Таблетка с контролируемым высвобождением для перорального введения и способ ее приготовления - RU2603469C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с модифицированным высвобождением в форме таблетки для перорального введения, а также дополнительно относится к способу приготовления такой композиции.

Уровень техники

Среди лекарственных форм пероральные лекарственные формы являются самыми общепризнанными и удобными для введения.

Некоторые активные ингредиенты, такие как антибиотики, требуют строгого выполнения назначенного лечения пациентами. Предпринимались попытки разработать рецептуры с модифицированным высвобождением, вводимые один раз в сутки, для создания большего комфорта для выполнения назначенного лечения.

В случае антибиотиков, производных хинолона, очень трудно разработать пероральные препараты, вводимые один раз в сутки, которые обеспечивают достаточно эффективную антибиотическую активность. Ципрофлоксацин представляет собой производное хинолона, которое быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, таким образом, желательно получить фармацевтическую композицию, которая обеспечивает контролируемое высвобождение антибиотика.

Настоящее изобретение предлагает рецептуру и способ изготовления лекарственного средства с модифицированным высвобождением, с профилем высвобождения, допускающим его введение один раз в сутки, и которое содержит, по меньшей мере, один активный ингредиент, например антибиотик, такой как ципрофлоксацин, или другое производное хинолона, или его фармацевтически приемлемые соли.

Ципрофлоксацин представляет собой антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий в фазе быстрого развития и в стационарной фазе, действуя в минимальных ингибирующих концентрациях между 0.01 и 2 мкг/мл. Ципрофлоксацин является эффективным для лечения или предупреждения бактериальных инфекций дыхательных и мочевых путей, заболеваний, передающихся половым путем, септицемии, легионеллеза и атипичного микобактериоза.

В зависимости от заболевания ципрофлоксацин можно вводить в дозе от 500 до 1500 мг/сутки, разделенной на 2 дозы в сутки в течение от 7 до 14 дней. Для лечения неосложненного гонококкового уретрита рекомендуется однократная доза 250 мг.

Известны различные способы приготовления композиции с модифицированным высвобождением активного ингредиента. Как правило, предполагается, что композиция остается в желудке в течение длительного времени для обеспечения адекватной абсорбции. В других вариантах могут быть предпочтительными различные отделы желудочно-кишечного тракта.

В американских патентах 5007790; 5582837 и 5972389 описаны лекарственные формы для перорального введения с замедленным высвобождением, разработанные для доставки фармакологически активного агента в течение длительного периода времени. В этих лекарственных формах активный ингредиент диспергирован во множестве полимерных частиц, которые обладают способностью абсорбировать воду, что вызывает их набухание. Увеличение размера лекарственной формы препятствует ее прохождению через привратник в нижний отдел желудочно-кишечного тракта и, таким образом, высвобождение лекарственного средства происходит в желудке и верхнем отделе желудочно-кишечного тракта.

Мексиканский патент No. MX 245737 (EP 1294363) компании Depomed представляет пероральную лекарственную форму с контролируемым высвобождением, которая содержит: матрицу, содержащую антибиотик, при этом матрица имеет две ортогональные оси неравной длины. После погружения в воду матрица набухает по обеим осям. Матрица имеет такую форму, что при проецировании на плоскость представляет собой овал или параллелограмм. Эта система способствует набуханию лекарственной формы и предотвращает ее прохождение через привратник.

Из вышеуказанных патентов следует, что удерживание в области желудка определяется степенью набухания лекарственной формы, находящейся в контакте с водной средой. Однако недостатком описанных выше рецептур является то, что в случае разделения лекарственной формы на две или более частей до ее приема внутрь, что часто происходит, когда у пациента обнаруживаются трудности с проглатыванием целой лекарственной формы, удерживание в области желудка будет нулевым или минимальным, и высвобождение активного ингредиента будет изменено. В отличие от упомянутых рецептур композиция по настоящему изобретению не набухает при погружении в воду. Процесс контролируемого высвобождения активного ингредиента основан на полимерной матричной системе и диффузионной системе независимо от формы таблетки.

Мексиканский патент МХ 243623 (EP 1296685) компании Bayer раскрывает препарат для перорального введения, содержащий хинолоновый антибиотик, при этом препарат отличается тем, что содержит: a) набухающий в воде полимер и b) смесь, по меньшей мере, двух производных хинолона, которые могут представлять собой свободное основание и соль, например ципрофлоксацина бетаин и ципрофлоксацина гидрохлорид. Композиция представляет собой двухслойную таблетку, содержащую: часть с быстрым высвобождением, которая может содержать смесь соли и свободного основания ципрофлоксацина, разрыхлитель (подобный поливинилпирролидону (PVP)) и вспомогательные вещества, и другую часть с замедленным высвобождением, которая может содержать смесь соли и свободного основания ципрофлоксацина, замедляющий высвобождение полимер (например, полимер низкой вязкости, такой как НРМС (гидроксилпропилметилцеллюлоза)), органическую кислоту (например, янтарную кислоту) и вспомогательные вещества.

Недостатком композиции по патенту MX 243623, а также других набухаемых рецептур является то, что в случае разделения лекарственной формы на два или более фрагментов перед ее приемом внутрь высвобождение активного ингредиента также будет изменено. Композиция по настоящему изобретению допускает быстрое высвобождение, а также модифицированное высвобождение активного ингредиента, при этом доставка не будет нарушена в случае разделения лекарственной формы на фрагменты перед приемом внутрь. Другим недостатком патента MX 243623 является использование ципрофлоксацина в виде бетаина и гидрохлорида. Хорошо известно, что основная форма ципрофлоксацина является более нестабильной, чем его соль, следовательно, необходимо использовать стабилизирующий агент. В противоположность этому в композиции по настоящему изобретению использование стабилизирующего агента необязательно, так как можно использовать более стабильные формы активного ингредиента, например соли ципрофлоксацина. Это помогает уменьшить время и затраты на изготовление.

Патентный документ МХ/а/2001/002634 (EP 1107741) компании Ranbaxy раскрывает пероральную рецептуру в виде таблеток с контролируемым высвобождением, содержащую эффективное количество ципрофлоксацина и приблизительно от 0.02% до 0.5% альгината натрия, от 0.5% до 2% ксантановой камеди, 25% бикарбоната натрия в качестве газообразующего агента и 20% поливинилпирролидона. Эта рецептура с контролируемым высвобождением набухает благодаря действию бикарбоната натрия и альгината натрия. При набухании таблетка удерживается в нижней части желудка и перед прохождением через привратник, тем самым достигая контролируемого высвобождения ципрофлоксацина в участке абсорбции.

Патентный документ МХ/а/2002/008568 (EP 1263409) компании Ranbaxy предлагает пероральную рецептуру в виде таблеток с контролируемым высвобождением, вводимую один раз в сутки, которая содержит эффективное количество ципрофлоксацина и загущающий агент (называемый также как загуститель), такой как карбоксиметилцеллюлоза, известная как целлюлозная камедь, гелеобразующий агент (называемый также гелеобразователь), такой как альгинат натрия, газообразующий агент (карбонат натрия или бикарбонат натрия), и агент, вызывающий набухание (сшитый поливинилпирролидон).

В отличие от рецептур, описанных в заявках на патент MX/a2001/002634 и MX/a/2002/008568, настоящее изобретение обеспечивает рецептуру с модифицированным высвобождением, которая содержит активный ингредиент, в частности производное хинолона, такое как ципрофлоксацина гидрохлорид, без включения газообразующих агентов или гелеобразующих систем, создающих ненабухаемую рецептуру. Вместо этого рецептура содержит полимерную диффузионную матрицу и диффузионную систему активного ингредиента, что обеспечивает профиль высвобождения, который является подходящим для введения один раз в сутки. С этой целью для задержки высвобождения активного ингредиента используются вспомогательные вещества, при этом вспомогательные вещества покрыты полимерной матрицей, которая при контакте с желудочным соком эродирует с образованием множества каналов, через которые активный ингредиент высвобождается путем диффузии.

В настоящее время существует несколько коммерческих презентаций ципрофлоксацина немедленного высвобождения, вводимого перорально от 2 до 3 раз в сутки, и пролонгированного высвобождения по 500 мг или 1000 мг, причем такие рецептуры имеют абсолютную биодоступность, составляющую приблизительно 50%.

Настоящее изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением, которые показывают эффект при условии достижения более строго соблюдения режима лечения, являясь лекарственным средством, вводимым один раз в сутки в течение требуемого периода времени.

Раскрытие изобретения

Как видно из существующего уровня техники, имеется большое разнообразие фармацевтических композиций, которые предлагают рецептуры с контролируемым высвобождением активных ингредиентов, однако все из них получены сложными способами с использованием большого количества вспомогательных веществ. В противоположность этому, в настоящем изобретении предлагается комбинация систем, которая обеспечивает композицию, позволяющую получить профили контролируемого высвобождения, и в предпочтительном варианте высвобождение является косвенно модифицированным с использованием меньшего количества вспомогательных веществ и с использованием меньшего количества материалов, времени и человеческих усилий в процессе приготовления композиции.

Другим новшеством композиции является использование диффузионной матрицы-барьера с двойной функцией: маскирование вкуса и диффузионный барьер.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 показаны кривые зависимости уровней содержания в плазме от времени абсорбции рецептуры по настоящему изобретению (график с белыми кругами) в сравнении с рецептурой сравнения (коммерческий продукт, Cipro XR® от Bayer, набухаемая таблетка) (график с черными кругами).

Подробное описание изобретения

Проблема, с которой столкнулись при разработке настоящего изобретения, заключается в получении пероральной фармацевтической композиции, вводимой один раз в сутки, которая отвечает требуемому профилю высвобождения активного ингредиента и, в предпочтительном варианте, высвобождение является косвенно модифицированным, при этом полученная композиция является стабильной, безопасной и обладает терапевтической эффективностью.

Композиция по настоящему изобретению обеспечивает комбинацию систем для получения косвенно модифицированного высвобождения активного ингредиента с использованием меньшего количества вспомогательных веществ и меньшего количества материала, времени и человеческих усилий в процессе приготовления композиции.

В рецептуре по настоящему изобретению количество вспомогательных веществ уменьшено по сравнению с количеством активного ингредиента, что позволяет получить легконабухаемую фармацевтическую форму.

Способ, разработанный в настоящем изобретении, предусматривает создание полимерной матричной системы высвобождения, которая распределяет активный ингредиент на две непрерывные фазы при двух разных скоростях в одной единице дозирования. Эта система состоит из внутренней части замедленного высвобождения и внешней части быстрого высвобождения. Часть с замедленным высвобождением содержит активное вещество и вспомогательные вещества, которые обеспечивают защиту и замедленное высвобождение ципрофлоксацина. В этой части контролируемое высвобождение активного ингредиента происходит двумя способами: посредством диффузии через полимерную матрицу и высвобождение через каналы, образованные при эрозии полимерной матрицы. Сочетание этих процессов высвобождения вызывает модифицированный и контролируемый процесс высвобождения активного ингредиента.

Композиция внутри организма проявляет нужное высвобождение при пероральном введении один раз в сутки при сочетании диффузионной и эрозионной систем.

Для опытного специалиста в данной области будет понятна сложность получения легконабухаемой композиции с модифицированной системой высвобождения, в которой активный ингредиент включен в количестве, равном или больше чем 500 мг. Такое высокое содержание активного ингредиента будет предусматривать использование большого количества вспомогательных веществ. Однако композиция и способ получения по настоящему изобретению позволяют получить таблетку, которая является более приемлемой для пациентов, имеющих проблемы с проглатыванием, при этом таблетка является стабильной, безопасной и маскирует неприятный вкус ципрофлоксацина. Удивительно, что в настоящем изобретении содержание активного ингредиента составляет примерно 80% по массе рецептуры, и содержание вспомогательных веществ составляет примерно 20%.

Рецептура содержит следующие компоненты:

- Активный ингредиент: активное лекарственное средство выбрано из любого требуемого лекарственного средства, подлежащего введению модифицированным и/или замедленным путем, при этом указанным лекарственным средством может служить производное хинолона, такое как ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемые соли.

- Разбавитель-связующее: может быть выбрано из микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, крахмала, двухосновного фосфата кальция, их смеси или другого эквивалентного вспомогательного вещества. Предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза. Содержание этого вспомогательного вещества в рецептуре составляет от 10% до 20% по массе и в предпочтительном варианте от 10%) до 15% по массе.

- Замедляющий высвобождение полимер: выбран из этилцеллюлозы, производных сополимера метакриловой кислоты, ацетата целлюлозы и метилцеллюлозы. Содержание этого вспомогательного вещества в рецептуре составляет от 0.5 до 6% по массе и в предпочтительном варианте от 3% до 6% по массе.

- Формирующий матрицу полимер: выбран из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромелоза), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы или производных сополимеров метакриловой кислоты. Содержание этого компонента в рецептуре составляет от 0.5% до 10% по массе и в предпочтительном варианте от 5% до 10% по массе.

- Разбавитель или разбавляющий агент: может быть выбран из: моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы, декстрозы, сахарозы и/или маннита.

- Скользящее вещество: выбрано из стеарата магния, фосфата магния, стеариновой кислоты, стеарата глицерина, полиэтиленгликоля, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, талька, их смесей или другого эквивалентного вспомогательного вещества.

- Покрывающий полимер: может быть выбран из производных целлюлозы и метакрилатов, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы, каррагена и любого другого эквивалентного вспомогательного вещества.

РЕЦЕПТУРЫ:

В Таблице 1 представлены три примера рецептур, полученных во время разработки настоящего изобретения.

Важными вспомогательными веществами в настоящей рецептуре являются «замедляющий высвобождение полимер» и «формирующий матрицу полимер». НРМС полимеры с «высокой молекулярной массой» рекомендуются производителями вспомогательных веществ для модифицированного высвобождения, однако наблюдалось, что при использовании таких полимеров с высокой молекулярной массой в качестве формирующих матрицу полимеров в рецептурах с ципрофлоксацином, высвобождение является значительно задержанным и, таким образом, активный ингредиент не высвобождается в заданное время согласно спецификации. В противоположность этому, НРМС 5 с очень низкой молекулярной массой обеспечивает высвобождение в заданное время.

Рецептуры с модифицированным высвобождением 1, 2 и 3 по настоящему изобретению исследовали на растворимость в сравнении с коммерческими рецептурами, патент No. MX 243623 (рецептура сравнения). Результаты показаны в Таблице 2. Было обнаружено, что рецептуры 1 и 2 не достигали требуемого профиля растворения, но профили высвобождения с использованием рецептуры 3 были аналогичны профилям высвобождения рецептуры сравнения.

Рецептуры покрытых таблеток оценивали путем исследования стабильности для подтверждения того, что они являются устойчивыми рецептурами, которые соответствуют требованиям и являются стабильными. В Таблице 3 показаны результаты испытания на стабильность для рецептуры 3, которые демонстрируют, что в различных условиях рецептура сохраняет характеристики, являясь продолговатой, гомогенной и гладкой, таблетки.

В Таблице 4 показана общая рецептура таблеток в соответствии с рецептурой 3.

Предпочтительная рецептура без ограничения объема настоящего изобретения представляет собой рецептуру, которая содержит от 250 мг до 1500 мг активного ингредиента.

Рецептуры покрытых таблеток могут быть получены без ограничения объема настоящего изобретения в виде лекарственных форм, содержащих от 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг и до 1500 мг ципрофлоксацина, некоторые примеры показаны в таблице 5.

Используемые вспомогательные вещества будут составлять не больше чем 20% массы рецептуры. Благодаря тщательному отбору вспомогательных веществ была получена рецептура, которая позволяет использовать их в минимальном количестве. Это объясняется тем, что образующий матрицу полимер и замедляющий высвобождение полимер несут двойную функцию. Формирующий матрицу полимер является также маскирователем вкуса. Полимер, который задерживает высвобождение активного ингредиента, также действует в качестве лубриканта с хорошими свойствами текучести, который очевидно уменьшает время изготовления и затраты на поставляемые материалы.

Способ приготовления композиции таблетки описан ниже без ограничения настоящего изобретения.

1. Гранулирование активного ингредиента (ципрофлоксацин или его фармацевтически приемлемая соль) и воды (гранулированный материал 1).

2. Гранулирование гипромелозы, активного ингредиента и воды (гранулированный материал 2).

3. Смешивание этилцеллюлозы и воды в емкости.

4. Смешивание гранулированного материала 2 и смеси этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое.

5. В другом контейнере смешивание гранулированного материала 1 и гранулированного материала 2, который был смешан на предыдущей стадии.

6. По отдельности, разделение на ситах и смешивание моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы.

7. Смешивание стеарата магния с материалом, разделенным на ситах на стадии 6.

8. Смешивание материала, полученного на стадиях 5 и 7.

9. Прессование конечной смеси, полученной на стадии 8.

10. Необязательно, помещение полученной таблетки в аппарат для нанесения оболочек, в котором на таблетку наносят конечное покрытие путем распыления.

11. Упаковка конечного продукта.

Содержание активного ингредиента в полученных рецептурах не ограничивается составами, описанными в качестве примеров, так как эти рецептуры могут быть представлены с любым другим активным ингредиентом, способным интегрироваться в рецептуру. В предпочтительном варианте используемые активные ингредиенты выбраны из производных хинолона, таких как эноксацин, офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, флерофлоксацин, перфлоксацин, тровафлоксацин и их приемлемых фармацевтических солей или гидратов.

Принимая во внимание вышеуказанное, настоящее изобретение обеспечивает пероральные фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, такой как производное хинолона или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты, от 500 мг до 1000 мг, даже 1500 мг в единичной стандартной дозе без нарушения контролируемого высвобождения композиции.

Исследование биоэквивалентности выполняли для определения концентрации композиции, времени высвобождения активного ингредиента ципрофлоксацина или его приемлемых фармацевтических солей у здоровых субъектов-добровольцев. Проводили два последовательных перекрестных исследования, два периода (2×2) в терапевтических дозах 1 г ципрофлоксацина, содержащегося в единице дозирования (таблетке).

В исследовании принимали участие 26 здоровых добровольцев, которые получали перорально ципрофлоксацин 1 г, 17 образцов было получено от каждого индивида в течение 24 часов.

Образцы плазмы исследовали с использованием метода жидкость - жидкостной экстракции и концентрации ципрофлоксацина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

На Фигуре 1 показаны кривые уровня содержания в плазме рецептуры по настоящему изобретению (белые круги) и рецептуры сравнения (черные круги). Эта фигура показывает, что рецептура по настоящему изобретению соответствует требуемым характеристикам, таким как высвобождение выше 40% в первый час и выше чем 80% через 4 часа.

Из графиков на Фигуре 1 получали фармакокинетические параметры, максимальную концентрацию (Cmax), площадь под кривой до последней точки выборки (AUC 0-t) и площадь под кривой, экстраполированную до бесконечности (AUC 0^-∞). Средний арифметический масштаб периодов исследования концентраций в плазме ципрофлоксацина у здоровых добровольцев показан в Таблице 6. В этой таблице А представляет собой продукт сравнения, и В представляет собой композицию таблетки по настоящему изобретению.

Графический анализ показал, что фармакокинетические профили ципрофлоксацина в обоих продуктах перекрываются.

На основании результатов, представленных в Таблице 6, можно сделать вывод о том, что композиция по настоящему изобретению, а именно таблетка с пролонгированным высвобождением, вводимая один раз в сутки, является биоэквивалентной рецептуре сравнения, но имеет преимущество в использовании только производного ципрофлоксацина, и высвобождение активного ингредиента не зависит от набухания лекарственной формы.

Еще одно преимущество композиции по настоящему изобретению заключается в том, что композиция является эффективной и безопасной для применения.

Изобретение достаточно подробно описано таким образом, что специалист среднего уровня в данной области сможет воспроизвести и получить результаты, указанные в настоящем описании. Однако любой опытный специалист в той области техники, к которой относится настоящее изобретение, сможет внести изменения, не описанные в настоящей заявке. Несмотря на это, если для применения этих изменений в заданной композиции требуется заявленный объект в последующей формуле изобретения, то такие композиции должны входить в объем настоящего изобретения.

Реферат

Изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции в форме таблетки с контролируемым высвобождением для перорального введения. В качестве активного вещества фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид ципрофлоксацина. Согласно способу приготовления а) гранулируют первую часть ципрофлоксацина и воду, б) гранулируют оставшуюся часть указанного активного ингредиента с гидроксипропилметилцеллюлозой с низким молекулярным весом и водой, в) смешивают этилцеллюлозу и воду, г) смешивают гранулированный материал, полученный на стадии б) со смесью этилцеллюлозы в псевдоожиженном слое, д) оба гранулированных материала объединяют с разбавителем-связующим, разбавителем и скользящим веществом, е) полученный материал прессуют. На таблетку необязательно наносят полимерное покрытие. Также описана фармацевтическая композиция, полученная вышеуказанным способом. Таблетки характеризуются тем, что одна часть ципрофлоксацина высвобождается немедленно, тогда как другая часть указанного активного вещества находится в полимерной диффузионной матричной системе, которая обеспечивает его задержанное высвобождение. Профиль высвобождения ципрофлоксацина допускает его введение один раз в сутки. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл.

Формула