Препарат для уменьшения раздражения пульпы и/или укрепления структуры зуба - RU2152778C1

Чертежи

Показать все 16 чертежа(ей)

Описание

Целью изобретения является разработка нового применения биологически активного стекла и новых препаратов, содержащих биологически активное стекло на основе диоксида кремния. Указанные препараты могут использоваться для укрепления зуба и пломбирования дентиновых каналов в дентине с целью уменьшения боли, передающейся в пульпу, возникающей вследствие наличия открытых каналов.

Дентин образует остов зуба. Он окружает пульпу и покрыт эмалью на верхней части зуба и цементом на корневой части. Такой цемент не всегда стыкуется с краем эмали в месте ее соединения с цементом. В таких случаях дентин, который не защищен твердой тканью другого типа, может подвергаться воздействию в области шейки зуба. В молодости эта площадь обычно покрыта десной, которая закрывает эту конкретную зону дентина и предотвращает воздействие раздражителей из оральной полости.

Дентин состоит из внеклеточного матрикса, который формируется одонтобластами, выстилающими полость зуба, заполненную пульпой. По мере формирования дентина и его утолщения каждый одонтобласт оставляет после себя клеточную протяженность, т. е. одонтобластный отросток. Такие отростки остаются внутри развивающейся ткани и образуют дентиновые каналы, которые проходят от границы раздела системы эмаль-дентин/цемент-дентин в пульпу. В незащищенном виде открытые дентиновые каналы образуют звено связи между поверхностью дентина и пульпой.

Структура дентина подробно изображена на фиг. 1.

После прекращения роста зуба одонтобласты продолжают выполнять свои функции и образуют вторичный дентин с пульповой стороны зуба. Они также образуют твердую ткань, например, внутритрубчатый дентин, который постепенно закрывает каналы вокруг теряющих свое значение одонтобластных отростков (фиг. 2). Степень минерализации внутриканального дентина значительно выше степени минерализации межтрубчатого дентина. Минерализация дентиновых каналов является очень медленным, но естественным процессом, связанным со старением зуба. Низкая скорость и непредсказуемость такого процесса создают определенные проблемы в различных клинических случаях.

Гидродинамический механизм болевой трансмиссии подверженного воздействию дентина может быть описан следующим образом:
Дентиновые каналы имеют диаметр 1-2 мкм. Когда производят разрез перпендикулярно поверхности дентина, обнаруживается примерно 30000-40000 дентиновых каналов на мм². Дентиновый канал заполнен одонтобластовым отростком, окруженным жидкостной средой пульпы. Очень большая капиллярная сила превалирует в открытых и подверженных воздействию дентиновых каналах. Следовательно жидкость, механически удаляемая из отверстия канала, быстро заменяется жидкостью, вытекающей из пульпы. Аналогичным образом, вещества с большим осмотическим давлением (например, сладкие растворы) вызывают внешний поток жидкостей в канале, что, в свою очередь, приводит к трансформациям одонтобластов, выстилающих пульповую камеру, и тканей, окружающих одонтобласты, в результате чего активируются нервные окончания. С другой стороны, раздражение, передаваемое в пульпу, может вызываться потоком жидкости, направленным внутрь дентинового канала. На практике гидродинамический механизм относится к потоку жидкости в дентиновых каналах, вызываемому раздражителем, и к возникающей в результате вибрации в пульпе. В соответствии с современной точкой зрения по этому вопросу и опытными данными, пломбирование канала и реализующееся в результате полное или частичное предотвращение потока жидкости может привести к уменьшению или даже исключению возбуждения нерва, воспринимаемого как боль, независимо от природы первичного раздражителя (1). Механизм болевой передачи проиллюстрирован на фиг. 3.

Клинические проблемы:
Обнажение дентина или дентинового канала, ведущего к пульпе, может быть результатом кариеса. Твердая ткань (эмаль/цемент), защищающая дентин, разрушается в ходе процесса распада. Такая ситуация приводит к известным болезненным симптомам, связанным с образованием полости. Боль возникает в результате раздражения, которое передается к нервным окончаниям пульпы по дентиновым каналам. В ходе процесса распада обычно наблюдается частичная минерализация содержимого канала. Это является следствием возникновения высокой концентрации ионов кальция и фосфата за счет процесса деминерализации эмали и дентина в непосредственной близости от неповрежденной дентиновой ткани. Желательно усиление этого явления и его сочетание со свойствами заполняющих материалов.

Обнажение дентина также часто связывают с периодонтитными заболеваниями зубов, а также с нормальным процессом старения и особенностями зубной гигиены. В некоторых случаях, даже в молодости, происходит отслоение десны, или зубы прорезаются таким образом, что шейки зубов оказываются обнаженными. Это явление само по себе может приводить к сильным болевым симптомам у пациентов, которым в первую очередь не обеспечили покрытие дентина защитным и нечувствительным цементом. Однако, чаще обнажение дентина связано с неправильными привычками при чистке зубов, что имеет место при чрезмерной интенсивности чистки, использовании грубой щетки или неправильной техники чистки. Все это приводит к преждевременному износу и гиперчувствительности зубов, что влияет на толерантность к горячим/холодным/горьким/сладким напиткам и пище, затрудняет дыхание в случае горячего и холодного воздуха и создает помехи надлежащей гигиене ротовой полости.

Инфекции периодонтальных тканей и, особенно, лечение периодонтальных инфекций обычно приводит к отслаиванию и обнажению дентина, как правило, на достаточно больших участках. Поскольку успешная терапия заключается в удалении корневого цемента, покрывающего дентин, и полировке, которая дополнительно изнашивает зубы, очевидно, что обычный результат такого лечения (25%) это обнажение шейки зубов и гиперчувствительность. Если пациент находится в более зрелом возрасте и его зубные каналы имеют значительный слой высокоминерализованного внутриканального дентина, болевые симптомы после лечения менее выражены. С другой стороны, боль, возникающая в результате лечения, в некоторых случаях может быть сильной и может длиться в течение недель, что вызывает необходимость применения анальгетиков. В наиболее экстремальных случаях такое раздражение может приводить к инфицированию и затем к гибели зуба и лечению корневого канала, в отношении ухода за зубами, зубы с повышенной чувствительностью часто создают проблемы, связанные с болевыми раздражениями, и такие проблемы должны решаться с помощью простых и дешевых методов лечения (2). На фиг. 4 показан зуб и участок с обнаженной дентиновой поверхностью.

Известные способы лечения:
Зубная боль, возникающая в результате образования полости, независимо от того, что похожа на болевые синдромы, связанные с гиперчувствительным дентином, относится к проблеме из другой области. Чувствительность, связанную с кариесом, и боль, вызванную раздражением, обычно лечат с помощью пломбирования. На дно подготовленной полости напротив пульпы помещают выпускаемый промышленностью препарат, причем биологически активный компонент такого препарата обычно представляет собой гидроксид кальция (CaOH₂). На клеточном уровне сильно щелочной гидроксид кальция вначале индуцирует раздражение, которое приводит к отмиранию ткани. Однако, с течением времени это вещество промотирует процесс вылечивания. Результатом такого лечения является формирование восстановительного вторичного дентина. Образовавшийся слой ткани отделяет пульпу от поврежденного участка или пломбы, однако он оказывает минимальный эффект на минерализацию дентиновых каналов.

В ходе пломбирования дентиновые каналы могут также закрываться стекло-иономерным цементом или различными препаратами полимерной химии (связующими пластмассами, смолами, дентиновыми адгезивами). Такие вещества механически закупоривают дентиновые каналы и улучшают сохранность поставленных пломб. Теоретически, фторид, выделяющийся из стекло-иономерного цемента, может оказывать положительное влияние на процесс минерализации дентиновых каналов. Однако, не имеется результатов исследований, посвященных возможной клинической роли такого явления. Препараты на основе пластмасс не оказывают биологического действия, которое способствует процессу выздоровления и/или образованию плотных тканей между пульпой и поврежденным и восстановленным участками.

Имеется ограниченное число эпидемиологических данных, описывающих состояние проблемы, связанной с гиперчувствительным дентином и необходимостью его лечения. На практике, повышенная чувствительность дентина представляет собой общую и, как правило, высоковариабельную проблему. Поскольку симптомы тесно связаны с поведением пациента и при длительных испытаниях они исчезают, а также в связи с тем, что промышленность выпускает зубные пасты, которые способны понижать чувствительность, действительное состояние проблемы трудно оценить исключительно по тому, как часто пациенты обращаются за профессиональной помощью к дантистам для решения этой конкретной проблемы. При лечении воспаления десен и тканей, поддерживающих зубы, очень остро стоит проблема, связанная с необходимостью предложения способа облегчения симптомов, связанных с повышенной чувствительностью зубов.

В настоящее время существуют две различные концепции лечения гиперчувствительных зубов. Такие методы лечения основаны либо на повышении болевого порога больного зуба, или на формировании защитного минерализационного осадка на поверхности зуба, или, предпочтительно, в дентиновых каналах. Кроме этого, такое лечение включает мягкое (возможно химическое) контролирование образования зубного налета, соблюдение диеты и подтверждение того, что порог возбуждения пульпы не понижается в результате жевательной перегрузки или плохого пломбирования, которое сохраняет хроническую инфекцию в пульпе.

В течение длительного времени выпускаются зубные пасты, которые содержат вещества, предназначенные для облегчения болевого синдрома, связанного с повышенной чувствительностью зубов (3, 4, 5, 6). Цель применения таких веществ состоит в денатурации (формальдегид) содержимого дентинового канала или образовании минеральных осадков (хлорид стронция, фториды, абразивы).

Фторфосфат натрия может обладать некоторыми терапевтическими эффектами. Нитрат калия и цитрат калия понижают раздражаемость нервов пульпы, не оказывая влияния на действительное содержимое дентиновых каналов (7). Проблема, связанная с использованием веществ, которые просто повышают уровень активации нервных окончаний (включающих кортикостероиды), состоит в том, что они не укрепляют зуб, и пульпа остается открытой для гидродинамического раздражения даже после лечения. Следовательно, терапевтический эффект такого лечения длится лишь короткое время. Результаты исследования терапевтических эффектов зубных паст чрезвычайно противоречивы. С одной стороны, имеются сообщения об эффектах плацебо, тогда как другие исследователи сообщают об эффектах снижения болевых ощущений на величину до 80%. Обычно проблема, связанная с использованием таких зубных паст, состоит в том, что они действуют очень медленно, часто их действие проявляется лишь через несколько недель применения. Таким образом, зубные пасты могут быть полезными для домашнего лечения субакутных (подострых) состояний. Однако, необходимо изыскивать более мощные и быстро действующие способы лечения в случаях острой боли.

В настоящее время в клинических случаях наиболее распространенным методом лечения гиперчувствительных зубов является применение фторидов - фторида натрия или фторида олова в смесях, содержащих 2-10% указанных веществ (8, 9, 10). Фторид может также применяться местно на поверхности зуба в комбинации с соединениями на основе глазури (Duraphat (11)). Глазурь пролонгирует действие фторида и в то же время, сама по себе может оказывать некоторое блокирующее действие на канал. Было показано, что, по крайней мере, в течение короткого промежутка времени препараты на основе фторидов оказывают положительное терапевтическое действие. Недавно определенное внимание было обращено на кислотность таких препаратов и раздражение, связанное с такой кислотностью. Однако, предполагается, что проблемы, связанные с кислотностью пульпы, могут облегчаться попеременным применением гидроксида кальция и фторида. Такое лечение носит эмпирический характер. В принципиальном плане полученные результаты оказались положительными. Объективных исследовательских данных по эффектам такого лечения или постоянству его действия не имеется. Присутствие щелочного гидроксида кальция может, однако, осложнять образование практически нерастворимого и, поэтому, желательного фторфосфата олова; и вместо этого создаются более благоприятные условия для образования фторида кальция, который растворяется в нейтральных окружающих условиях. В такой ситуации лечение может оказаться эффективным, но временным.

Растворы, способствующие реминерализации зубной поверхности, также могут понижать чувствительность при достаточно длительном применении. В связи с тем, что такие растворы являются водными и действуют медленно, такой способ - или способы, основанные на применении зубных паст - не являются наилучшими для лечения острой боли. Так например, использовали два минерализующих раствора - A и B. Раствор A содержал 6 мМ PO₄ и B мМ Ca. Кроме этого, оба раствора содержали 0,15 мМ NaCl и 5 ч/млн. F. 10 мл раствора A и 10 мл раствора B смешивали в стеклянной посуде непосредственно перед применением. Смесью минерализующих растворов, разбавленной водой, полоскали рот в течение 1-2 минут и затем ее выплевывали. Рекомендуется повторять такую процедуру два раза в день, предпочтительно, после чистки зубов щеткой.

Оксалат калия (K₂C₂O₄ или KHC₂O₄, 3-30%) также применяли для лечения гиперчувствительных зубов. Идея применения таких химикалий в качестве терапевтического агента основана на способности оксалата осаждать кальций, находящийся на поверхности зуба или в дентиновой жидкости. В такой реакции образуются кристаллы, препятствующие передаче гидравлического раздражения от зубной поверхности в пульпу. Основная часть полученного таким образом осадка обычно растворяется в пределах недели, однако, диаметр дентиновых каналов остается меньшим, чем до лечения. Длительные эффекты такого лечения все еще ждут своего подтверждения (3, 12, 13). Более постоянные результаты были получены с помощью оксалата железа (6%) по сравнению с использованием других оксалатов (14). Однако, в, по крайней мере, одном исследовательском отчете сообщается о том, что кислые растворы столовой соли более эффективны, чем оксалат, в отношении гиперчувствительных зубов.

Продукты на основе полимерных пластиков (смолы, дентиновые адгезивы и цианоакрилат эффективно блокируют дентиновые каналы (15). По крайней мере, в течение короткого времени они снимают боль и защищают пульпу от немедленного раздражения. Однако, такие вещества не могут рассматриваться как биологические, поскольку они не обеспечивают естественного процесса выздоровления и минерализации дентиновых каналов. Было также обнаружено, что дентиновые адгезивы обладают высокой аллергенностью. Причем основной мишенью их аллергического действия становится персонал зубоврачебного кабинета. Кроме этого, было показано, что акрилат, мета-акрилат и цианоакрилатные соединения являются раздражающими агентами и обладают также генотоксичными и карциногенными свойствами в экспериментах на животных и в исследованиях клеточных культур. "Покрытие" на основе пластмасс также образует микробно-удерживающую поверхность на участке соединения десна-зуб, что легко дает рецидивы недавно вылеченного заболевания. Таким образом, применение дентиновых адгезивов, особенно на пациентах с периодонтитом, не может рассматриваться как многообещающее. При рассмотрении пломбирующих материалов следует отметить, что стекло-иономерный цемент также предлагался для лечения гиперчувствительных зубов (11). Преимуществами стекло-иономерного цемента являются его свойства связывать дентин и выделять фторид. На практике использование стекло-иономерного цемента затруднено особенно для лечения сильно-обнаженного дентина. Однако, это вещество подходит для лечения явно выраженных и относительно глубоких абразивных повреждений, которые обнаруживаются выше края десны.

В предшествующей литературе предлагается пломбировать дентиновые каналы с использованием нитрата серебра. Результаты использования такого соединения чрезвычайно отличаются друг от друга. Кроме этого, нитрат серебра является сильно окрашивающим агентом. Была также предложена методика лечения, включающая начальную обработку корневых поверхностей хлористым цинком с последующей обработкой ферроцианидом калия. Такая обработка в результате приводит к образованию защитного преципитата на поверхности зуба. Как сообщается, результаты такого лечения оказались удовлетворительными. Однако, при ошибочном проглатывании следует иметь в виду, что такой агент является токсичным.

Применение NdYAG лазера было предложено в качестве нового подхода к пломбированию дентиновых каналов. Предварительные результаты такого лечения оказались многообещающими. Механизм такого лечения, постоянство его результатов и возможные побочные эффекты воздействия на пульпу все еще нуждаются в подтверждении.

Разнородность возможных методов лечения, упомянутых выше, дает хорошую картину существующей зубоврачебной практики и реалистичных подходов к выбору эффективного лечения гиперчувствительных зубов. Даже после проведения экспериментов в течение нескольких лет ни одна из предложенных альтернатив не оказалась явно лучшей, чем другая, и таким образом, не может рассматриваться как доминирующий метод лечения. Общим для всех предложенных методов является то, что в них отсутствует сознательное намерение получения соединения на основе апатита (Ca₁₀-(PO₄)₆X₂, где X - гидроксид или фторид), выбранного природой, для пломбирования дентиновых каналов. Как правило, цель всех перечисленных методов заключалась в получении осадка любого вида, предназначенного для как можно более быстрой блокировки дентиновых каналов (3, 16, 17). Ни в одном из испытанных методов лечения не ставилась цель создания условий, способствующих протеканию процесса кристаллизации как такового в результате одновременного добавления кальция и/или фосфата, которые по существу участвуют в образовании системы осадок/кристалл. Поэтому, основой частично противоречащих друг другу результатов, сообщенных выше, может являться наличие таких существенных ионов в ходе короткого периода лечения. С другой стороны, некоторые из таких методов лечения отражают результаты кумулятивных эффектов кратковременного применения (например, зубных паст и реминерализующих растворов). Исключением из концепций таких видов лечения является применение фторид-содержащих препаратов, хотя их действие не основано на повышении содержания кальция или фосфата на участке, подлежащем лечению.

Цель настоящего изобретения заключается в устранении упомянутых выше проблем и создании нового, эффективного препарата для снижения или ингибирования раздражения пульпы, т.е. гиперчувствительности зуба. Такой препарат также обеспечивает новый способ эффективного упрочнения зуба.

Отличительные признаки настоящего изобретения представлены в независимых пунктах формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к новому применению биологически активного стекла, содержащего диоксид кремния, с целью получения препарата, снижающего раздражение пульпы и/или укрепляющего структуру зуба. Изобретение также относится к фармацевтическому препарату, который уменьшает раздражение пульпы и/или укрепляет структуру зуба. Такой препарат содержит фазу стекла, представляющую собой биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния в виде пасты, суспензии или раствора в физиологически подходящей жидкости или связанную с таким физиологически подходящим носителем, как фибриноген или хитин.

Далее в тексте, термин "биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния" относится к материалу, содержащему Si-оксид или Si-гидроксид, причем указанный материал обеспечивает образование и движение Si-ОН-групп. Биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, может представлять собой, например, 1) биологически активное стекло, относящееся к смеси Si-оксида или Si-гидроксида с одним или более элементами, причем такие элементы представляют собой натрий, калий, кальций, магний, бор, титан, алюминий, азот, фосфор и фторид; 2) стекло-водный тип силиката натрия; 3) силикагель, например, Si-гидроксид; 4) раствор, содержащий Si-OH группы; 5) силикагель, содержащий Ca, P, или 6) гидроксиапатит, содержащий Si-оксид или Si-гидроксид. Существенно, чтобы биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, обеспечивало образование и движение Si-OH групп. Рекомендуется также, чтобы биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, также обеспечивало образование и движение ионов кальция и фосфата.

На фиг. 5 проиллюстрирована тройная фазовая диаграмма биологически активного участка некоторых оксидных смесей. Помимо SiO₂, CaO и Na₂O такая смесь, разумеется, включает оксиды совместно с элементами, упомянутыми в предыдущем параграфе. Некоторые из типичных биологически активных стекловидных композиций представлены в Таблице 1.

Биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, используется в препарате в виде порошка, суспендированного в физиологически пригодной жидкости, или оно связано с физиологически применимым носителем. Такой препарат должен быть достаточно влажным, чтобы сохранялось взаимодействие между стеклообразной фазой и дентином.

Фаза стекла такого препарата может состоять исключительно из Si-оксида или Si-гидроксида, например, из силикагеля.

С другой стороны, помимо Si-оксида или Si-гидроксида, такая стекловидная фаза может включать один или более следующих элементов: Ca, P, Na, K, Al, B, N, Mg, Ti или F.

Подходящая композиция стекловидной фазы может быть следующей, %:
SiO₂ или Si-гель - 1-100
CaO - 0-40
P₂O₅ - 0-60
Na₂O - 0-45
K₂O - 0-45
MgO - 0-40
Хотя силикагелевый или жидко-стекловидный тип силикатного стекла, содержащего щелочь, может вызывать минерализацию дентина с помощью кальция и фосфата, присутствующих в жидкостной среде организма, рекомендуется применять такие биологически активные стекловидные композиции, которые содержат кальций и фосфат. С другой стороны, в препарат могут добавляться такие кальций и фосфат-содержащие источники, как керамический порошок.

Подходящими связующими агентами могут служить, например, фибриноген или хитин.

Препарат может также содержать такие вещества, промотирующие кристаллизацию, как TiO₂. Агенты, способствующие кристаллизации, относятся к агентам, которые благоприятствуют образованию кристалла или способствуют увеличению их размера.

Препарат приводят в контакт с поверхностью зуба, помещая его в периодонтальный карман, просверленную полость или на отполированную поверхность, или как-либо иначе обнаженную дентиновую поверхность путем покрытия участка локально или по всей поверхности указанным препаратом. Затем такой препарат можно покрывать защитным слоем, цементом или использовать какой-либо другой способ, препятствующий перемещению препарата. На фиг. 6 продемонстрировано применение препарата на поверхности дентина.

Далее описаны несколько технических решений настоящего изобретения.

При постановке временной пломбы можно минерализовать (склеротировать) дентиновые каналы путем пломбирования дна полости, очищенной от кариеса, биологически активным стеклом, содержащим диоксид кремния (фиг. 7), в соответствии со способом, описанным в настоящем изобретении. Оставшийся слой твердой ткани в результате такой операции укрепляется и уменьшается вероятность возможного раздражения пульпы при постановке постоянной пломбы или ее приготовлении. Другими словами, тканевый слой, укрепленный в соответствии со способом, описанным в настоящем изобретении, выполняет также функции изолирующего слоя. В случаях отсутствия или очень тонкого дентинового слоя стекло выполняет функции биологически активной поверхности, которая способствует образованию вторичного дентина. Кроме этого, хорошо минерализованный дентин более устойчив к новому воздействию кариеса, чем менее минерализованный дентин.

Эрозия зуба относится к явлению, при котором поверхность зуба растворяется под действием кислот, которые не вырабатываются бактериями, как это имеет место в случае кариеса. Такие кислоты попадают в ротовую полость при частых подъемах желудочного сока до уровня указанной полости (например, при повышенной кислотности и булимии). Эта же ситуация может возникать, например, в случае изжоги (язва) при поедании большого количества цитрусовых фруктов и выпивании большого объема кислого вина или крепких напитков. В таких ситуациях поверхность зуба быстро подвергается эрозии (фиг. 8), и зуб становится гиперчувствительным. При лечении первичного нарушения и поверхностей в соответствии со способом настоящего изобретения достигаются два преимущества: устраняется повышенная чувствительность, и дентин становится более устойчивым к новым кислотным воздействиям из-за его более высокой степени минерализации. Поскольку уплотнение дентина укрепляет зуб в отношении механического износа, препарат настоящего изобретения может использоваться для лечения других типов истирательных повреждений, например, тех, что возникают при неправильной привычке чистить зубы.

В зубах, требующих лечения корневого канала, пульпа омертвляется и почти всегда является инфицированной, что в результате приводит к деструкции кости, окружающей верхушку зубного корня. При правильном лечении удается сохранить функциональность зубов такого типа. Однако, такой зуб более хрупок, чем здоровый зуб, и он легко растрескивается и даже обламывается. В результате временного пломбирования пустого корневого канала стекловидной пастой/суспензией настоящего изобретения до окончательного пломбирования удается минерализовать дентиновые каналы и укрепить зуб (фиг. 9). В то же время такой метод создает благоприятные условия для процесса выздоровления кости при верхушке корня.

При протезировании коронки зуб опиливают в форму конической опоры, на вершину которой устанавливают искусственную коронку. В ходе процесса опиливания обнажается очень большое количество дентиновых каналов, в результате чего зубы находятся в высоко чувствительном состоянии до полного окончания работы. В ходе такого процесса опиленные зубы покрывают временными коронками. Временные коронки могут закрепляться на месте с использованием биологически активной пасты, содержащей кварцевое стекло в качестве связующего агента (фиг. 10). Преимущества такого метода аналогичны достигаемым при реставрации. Опора становится более прочной, решаются проблемы гиперчувствительности, и после окончания работы дентин на краях коронки-протеза становится менее чувствительным к кариесу.

Достигаемый клинический эффект основывается, во-первых, на том факте, что используемый препарат индуцирует кристаллизацию апатита в дентиновых каналах зуба; и, во-вторых, препарат способствует образованию дентина в результате индукции одонтобластной активности.

Если рассматривать желательность действия, то предпочтительной является такая ситуация, когда высокая концентрация ионов кальция и фосфата сохраняется в непосредственной близости от дентиновых каналов достаточно долго для того, чтобы быть уверенным в том, что указанные ионы максимально глубоко диффундировали в каналы. Реальный процесс осаждения/кристаллизации вызывается фактором, называемым нуклеатором (инициатором образования зародышей), который понижает энергетический барьер, препятствующий образованию кристаллов, и инициирует естественный процесс пломбирования дентиновых каналов. Согласно настоящему изобретению, нуклеатор, а также ионы, вносящие вклад в состав осадка и размер кристалла, доставляются извне в результате контактирования активного стекла, содержащего диоксид кремния, с зубом.

Образование ядра:
Минерализация является сложным и трудно контролируемым биологическим явлением. С целью выяснения фундаментального механизма этого явления минерализация представляет цель интенсивных и непрерывных исследований. Одним из основных отличительных признаков минерализации является тот факт, что хотя сыворотка и тканевые жидкости являются перенасыщенными растворами в отношении содержания в них кальция и фосфата, в тканях не наблюдается спонтанной кристаллизации. Так например, тканевая жидкость или другие растворы с эквивалентными концентрациями кальция и фосфата могут храниться в пробирке в течение неограниченного времени без образования кристаллов. Если после этого в пробирку добавляют очень мелкий кристалл гидроксиапатита, начинается рост кристаллов за счет кальция и фосфата, присутствующих в растворе. Кристаллизация не инициируется без такого содействия, поскольку конденсация ионных кластеров, которая является предпосылкой формирования ядер кристаллов, требует затраты энергии аналогично химическим реакциям. Преодоление порога требует создания специальных условий и/или воздействия внешнего фактора (нуклеатор).

В принципе, инициирование кристаллизации, т.е. образование ядер кристаллов, может осуществляться тремя путями:
1) Количество неорганических ионов может быть повышено таким образом, что некоторое критическое число ионных кластеров образуется локально и одновременно в малом объеме. В таких условиях может быть преодолен энергетический порог, препятствующий конденсации каких-либо ионных кластеров. Образовавшийся зародыш кристаллов обеспечивает развитие кристаллизации в результате увеличения собственного размера или действуя, как нуклеатор по отношению к другим окружающим его лабильным ионным кластерам (вторичное образование зародышей кристаллизации). Если формирование кристалла инициируется в соответствии с описанным выше, то такой путь называют гомогенным образованием ядра (гомогенной нуклеацией).

2) В присутствии фактора (нуклеатора), который понижает энергетический порог, препятствующий образованию зародышей кристаллов, отпадает необходимость в увеличении концентрации ионов. Если образование кристалла инициируется с помощью внешнего нуклеатора, такой путь называют гетерогенным образованием зародышей (гетерогенной нуклеацией).

3) Существуют агенты, повышающие энергетический порог и, таким образом, препятствующие образованию зародышей кристаллов. Одним из наиболее хорошо известных агентов такого типа является пирофосфат. Следовательно, удаление или дезактивация такого локально действующего ингибитора может способствовать минерализации.

Сразу после образования зародыша кристаллов он продолжает расти таким образом, что новые ионы непрерывно диффундируют из раствора на поверхность кристалла. В нормальной биологической окружающей среде минерализация соединительной ткани также включает клеточную активность. Клетки выстраивают минерализационный остов, формируемый внеклеточным матриксом. По крайней мере, в начале процесса минерализации мелкие структуры, покрывающие мембрану (матричные зародыши), могут наблюдаться на поверхностях клеток, образующих твердую ткань. Такие зародыши содержат кальций-связывающие липиды и щелочную фосфатазу. Предполагается, что именно такие специфические условия особенно благоприятны для формирования первичного кристаллического ядра. Сразу после образования кристаллических ядер пузырьки-зародыши лопаются и кристалл покидает внутренность клетки и становится строительным блоком твердой ткани. Поскольку такие пузырьки появляются лишь в начале образования твердой ткани, совершенно ясно, что должен существовать также и другой механизм, приводящий к минерализации ткани. Фактически, внеклеточная матрица содержит лишь несколько органических молекул, которые способны выполнять функции нуклеаторов, по крайней мере, in vitro. Такие молекулы включают, например, остеонектин, фосфопротеины, коллаген, анионные фосфолипиды и такие серу-содержащие соединения, как хондроитинсульфат и кератансульфат.

Щелочная фосфатаза всегда обнаруживается там, где формируется твердая ткань. Ее роль в образовании твердой ткани полностью не выяснена. Однако, очевидно, что она представляет собой энзим, который в щелочной среде участвует как в гидролизации различных органических соединений, так и в выделении фосфатных ионов.

Внутриканальный дентин не содержит реальный минерализационный каркас (органическую матрицу). Это было показано при приготовлении деминерализованных зубных образцов, когда дентиновые каналы оказались полыми в тех участках, которые были заполнены внутриканальным дентином. Однако, наблюдаемое явление не исключает участие нуклеаторов в минерализации внутриканального дентина. По-видимому, имеет место совершенно противоположная ситуация, поскольку известно, что одонтобласты и/или их отростки реагируют на некоторые раздражители и, по крайней мере, в некоторой степени способны ускорять образование защитного внутриканального дентина. Однако, возможно, что первичный раздражитель не стимулирует клеточную активность, но его действие достаточно для того, чтобы инициировать дегенерацию клетки. Следовательно, части вырождающейся клетки могут выполнять функции нуклеаторов. Последний случай, по крайней мере частично, является указанием на патологическое явление. Третья альтернатива состоит в том, что некоторые компоненты тканевой жидкости, втекающей в дентиновые каналы, действуют как инициаторы образования зародышей. Такая ситуация возникает, например, в том случае, когда цементный слой поверхности корня удаляют в ходе лечения периодонтита и дентиновые каналы обнажаются в виде напоминающей рану поверхности с открытыми соединениями с пульпой зуба.

Диоксид кремния, как инициатор образования зародышей (нуклеатор):
Растворение диоксида кремния из стекла того типа, что используется в примерах, является минимальным при pH поверхности ниже 9. Выше указанного значения pH такое растворение значительно усиливается и доминирует при значениях pH, превышающих 9,5. Отличительным признаком активного стекла является то, что оно увеличивает значение pH в окружающей его среде, причем его Si(ОН)₄ молекулы начинают растворяться. Совершенно ясно, что при использовании гранул мелкого размера в ограниченном реакционном пространстве pH становится достаточно высоким, что, в свою очередь, приводит к обильному выделению диоксида кремния. В биологической среде диоксид кремния также распределяется в тканях.

Ca, P слой, осаждающийся на поверхности стекла, обогащен диоксидом кремния по всей площади осаждения. Этот факт подтверждает активную роль диоксида кремния в образовании осадка. Поскольку диоксид кремния распределяется в тканях, он может также выполнять функции инициатора образования зародышей (нуклеатора). С другой стороны, во многих органических системах, где стекло является одним из компонентов, важным фактором является способность коллагена действовать как нуклеатор в отношении кристаллов апатита.

При контактировании стекла, например, с жидкостной системой тела поверхностные реакции стекла вызываются быстрым ионным обменом, поскольку ионы водорода и H₃O⁺-ионы в биологических жидкостях диффундируют на поверхность стекла, а щелочные ионы Na⁺ и К⁺, в свою очередь, выделяются из стекла. Сетка, образованная Si-O-Si связями стекла, разрушается, но при значениях pH ниже 9,5 могут немедленно реполимеризоваться в обогащенный диоксидом кремния, гель-подобный слой на поверхности стекла. Однако, в такой ситуации диоксид кремния также всегда растворяется. При значениях pH выше 9,5 такое растворение является полным. pH окружающей жидкости оказывает сильный эффект на ионный обмен. Низкое содержание диоксида кремния в стекле и открытая структура, образованная атомной сетчатой структурой диоксида кремния, промотируют быстрый обмен ионов. Ионы кальция и фосфата в стекле диффундируют через слой, обогащенный диоксидом кремния; и они первыми образуют аморфный кальцийфосфатный слой сверху слоя, обогащенного диоксидом кремния. Такие реакции начинаются за несколько минут при контактировании стекла с жидкостью. В течение последующих дней слой, обогащенный диоксидом кремния, и кальцийфосфатный слой постепенно загустевают. В то же время, аморфный фосфат кальция начинает кристаллизоваться в апатит. Образовавшийся апатитный слой обогащен диоксидом кремния. Этот факт является косвенным доказательством того, что в неорганической системе, образованной из стекла и жидкости, имеется диоксид кремния, действующий, как нуклеатор образования кристаллов. Упомянутые выше реакции на поверхности биологически активного стекла проиллюстрированы на фиг. 11.

Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

SiO₂ (Бельгийский песок), Na₂CO₃, CaCO₃ и CaHPO₄ • H₂O смешивали в требуемых соотношениях и переносили в платиновый тигель. Тигель помещали в печь при температуре 1360^oC. Через три часа тигель вынимали из печи и расплавленную композицию переливали в чистую воду. Состав полученного в результате раздробленного стекла был эквивалентен композиции N 4 (S53P4) в Таблице 1. Стекло немедленно удаляли из воды и промывали спиртом. Такое стекло размалывали в мелкодисперсный порошок на шаровой мельнице и просеивали. Частицы размером менее 45 мкм собирали для дальнейшего использования. Полученный порошок стекла использовали в препарате, описанном в настоящем изобретении следующим образом: порошок стекла (1,2 г) суспендировали в воде (0,4 г) до его применения на поверхности корня зуба.

Пример 2.

Готовили порошок стекла (S45P7), состав которого эквивалентен составу 5, указанному в Таблице 1. При приготовлении использовали те же исходные материалы и методы, что указаны в Примере 1, за одним исключением: время плавления составляло 2,5 часа при 1340^oC. Приготовленный порошок стекла суспендировали в физиологическом солевом растворе перед применением.

Пример 3.

Порошок стекла (S46P0), имеющий тот же состав, что композиция N 7 в Таблице 1, готовили в соответствии с методикой, описанной в Примере 2. Такая композиция не содержала фосфат. Полученный в результате порошок стекла перед применением суспендировали в физиологическом солевом растворе.

Пример 4.

Композицию, описанную в Примере 3, модифицировали таким образом, что Al₂O₃ заменяли эквивалентным количеством SiO₂. В других отношениях порошок стекла готовили в соответствии со способом, описанным в Примере 3. Полученная композиция выделяла диоксид кремния быстрее, чем композиция Примера 3. Приготовленный порошок стекла суспендировали в физиологическом солевом растворе перед применением.

Пример 5.

Порошок натрийсиликатного стекла готовили в соответствии со способом, описанным в Примерах 1-4. В качестве исходных материалов использовали SiO₂ и Na₂CO₃, и стекло плавили в течение 3 часов при 1350^oC. Приготовленный порошок стекла перед использованием суспендировали в воде.

Пример 6.

Промышленное жидкое стекло, т.е. натрийсиликатный раствор, использовали в естественной форме в препарате настоящего изобретения.

Пример 7.

Промышленное жидкое стекло нейтрализовали хлористоводородной кислотой. Образовавшийся Si-гель промывали водой, подвергнутой ионному обмену, Si-гель сушили, и порошок суспендировали в воде до применения в соответствии с описанным в Примере 1.

Пример 8.

Предварительный клинический эксперимент:
В эксперименте участвовали шесть людей (5 женщин и один мужчина) в среднем возрасте 51 год. Четыре объекта исследования недавно были подвергнуты операции периодонтального клапана. Все шесть объектов исследования испытывали страдания, связанные с чувствительным и гиперчувствительным дентином. Всего было подвергнуто лечению 19 зубов. Биологически активный порошок стекла (S53P4; Таблица 1, максимальный размер частиц 45 мкм) смешивали с физиологическим солевым раствором с образованием суспензии/пасты непосредственно перед использованием в соответствии с методикой Примера 1. Участки, подлежащие лечению препаратом, тщательно промывали и высушивали. Пасту распределяли по обрабатываемой площади с помощью пенопластовой лопатки с образованием довольно толстого слоя. Обрабатываемый участок покрывали хирургически уплотнителем (Coe-Pak) на неделю. Субъективные болевые ощущения пациентов, измеренные с использованием визуальной аналоговой шкалы (VAS) сразу после периода лечения, использовали для оценки снижения болевого синдрома. Боль легко вызывали путем продувки воздуха и соскабливания с помощью зонда. Степень болевых ощущений измеряли в масштабе шкалы от резки боли до отсутствия болевых ощущений.

Результаты:
На фиг. 12 продемонстрирована субъективная оценка боли после начального периода лечения. У всех пациентов боль практически исчезала после единственной обработки. Лечение повторяли на двух объектах, после чего ни один из пациентов не испытывал боли при зондировании зубов или их обдувании. Одному из пациентов через 3 месяца проводили пост-контрольную проверку. Пациентка больше не обладала гиперчувствительностью.

Пример 9.

Небольшие образцы, вырезанные из десны при операциях обнажения зуба, осуществленных на молодых пациентах, культивировали на биологически активном стеклянном субстрате S53P4. Как правило, было обнаружено, что образцы ткани хорошо растут на поверхности стекла, и метод культивирования ткани оказался пригодным для изучения реакций между биологически активным стеклом и различными типами мягкой ткани. Преимущества тканевых культур состоят в том, что появляется возможность одновременного изучения реакций эпителия и соединительной ткани. При исследовании таких образцов методом электронной микроскопии было обнаружено, что эпителиальные клетки образуют органическое скрепление, т.е. гемидесмосомы, и структуру, напоминающую базальную пластинку на поверхности стекла.

Проведенный эксперимент, результаты которого были опубликованы ранее (18), показал, что эпителиальные клетки приживляются к биологически активному стеклу и обладают адгезией к стеклу.

Пример 10.

Ca-P осадки, обнаруженные в культивированной соединительной ткани in vitro.

Культивирование ткани осуществляли, как описано в Примере 9. Окрашивание по von Kossa кальциевых солей позволило обнаружить Ca-P осадок с протяженностью от поверхности стекла глубоко внутрь соединительной ткани при исследовании с помощью оптического микроскопа. Анализ образца методом сканирующей электронной микроскопии подтвердил следующий гистологический вывод: коллагеновые фибриллы соединительной ткани задерживаются внутри апатитного слоя, растущего на поверхности стекла (фиг. 13 и 14).

Элементный анализ образцов также показал, что Si-ионы глубоко диффундируют в соединительную ткань.

Пример 11.

In vitro эксперименты на декальцифицированном дентине.

Удаленный зуб разрезали на секции толщиной 200 мкм и обрабатывали хлористоводородной кислотой для растворения неорганических компонентов. Дентиновые каналы открывались в результате удаления растворенного высоко минерализованного внутриканального дентина. Оставшаяся матрица была мягкой и содержала практически чистый коллаген Типа 1, например, такой же, как соединительная ткань слизистой оболочки полости рта. Используя метод тканевого культивирования, описанный в Примере 9 дентин инкубировали в течение 5 дней в культуре. Было обнаружено, что стекло (S53P4) и коллаген не прилипают друг к другу, но поскольку коллагеновый образец сгибали вручную, он становился твердым, как дентиновый сегмент до кислотной обработки.

При исследовании под оптическим микроскопом было установлено, что сегмент реминерализовался на глубину 100-150 мкм. Дентиновые трубки вблизи поверхности стекла были полностью минерализованы (фиг. 15 и 16).

Этот эксперимент показывает, что биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, действует, как носитель, который может использоваться для минерализации коллагеновых структур и пломбирования дентиновых каналов в дентине. Проведенный эксперимент ясно показывает, что существует возможность укрепления зубной ткани с помощью препарата настоящего изобретения в том случае, когда его применение связано с терапией зубного канала и с пломбированием зуба. Кроме этого, такой эксперимент также показывает, что с помощью препарата настоящего изобретения можно укрепить коллаген и приготовить агент, пригодный для использования в качестве заменителя костей или препарата другого типа, который можно имплантировать в живые ткани.

Пример 12.

In vivo эксперименты на крысах.

Экспериментальные периодонтальные костные дефекты создавали палатально вблизи коренных зубов в верхних челюстях крыс. Биологически активный стеклянный (состав = S53P4 в Таблице 1) порошок (размер гранул 250-315 мкм), смешанный с физиологическим раствором, применяли на одной стороне челюсти, сохраняя другую сторону в качестве контроля. Для инициирования процесса выздоровления костного дефекта действие биологически активного стекла осуществляли в течение 3 недель. Мягкая ткань оказалась аналогичной как на экспериментальной, так и на контрольной сторонах. Эпителий реадгезировался на поверхности зуба, и соединительная ткань не демонстрирует инфильтрацию воспаленных клеток. Как было установлено, такой материал был биосовместим с данным участком.

Проведенный эксперимент демонстрирует тканевую совместимость материала in vivo.

Эксперту в данной области техники должно быть ясно, что технические решения настоящего изобретения могут иметь различные формы, охватываемые сферой приведенной ниже формулы изобретения.

Список литературы
1. Narhi, M.V.O., Dent. Clin. North. Am. 1990, 34:439-448.

2. Kontturi-Narhi V. Dentine hypersensitivity - factors related to the occurence of pain symptoms. Thesis 1993.

3. Greenhild J.D. & Pashley D.H., J. Dent. Res. 1981, 60:686-698.

4. McFall W.T. & Morgan W.C., J.Periodontol. 1985, 56:288-292.

5. McFall W.T. & Hamrick S.V., J.Periodontol. 1987, 58:701-705.

6. Addy M. et al., Br. Dent. J. 1987, 163:45-51.

7. Chesters R. et al., J. Clin. Periodontol. 1992, 19:256-261.

8. Krauser J.T., J. Prosthet. Dent. 1986, 56:307-311.

9. Kern D.A. et al., J. Periodontol. 1989, 60:386-389.

10. Squillaro R. et al., J. Dent. Res. 1981, 60:461.

11. Hansen E.K., Scand. J. Dent. Res. 1992, 100:305-309.

12. Pashley D.H. & Galloway S.E., Arch. Oral. Biol. 1985, 30:731-737.

13. Kerns et al., J. Periodontol. 1991, 62:421-428.

14. Salvato A. et al., J. Dent. Res. 1990, 69:169.

15. Swift E.J. et al., Jada Vol. 125. 1994, 571-576.

16. Hiatt W.H. & Johansen E., J. Periodontol. 1972, 43:373-380.

17. Imai Y. & Akimoto Т., Dental Material Journal 1990, 9:167-172.

18. Tuominen U.I. et al. Bioceramics Vol. 6, 1993, pp. 151-156.

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии, касается применения биологически активного стекла в качестве препарата для укрепления структуры зубов. Биологически активное стекло, содержащее диоксид кремния, применяют для препарата, который уменьшает раздражение пульпы зуба, а также фармацевтический препарат, включающий стекловидную фазу, содержащую диоксид кремния в виде пасты, суспензии или раствора, смешанных с физиологически приемлемой жидкостью или физиологически приемлемым носителем. Препарат может также включать источники кальция и фосфата. Препарат при пломбировании канала зуба предотвращает поток жидкости и уменьшает или исключает возбуждение нерва, воспринимаемого как боль. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 16 ил., 1 табл.

Формула