Отверждаемые многосоставные акриловые композиции - RU2689169C2

Описание

Настоящее изобретение относится к многосоставным отверждаемым жидким акриловым композициям, включающим рентгеноконтрастный наполнитель, в частности, но не исключительно, акриловой композиции, которая имеет, по меньшей мере, две жидких части, которые взаимодействуют друг с другом при смешивании вместе с образованием цемента, такого как костный цемент, который отвердевает до твердого состояния, по меньшей мере, двухкамерному шприцу или шприцу-пистолету, содержащему многосоставную композицию и способ получения многосоставных композиции.

Отверждаемые композиции, образующиеся путем смешивания вместе акриловых полимеров и мономеров, являются применимыми в широком диапазоне применений. Определенное применение обнаруживается в стоматологических, медицинских, адгезивных и конструкционных применениях, где такие материалы используют в течение более 40 лет.

Стоматологическое применение включает стоматологические основы, стоматологические основные пластины, зубные прокладки, зубные пластинки, оттискные ложки, виниры для коронок и мостов, искусственные зубы, виниры и восстанавливающие детали для натуральных зубов и зубные восстанавливающие наполнители. Медицинские применения включают костный цемент для костных полостей, такой как ортопедический цемент, краниальный цемент и позвоночный цемент в вертебропластике и кифопластике. Дополнительные применения включают получение формованных изделий, которые отверждаются экстракорпорально и которые затем могут быть введены в организм.

Отверждаемые акриловые композиции обычно состоят из твердого компонента и жидкого компонента. Твердый компонент включает порошок, образованный из частиц полимера и, если необходимо, дополнительных добавок, таких как инициаторы и катализаторы полимеризации, наполнители, пигменты и красители. Жидкий компонент включает жидкий мономер или мономеры и дополнительные добавки, такие как ускорители и стабилизаторы. Перед применением твердые и жидкие компоненты смешивают вместе с образованием жидкой или полутвердой пасты, которая, под действием инициаторов и ускорителей полимеризации, увеличивает вязкость и отвердевает в твердое вещество.

Однако также проводили исследования в отношении жидкой первой и второй частей. Такие композиции из двух частей позволяют обеспечить более легкое смешивание двух частей. В WO98/24398 (Lautenschlager et al) описана система костного цемента низкой пористости, полученная путем смешивания двух жидких компонентов. Каждый жидкий компонент состоит из растворов PMMA в MMA мономере, с одним раствором, содержащим инициатор (например, BPO), и другим раствором, содержащим активатор (например, DMPT). Такая система имеет недостатки ограниченной стабильности при хранении, относительно высокой экзотермы полимеризации и повышенной усадки, которая образуется из-за необходимых высоких уровней MMA, которые требуются для получения растворов.

В WO2010/005442 (Hasenwinkel et al) пытались преодолеть некоторые указанные недостатки посредством включения гранул сшитого PMMA в растворы. Однако остаются недостатки ограниченной стабильности при хранении.

В US2011/0054392 и EP 2139530 (Nies) описан материал импланта для улучшенного высвобождения активных ингредиентов, включающий два компонента. Первый компонент включает смесь полимерного порошка и инициатора BPO, которые преобразуются в стабильную неоседающую пасту путем добавления воды, поверхностно-активного вещества (например, Tween 80) и водорастворимого полимера (например, карбоксиметилкрахмала). Второй компонент включает раствор PMMA, растворенного в мономере MMA, плюс ускоритель DMPT. Каждый компонент загружается в отдельные камеры двухкамерного шприца, и они смешиваются посредством нажатия на статический смеситель. Высокое содержание влаги обеспечивает высокую пористость в конечном отвердевшем продукте, облегчая улучшенное высвобождение активных ингредиентов. Однако, относительно высокая пористость (обычно приблизительно 16% и выше) дает сниженные механические свойства окончательного цемента, такие как меньшая прочность при сжатии, которая меньше приемлемой для обычного костного цемента.

В дополнительных документах предшествующей области техники De Wijn, J. Biomed. Mater. Res. Symposium, No 7, pp625-635 (1976), US 4,093,576, Boger et al., J. Biomed. Mat. Res. Part B: Applied Biomaterials, volume 86B, part 2, pp474-482 (2008) и WO2004/071543 обсуждается включение воды в систему костного цемента, но не с целью доставки посредством двухкамерного шприца и смешивания путем нажатия на статический смеситель.

De Wijn в J. Biomed. Mater. Res. Symposium, No 7, pp625-635 (1976) и в US 4093576 описывают смешивание порошка обычного полимера с гелеобразующим агентом в форме порошка, например, карбоксиметилцеллюлозой (CMC). Затем добавляют мономер для получения цементного теста с последующим добавлением воды для получения гелеобразования с CMC. Полученную смесь затем вулканизируют для получения пористого материала. Говорят, что структура пористого материала с открытыми порами допускает с течением времени инвазию ткани для дополнительного заякоривания импланта с окружающей соединительной тканью или костью. Однако, пористая природа материала снова создает недостатки сниженных механических свойств по сравнению с обычным костным цементом.

Boger et al in J. Biomed. Mat. Res. Part B: Applied Biomaterials, volume 86B, part 2, pp474-482 (2008) и Bisig et al в WO2004/071543 описывают инъекционный низкомодульный PMMA костный цемент для остеопоротической кости. Такая система состоит из трех компонентов, а именно порошкообразного и жидкого компонентов обычного двухкомпонентного костного цемента, плюс водный раствор гиалуроновой кислоты. Заявляют, что полученный пористый материал обладает механическими свойствами, близкими к таковым человеческой губчатой кости, достоверно ниже, чем механические свойства обычного костного цемента.

Рентгеноконтрастные наполнители, такие как сульфат бария, могут традиционно добавляться к твердо-жидкой композиции костного цемента или к первой или ко второй части, или к обеим. Однако, введение частиц наполнителя имеет тенденцию также снижать механические свойства твердой композиции, такие как свойства гибкости, натяжения и усталостной прочности. Соответственно, введение рентгеноконтрастного наполнителя в композицию из двух частей также имеет существенные проблемы с механическими характеристиками.

Дополнительная проблема возникает при смешивании жидкой первой части и жидкой второй части, например, посредством статического смесителя, соединенного с двумя камерами шприца или шприца-пистолета, если вязкость одной или обеих жидкостей является слишком высокой или вязкость жидкостей достоверно отличается друг от друга.

Одним решением проблемы является уменьшение вязкости жидкой части высокомолекулярного полимера, чтобы она больше соответствовала вязкости низкомолекулярного полимера или мономера, содержащего жидкую часть.

Вязкость может быть снижена посредством увеличения количества жидкого носителя (например, воды) в жидкой части. Однако, более высокие уровни воды в реагирующей композиции из двух частей, увеличивают количество пор и, следовательно, также снижают механические свойства в окончательном костном цементе. Рентгеноконтрастные наполнители имеют тенденцию к увеличению вязкости, все еще дополнительно усугубляя при использовании проблему вязкости.

В US 4500658 описано, что проблема с определенными типами металлических наполнителей, такими как свинцовая фольга, серебряный сплав, золото и 1% амальгама, являются такими, что они создают стрессовые концентрации на границе фаз между вставкой и смолой, которые ослабляет и ломает материал.

С другой стороны соединения тяжелых металлов, прикрепленные к гранулам, являются неудобными. Кроме того, показано, что высокие уровни сульфата бария необходимы в смоле, чтобы сделать ее рентгеноконтрастной, но что при таких уровнях существует отрицательное воздействие на прочность материала. В документе описано, что наполнитель может быть инкапсулирован и однородно диспергирован в гранулах с использованием суспензионной полимеризации. Говорят, что гранулы являются применимыми в биомедицинских применениях для окрашивания биомедицинских материалов и устройств. Предложен пример преобразования частиц в виде гранул в сухой порошок для твердо-жидких стоматологических композиций. Гранулы могут быть измельчены перед применением в композиции. В описанных используемых смесях с мономерами большинство гранул растворены в мономере, таким образом позволяя инкапсулировать рентгеноконтрастный пигмент для диспергирования в мономере. Соответственно, документ единственно указывает вариант доставки опалесцирующего агента в матрицу конечного полимера. Однако, не упомянуто применение частиц в виде гранул в системе жидкость-жидкость или любые преимущества такого действия.

В EP0218471 указано, что рентгеноконтрастное вещество сульфат бария, включенный в этилметакрилатные гранулы, может давать улучшенные механические свойства с мономером н-бутилметарилата в системе твердое вещество-жидкость. Не упомянуто возможности снижения концентрации рентгеноконтрастного наполнителя частиц посредством инкапсуляции в частицы гранулы акрилового полимера, также они не упоминают какого-либо эффекта на вязкость системы костного сегмента жидкость-жидкость, так как его используют только в качестве компонента порошка костного сегмента. Более того, говорят, что при смешивании полимерных гранул они почти полностью растворяются в мономере, так что не предполагается поддерживать инкапсуляцию в конечном продукте.

Одной или более задачами настоящего изобретения является обеспечение решения(й) одной или более вышеуказанных проблем.

Неожиданно были обнаружены многосоставные отверждаемые композиции типа жидкость-жидкость и способы их получения, при которых вводят рентгеноконтрастный наполнитель без значительного воздействия на механические свойства отвержденной композиции, и которые также значительно не увеличивают вязкость жидкой части, содержащей рентгеноконтрастное вещество, без использования неблагоприятных методов, таких как увеличение количества воды в качестве жидкого носителя. Преимущественно, следовательно, обеспечивают композиции с улучшенными механическими свойствами, такими как улучшенные свойства гибкости, растяжения и усталостной прочности.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивают отверждаемую многосоставную акриловую композицию, включающую стабильную при хранении жидкую первую часть, стабильную при хранении жидкую вторую часть, и необязательно, третью или дополнительные жидкие части, части выполнены с возможностью образования цемента, который отверждается до твердого состояния при смешивании частей вместе, композиция включает компонент акрилового мономера, компонент инициатор, частицы акрилового полимера и рентгеноконтрастный наполнитель, компонент инициатор присутствует в количестве, эффективном для полимеризации компонента акрилового мономера при смешивании и/или активации им, отличающееся тем, что, по меньшей мере, некоторое количество рентгеноконтрастного наполнителя инкапсулировано и/или адсорбировано на частицах акрилового полимера в жидкой части.

Как показано, композиция может включать более чем две части, например, компонент инициатор может храниться в отдельной третьей части, но для удобства многосоставная акриловая композиция по любому из аспектов изобретения обычно является композицией только из двух частей, т.е. без третьей или дополнительной части.

Частицы акрилового полимера могут включать два или более множеств частиц акрилового полимера. Множество может обычно отличаться от другого множества(в) по одному или более свойств, например, молекулярной массе (ММ), распределению молекулярной массы, пористости, природе и распределению остатков (со)мономера, размеру частиц, распределению размера частиц и/или типу, присутствию или отсутствию остаточного инициатора и, если есть, количеству и типу остаточного инициатора. Если присутствует два или более множеств частиц акрилового полимера, они, следовательно, имеют один или более типов, например, полученные суспензионной полимеризацией, эмульсионной полимеризацией, полимеризацией в растворе и/или периодической полимеризацией. Обычно, при суспензионной, периодической или растворной полимеризации множество(и) присутствуют в виде полимерных гранул и при эмульсионной полимеризации множество(и) присутствует в виде эмульгированных частиц, которые могут сливаться вместе, агломерировать вместе или независимо.

Стабильная при хранении жидкая первая часть и стабильная при хранении вторая жидкая часть предпочтительно хранятся и взаимодействуют между 0 и 30°C, более предпочтительно между 18 и 25°C, наиболее предпочтительно между 20 и 23°C и в любом случае обычно в диапазоне нормального атмосферного давления. Получение цемента при смешивании жидкой первой части и жидкой второй части может осуществляться различными путями, которые знает специалист в области техники, например, путем ручного смешивания или путем введения отдельных частей через статический смеситель.

Обычно, компонент инициатор присутствует в количестве, эффективном для полной полимеризации компонента мономера. Например, для полимеризации, по меньшей мере, 85% масс/масс компонента мономера, более предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс, наиболее предпочтительно, 95%-98% масс/масс компонента мономера. Кроме того, компонент инициатор может присутствовать в избыточном количестве, которое будет эффективным для полной полимеризации компонента мономера.

Частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем могут присутствовать в жидком носителе в жидкой первой части и/или жидкой второй части. Жидким носителем может быть вода или другая жидкость, такая как мономер, органический растворитель, пластификатор, жидкий полимер, разбавитель, обычно вода или акриловый мономер.

В указанном аспекте понимают, что акриловый мономер по изобретению обычно присутствует в виде жидкости и что, следовательно, акриловый мономер может быть жидким носителем для частиц акрилового полимера и рентгеноконтрастного наполнителя. Однако, в предпочтительном аспекте изобретения жидкий носитель для частиц акрилового полимера и инкапсулированного и/или адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя является иным, чем мономер, более предпочтительно по существу несольватирующим носителем для частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или абсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем, наиболее предпочтительно водой. Следовательно, в соответствии с характеризуемой частью любого аспекта настоящего изобретения предпочтительно, по меньшей мере, часть рентгеноконтрастного наполнителя инкапсулирована в и/или адсорбирована на частицах акрилового полимера в суспензии в жидкой части.

Суспензией обозначают несольватированную форму и она включает дисперсии и эмульсии.

В таком аспекте возможно, чтобы жидкая часть акрилового мономера была насыщена полимером, так что частицы акрилового полимера могут быть суспендированы в нем без сольватирования, однако, обычно несольватирующий жидкий носитель используют для частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

Обычно, по меньшей мере, 25% масс/масс всего рентгеноконтрастного наполнителя, присутствующего в композиции и, следовательно, обычно также в конечной твердой композиции, является инкапсулированным в и/или адсорбированным на частицах акрилового полимера, точнее, по меньшей мере, 50% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 75% масс/масс также является инкапсулированным и/или адсорбированным.

Следовательно, между 20 и 100% масс/масс рентгеноконтрастного наполнителя в композиции и, следовательно, также в окончательной твердой композиции, является инкапсулированным в и/или адсорбированным на частицах акрилового полимера, чаще между 30% и 100% масс/масс, наиболее предпочтительно, между 60 и 100% масс/масс. Хотя предпочтительно поддерживать уровень инкапсулированного и/или адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя в конечной твердой композиции, тем не менее, может наблюдаться некоторое растворение частиц носителя в мономере и соответственно, альтернативно, уровень рентгеноконтрастного наполнителя в конечной твердой композиции, который инкапсулирован в и/или адсорбирован на частицах акрилового полимера, составляет от 10 до 100% масс/масс, более предпочтительно, между 20% и 95% масс/масс, наиболее предпочтительно, между 50 и 90% масс/масс.

Как правило, уровень рентгеноконтрастного наполнителя в многосоставной отверждаемой композиции по изобретению составляет от 1 до 50% масс/масс, более предпочтительно, от 5 до 40% масс/масс, наиболее предпочтительно, между 6,5 и 30% масс/масс. Предпочтительно рентгеноконтрастный наполнитель присутствует в количестве, установленном в композиции, инкапсулирован в или адсорбирован на частицах акрилового полимера. Обычно рентгеноконтрастный наполнитель присутствует на уровне или около составляющего установленного уровня, инкапсулированный в или адсорбированный на частицах акрилового полимера в отвердевшем цементе, то есть полностью полимеризованном продукте. Соответственно инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель должен предпочтительно не высвобождаться в мономер, формирующий матрицу, и, следовательно, обычно присутствует в составляющем установленном количестве в или на частицах акрилового полимера в суспензии в жидкой части отверждаемой композиции. Однако, во время смешивания некоторое количество адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя может мигрировать в мономер и, кроме того, некоторое количество полимерных частиц может растворяться таким образом высвобождая рентгеноконтрастный наполнитель в мономер, формирующий матрицу. Соответственно, уровень инкапсулированного рентгеноконтрастного наполнителя, присутствующий в окончательном твердом цементе, может быть снижен с композиционного уровня выше до 40%, предпочтительно, до 20%.

Преимущественно, высокий уровень инкапсуляции в конечном твердом продукте также достигается посредством включения в композицию одного или более множеств(и) частиц акрилового полимера, имеющей меньший средний размер частиц, чем средний размер частиц множества(в), содержащих инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель. Средний размер таких частиц акрилового полимера с меньшим размером частиц составляет обычно < 30 мкм, более предпочтительно, < 20 мкм, наиболее предпочтительно <10 мкм. Типичный меньший средний размер частиц множества составляет 0,01-30 мкм, более предпочтительно, 0,02-20 мкм, наиболее предпочтительно, 0,1-10 мкм. Такие множества с меньшим размером частиц могут присутствовать в любой из жидких частей отверждаемой композиции, но обычно содержатся отдельно от мономера, так что они предпочтительно растворяются в мономере после смешивания, таким образом предотвращая или уменьшая растворение множества(в), содержащих инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель. Соответственно, частицы акрилового полимера с большим средним размером с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем не растворяются или не растворяются в той же степени в мономере, как множество(ва) с меньшим размером частиц.

Соответственно, для частиц эмульсии Z-средний размер частиц множества(в) с меньшим размером частиц предпочтительно находится в диапазоне 0,01-2 мкм, более предпочтительно, 0,02-1 мкм, наиболее предпочтительно, 0,05-0,5 мкм, особенно, 0,1-0,45 мкм.

Для частиц в виде гранул средний размер частиц множества(в) с меньшим средним размером частиц составляет предпочтительно в диапазоне 1-30 мкм, более предпочтительно, 2-20 мкм, наиболее предпочтительно, 2,5-15 мкм.

Хотя частицы любого акрилового полимера могут быть использованы в качестве множества(й) частиц с меньшим размером частиц, предпочтительно использовать частицы эмульсии, как определено в настоящем описании.

Средний размер множества(в) частиц, содержащих инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, находится предпочтительно в диапазоне от 10 до 1000 мкм, более предпочтительно от 20 до 600 мкм, наиболее предпочтительно от 25 до 200 мкм. Обычно в указанных диапазонах это относится к среднему размеру частиц.

Обычно в настоящем описании средний размер частиц определяют методикой, соответствующей размеру характеризуемых частиц. Соответственно, множество с меньшим размером частиц может иметь свой средний размер частиц, характеризуемый другой методикой, чем множество, с которым его сравнивают. Тем не менее, необходимо, чтобы средние размеры частиц основных множеств были четко различимы. Когда средний размер частиц относительно близок, может быть соответственно использована только одна и та же методика. Например, субмикронные частицы могут быть охарактеризованы по их Z-среднему размеру частиц, тогда как частицы >10 мкм могут быть охарактеризованы по их среднему размеру частиц. Частицы между 1 и 10 мкм могут быть охарактеризованы любым измерением и если обе множества для сравнения попадают в указанный диапазон, тогда та же методика должна быть адаптирована. Соответственно, в настоящем описании, частицы эмульсии предпочтительно характеризуются по их Z-среднему размеру частиц и частицы гранулы предпочтительно характеризуются по их среднему размеру частиц.

Предпочтительно размер частиц множества с меньшим средним размером частиц существенно ниже, чем размер частиц популяции, содержащей инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель для замедления растворения последнего в мономере. Предпочтительно средний размер частиц, по меньшей мере, на 10% меньше, чем средний размер более крупных частиц.

Невзирая не вышеизложенное также некоторые рентгеноконтрастные наполнители присутствовуют в композиции и/или отвердевшем цементе в форме, которая не является инкапсулированной и/или адсорбированной в или на частицах акрилового полимера, например, в жидкой первой части и/или жидкой второй части. Это или независимо добавляемый рентгеноконтрастный наполнитель или рентгеноконтрастный наполнитель, который мигрировал из инкапсулированной или адсорбированной формы в окружающую жидкость.

Когда существует два или более множества частиц акрилового полимера, инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель может быть инкапсулирован и/или адсорбирован только в одном множестве или в более чем одном множестве частиц акрилового полимера. Если множества имеют более чем один тип частиц акрилового полимера, рентгеноконтрастный наполнитель может присутствовать в любом типе. Предпочтительно, однако, рентгеноконтрастный наполнитель инкапсулирован и/или адсорбирован на полимерных гранулах или в двух или более множествах гранул.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс всего компонента акрилового мономера в композиции присутствует в жидкой второй части, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс/масс. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения по существу все компоненты акрилового мономера в композиции присутствуют в жидкой второй части. Обычно, следовательно, компонент акрилового мономера присутствует только в одной части композиции. Обычно жидкая часть, содержащая компонент акрилового мономера, включает частицы акрилового полимера, растворенные в ней.

Обычно весь или по существу весь указанный компонент акрилового мономера и указанный компонент инициатора располагаются в отдельных частях указанной многосоставной композиции, так что часть, содержащая компонент мономер, является стабильной при хранении в отношении полимеризации.

Множества частиц акрилового полимера могут включать одно или более множеств гранул акрилового полимера и одну или более полученных эмульсионной полимеризацией частиц акрилового полимера. Альтернативно, частицы также могут быть частицами разрушенного, перемолотого или измельченного периодически полимеризованного акрилового полимера или гранулами разрушенного, перемолотого или измельченного акрилового полимера.

Предпочтительно, когда присутствует два или более множеств, рентгеноконтрастный наполнитель инкапсулирован и/или адсорбирован только в одном множестве частиц акрилового полимера, но он может быть инкапсулирован и/или адсорбирован в более чем одном множестве, как упомянуто выше. Обычно, рентгеноконтрастный наполнитель инкапсулирован в и/или адсорбирован только на гранулах акрилового полимера, но он также альтернативно может только, или дополнительно, быть инкапсулирован и/или адсорбирован на полимеризованных в эмульсии частицах акрилового полимера и в любом случае в первой и/или второй части. Предпочтительно, удобно инкапсулировать и/или адсорбировать рентгеноконтрастный наполнитель только в одной части композиции, предпочтительно ее первой части. Если рентгеноконтрастный наполнитель инкапсулирован и/или адсорбирован только в одном подтипе множества частиц акрилового полимера, дополнительные типы множества частиц акрилового полимера все еще могут присутствовать в композиции. Например, если рентгеноконтрастный наполнитель является инкапсулированным и/или адсорбированным на полученных эмульсионной полимеризацией частицах акрилового полимера или гранулах акрилового полимера, оба типа частиц могут все еще присутствовать в композиции. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения частицы акрилового полимера включают гранулы акрилового полимера и в первой, и во второй частях, и полученные эмульсионной полимеризацией частицы акрилового полимера в жидкой первой части и рентгеноконтрастный наполнитель может быть инкапсулирован и/или адсорбирован в любом одном или более множеств частицы акрилового полимера. Предпочтительно, однако, рентгеноконтрастный наполнитель является только инкапсулированным и/или адсорбированным в гранулах акрилового полимера, более предпочтительно в гранулах акрилового полимера, или в множестве или иначе в жидкой первой части.

Обычно, по меньшей мере, 50% масс/масс всего инкапсулированного и/или адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя в композиции присутствует в гранулах акрилового полимера, более предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс/масс присутствует в гранулах акрилового полимера и более предпочтительно в указанном количестве в гранулах акрилового полимера в жидкой первой части. Особенно предпочтительно, чтобы наполнитель присутствовал в таком количестве в указанных гранулах в суспензии в жидкой части.

Инкапсуляция рентгеноконтрастного наполнителя имеет дополнительное преимущество уменьшения вязкости наполненной жидкой части относительно случая, когда рентгеноконтрастный наполнитель добавляют как отдельный компонент. Например, вязкость может быть уменьшена по сравнению с системой с неинкапсулированным рентгеноконтрастным веществом на 30% или более.

Одним методом инкапсуляции является диспергирование рентгеноконтрастного наполнителя, такого как сульфат бария, внутри акрилового мономера, затем полимеризация мономера посредством, например, периодической, эмульсионной или суспензионной полимеризации, таким образом, инкапсулируя рентгеноконтрастный наполнитель в полученных частицах акрилового полимера. Предпочтительным подходом является инкапсуляция рентгеноконтрастного наполнителя внутри гранул полимера, таких как получаемых посредством суспензионной полимеризации.

Неожиданно было обнаружено, что посредством инкапсуляции рентгеноконтрастного наполнителя внутри частиц акрилового полимера, концентрация частиц рентгеноконтрастного наполнителя в непрерывной матрице, образованной посредством смешивания жидкой первой части и жидкой второй части снижена, таким образом уменьшая количество стрессовых дефектов концентрирования в непрерывной матрице. В результате можно избежать нормального снижения механических свойств, которое возникает, если весь наполнитель был обнаружен в непрерывной матрице. Кроме того, посредством исходного высокого диспергирования рентгеноконтрастного наполнителя в мономере и затем инкапсуляции его в частицы акрилового полимера возможно достичь того же рентгеноконтрастного эффекта посредством использования даже меньшего количества наполнителя. Это приводит к дополнительному улучшению механических свойств. Кроме того, вязкость жидкой части снижается, таким образом, обеспечивая лучшее соответствие вязкости между соответствующими жидкими частями, особенно если рентгеноконтрастное вещество обнаруживают в жидкой первой части и компонент мономер обнаруживают в жидкой второй части.

Подходящие рентгеноконтрастные наполнители могут быть выбраны из списка, включающего диоксид циркония, карбонат стронция, порошок тантала, порошок вольфрама, сульфат бария и их смеси. Предпочтительно, рентгеноконтрастным наполнителем является сульфат бария. Обычно, когда рентгеноконтрастным наполнителем является сульфат бария, сульфат бария является и инкапсулированным и адсорбированным на частицах акрилового полимера, более предпочтительно, гранулах полимера. С другой стороны, для других рентгеноконтрастных наполнителей, таких как диоксид циркония, диоксид циркония является обычно только инкапсулированным.

Под рентгеноконтрастным в настоящем описании обозначают способность делать материал более отличаемым от окружающего материала при воздействии рентгеновского излучения.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкая первая часть включает частицы акрилового полимера, представленные как полимерные гранулы, и содержащие инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель. Обычно, жидкая вторая часть включает мономерный компонент. Предпочтительно, композиция по изобретению включает полученные эмульсионной полимеризацией частицы акрилового полимера. Обычно, полученные эмульсионной полимеризацией частицы акрилового полимера диспергированы в жидком носителе.

В особенно предпочтительных аспектах настоящего изобретения жидкая часть, содержащая частицы акрилового полимера и инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, дополнительно содержит полученные эмульсионной полимеризацией частицы акрилового полимера. Предпочтительно, полученные эмульсионной полимеризацией частицы в жидком носителе находятся в форме эмульсии дисперсии акрилового полимера. Предпочтительно, жидким носителем для частиц акрилового полимера, инкапсулированного и/или абсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя и полимеризованных в эмульсии частиц акрилового полимера, является вода.

Обычно, следовательно, эмульсия акрилового полимера обеспечивает непрерывную фазу для жидкой первой части. Предпочтительно, эмульсия акрилового полимера состоит из полученных эмульсионной полимеризацией частиц акрилового полимера, по меньшей мере, одного эмульгатора и воды.

Изобретение распространяется в другом аспекте на композицию твердого цемента, полученную путем смешивания многосоставной акриловой композиции в соответствии с любым из аспектов в настоящем описании. Изобретение дополнительно относится в другом аспекте к шприцу или шприцу-пистолету, имеющему, по меньшей мере, две камеры, включающие жидкую первую часть по любому аспекту настоящего описания в его первой камере и жидкую вторую часть по любому аспекту настоящего изобретения в его второй камере, и также необязательно включающего дополнительные компоненты, как определено в настоящем описании.

Преимущественно, изобретение предназначено для применения в лечении костей человека или животных.

Более того, изобретение относится в другом аспекте к композициям жидкой первой части по изобретению для применения в качестве агента, уменьшающего время загустевания в отверждаемой многосоставной акриловой композиции.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения акрилового цемента из многосоставной акриловой композиции по любому из аспектов настоящего изобретения, включающего стадию смешивания указанных первой и второй частей.

Вышеуказанный процесс может быть процессом ручного смешивания. Однако, применение адаптированного шприца или шприц-пистолета является предпочтительным.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивают способ получения отверждаемой многосоставной акриловой композиции по любому из аспектов по настоящему изобретению, включающий стадии:

(а) получения стабильной при хранении жидкой первой части и стабильной при хранении жидкой второй части по первому аспекту настоящего изобретения;

(i) где стадия (a) включает стадию полимеризации композиции акрилового мономера для получения частиц акрилового полимера, где полимеризацию проводят в присутствии рентгеноконтрастного наполнителя для инкапсуляции таким образом рентгеноконтрастного наполнителя внутри частиц акрилового полимера.

Как показано, композиция может включать полученные эмульсионной полимеризацией акриловые частицы. Это может быть осуществлено в соответствии с методиками, известными специалисту в области техники. Однако, предпочтительные характеристики получения включают:

эмульсионную полимеризацию, по меньшей мере, одной композиции акрилового мономера, необязательно в присутствии рентгеноконтрастного наполнителя для получения эмульсии акрилового полимера необязательно с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем; и/или

суспензионную полимеризацию, полимеризацию в массе или растворе, по меньшей мере, одной композиции акрилового мономера, необязательно в присутствии рентгеноконтрастного наполнителя для получения гранул акрилового полимера, необязательно с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

Предпочтительно, следовательно, композиция включает эмульсию акрилового полимера или модифицированную эмульсию акрилового полимера, модифицированную посредством комбинации с дополнительными частицами акрилового полимера или дополнительными компонентами композиции, которые в любом случае обеспечивают жидкий носитель для частиц акрилового полимера, суспендированных в его жидкой части, так что в норме твердый порошковый компонент частиц акрилового полимера композиции вместо этого обеспечивают в виде жидкости, стабильной при хранении. Соответственно, жидкая фаза эмульсии может содержать частицы полимера типа гранул в добавление к частицам эмульсии, независимо суспендированных в нем, и необязательно дополнительные компоненты композиции, такие как инициатор и/или ускоритель. Преимущественно, следовательно, частицы акрилового полимера могут присутствовать в виде гранул полимерных частиц и эмульсионных полимерных частиц в жидком носителе, давая возможность инкапсуляции рентгеноконтрастного вещества или в полимерные частицы гранулы, или частицы эмульсии полимера или обе. Если есть, полученные эмульсионной полимеризацией акриловые частицы представляют собой предпочтительно микрочастицы.

Дополнительно, с условием, что мономер уже находится в жидкой форме, в результате применения полимеризованных в суспензии акриловых частиц непосредственно как получено в их первичной эмульгированной форме, обеспечивают дополнительное преимущество хранения и доставки каждого компонента отверждаемой композиции в виде жидкости, такой как эмульсия, модифицированная эмульсия, дисперсия, паста или раствор в отдельных камерах двухкамерного шприца или шприца-пистолета. Такие компоненты затем могут быть удобно смешаны и доставлены непосредственно в требуемое место, как необходимо посредством нажатия совместно на смешивающий поршень, применяемого к шприцу/шприцевому пистолету, таким образом преодолевая неудобство ручного смешивания. Кроме того, смешивание отверждаемой композиции является более воспроизводимым, более безопасным и надежным.

Более того, хранение отдельных компонентов в соответствующих камерах двухкамерного шприца или шприца-пистолета обеспечивает преимущества отсутствия риска воздействия вредных мономеров на лаборанта при ручном смешивании. Смешивание проводили непосредственно во время нанесения цемента в желаемое место.

Кроме того, также возможно в некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечить одноразовый смешивающий наконечник, так чтобы двухкамерный шприц или шприц-пистолет можно было использовать более чем в одном случае посредством прикрепления смешивающего наконечника. Двойные камеры невозможны, так как обычный порошок не может быть протолкнут через носик. Следовательно, необходимо смешивать порошок и жидкие компоненты перед помещением в однокамерный шприц. Такая смесь не является стабильной при хранении, так что возможность последующего повторного использования партии материала с замененным смешивающим головкой наконечника отсутствует.

Дополнительным преимуществом изобретения является то, что компоненты композиции из множества частиц имеют длительную стабильность при хранении.

Дополнительным преимуществом изобретения является то, что полученные эмульсионной полимеризацией акриловые частицы могут быть использованы в жидкой эмульсии или гранулах полимера из модифицированной жидкой эмульсии для получения отверждаемой композиции с укороченным временем загустевания, не образуя сеть слившихся полученных эмульсионной полимеризацией микрочастиц, образованных путем сушки жидкой эмульсии для получения порошка. Это, следовательно, сохраняет энергетические затраты и улучшает эффективность производства.

Отверждаемые многосоставные композиции по изобретению также достигают низкой максимальной экзотермической температуры во время отвердевания, таким образом избегая в случае костного цемента, некроза ткани, хорошо известной проблемы акрилового костного цемента.

Отверждаемые композиции, полученные по изобретению, также демонстрируют длительный период действия, таким образом обеспечивая для исполнителя более длительный временной период возможной манипуляции цементным клеем желаемым образом во время нанесения.

Преимущественно, когда вода является жидким носителем для частиц акрилового полимера, конечная вулканизированная твердая композиция цемента является пористой. Такая пористость позволяет механическим свойствам отверждаемой композиции соответствовать, например, костям позвоночника, посредством этого избегая хорошо известных проблем, ассоциированных с имплантацией искусственных материалов, которые выше по эластичности, чем окружающая натуральная кость. Однако, композиция также может быть изменена с регуляцией уровня пористости и вариациями механических свойств, например, для достижения механических свойств, которые удовлетворяют требованиям ISO 5833:2002.

Кроме того, в результате пористости, полимеризационные сшивки при установке композиций по изобретению могут быть меньше, чем обычно ожидают от обычных отверждаемых композиций на основе комбинаций порошка/жидкости.

Еще одним преимуществом изобретения при использовании в качестве костного цемента является то, что контроль пористости (размер и топография) позволяют улучшить контроль за регулируемым высвобождением антибиотиков и других лекарственных средств в окружающую кость и ткань.

Полимеризация, по меньшей мере, одной композиции акрилового мономера для получения частиц акрилового полимера может иметь место с или без избытка инициатора.

Обычно, предпочтительный вариант осуществления отверждаемой композиции по изобретению получают посредством:

диспергирования рентгеноконтрастного наполнителя в сиропе акрилового мономера/полимера для получения дисперсии;

суспензионной полимеризации дисперсии для получения гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и/или адсорбированный наполнитель;

смешивания гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и/или адсорбированный наполнитель с эмульсией акрилового полимера для получения жидкой первой части;

получения жидкой второй части, содержащей акриловый мономер и ускоритель;

смешивания жидкой первой части со второй жидкой частью для получения литьевой массы;

необязательно, помещения литьевой массы в форму или полость путем ручной манипуляции или инъекции; и

обеспечения возможности литьевой массе схватиться и затвердеть.

Инициатор может присутствовать в жидкой первой части как избыточный инициатор из эмульсионной или дисперсионной полимеризации или может быть отдельно добавлен к дисперсии, эмульсии или первой части перед смешиванием со второй частью.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция из двух частей включает первую жидкую часть, которая обычно включает полимерные гранулы (обычно со средним размером частиц около 10-200 мкм) обычно, поли(метилметакрилата) (PMMA), инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель и небольшое количество инициатора полимеризации, такого как дибензоилпероксид (BPO), обычно также инкапсулированного в гранулы PMMA, но который также может быть добавлен в качестве отдельного компонента. Второй жидкой частью обычно является мономер, обычно метилметакрилат (MMA), который также может содержать активатор полимеризации, такой как N,N-диметил-п-толуидин (третичный амин) (DMPT) и ингибитор, такой как гидрохинон (HQ) для предотвращения спонтанной полимеризации мономера.

Когда две жидкие части смешивают вместе, частицы акрилового полимера увлажняются мономером, сольватируются и начинают растворяться. Если есть, частицы с меньшим средним размером частиц растворяются быстрее. Сольватированные частицы полимера высвобождают инициатор дибензоилпероксид в мономер, который взаимодействует с активатором, если присутствует, с образованием радикалов, которые реагируют с мономером и инициируют аддитивную полимеризацию при комнатной температуре мономера. Смесь формируется как цемент относительно низкой вязкости и преобразуется в более твердую и твердую систему, которая в конечном счете отверждается полностью до конечной установленной композиции.

Такая постоянно меняющаяся вязкость цемента характеризуется временем загустевания и установленным временем и максимальной достигаемой экзотермической температурой, как определено BS ISO 5833:2002. Временем загустевания расценивают время после начала смешивания цемента для получения тестоподобной массы, которая не прилипает к пальцу в перчатке при аккуратном прикосновении. Установленным временем расценивают время, требуемое для достижения температуры посередине от комнатной до максимальной.

Время загустевания и установленное время и максимальная экзотермическая температура являются очень важными параметрами, которые определяют использование отверждаемых композиций. Композиции, отверждаемые при комнатной температуре (так называемые ʺсамоотверждаемыеʺ или ʺхолодно-отверждаемыеʺ системы), имеют время загустевания, которое составляет обычно от 4 до 10 минут и установленное время, которое составляет обычно от 10 до 25 минут по продолжительности. Такие параметры эффективно определяют период времени, доступный для исполнителя для манипуляции с густой массой желаемым образом, например, прессованием в зубной форме для создания основы зуба, или прессования в костной полости во время восстановления бедра или замены или введения в полость позвоночника во время спинальной хирургии. Может быть преимущественным максимизировать рабочее время, доступное для исполнителя. Это в идеале должно быть достигнуто без увеличения установленного времени, так как оно определяет конечную точку для процедуры цементирования или фиксации. Следовательно, внимание сфокусировано на укорочении времени загустевания. Время загустевания определяют как скорость, с которой увеличивается вязкость комбинации жидких компонентов непосредственно после смешивания и она регулируется рядом факторов, таких как размер и форма полимерных гранул, молекулярная масса полимера и состав полимера.

ПОЛИМЕРНЫЕ ГРАНУЛЫ

Предпочтительно, как упомянуто выше, частицы акрилового полимера включают полимерные гранулы. Такие гранулы предпочтительно не состоят из частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, но их предпочтительно получают обычной неэмульсионной обработкой полимера. Такие полимерные гранулы хорошо известны специалисту в области техники композиций акрилового полимера и могут, например, быть таковыми, полученными полимеризацией в массе, в растворе или суспензионной полимеризацией. Обычно гранулы получают суспензионной полимеризацией. Смешивание гранул с жидким носителем, таким как таковой, представленный эмульсией акрилового полимера или воды, дает дисперсию полимерных гранул в жидком носителе. Обычно это дисперсия гранул полимера в непрерывной фазе эмульсии.

Термин гранулы, как используется в настоящем описании, не должен интерпретироваться ограничивающим, если не указано иначе, и относится к отдельным частицам полимера любого подходящего размера, формы и структуры поверхности. В контексте настоящей заявки, однако, термин гранула может быть использован для отличия такого типа частиц акрилового полимера от частиц эмульсии.

КОЛИЧЕСТВА ПОЛИМЕРА И ДРУГОГО КОМПОНЕНТА

Обычно частицы акрилового полимера по изобретению образуют, по меньшей мере, 98% масс/масс нерастворенного полимера, присутствующего в композиции перед смешиванием, более предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс/масс, наиболее предпочтительно, приблизительно 100% масс/масс нерастворенного полимера, присутствующего в композиции перед смешиванием. При смешивании мономер полимеризуется и способствует тому, что смешанная композиция образует цемент, который постепенно отвердевает, в конечном счете становясь твердым. Некоторое количество полимера, предпочтительно, акрилового полимера, как определено в настоящем описании, также может быть растворено в композиции мономера перед смешиванием. Такое количество растворенного полимера обычно находится в диапазоне 0-60% масс/масс в компоненте акрилового мономера, более предпочтительно 10-30% масс/масс.

Предпочтительно, содержание твердого вещества жидкой части многосоставной композиции, которая включает частицы акрилового полимера и инкапсулированный и/или адсорбированный рантгеноконтрастный наполнитель, может находиться в диапазоне 10-95% масс/масс, более предпочтительно, 20-92% масс/масс, наиболее предпочтительно, 30-90% масс/масс. Предпочтительные диапазоны зависят от свойств, которые желательны, например, механические свойства. Например, для достижения прочности сжатия полученного твердого вещества более чем 40 МПа, предпочтительный диапазон содержания твердого вещества жидкой части составляет 60-95% масс/масс, более предпочтительно, 65-95% масс/масс, наиболее предпочтительно, 70-90% масс/масс.

Частицы акрилового полимера вместе с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем могут обычно образовывать 50-99,9% масс/масс количества твердого вещества жидкой части многосоставной композиции, которая включает частицы акрилового полимера и инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, более предпочтительно, 60-97,5% масс/масс, наиболее предпочтительно, 65-94,5% масс/масс. Баланс в такой жидкой части обычно состоит из других твердых веществ, которыми могут быть наполнители, пигменты, красители, катализаторы, неинкапсулированный рентгеноконтрастный наполнитель и инициатор, хотя остаточный эмульгатор тоже может присутствовать.

Если присутствуют оба, соотношение частиц акрилового полимера, полученных полимеризацией в эмульсии, к частицам акрилового полимера, полученным полимеризации не в эмульсии, таких как гранулы, варьируется в зависимости от конечного применения. Тем не менее, в некоторых применениях, таких как костный цемент, является преимущественным иметь их соотношение между 2:98-50:50 масс/масс, более предпочтительно, 3:97-40:60 масс/масс, наиболее предпочтительно, 5:95-30:70 масс/масс. Такое соотношение дает хороший баланс между коротким временем загустевания и длительным рабочим временем. Однако, это не накладывает ограничений, и другие соотношения частиц, полученных полимеризацией в эмульсии, также являются возможными, такие как 0% или 100% масс/масс частиц, полимеризованных из эмульсии, образующих компонент части акрилового полимера, или соотношение 30:70-70:30, более предпочтительно, 40:60-60:40. Как указано, также возможно для частиц акрилового полимера быть образованными из до 100% полимерных гранул, т.е. 0% частиц эмульсии полимера.

Жидкому носителю достаточно действовать как жидкий носитель для твердых компонентов, или эмульгированных или иным образом суспендированных в нем. Следовательно, жидкий носитель может образовывать между 5-90% масс/масс жидкой части, в которой обнаруживают частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем, более предпочтительно, 8-80% масс/масс, наиболее предпочтительно, 10-70% масс/масс.

Другая жидкая часть может включать мономер, воду или другой растворитель в качестве жидкого компонента, который достаточен для обеспечения жидкого носителя для других компонентов, которые могут включать другие компоненты полимерной композиции, известные специалисту в области техники, такие как полимер, инициатор (если мономер отсутствует), наполнители, пигменты, красители, катализаторы, ускорители, пластификаторы и др. В таком отношении, хотя возможно использовать пасту инициатора в жидком носителе, таком как вода или органический растворитель, необязательно в присутствии пластификатора, для получения жидкой части композиции, более предпочтительно иметь акриловый мономер в качестве жидкого носителя в одной части, необязательно, с частицами акрилового полимера, растворенными в нем, и с другими добавленными компонентами, такими как ускорители, наполнители, красители и др. Обычно количество мономера в отверждаемой композиции, в первой, второй, третьей или последующей части, находится в диапазоне 10-70% масс/масс, более предпочтительно 15-60% масс/масс, более предпочтительно 20-50% масс/масс.

Когда оба мономер и смола с растворенным акриловым полимером или частицы формируют массу жидкой части, соотношение акрилового мономера:полимера находится в диапазоне 99:1-40:60 масс/масс.

Соотношение жидкой первой части к жидкой второй части находится предпочтительно в диапазоне 2:1-1:20 по массе, более предпочтительно, 1:1-1:2 по массе, это особенно применимо к расположению инкапсулированного и/или адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя, по существу расположенного в жидкой первой части, и компоненту акрилового мономера, по существу расположенного в жидкой второй части.

Обычно количество наполнителя в отверждаемой акриловой композиции по изобретению или рентгеноконтрастного или иного составляет 1-55% масс/масс акриловой композиции, более предпочтительно, 5-45% масс/масс, наиболее предпочтительно, 6,5-35% масс/масс. Наполнитель может присутствовать в любой из жидких частей или может быть распределен в двух или более частях.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс всего рентгеноконтрастного наполнителя в композиции присутствует в жидкой первой части, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс/масс и в любом случае, предпочтительно в их суспензии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения по существу весь рентгеноконтрастный наполнитель в композиции присутствует в жидкой первой части, предпочтительно в суспензии. Обычно рентгеноконтрастный наполнитель присутствует только в одной части композиции.

Предпочтительно, весь или по существу весь компонент акрилового мономера и указанного рентгеноконтрастного наполнителя располагается в отдельных частях композиции, так что рентгеноконтрастный наполнитель по существу не присутствует в полимерной матрице конечного твердого материала.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс всех частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или адбсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем в композиции присутствуют в жидкой первой части, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс/масс и в любом случае, предпочтительно в суспензии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения по существу все частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем в композиции присутствуют в жидкой первой части, предпочтительно в суспензии. Предпочтительно, следовательно, частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем присутствуют только в одной части композиции перед смешиванием.

Предпочтительно, весь или почти весь указанный компонент акрилового мономера и указанные частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем располагаются в отдельных частях указанной композиции, так что инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель не высвобождается в мономерный компонент перед смешиванием и, следовательно, присутствие высвободившегося рентгеноконтрастного наполнителя в полимерной матрице конечного твердого материала уменьшено.

Предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс/масс всех акриловых частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, присутствующих в композиции, присутствуют в жидкой первой части, более предпочтительно, по меньшей мере, 95% масс/масс, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% масс/масс. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения почти все акриловые частицы, полученные эмульсионной полимеризацией, в композиции присутствуют в жидкой первой части. Предпочтительно, следовательно, акриловые частицы, полученные эмульсионной полимеризацией, присутствуют только в одной части композиции.

Предпочтительно весь или по существу весь указанный компонент акрилового мономера и указанные акриловые частицы, полученные эмульсионной полимеризацией, если последние присутствуют, располагаются в отдельных частях указанной композиции, так что, например, жидкий носитель первой части обеспечивают в виде эмульсионного жидков виде акрилового мономера.

Ускорители могут присутствовать в несмешанной композиции в диапазоне 0,1-5 масс%, более предпочтительно, 0,5-3 масс%.

Общий уровень непрореагировавшего инициатора, остаточного или добавленного, в акриловой многосоставной композиции составляет обычно, 0,1-10% масс/масс акриловой композиции, предпочтительно, 0,15-5% масс/масс, более предпочтительно, 0,2-4,0% масс/масс.

Когда инициатор используют в одном из компонентов, он может сам по себе быть инкапсулирован в полимерную гранулу и/или полимерную эмульсию или отдельно добавлен к любой из жидких частей. Хотя возможно, чтобы инициатор содержался в жидкой части с компонентом акрилового мономера, он будет иметь только короткое время хранения. Соответственно, обычно, инициатор и компонент акрилового мономера располагаются в разных частях композиции.

Когда полимер растворен в мономере в любой из жидких частей, полимер должен содержать очень низкое (например, <0,1% масс/масс) количество остаточного инициатора во избежание укорочения времени хранения.

Инициатор может присутствовать в частицах акрилового полимера, которые образуют часть композиции акрилового полимера. Инициатором в частицах акрилового полимера может быть остаточное количество непрореагировавшего инициатора, используемого в получении частиц, который, следовательно, эквивалентен избыточному количеству инициатора. Некоторое количество инициатора может альтернативно или дополнительно быть добавлено в качестве отдельного компонента к многосоставной композиции. В полимеризованных акриловых частицах, уровень остаточного присутствующего инициатора перед реакцией составляет обычно 0,001-10% масс/масс акриловых частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, предпочтительно, 0,1-6% масс/масс, более предпочтительно 0,1-5% масс/масс.

Предпочтительно, инициатор присутствует в количестве, которое будет влиять на полимеризацию мономерного компонента, которое составляет, по меньшей мере, более чем 90% полимеризации, более предпочтительно, более чем 93%, более предпочтительно, более чем 95% полимеризации.

Если в композиции присутствует более чем одна множество частиц акрилового полимера, они могут присутствовать в той же жидкой части и/или в различных жидких частях. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, первое множество с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем присутствует в первой жидкой части с необязательно одним или более дополнительными множествами частиц акрилового полимера, которые могут содержать или могут не содержать инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, и вторым множеством с необязательно дополнительными множествами, присутствующими во второй жидкой части, растворенными или частично растворенными в компоненте акрилового мономера. Предпочтительным дополнительным множеством в жидкой первой части являются частицы, полученные эмульсионной полимеризацией, и предпочтительным жидким носителем является жидкий носитель для эмульсии частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, обычно вода.

Частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем могут быть смешаны с эмульсией частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, для получения суспензии в водной фазе эмульсии. В любом случае полимерные компоненты находятся обычно в присутствии подходящих компонентов полимерной композиции, известных специалисту. Такие композиционные полимерные добавки включают инициаторы, эмульгаторы, катализаторы, пигменты, красители и наполнители.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

Инициаторы, которые могут быть использованы для инициации полимеризации эмульсии и, следовательно, которые могут образовывать остаточные инициаторы в композиции для инициации процесса отвердевания, представляют собой персульфаты, (например, калия, натрия или аммония), пероксиды (например, перекись водорода, дибензоилпероксид, трет-бутилгидропероксид, трет-амилгидропероксид, ди-(2-этилгексилпероксикарбонат или лауроилпероксид) и азо инициаторы (например, 4,4ʹ-азобис(4-циановалеровая кислота)).

В добавление к инициаторам эмульсии выше, особенно предпочтительным инициатором для стадии отвердевания является дибензоилпероксид.

Инициаторы, которые могут быть использованы для обычной полимеризации или эмульсионной полимеризации без эмульгатора и, следовательно, которые могут присутствовать в качестве остаточных инициаторов, включают:- ионные водорастворимые инициаторы, такие как персульфат калия, натрия или аммония.

Кроме того, любой один или более из вышеуказанных инициаторов, могут быть добавлены к композиции независимо.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы эмульсии или гранулы включают инициатор в своей полимерной матрице. Соответственно в указанном варианте осуществления изобретения инициатор не добавляют отдельно к жидкой первой части композиции.

Преимущественно, инициатор для отверждаемой композиции может быть добавлен в качестве избытка инициатора во время полимеризации частиц, так что некоторое количество инициатора используется в полимеризации частиц, но после формирования частиц избыток инициатора включается в полимерную матрицу. Впоследствии после увлажнения и растворения мономера, инициатор высвобождается и таким образом способен инициировать фазу отвердевания. В частицах типа ядро/оболочка инициатор предпочтительно включают в наружную оболочку, т.е. во время конечной стадии многостадийного процесса полимеризации эмульсии и, соответственно, избыток инициатора используют в конечной стадии полимеризации оболочки. Во время полимеризации частиц полимера более чем один инициатор также может быть использован. В случае множества инициаторов, предпочтительно, чтобы один инициатор по существу использоваться в полимеризации и второй инициатор находился в избытке и только частично использовался, так что избыточное количество второго инициатора включалось в частицы. В указанной методике могут участвовать инициаторы, имеющие различный период полужизни, так что предпочтительно используется инициатор с более коротким периодом полужизни (т.е. инициатор с более высокой скоростью разложения при заданной температуре и реакционной среде). Кроме того, более высокая температура может быть использована для завершения полимеризации в присутствии первого инициатора, тогда как более низкая температура может задерживать полимеризацию мономера в присутствии второго инициатора, предназначенного в качестве остаточного инициатора. Однако, некоторое количество второго инициатора будет обязательно использовано из-за включения инициатора в частицы, так как некоторая полимеризация должна иметь место в присутствии второго инициатора. Используется ли один или более инициаторов, количество инициатора, остающегося в качестве остатка, зависит от времени воздействия инициатора в условиях полимеризации и реагентов, и относительной реакционной способности в отношении первого инициатора, если присутствует. Специалист понимает, что точное количество остаточного инициатора будет зависеть от условий эксперимента и может легко быть определено посредством исследований и ошибок, и затем может быть воспроизведено при тщательном контроле количества мономеров и инициаторов и условий процесса. Время добавления инициатора в избытке также связано с молекулярной массой полимера. При слишком раннем добавлении при полимеризации молекулярная масса частиц будет меньше. Соответственно, требуемая молекулярная масса также будет влиять на время добавления инициатора в избытке, так что избыток инициатора включается при достижении молекулярной массы, требуемой для определенного применения.

Предпочтительно, стадия (a) способа получения по изобретению при включении частиц эмульсии, включает стадию затравки, полимеризации эмульсии ядра и, по меньшей мере, одной оболочки. В особенно предпочтительном методе вводят избыток инициатора в стадии полимеризации эмульсии, так что остаточный инициатор инкапсулируется в частицы эмульсии. Предпочтительно, в многостадийной эмульсионной полимеризации избыток инициатора вводят на конечной стадии, так что он присутствует в наружной оболочке многостадийной частицы. Однако, альтернативно, инициатор также может быть последовательно добавлен к эмульсии акрилового полимера.

Во избежание сомнений, "избыточным инициатором" обозначают долю инициатора, которая не требуется для завершения полимеризации частиц акрилового полимера и доступна для последующей реакции после завершения исходной полимеризации частиц акрилового полимера.

Вариации в количестве инкапсулированного остаточного инициатора или добавленного инициатора (например, дибензоилпероксида) оказывают эффект на вариации времени установки отверждаемой композиции. Повышенный уровень инициатора приводит к укорочению времени установки. Дополнительно, вариации количества ускорителя (например, DMPT) в композиции акрилового мономера также могут влиять на время установки. Увеличенная концентрация ускорителя приводит к укорочению времени установки.

Предпочтительно, в настоящем описании, инициатор может присутствовать в композиции в количестве от 0,1 до 5% масс/масс всего мономера и инициатора.

В композициях по изобретению могут быть использованы другие наполнители, и они известны специалисту в области указанной техники. Дополнительно органические рентгеноконтрастные мономеры могут быть использованы в добавление к наполнителям. Они могут быть сополимеризованы в любые частицы акрилового полимера во время их получения или включены в композицию акрилового мономера. Типичные органические рентгеноконтрастные мономеры включают галогенированные метакрилаты или акрилаты, например, 2,3-дибромпропилметакрилат или 2-метакрилоилоксиэтил-2,3,5-трийодбензоат. Во избежание каких-либо сомнений, такие рентгеноконтрастные мономеры не расцениваются как наполнители или рентгеноконтрастные наполнители.

Эмульгаторы, которые могут быть использованы в эмульсионной полимеризации и, следовательно, таковые, которые присутствуют в последующей жидкой части, где эмульсия обеспечивает жидкий носитель, представляют собой таковые, которые являются типичными в обычной эмульсионной полимеризации, включая анионные (например, диоктилсульфосукцинат натрия, полуэфир динатрия этоксилированого спирта сульфоянтарной кислоты, тетранатрия N-(1,2-дикарбоксиэтил)-N-октадецилсульфосукцинат, натриевая соль этоксилатов сульфатированного алкилфенола, алкансульфонат натрия, натрия додецилсульфат или натрия 2-этилгексилсульфат), неионные (например, полиэтиленгликоль нонилфаниловые эфиры, полиэтиленоксид октилфениловые эфиры, или ди-функционализированные этиленоксид/пропиленоксид блок сополимеры) или катионные эмульгаторы (например, гексадецилтриметиламмония бромид или алкилполигликольэфираммония метилхлорид). Также могут быть использованы реакционноспособные или полимеризуемые эмульгаторы или поверхностно-активные вещества, подходящие для применения с акриловыми эмульсиями, например, натрия додецилаллилсульфосукцинат, натрия додецилсульфонатный эфир стирола, додецилнатрия этилсульфонат метакриламид, метакриловые или винилбензиловые макромономеры полиэтиленоксида или блоксополимеры этиленоксид/пропиленоксид или бромид метакрилоилэтилгексадецилдиметиламмония.

Смешивание дополнительных компонентов по изобретению с жидким носителем в любой из жидких частей может проводиться посредством любой подходящей методики, известной специалисту для смешивания твердых веществ или жидкостей с жидкостью.

Предпочтительно, Z-средний размер частиц эмульсионной полимеризованных частиц акрилового полимера составляет менее чем 2000 нм, как определено по рассеянию света с использованием анализатора размеров частиц Malvern Zetasizer nano series S (добавляя одну каплю эмульсии к 1 мл деионизированной воды в мерной кювете, позволяя тестируемому образцу уравновеситься при 25°C и определяя Z-средний размер частиц с использованием программного обеспечения, имеющегося в приборе), более предпочтительно, менее чем 1000 нм, наиболее предпочтительно, менее чем 800 нм, особенно, менее чем 700 нм. Предпочтительный Z-средний размера частиц диапазон для эмульсионной полимеризованных частиц составляет между 10-2000 нм, более предпочтительно, 50-1000 нм, наиболее предпочтительно, 100-800 нм, особенно 150-600 нм, что определяют посредством рассеяния света с использованием Malvern Zetasizer, как указано выше.

Соотношение ядра к оболочке (C:S) акриловых частиц полимеризованной эмульсии составляет обычно между C:S 95:5 масс% и C:S 40:60%масс, более предпочтительно, между C:S 90:10%масс и C:S 50:50%масс, предпочтительно, между C:S 85:15%масс и C:S 70:30%масс.

Предпочтительно, частицы акрилового полимера, полученные эмульсионной полимеризацией, могут быть однослойными или многослойными, например, так называемыми частицами ядро/оболочка. В таком отношении, может быть адекватным использовать один мономер, такой как метилметакрилат для получения затравки, ядра и оболочки. В таком случае, особенно если композиция и молекулярная масса затравки, ядра и оболочки одинаковы, стандартная методика одностадийной эмульсионной полимеризации может быть использована. Однако, для получения частиц эмульсии, которые проявляют некоторый контроль над своей структурой, размером частиц и молекулярной массой, предпочтительно использовать многостадийный подход полимеризации эмульсии ядра-оболочки.

Для получения частиц ядра-оболочки посредством эмульсионной полимеризации удобно использовать широко применяемый метод исходного получения затравочных частиц, которые затем действуют как ядра для дальнейшего роста, т.е. для получения полимерного ядра и затем оболочки. Концепция описана более подробно в V.L.Dimonie, et al, ʺEmulsion Polymerization and Emulsion Polymersʺ, P.A. Lovell and M.S. El-Aasser, Eds, John Wiley & Sons Ltd, Chapter 9, pages 294-326, (1997). Затравки частиц могут быть получены и стабилизированы с использованием или методик без эмульгатора (т.е. стабилизация частиц осуществляется с использованием ионных водорастворимых инициаторов, таких как персульфат калия, натрия или аммония) или посредством использованием эмульгаторов. При образовании затравок частиц, ядро и оболочка образуются при последующем добавлении дополнительных аликвот мономера и инициатора.

Диапазон вязкости Brookfield для жидких частей по изобретению может независимо составлять от 0,01 до 10 Паскаль⋅секунду (Па⋅с), более предпочтительно от 0,5 до 7 Па⋅с, еще более предпочтительно от 0,8 до 5 Па⋅с, наиболее предпочтительно от 1 до 4 Па⋅с.

Определенной проблемой в случае, когда одна жидкая часть состоит из частиц акрилового полимера в дисперсии или эмульсии является то, что вязкость жидкой части может быть относительно высокой в сравнении с жидкой частью, состоящей из акрилового полимера, растворенного в акриловом мономере, особенно когда дополнительная жидкая часть является густой массой с относительно низкой вязкостью. Как упомянуто выше, может быть проблемой, если вязкость одной или обеих жидкостей является слишком высокой или вязкость двух или более жидкостей достоверно отличается друг от друга. Для обеспечения лучшего смешивания вязкость Brookfield каждой жидкой части может независимо составлять от 0,3 до 10 Па⋅с, более предпочтительно от 1 до 4 Па⋅с, наиболее предпочтительно от 1 до 2 Па⋅с и особенно предпочтительно, если все части попадают в установленные нарастающие предпочтительные диапазоны.

В настоящем изобретении, следовательно, предпочтительно контролировать вязкость таких жидких частей с высокой вязкостью, так чтобы высокая вязкость была снижена до уровня, который обеспечивает подходящую вязкость для доставки составного костного цемента из отдельных соответствующих контейнеров устройства, имеющего два или более контейнеров, такого как двухкамерный шприц, к его выходу. Предпочтительно, для таких устройств также требуется смеситель для смешивания экструдата множественных контейнеров вместе перед отверстием, такой как статический смеситель. На увеличивающуюся вязкость отверждаемой композиции, пока она продвигается через смеситель в направлении отверстия устройства, можно влиять посредством вязкости жидких частей. Регуляцию вязкости жидкой части, содержащей частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем, можно достичь путем адаптации компонентов части посредством:

(i) обеспечения в части множества частиц акрилового полимера с различным средним размером частиц относительно частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем; и необязательно

(ii) обеспечения, по меньшей мере, одного дополнительного множества(в) частиц акрилового полимера в части, имеющего соответствующий средний размер частиц, отличный от других множеств.

Преимущественно, по меньшей мере, множество в части (i) имеет меньший средний размер частиц, чем множество частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем. Множества могут независимо быть гранулами или частицами эмульсии, как определено в настоящем описании.

Соответственно для обеспечения преимущественных вязкостей для композиций по настоящему изобретению Z-средний размер частиц любых частиц полимеризованной эмульсии акрилового полимера или их любых множеств может независимо быть более чем 100 нм, более предпочтительно более чем 200 нм, например, в диапазоне 100-900 нм, наиболее предпочтительно 200-800 нм. Более того, средний размер частиц любого типа гранул частиц акрилового полимера может быть 1-1000 мкм, предпочтительно 15-600 мкм, более предпочтительно 15-400 мкм, наиболее предпочтительно 20-300 мкм.

Предпочтительно, следовательно, жидкая часть, содержащая частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем, включает в жидкой части первое множество частиц, полученных эмульсионной полимеризацией акрилового полимера, и второе или дополнительные множества(во) частиц, полученных эмульсионной полимеризацией акрилового полимера, полимеризованной эмульсии акрилового полимера, имеющих Z-средний размер частиц, отличный от первых частиц, полученных эмульсионной полимеризацией акрилового полимера.

Предпочтительно, следовательно, жидкая часть, содержащая частицы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем, включает в жидкой части два или более множеств частиц акрилового полимера, имеющих средние размеры частиц, отличные друг от друга. Однако, как упомянуто выше, по меньшей мере, одно имеет более низкий средний размер части, чем множество частиц акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

Предпочтительно, когда существуют два или более множеств(во) частиц акрилового полимера, существует, по меньшей мере, 1 масс% каждого множества, более предпочтительно, 5 масс%, наиболее предпочтительно, 10 масс%. Например, когда существует два множества, типичные соотношения находятся в диапазоне 1-99:99-1 масс%, более предпочтительно, 10-90:90-10 масс%. Для дополнительных примеров, где существуют три типа, типичные соотношения находятся в диапазоне 1-98:98-1:98-1 масс%, более предпочтительно, 5-90:90-5:90-5 масс%.

Предпочтительно, прочность на сжатие твердого вещества, полученного путем смешивания указанных жидких частей в любом аспекте настоящего изобретения, составляет более чем 40 МПа, более предпочтительно более чем 50 МПа. Типичный диапазон прочности на сжатие, обнаруживаемый в полученном твердом веществе, составляет 40-80 МПа, более предпочтительно 50-80 МПа.

Определения:

Термин ʺадсорбированныйʺ имеет свое обычное значение и обозначает связанный с поверхностью.

Термин ʺжидкостьʺ в настоящем описании не требует определения, так как его хорошо понимает специалист. Однако, во избежание сомнений, он также включает текучий материал, имеющий жидкий носитель, такой как взвесь, суспензия, эмульсия, паста, которую, следовательно, возможно доставить посредством шприца или шприца-пистолета из отверстия при применении давления. Предпочтительно, термин жидкость применяют к материалу или композиции, по меньшей мере, между 5 и 35°C, более предпочтительно, между 5 и 30°C.

Под ʺстабильный при храненииʺ понимают, что мономер или жидкость не полимеризуются в нормальных приемлемых условиях хранения температуры и времени, т.е. между 5 и 30°C и 1-250 дней, более предпочтительно, 15-25°C и 1-170 дней.

Термин ʺмножествоʺ обычно понимает специалист, но во избежание сомнений относится к множеству полимерных частиц, имеющих специфическую молекулярную массу (ММ), распределение молекулярной массы, пористость, природу и распределение остатков (со)мономера, средний размер частиц, распределение размера частиц, присутствие или отсутствие остатка инициатора и, если есть, количества и типа остаточного инициатора и/или типа, что обычно получают мономерами(м), которые подвергаются тому же процессу полимеризации вместе.

Термин ʺменьшеʺ в настоящем описании в контексте среднего размера частиц или подобного обозначает имеющий меньшее значение, но является предпочтительно, по меньшей мере, на 10% меньше, чем сравниваемое большее значение, более предпочтительно, по меньшей мере, на 20% меньше, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, на 50% меньше, чем большее значение.

Z-средний размер частиц в настоящем описании определяют по рассеянию света с использованием анализатора размеров частиц Malvern Zetasizer nano series S.

Средний размер частиц в настоящем описании может быть определен с использованием лазерного дифракционного прибора Coulter LS230.

Способ получения частиц в виде гранул акрилового полимера обычно представляет собой обычную суспензионную или дисперсионную полимеризацию для получения в общем сферических полимерных частиц, или гранул. Однако, другие методы получения также возможны, например, периодическая полимеризация или растворная полимеризация с последующим выпариванием растворителя.

Под акриловым полимером в настоящем описании в отношении или частиц акрилового полимера или иного, обозначают независимо для каждого множества гомополимера полиалкил(алк)акрилата или (алк)акриловой кислоты или сополимеров алкил(алк)акрилата или (алк)акриловой кислоты с одним или более другими виниловыми мономерами. Предпочтительно, используют гомополимер метилметакрилата или сополимер метилметакрилата с одним или более другими виниловыми мономерами. Другие виниловые мономеры включают дополнительный алкил(алк)акрилат или (алк)акриловую кислоту, такие как этилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, н-бутил акрилат, изо-бутилакрилат, т-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, изо-бутилметакрилат, т-бутилметакрилат, 2-этилгексиметакрилат, 2-этилгексилакрилат, лаурилметакрилат, лаурилакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат, изоборнилакрилат, изоборнилметакрилат, метакриловая кислота или акриловая кислота; гидроксил-функционализированные акрилаты, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, или гидроксипропилакрилат; виниловые соединения, такие как стирол, винилпирролидон или винилпиридин; и совместимые сшитые мономеры, такие как аллилметакрилат, дивинилбензол, этиленгликоль диметакрилат, этиленгликоль диакрилат, 1,4-бутандиол диметакрилат, 1,4-бутандиол диакрилат, 1,6-гександиол диметакрилат или 1,6-гександиол диакрилат, особенно совместимые акриловые сшитые мономеры.

Сополимеры, содержащие функционализированные мономеры, представляют особенный интерес, так как они могут помогать диспергировать неинкапсулированные рентгеноконтрастные наполнители в мономер-содержащей части. Подходящие функционализированные мономеры хорошо известны в области пигментной дисперсии в чернилах и оболочках. Например, амины, такие как N,N-диметиламиноэтилметакрилат, N,N-диэтиламиноэтилметакрилат, т-бутиламиноэтилметакрилат и кислоты, такие как метакриловая кислота и акриловая кислота.

Сшивающие мономеры могут быть использованы для сшивки частиц акрилового полимера или одного или более множеств частиц акрилового полимера. Для частиц, полученных эмульсионной полимеризацией, сшивку можно осуществлять в ядре и оболочке, или только ядре или только оболочке. Сшивка служит цели корректировки свойств отверждаемой многосоставной акриловой композиции.

Средняя молекулярная масса (Мм) частиц, полученных эмульсионной полимеризацией акрилового полимера составляет обычно, между 25000 дальтон и 3000000 дальтон, более предпочтительно, между 100000 дальтон и 1500000 дальтон, предпочтительно, между 250000 и 1000000, например, между 250000 и 600000. Молекулярную массу можно определить для этой цели посредством гель-проникающей хроматографии (GPC).

Хотя молекулярные массы полимеров в полимерных компонентах отверждаемой композиции могут влиять на время загустевания и рабочее время, изобретение не ограничено какой-либо определенной молекулярной массой. В любом случае, уменьшение молекулярной массы и/или увеличение размера частиц акрилового полимера может быть использовано для увеличения рабочего времени отверждаемой композиции.

Массовая средняя молекулярная масса (Мм) полимерных частиц типа гранул, если есть, составляет предпочтительно, между 10000 дальтон и 3000000 дальтон, более предпочтительно, между 30000 дальтон и 1000000 дальтон, предпочтительно, между 50000 и 700000, например, между 60000 и 600000 Дальтон. Молекулярная масса может быть определена для этой цели посредством гель-проникающей хроматографии (GPC).

Акриловым мономером в настоящем описании обозначают любой один или более подходящие алкил(алк)акрилат или (алк)акриловая кислота, такие как метилметакрилат, этилметакрилат, метилакрилат, этилакрилат, метакриловая кислота или акриловая кислота, н-бутилакрилат, изо-бутилакрилат, т-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, изо-бутилметакрилат, т-бутилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, лаурилметакрилат, лаурилакрилат, циклогексилакрилат, циклогексилметакрилат, изоборнилакрилат или изоборнилметакрилат; гидроксил-функционализированные акрилаты, такие как 2-гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, или гидроксипропилакрилат; виниловые соединения, такие как стирол, винилпирролидон или винилпиридин; и совместимые сшивающие мономеры, такие как аллилметакрилат, дивинилбензол, этиленгликоль диметакрилат, этиленгликоль диакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат или 1,6-гександиолдиакрилат, особенно совместимые акриловые сшивающие мономеры. Альтернативно, подходящие акриловые мономеры могут исключать этилметакрилат и/или н-бутилметакрилат из вышеуказанного. Предпочтительно, метилметакрилат является мономерным компонентом изобретения.

Компонент акрилового мономера по изобретению, необязательно, обеспечивают с сопутствующим подходящим ингибитором, таким как гидрохинон (HQ), метилгидрохинон (MeHQ), 2,6-ди-третично-бутил-4-метоксифенол (Topanol O) и 2,4-диметил-6-третично-бутилфенол (Topanol A). Ингибитор присутствуют для предотвращения спонтанной полимеризации мономера. Подходящий ингибитор представляет собой 60 ч/млн гидрохинона для обеспечения длительного периода хранения при комнатной температуре.

Также могут необязательно присутствовать активаторы или ускорители полимеризации, такие как N,N-диметил-п-толуидин (DMPT) и N,N-дигидроксиэтил-п-толуидин (DHEPT) (оба третичные амины) или органик-растворимые катализаторы переходных металлов. Присутствие активаторов или ускорителей зависит от конечного применения. Когда необходимым является ʺхолодное отверждениеʺ, например, при применении зубного или костного цемента, ускоритель обычно необходим. Однако, для некоторых применений применение тепла в системах ʺгорячего отвержденияʺ также возможно. Например, зубные протезы могут активироваться теплом. Находясь в композиции, ускоритель обычно присутствует в количестве, которое эффективно активирует реакцию полимеризации в присутствии инициатора, обычно, на уровне от 0,1 до 5% масс/масс всего мономера и ускорителя.

Алкилом в настоящем изобретении обозначают C₁-C₁₈ алкил, где термин алкил и алк охватывает циклоалкил и гидроксил функционализированный C₁-C₁₈ алкил. Алк в настоящем изобретении обозначают C₀-C₈ алк.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкая часть композиции акрилового полимера, содержащая частицы акрилового полимера, имеющие инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, включает эмульсию полимеризованных частиц акрилового полимера и только одно множество гранул частиц акрилового полимера, первая обычно регулирует время загустевания и последняя обычно регулирует рабочее время.

ʺАкриловой композициейʺ обозначают композицию, где, по меньшей мере, 50% всего мономера и остатков мономера присутствуют как или полученные из одного или более вышеопределенных акриловых мономеров, более предпочтительно, понимают, что присутствует, по меньшей мере, 70%, более предпочтительно, 95% или по существу, 99% всего мономера или остатков мономера.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения из двух частей первая жидкая часть включает частицы акрилового полимера, полученные эмульсионной полимеризацией, предпочтительно суспендированную в жидком носителе (предпочтительно, эмульсии PMMA), множество частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным носителем (предпочтительно гранулы PMMA) и инициатор, и вторая часть включает акриловый мономер (предпочтительно мономер MMA) и ускоритель. Необязательно, в этом варианте осуществления изобретения Z-средний размер частиц акрилового полимера, полученных эмульсионной полимеризацией, меньше, чем средний размер частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеновским наполнителем.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения из двух частей первая часть включает частицы акрилового полимера, полученные эмульсионной полимеризацией, предпочтительно суспендированные в жидком носителе (предпочтительно эмульсии PMMA), множество частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем и инициатор, и вторая часть включает раствор акрилового полимера без инициатора (предпочтительно PMMA), в акриловом мономере (предпочтительно MMA) с ускорителем. Необязательно в этом варианте осуществления изобретения Z-средний размер частиц акрилового полимера, полученных эмульсионной полимеризацией, меньше, чем средний размер гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения из двух частей первая часть включает первое множество частиц в виде гранул акрилового полимера, предпочтительно суспендированную в жидком носителе (предпочтительно воде), множество частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем и инициатор (необязательно, инкапсулированный в одной или обеих популяциях), и вторая часть включает раствор акрилового полимера без инициатора (предпочтительно PMMA), в акриловом мономере (предпочтительно MMA) с ускорителем. Необязательно в этом варианте осуществления изобретения средний размер частиц в виде гранул акрилового полимера меньше, чем средний размер частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения первая часть включает частицы гранулы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем (предпочтительно гранулы PMMA) и инициатор, предпочтительно суспендированные в жидком носителе, и вторая часть включает акриловый мономер (предпочтительно, мономер MMA) и ускоритель.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения первая часть включает частицы гранулы акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем (предпочтительно гранулы PMMA), предпочтительно суспендированные в жидком носителе, и инициатор, и вторая часть включает раствор гранул акрилового полимера без инициатора (предпочтительно гранул PMMA) в акриловом мономере (предпочтительно, мономер MMA) и ускоритель.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения первая часть включает гранулы акрилового полимера без инициатора с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем (предпочтительно гранулы PMMA), частицы акрилового полимера, полученные эмульсионной полимеризацией, предпочтительно суспендированные в жидком носителе, акриловый мономер (предпочтительно, мономер MMA) и ускоритель, и вторая часть включает пасту инициатора. Пасты инициатора доступны коммерчески обычно в виде смеси с водой или пластификатором. Необязательно в этом варианте осуществления изобретения Z-средний размер частиц полимеризованной эмульсии акрилового полимера меньше, чем средний размер частиц в виде гранул акрилового полимера с инкапсулированным и/или адсорбированным рентгеноконтрастным наполнителем.

Преимущественно в настоящем изобретении мономер и инициатор содержатся в отдельных частях многосоставной композиции, так что мономер добавляют из одной части, когда непрореагировавший инициатор присутствует в другой части, и так что инициатор добавляют из другой части, когда не непрореагировавший инициатор, а мономер присутствует в одной части.

Несмотря на вышесказанное, особенно преимущественным применением акриловой композиции по аспектам изобретения является ее применение в качестве композиций костного цемента. Такие композиции используют в вертебропластике. Сходным применением для композиций по настоящему изобретению является стоматологические устройства.

Частицы, полученные эмульсионной полимеризацией, хорошо известны в области техники модифицирующих добавок. По этой причине модифицирующую добавку, такую как бутадиен или бутилакрилат, обычно вводят в качестве комономера в оболочку многослойных частиц ядра и оболочки. Однако, в многосоставных композициях по настоящему изобретению модифицирующие добавки могут не требоваться. Соответственно, частицы акрилового полимера, полученные эмульсионной полимеризацией, по настоящему изобретению могут не содержать модифицирующих добавок остатков ко-мономера.

Жидкая часть акриловой композиции по настоящему изобретению, содержащая инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель, может быть обеспечена отдельно в виде жидкого эфира с или без добавления дополнительных компонентов, как определено в настоящем описании для последующего применения в отверждаемой композиции.

Соответственно, в соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают жидкую композицию, включающую первое множество частиц акрилового полимера, полученных эмульсионной или неэмульсионной полимеризацией, и необязательно, по меньшей мере, еще одно дополнительное множество частиц акрилового полимера, полученных эмульсионной или неэмульсионной полимеризацией, и отличается тем, что существует инициатор полимеризации в жидкой композиции в количестве, достаточном для того, чтобы жидкая композиция отвердевала при контакте с реакицонноспособной жидкостью мономера, и рентгеноконтрастный наполнитель является в нем инкапсулированным и/или адсорбированным в первом множестве частиц акрилового полимера. Предпочтительно, множества частиц акрилового полимера суспендируют в жидкой части композиции. Предпочтительно, одно или более дополнительных множеств(и) частиц акрилового полимера в композиции имеют меньший средний размер частиц, чем средний размер частиц первого множества, имеющего инкапсулированный и/или адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель.

Не существует определенных ограничений температуры по применению настоящего изобретения. Обычно, однако, его используют при температуре, приемлемой для исполнителя, т.е. температуре в обычных условиях работы, которые могут встретиться исполнителю в доме или на улице, например, 5-40°C, и атмосферном давлении и/или применяемом давлении на шприц.

Следовательно, в соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают шприц или шприц-пистолет, имеющий, по меньшей мере, две камеры, включающие жидкую первую часть по настоящему изобретению в его первой камере и вторую жидкую часть по любому аспекту настоящего изобретения в его второй камере и также включают дополнительные компоненты по аспектам изобретения, как описано в настоящем описании.

Для медицинского применения, такого как костный цемент и стоматология, к которым главным образом относятся композиции по изобретению, композиции являются биосовместимыми и в частности отвердевают до твердого цемента или адгезива, которые являются биосовместимыми на месте. Соответственно, композиция по изобретению обнаруживает особенно преимущественное применение в качестве материала медицинского импланта, такого как костный цемент, или твердого вещества, эффективного в стоматологическом применении. Соответственно многосоставная композиция представляет собой обычно композицию костного цемента или стоматологическую композицию.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают материал медицинского импланта, полученный при смешивании многосоставной акриловой композиции по настоящему изобретению.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают многосоставную композицию по любому аспекту настоящего изобретения для применения в хирургии, точнее для применения в лечении костей или зубов человека или животных.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают многосоставную композицию по любому аспекту настоящего изобретения для применения в замене или частичной замене кости человека или животного.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают многосоставную композицию по любому аспекту настоящего изобретения для применения в стоматологии, точнее в лечении человеческих зубов или зубов животного или для применения в ветеринарной хирургии, точнее, для применения в лечении копыт, когтей или рогов.

В соответствии с еще дополнительным аспектом настоящего изобретения обеспечивают многосоставную композицию по любому аспекту настоящего изобретения для применения в замене или частичной замене зубов человека или зубов животного, копыт, когтей или рогов.

Общая методика для смешивания частей отверждаемой композиции по изобретению, описана далее: перед смешиванием, два компонента уравновешивают в течение подходящего периода, предпочтительно, 1 час или более при температуре 5-40°C, более предпочтительно, 10-35°C, наиболее предпочтительно, 15-30°C. Жидкую первую часть смешивают с подходящим количеством жидкой второй части и, если есть, любыми другими жидкими частями по соотношениям, определенным в настоящем описании. Затем проводят смешивание при уравновешивающей температуре в течение, по меньшей мере, 5, более предпочтительно, по меньшей мере, 20, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 30 секунд. Когда достигается время загустевания, склеивающийся материал упаковывают на место, такое как формы, предварительно содержащиеся при соответствующей температуре обычно в диапазоне уравновешивающих температур, выше и позволяют достичь экзотермы и затвердеть. Альтернативно, тестообразный материал может быть имплантирован в некоторую другую полость, такую как кость, и ему позволят экзотермы и затвердеть.

Смешивание двух компонентов и последующая реакция может проводиться при уравновешенной температуре. Специалист должен понимать эффект температуры на время загустевания и установки. Более высокие температуры приводят к более короткому времени загустевания и установки, и, наоборот, для более низких температур смешивания.

Варианты осуществления изобретения далее будут описаны со ссылками на сопутствующие примеры:

Примеры

Методики характеристики:

Z средний размер частиц актилового полимера, полученных эмульсионной полимеризацией, определяли с использованием анализатора размеров частиц Malvern Zetasizer nano series S.

Сниженную вязкость (RV, дл/г) измеряли в хлороформе (1 масс% раствор) с использованием вискозиметра Ubbelohde тип OB при 25°C.

Масс% остаточного содержания дибензоилпероксида определяли методом титрации.

Вискозиметрию Брукфилда (BV, Паскаль в секунду (Па⋅с)) проводили с использованием вискозиметра Брукфилда модель RVDV-E при 25°C, используя лопасть номер 5 и скорость 20 об/мин, за исключением примеров W-Z для которых использовали номер лопасти 1.

Средний размер частиц в виде гранул акрилового полимера определяли с использованием лазерного диффрактора Coulter LS230.

Время загустевания и установки и максимальную температуру экзотермы измеряли в соответствии с BS ISO 5833:2002.

Время загустевания расценивали как продолжительность времени после начала смешивания смеси для получения тестообразной массы, которая не прилипает к пальцу в перчатке при аккуратном прикосновении.

Временем установки расценивали время, требуемое для достижения температуры посередине между окружающей и максимальной.

Прочность на изгиб и модуль изгиба отверждаемых композиций определяли посредством испытания при трехточечном режиме в соответствии с ISO 1567:1997. Силу прессования определяли в соответствии с ISO 5833:2002.

Пример 1

Получение ca. 50% масс/масс твердого вещества эмульсии акрилового полимера 582 нм Z-среднего размера частиц.

600 грамм деионизированной воды добавляли в пятилитровую круглодонную стеклянную колбу, соединенную с подводом азота, конденсатором и электрически снабженную мешалкой с лопастями из нержавеющей стали. Воду нагревали до 80°C посредством водной бани при перемешивании при 200 оборотов в минуту (об/мин). Ток азота пропускали через паровое пространство колбы над поверхностью жидкости.

Получали смесь эмульгированного мономера, состоящую из 980 грамм метилметакрилата (MMA), 0,5 грамм 1-додекантиола, 5,0 грамм лаурилсульфата натрия и 300 грамм деионизированной воды. Полученную смесь перемешивали в течение 60 минут перед и на протяжении добавления для поддержания его эмульгированным.

С температурой воды 80°C, затравочный полимер (стадия 1) получали путем добавления 20 грамм метилметакрилата в колбу с последующим раствором 0,3 грамм персульфата калия в 10 миллилитрах деионизированной воды и проведением реакции при 80°C в течение 1 часа.

Ядро затем выращивали на затравке частиц полимера (стадия 2) путем сначала добавления 10 миллилитров 2% масс/масс раствора персульфата калия в деионизированной воде в колбу с последующим непрерывным добавлением 300 грамм смеси эмульгированного мономера в течение приблизительно 30 минут с использованием перистальтического насоса. Реакция протекала в течение дополнительных 15 минут после завершения добавления смеси мономера до того, как температура вернется к 80°C. Указанную стадию затем повторяли дважды.

35,0 грамм 75% активного дибензоилпероксида (BPO) растворяли в оставшихся 380 граммах смеси эмульгированного мономера с перемешиванием в течение 45 минут.

BPO-содержащую оболочку затем выращивали на ядре (стадия 3) путем исходного добавления 10 миллилитров 2% масс/масс раствора персульфата калия в деионизированной воде в колбе с последующим добавлением смеси эмульгированного мономера, содержащей добавленный BPO в течение приблизительно 20 минут с использованием перистальтического насоса. Реакция протекала в течение дополнительных пятнадцати минут, после этого всю смесь мономера добавляли до того, как температура возвращалась к 80°C.

Полученную эмульсию акрилового полимера затем охлаждали до ниже 40°C и фильтровали через 150 мкм сито.

Полученная эмульсия акрилового полимера имела содержание твердого вещества 48,0% масс/масс, восстановленную вязкость 1,94 дл/г, вязкость Брукфилда 0,021 Па⋅с, остаточный дибензоилпероксид 2,28% масс/масс и Z-средний размер частиц 582 нм.

Пример 2

Получение гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель для применения в получении отверждаемой композиции.

Получение акриловых гранул, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, проводили в двухстадийном процессе. Во-первых, сульфат бария (от Sachtleben Chemie GmbH) диспергировали в густой смеси, полученной при растворении полимера в мономере с последующей трансформацией дисперсии в гранулы акрилового полимера, наполненные сульфатом бария, посредством суспензионной полимеризации.

20 масс% раствор поли(метилметакрилат-ко-N,Nʹ-диметиламиноэтилметакрилата) (поли(MMA-ко-DMAEMA) (RV=0,5 дл/г) в MMA получали путем растворения 100 г поли(MMA-ко-DMAEMA) в 400 г MMA при комнатной температуре. 300 г полученной густой смеси переносили в 2 литровую стеклянную колбу, снабженную мешалкой якорного типа из нержавеющей стали, и добавляли 400 г сульфата бария (медицинской чистоты). Колбу и содержимое взвешивали и массу записывали. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов со скоростью перемешивания 1500-1900 об/мин. Затем добавляли 300 г мономера MMA и перемешивание продолжали при 1500 об/мин в течение дополнительных 40 минут. Колбу заново взвешивали и рассчитывали уменьшение массы из-за испарения MMA. Рассчитанное количество выпарившейся MMA затем добавляли в колбу вместе с 10 г инициатора бензоилпероксида (75% концентрация) и смесь перемешивали при 1500 об/мин в течение 15 минут при комнатной температуре. Это давало органическую фазу суспензионной полимеризации.

Отдельно, водную фазу суспензионной полимеризации получали путем добавления 2000 мл деионизированной вводы и 8 г порошка гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol HEC 250HR от Aqualon Ltd) в 5 литровую стеклянную колбу, содержащую мешалку якорного типа из нержавеющей стали. Содержимое колбы перемешивали при 400 об/мин и нагревали до 40°C для растворения гидроксиэтилцеллюлозы. Затем добавляли органическую фазу, содержащую сульфат бария, диспергированный в густой смеси мономера/полимера, и содержимое реакторной колбы нагревали до 82°C с использованием водяной бани. Полимеризацию продолжали при 82°C до того как содержимое реактора достигало экзотермы, обычно до приблизительно 90-92°C. Колбу реакции затем охлаждали и полученные гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, фильтровали, промывали деионизированной водой, сушили в печи с циркуляцией воздуха в течение ночи при 50°C и просеивали через 300 мкм сито. Полученный продукт имел содержание золы 40,2% масс/масс, остаточное содержание бензоилпероксида 1,1% масс/масс, средний размер частиц 75 мкм. Содержание золы представляет собой количество инкапсулированного и адсорбированного сульфата бария в гранулах акрилового полимера.

Пример 3

Применение эмульсии акрилового полимера примера 1 и гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный рентгеноконтрастный наполнитель примера 2 для получения сначала первой жидкой части и затем отверждаемой композиции

Жидкую первую часть получали, как указано далее: в 250 мл полипропиленовый контейнер, снабженный мотором электрической мешалки и лопастной мешалкой из нержавеющей стали, добавляли 70,0 г гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария примера 2. Перемешивание продолжали при 100 об/мин и 30,0 г эмульсии акрилового полимера примера 1 добавляли в течение 60-90 секунд. Скорость перемешивания затем увеличивали до 600-1000 об/мин и смешивание продолжали в течение дополнительных 3-5 минут до получения однородной жидкой смеси. Вязкость Брукфилда составила 15,2 Па⋅с. Наоборот, вязкость Брукфилда жидкой первой части полученной подобным образом, но с добавлением сульфата бария в качестве отдельного компонента порошка к жидкой первой части (сравнительный пример 1), не могла быть измерена, так как смесь являлась полутвердой по консистенции.

Жидкую вторую часть получали путем растворения 10 г поли(MMA-ко-DMAEMA) сополимера (свободного от остаточного инициатора, RV=0,50 дл/г) и 10,0 г сополимера поли(MMA-кo-DMAEMA) с более высокой молекулярной массой (свободного от остаточного инициатора, RV=1,52 дл/г) в смеси 78,4 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн гидрохинона (HQ) ингибитора) и 1,6 г ускорителя N,N-диметил-пара-толуидина (DMPT). Вязкость Брукфилда полученной густой массы составила 1,42 Па⋅с.

Получение отверждаемой композиции из жидкой первой части и жидкой второй части описано далее: перед смешиванием два компонента уравновешивали в течение, по меньшей мере, 10 часов в инкубаторе при 23°C. 14,0 г жидкой первой части помещали в полипропиленовый стакан с последующими 14,0 г второй жидкой части. Количество сульфата бария в общей смеси составило 14% масс/масс. Ручное смешивание затем проводили при 23°C в течение 30 секунд с использованием металлического шпателя, после чего материал накрывали и оставляли стоять. Периодически материал оценивали в отношении исходной консистенции смеси и определяли время загустевания и установки. Температуру экзотермы также измеряли с использованием термопары, погруженной в середину отвердевшей массы. Для получения образцов для механического тестирования, тестообразный материал упаковывали в формы, предварительно выдержанные при 23°C, и позволяли затвердеть.

В таблице 1 показаны полученные свойства.

Сравнительный пример 1

Пример 3 повторяли за исключением того, что гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, заменяли поли(метилметакрилатными) (PMMA) гранулами эквивалентного размера частиц и остаточного пероксида, и сульфат бария добавляли в виде отдельного порошкового компонента во время получения жидкой первой части. Вязкость Брукфилда жидкой первой части не могла быть измерена, так как смесь была полутвердой по консистенции.

Сравнительный пример 2

Пример 3 повторяли за исключением того, что жидкая первая часть не содержала какого-либо сульфата бария. Вместо этого, то же количество сульфата бария, как в примере 3, диспергировали в жидкой второй части. Ее получали путем сначала растворения 12,0 г сополимера поли(MMA-кo-DMAEMA) (свободного от остаточного инициатора, RV=0,50 дл/г) в 47,52 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн гидрохинона (HQ) ингибитора) и 0,48 г ускорителя N,N-диметил-пара-толуидина (DMPT) в стеклянной колбе, снабженной смесителем. Требуемое количество сульфата бария (40,0 г) затем добавляли при перемешивании при 500-600 об/мин и оставляли в течение 1 часа для диспергирования сульфата бария в густой смеси мономера/полимера.

Сравнительный пример 3

Описано получение отверждаемой композиции, которая имела те же компоненты, как пример 3, но без добавления сульфата бария или к жидкой первой части или к жидкой второй части для демонстрации, какое отрицательное воздействие оказывает его добавление на механические свойства.

Таблица 1

Может быть видно, что главным преимуществом инкапсулирования рентгеноконтрастного наполнителя сульфата бария в гранулы акрилового полимера перед получением жидкой первой части (пример 3) является преодоление уменьшения активности, наблюдаемой при включении сульфата бария в качестве отдельного компонента к или первой жидкой части (сравнительный пример 1) или второй части (сравнительный пример 2). Действительно, результаты показывают, что осуществление примера 3 представляет собой подход к отверждаемой композиции, полученной без добавления сульфата бария (сравнительный пример 3).

Пример 4

Повтор примера 3, за исключением того, что сульфат бария заменяют диоксидом циркония в качестве рентгеновского наполнителя.

Для демонстрации того, что другие рентгеноконтрастные наполнители могут быть использованы, пример 3 повторяли с использованием диоксида циркония (размер частиц 5 мкм, 99% чистоты, от Sigma-Aldrich) вместо сульфата бария. Вязкость Брукфилда полученной жидкой первой части составила 1,22 Па⋅с. Механические свойства полученного материала измеряли и обнаруживали как: прочность на изгиб=53,0 Мпа и модуль изгиба=2,08 ГПа.

Сравнительный пример 4

Пример 4 повторяли за исключением того, что гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный диоксид циркония, заменяли поли(метилметакрилатными) (PMMA) гранулами эквивалентного размера частиц и остаточного пероксида, и диоксид циркония добавляли в виде компонента отдельного порошка во время получения жидкой первой части. Вязкость Брукфилда жидкой первой части составила 2,46 Па⋅с. Механическими свойства полученного материала были прочность на изгиб=42,5 Мпа и модуль изгиба=2,10 ГПа.

Может быть видно, что механические свойства примера 4, который содержит гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный диоксид циркония, лучше механических свойств сравнительного примера 4, который включает диоксид циркония в качестве отдельного порошкообразного ингредиента. Вязкость Брукфилда примера 4 является также преимущественно ниже, чем таковая сравнительного примера 4.

Пример 5

Первый компонент получали путем смешивания 16,8 г гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария примера 2, с 3,2 г водного раствора, содержащего Tween 80 и карбоксиметилцеллюлозу натрия (полученную путем растворения 3 г Tween 80 (от Sigma-Aldrich) и 2,0 г карбоксиметилцеллюлозы натрия (C300P от Hoechst) в 100 г деионизированной воды). Количество сульфата бария в гранулах акрилового полимера составляет 40 масс%.

Второй компонент представляет собой 15% масс/масс густую смесь гомополимера PMMA в мономере MMA, полученную путем растворения 15,0 г гранул полимера PMMA (свободного от остаточного инициатора и с молекулярной массой Мм 426700 дальтон и сниженной вязкостью 2,8 дл/г) в смеси 84,0 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн гидрохинона (HQ) ингибитора) и 1,0 ускорителя г N,N-диметил-пара-толуидина (DMPT).

Получение отверждаемой композиции из первого и второго компонентов описано, как указано далее: перед смешиванием два компонента уравновешивали в течение, по меньшей мере, 10 часов в инкубаторе при 23°C. 14,0 г первого компонента помещали в полипропиленовый контейнер с последующими 14,0 г второго компонента. Количество сульфата бария во всей смеси, следовательно, составило 13,4% масс/масс. Затем проводили ручное смешивание при 23°C в течение 30 секунд с использованием металлического шпателя, после чего материал накрывали и оставляли стоять. Периодически материал оценивали в отношении исходной консистенции смеси и определяли время загустевания и установки. Температуру экзотермы также измеряли с использованием термопары, погруженной в середину отверждаемой массы. Для получения образцов для механического тестирования, тестообразный материал упаковывали в формы, выдержанные при 23°C, и позволяли затвердеть.

Механическими свойствами полученного материала были прочность на изгиб=50,2 Мпа и модуль изгиба=2,15 ГПа.

Сравнительный пример 5

Пример 5 повторяли за исключением того, что сульфат бария добавляли в виде отдельного порошкообразного ингредиента во время получения первого компонента. Механическими свойствами полученного материала были The прочность на изгиб=39,2 Мпа и модуль изгиба=1,45 ГПа.

Может быть видно, что механические свойства примера 5, который содержит гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, были лучше механических свойств сравнительного примера 5, который включает добавление сульфата бария в виде отдельного порошкообразного ингредиента.

Пример 6

Первый компонент получали путем смешивания 10,0 г гранул сшитого акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария (полученные в соответствии с примером 2, за исключением того, что используемая смесь мономера имела состав метилметакрилат (MMA)/этиленгликоль диметакрилат (EGDMA) 98,85/1,15%масс/масс вместо 100% MMA) с 10,0 г 20% раствора сополимера поли(MMA-ко-DMAEMA) (свободного от остаточного инициатора, RV=0,50 дл/г) в мономере MMA (стабилизированном 60 ч/млн ингибитора гидрохинона (HQ)) и 0,05 г бензоилпероксида (75% концентрация). Количество сульфата бария в первом компоненте составило 20% масс/масс.

Второй компонент получали посредством смешивания 10,0 г гранул сшитого акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария (полученные в соответствии с примером 2 за исключением того, что используемая смесь мономера имела композицию метилметакрилат (MMA)/этиленгликоль диметакрилат (EGDMA) 98,85/1,15 масс% вместо 100% MMA) с 10,0 г 20% раствора поли(MMA-кo-DMAEMA) сополимера (свободного от остаточного инициатора, RV=0,50 дл/г) в мономере MMA (стабилизированном 60 ч/млн ингибитора гидрохинона (HQ)) и 0,04 г ускорителя N,N-диметил-пара-толуидин (DMPT). Количество сульфата бария во втором компоненте составило 20% масс/масс.

Получение отверждаемой композиции из первого и второго компонентов описано, как указано далее: перед смешиванием два компонента уравновешивали в течение, по меньшей мере, 10 часов в инкубаторе при 23°C. 20,0 г первого компонента помещали в полипропиленовый контейнер с последующими 20,0 г второго компонента. Затем проводили ручное смешивание при 23°C в течение 30 секунд с использованием металлического шпателя, после чего материал накрывали и оставляли стоять. Для получения образцов для механического тестирования, тестообразный материал упаковывали в формы, предварительно выдержанные при 23°C и позволяли затвердеть.

Механические свойства полученного материала измеряли и обнаружили как: прочность на изгиб=56,3 Мпа и модуль изгиба=2,75 ГПа.

Сравнительный пример 6

Пример 6 повторяли за исключением того, что сульфат бария добавляли в качестве отдельного порошкообразного ингредиента во время получения первого и второго компонентов. Количество сульфата бария в первом и втором компонентах составило 20% масс/масс.

Механические свойства полученного материала измеряли и обнаружили как: прочность на изгиб=44,0 Мпа и модуль изгиба=2,73 ГПа.

Может быть видно, что механические свойства примера 6, который содержит гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, были лучше механических свойств сравнительного примера 6, который включает добавление сульфата бария в качестве отдельного порошкообразного ингредиента.

Пример 7

Жидкую первую часть получали путем смешивания 9,33 г гранул акрилового полимера, содержащих 30 масс% инкапсулированного и адсорбированного сульфата бария, синтезированного в соответствии с методом примера 2, и 10,67 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн ингибитора гидрохинона (HQ)) в течение 30 минут при 23°C.

Жидкую вторую часть получали путем смешивания 9,33 г гранул акрилового полимера, содержащих 30 масс% инкапсулированного и адсорбированного сульфата бария, синтезированных в соответствии с методом примера 2, и 10,67 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн ингибитора гидрохинона (HQ)) в течение 30 минут при 23°C, после чего добавляли 0,04 ускорителя г N,N-диметил-пара-толуидина (DMPT) и смешивание продолжали в течение дополнительных 5 минут.

Вязкость Брукфилда жидкой и первой и второй частей, измеренная непосредственно после получения, составила 5,20 Па⋅с.

Получение отверждаемой композиции осуществляли непосредственно после получения жидкой первой части и жидкой второй части. Следовательно, 14,0 г жидкой первой части помещали в полипропиленовый контейнер с последующими 14,0 г жидкой второй части. Затем проводили ручное смешивание при 23°C в течение 30 секунд с использованием металлического шпателя, после чего материал накрывали и оставляли стоять. Периодически материал оценивали в отношении консистенции исходной смеси и определяли время загустевания и установки. Температуру экзотермы также измеряли с использованием термопары, погруженной в середину отверждаемой массы. Для получения образцов для механического тестирования, тестообразный материал упаковывали в формы, предварительно выдержанные при 23°C, и позволяли затвердеть.

Механические свойства полученного материала измеряли и обнаруживали как: прочность на изгиб=59,7 Мпа и модуль изгиба=2,48 ГПа. Количество сульфата бария в конечной твердой композиции составило 14% масс/масс.

Пример 8

Указанный пример основан на примере 3, за исключением того, что эмульсию акрилового полимера заменяли эквивалентным количеством воды, лаурилсульфата натрия и ненаполненных гранул PMMA со средним размером частиц 75 мкм. Подробности представлены далее:

Жидкую первую часть получали, как указано далее: в 250 мл полипропиленовый контейнер, снабженный моторной электрической мешалкой и лопастной мешалкой из нержавеющей стали добавляли 70,0 г гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария примера 2 и 14,8 г гранул PMMA (средний размер частиц 75 мкм и остаточный бензоилпероксид 0,23 масс%). Перемешивание проводили при 100 об/мин и добавляли раствор 0,2 г лаурилсульфата натрия в 15,0 г воды. Скорость мешалки затем увеличивали до 300 об/мин, и смешивание продолжали в течение дополнительных 3-5 минут до получения однородной пасты с вязкостью Брукфилда >90 Па⋅с.

Жидкую вторую часть получали путем растворения 10 г сополимера поли(MMA-кo-DMAEMA) (свободного от остаточного инициатора, RV=0,50 дл/г) и 10,0g высокомолекулярного сополимера поли(MMA-кo-DMAEMA) (свободного от остаточного инициатора, RV=1,52 дл/г) в смеси 78,4 г мономера MMA (стабилизированного 60 ч/млн гидрохинона (HQ) ингибитора) и 1,6 г ускорителя N,N-диметил-пара-толуидин (DMPT). Вязкость Брукфилда полученной густой смеси составила 1,42 Па⋅с.

Получение отверждаемой композиции из жидкой первой части и жидкой второй части описано, как указано далее: перед смешиванием два компонента уравновешивали в течение, по меньшей мере, 10 часов в инкубаторе при 23°C. 14,0 г жидкой первой части помещали в полипропиленовый контейнер с последующими 14,0 г жидкой второй части. Количество сульфата бария в общей смеси составляло 14% масс/масс. Затем проводили ручное смешивание при 23°C в течение 30 секунд с использованием металлического шпателя, после чего материал накрывали и оставляли стоять и образовывать тесто. Для получения образцов для механического тестирования тестообразный материал упаковывали в формы, выдержанные при 23°C и позволяли затвердеть. Механические свойства полученного материала измеряли, и обнаруживали как: прочность на изгиб=50,5 Мпа и модуль изгиба=1,95 ГПа.

Сравнительный пример 7

Пример 8 повторяли за исключением того, что гранулы акрилового полимера, содержащие инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария, помещали в гранулы PMMA эквивалентного размера частиц и остаточный бензоилперксид, и сульфат бария добавляли в виде отдельного порошкообразного компонента во время получения жидкой первой части. Вязкость Брукфилда жидкой первой части не могла быть измерена, так как смесь является полутвердой по консистенции. Механические свойства полученного материала измеряли и обнаруживали: прочность на изгиб=33,6 МПа и модуль изгиба=1,60 ГПа.

В таблице 2 сравнивали механические свойства примера 3 с примером 8 и сравнительным примером 7

Таблица 2

Сравниваемый пример 8 и сравнительный пример 7 показывают, что механические свойства конечного материала усиливаются посредством применения гранул акрилового полимера, содержащих инкапсулированный и адсорбированный сульфат бария. Кроме того, в примере 3 показано, что механические свойства могут быть дополнительно усилены путем включения гранул акрилового полимера, полученных эмульсионной полимеризацией, в первую часть.

Внимание направлено на все статьи и документы, которые поданы одновременно с или до настоящей спецификации в сочетании с настоящей заявкой, и содержание всех указанных статей и документов включено в настоящее описание в виде ссылки.

Все характеристики, описанные в настоящей спецификации, (включая любые сопутствующие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), и/или все стадии любого метода или процесса, описанного таким образом, могут быть скомбинированы в любой комбинации где, по меньшей мере, некоторые такие характеристики и/или стадии взаимно исключены.

Каждая характеристика, описанная в настоящем описании, (включая любые сопутствующие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи) могут быть заменены альтернативными характеристиками, служащими той же, эквивалентной или похожей цели, если в целом не указано иначе. Следовательно, если не указано иначе, каждая описанная характеристика является только одним примером серии эквивалентов или сходных характеристик.

Изобретение не ограничено подробностями следующего варианта(ов) осуществления изобретения. Изобретение распространяется на любое новое, или любую новую комбинацию характеристик, описанных в настоящем описании (включая любые сопутствующие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), или к любому новому, или любой новой комбинации, стадий любого описанного метода или процесса.

Реферат

Группа изобретений относится к многосоставной отверждаемой жидкой акриловой композиции для получения композиции костного цемента или стоматологической композиции, способу получения такой композиции, шприцу или шприцу-пистолету для ее доставки, а также композициям твердого цемента, получаемым при смешивании указанной многосоставной акриловой композиции. Предлагаемая композиция включает стабильную при хранении жидкую первую часть, стабильную при хранении жидкую вторую часть, где части выполнены с возможностью формирования цемента, затвердевающего до твердого вещества при смешивании частей вместе. При этом композиция включает компонент акрилового мономера, компонент инициатор, частицы акрилового полимера и рентгеноконтрастный наполнитель, где компонент инициатор присутствует в количестве, эффективном для полимеризации компонента акрилового мономера при смешивании и/или активировании с ним. Причем, по меньшей мере, часть рентгеноконтрастного наполнителя является инкапсулированной внутри и/или адсорбированной на частицах акрилового полимера в первой жидкой части и/или второй жидкой части. Предлагается также шприц или шприц-пистолет для доставки указанной отверждаемой композиции в хирургии или стоматологии, имеющие, по меньшей мере, две камеры, включающие вышеуказанные жидкую первую часть в его первой камере и жидкую вторую часть в его второй камере. Способ получения вышеуказанной отверждаемой композиции включает стадии: (а) получения вышеуказанных стабильной при хранении жидкой первой части и стабильной при хранении жидкой второй части; (i) где стадия (a) включает стадию полимеризации композиции акрилового мономера для получения частиц акрилового полимера, где полимеризацию проводят в присутствии рентгеноконтрастного наполнителя для инкапсуляции, таким образом, рентгеноконтрастного наполнителя в частицах акрилового полимера. Жидким носителем для частиц акрилового полимера и инкапсулированного и/или адсорбированного рентгеноконтрастного наполнителя может являться вода. При смешивании такой композиции получают пористый цемент. Предлагается также жидкая композиция, включающая первое множество акриловых частиц, полученных эмульсионной или неэмульсионной полимеризацией, в которой присутствует инициатор полимеризации в количестве, достаточном, чтобы жидкая композиция затвердела при контакте с жидкостью реакционноспособного мономера, при этом рентгеноконтрастный наполнитель является инкапсулированным и/или адсорбированным в первом множестве частиц акрилового полимера. Вышеуказанное выполнение композиций обеспечивает отверждаемые композиции типа жидкость-жидкость, содержащие рентгеноконтрастный наполнитель, без значительного отрицательного воздействия на механические свойства (гибкость, растяжение, усталостная прочность) отвержденной композиции, которое наблюдается при добавлении рентгеноконтрастного наполнителя в виде отдельного порошкового компонента. 6 н. и 37 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

Формула