 5 до 70% по массе пентан-1,5-диола, и 2) наносят указанные раствор, эмульсию, суспензию, мазь или крем на кожу, которую нужно сохранить в увлажненном состоянии. Предпочтительно, чтобы косметическая композиция, применяемая в данном способе, не содержала полисилоксан, летучий силоксан, фосфатидилхолин, креатин, карнитин, пантенол, пировиноградную кислоту, моноглицерид лауриновой кислоты, моноглицерид миристиновой кислоты.

Кроме того, раскрыто применение пентан-1,5-диола для изготовления лекарства для предупреждения и/или лечения состояния сухости кожи и для изготовления косметического средства, обладающего способностью сохранять кожу в увлажненном состоянии.

Композицию по настоящему изобретению также можно применять для хранения или транспортировки органов и тканей, в частности кожной ткани. Другое применение включает в себя лечение различных заболеваний кожи, в частности, когда требуются кератолитические свойства, возможно, в комбинации с другими кератолитическими агентами, такими как салициловая кислота и молочная кислота. Дополнительное применение включает в себя применение в виде контактных кремов для EKG (электрокимографии), ECG (электрокардиографии), TNS (чрескожной нейростимуляции) и ультразвуковых измерений. Композиция по данному изобретению также полезна для защиты кожи от обезвоживания и при лечении или предупреждении сухости кожи, включая предупреждение дерматита.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

ПРИМЕР 1. Высвобождение тиратрикола.

В данном исследовании использовали гормон щитовидной железы тиратрикол ввиду его фармакологического действия на ряд состояний кожи, такие как ихтиоз, псориаз, акне, кортикостероидная атрофия и рубцы на коже (WO 96/40048).

Крем А (крем по данному изобретению): 0,1% по массе порошкообразного тиратрикола смешивали с 99,9% по массе Essex крема, содержащего 10% по массе пентан-1,5-диола.

Крем Б (предшествующий уровень техники): 0,1% по массе порошкообразного тиратрикола смешивали со смесью 10% пропан-1,2-диола и 89,9% по массе основы Essex® крема (Schering Plough).

Кремы А и Б сравнивали в отношении высвобождения тиратрикола в многослойной мембранной системе для определения чрескожного всасывания (Bronaught, R.L. and Stewart, R.L. Methods for in vitro percutaneous absorption studies III. Hydrophobic compounds. J.Pharm. Soc. 1984; 73: 1255-1258); Bronaught R. L. et al., Determination of Percutaneous Absorption by In Vitro Techniques). Bronaught R.L. et al., Methods for in vitro percutaneous absorption studies II. Comparison of human and animal skin. Toxicol Appl. Pharmacol. 1982; 62: 481-488; Bronaught R.L. et al., Methods for in vitro percutaneous absorption studies VI. Preparation of the barrier layer. J. Pharm. Sci. 1986, 76: 487-491). Использовали проникающую в кожу систему Skin Penetration System 3-6 номер №LG-1084-CS (3,0 мл клеток), изготовленную в Laboratory Glass Apparatus, Inc. (Berkeley, CA, USA). Результаты, представленные в Таблицах 1а-1в и на чертеже, показывают лучшее высвобождение тиратрикола из Крема А, 62% по массе которого высвобождается в пределах 300 мин в отличие от 41% по массе тиратрикола из крема Б.

Пример 2. In vitro водосвязывающая способность пентан-1,5-диола, пропан-1,2-диола и мочевины. Водосвязывающую способность пентан-1,5-диола, пропан-1,2-диола и мочевины исследовали in vitro, используя частички рогового слоя человека добровольца (смотри этот метод в: Swanbeck, G. A new treatment of ichthyosis and other hyperkeratotic conditions. Acta derm.-venerol. 48:123-127, 1968). Эти частички разрезали на отрезки приблизительно 3х3х0,5 мм и использовали как таковые. Образцы опускали на 12 часов в дистиллированную воду, водный пентан-1,5-диол (10% по массе), водный пропан-1,2-диол (10% по массе) или водную мочевину (10% по массе). Образцы затем выкладывали на фильтровальную бумагу и помещали во влажную атмосферу над насыщенным раствором тартрата натрия, обеспечивающим относительную влажность приблизительно 85% при 22°С. Через 6 часов образцы извлекали и взвешивали. Их влагосодержание через 6 часов получали путем вычитания массы образцов, высушенных в течение 24 часов в сухой атмосфере при комнатной температуре. Результаты представлены в Таблице 2. Водосвязывающая способность через 6 часов составляла 9% по массе для пентан-1,5-диола, 7% по массе для пропан-1,2-диола и 17% по массе для мочевины. Водный раствор, содержащий 20% пентан-1,5-диола, увеличивал водосвязывающую способность до 13% по массе (влагосодержание 24%).

ПРИМЕР 3. Острая токсичность пентан-1,5-диола.

а) Острую токсичность исследовали на самцах крыс линии Carworth-Wistar массой от 90 до 120 г. Перорально вводимую дозу логарифмически увеличивали в 2 раза. Диол давали как таковой и разбавленный в воде, масле или агаре. Летальность исследовали в течение периода времени, составляющего две недели; LD₅₀=5, 89 г/кг массы тела.

б) Проникновение пентан-1,5-диола в кожу кролика тестировали на модели манжеты. Шерсть на спине четырех самцов кроликов массой от 2,5 до 3,5 кг удаляли сбриванием, на кожу наносили диол и кожу закрывали пленкой из пластмассы на 24 часа. Животных на период испытания обездвиживали. После данного воздействия наблюдали за летальностью у животных в течение периода времени, составляющего две недели, которая, как было обнаружено, была выше 20 мл/кг, наивысшей исследованной дозы.

в) Ингаляция пентан-1,5-диола. Шесть крыс дышали воздухом, насыщенным диолом, в течение периода времени, составляющего 8 часов. Ни одно из животных не умерло.

ПРИМЕР 4. Испытания на раздражение кожи и глаз.

а) Выбритую кожу 5 кроликов-альбиносов подвергали воздействию пентан-1,5-диола в течение 24 часов и действие оценивали по шкале от 1 (без раздражения) до 10 (максимальное раздражение). Для всех было получено значение 1.

б) Пентан-1,5-диол вводили в глаз (конъюнктиву) пяти кроликам-альбиносам. Наблюдалось очень слабое раздражение (значение 2 по шкале 1-10).

ПРИМЕР 5. Лечебный пластырь с композицией А.

Лечебный хлопчатобумажный пластырь (5×5×приблизительно 1 см) с перфорированным полиэтиленом на одной обратной стороне изготавливали с приблизительно 3 г композиции А с лицевой стороны и помещали на кожу добровольца (верх левой руки) на период времени, составляющий 24 часа. После удаления на коже не наблюдалось никакого раздражения.

ПРИМЕР 6. Водосвязывающая способность пентан-1,5-диола.

Сухая кожа представляет собой проблему для пациентов с атопическим дерматитом, псориазом, ихтиозом и многими другими дерматологическими нарушениями. Мочевину или комбинацию мочевины и хлорида натрия в различных препаратах (кремах, лосьонах и так далее) применяли в течение многих лет для лечения сухой кожи. Одной из важных проблем, связанных с этими препаратами, является зуд и жжение при нанесении их на экзематозную кожу.

Целью настоящих экспериментов являлась оценка водосвязывающей способности пентан-1,5-диола in vitro и сравнение ее с водосвязывающей способностью мочевины.

Использовали частички рогового слоя с подошвы 7 здоровых добровольцев. Эти частички разрезали на отрезки приблизительно 3×3×0,5 мм и использовали как таковые. Образцы опускали на 12 часов в дистиллированную воду, водный пентан-1,5-диол (20% по массе) и водную мочевину (10% по массе). Образцы затем выкладывали на фильтровальную бумагу и помещали во влажную камеру с насыщенным раствором соли тартрата натрия, обеспечивающим относительную влажность в камере приблизительно 85%. Через 24 часа образцы извлекали для взвешивания. Влагосодержание (WC) образцов через 24 часа получали вычитанием массы образца после сушки в течение 24 часов в сухой атмосфере при комнатной температуре.

Результаты представлены в Таблице 3. Водосвязывающую способность определяли вычитанием WC рогового слоя, инкубированного с дистиллированной водой в течение 24 часов, из WC частичек рогового слоя, инкубированных с тестируемыми веществами в течение 24 часов. Водосвязывающая способность через 24 часа составляла 23% (среднее) для пентан-1,5-диола и 16% (среднее) для мочевины. Таким образом, используя водосвязывающую композицию по данному изобретению, содержащую 20% по массе пентан-1,5-диола, получили лучший водоудерживающий эффект, чем при использовании водной композици, содержащей 10% по массе мочевины. В то время как последняя композиция вызывает жжение при наложении на экзематозную кожу, этот негативный эффект не встречается у композиции по данному изобретению.

Реферат

Изобретение относится к композициям для местного применения, обладающим улучшенными влагоудерживающими свойствами и улучшенным высвобождением активного агента. Косметические композиции содержат от 5 до 70% по массе пентан-1,5-диола и косметически приемлемый носитель при условии, что эта композиция не содержит полисилоксан, летучий силоксан, фосфатидилхолин, креатин, карнитин, пантенол, пировиноградную кислоту, моноглицерид лауриновой кислоты, моноглицерид миристиновой кислоты. Также раскрыты соответствующие способы введения, пластырь для прикрепления указанной композиции к коже и способы предупреждения или лечения состояния сухости кожи или поддержания кожи в увлажненном состоянии. Композиции для местного применения и для введения фармацевтического препарата обладают улучшенными влагоудерживающими свойствами, улучшенным высвобождением активного агента, не токсичны, не вызывают раздражения кожи. 7 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

Формула