Таблетка и пуансон для нее - RU2517130C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к таблетке, имеющей специфичную форму, и к пуансону, используемому для получения таблетки. Более конкретно, изобретение относится к таблетке, которая имеет высокое содержание твердых частиц, которую формуют прессованием и которая является физически стабильной с необычайно низкой подверженностью к истиранию и крошению, и к пуансону, используемому для получения таблетки. Еще более конкретно, изобретение относится к таблетке, которая имеет высокое содержание частиц оксида магния и необычайно низкую подверженность к истиранию и крошению.

Уровень техники

До сих пор в продаже имелись таблетки для перорального введения, которые имеют круглую (сферическую, дисковидную) форму или неправильную (типа футбольного мяча, овальную или треугольную) форму. Для таблетирования частиц оксида магния, например, известны способы таблетирования смеси частиц оксида магния, связующего вещества и средства для улучшения распадаемости (Патентные документы 1 и 2). Поскольку таблетки, полученные с помощью данных способов, имеют относительно высокое содержание связующего вещества и средства для улучшения распадаемости, содержание частиц оксида магния в таблетках не достаточно высокое. Данные таблетки имеют долгий период распадаемости в ротовой полости и трудны для приема при их пероральном применении.

В противоположность этому, предложена таблетка, которая имеет высокое содержание частиц оксида магния и короткий период распадаемости (Патентный Документ 3). Данная таблетка имеет в своем составе от 88 до 97 масс.% частиц оксида магния, имеет очень короткий период распадаемости, составляющий менее чем 10 секунд, и является легкой для приема. Данный Патентный Документ 3 декларирует, что данная таблетка имеет диаметр, равный от 5 до 12 мм и толщину, равную от 2 до 6 мм, но не сообщает о ее форме.

Документы предыдущего уровня техники

Патентные документы:

Патентный Документ 1: JP-A 9-40561

Патентный Документ 2: JP-A 2001-48792

Патентный Документ 3: JP-A 2003-146889.

Основные принципы изобретения

Проблемы, которые должны быть решены с помощью изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить таблетку, которая имеет высокое содержание твердых частиц и превосходную стабильность сохранения формы с низкой подверженностью к истиранию и крошению в процессах таблетирования, упаковывания и транспортировки.

Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление таблетки, которая имеет высокое содержание частиц оксида магния, высокую твердость и превосходную способность удерживания формы с необычайно низкой подверженностью к истиранию и крошению в процессах таблетирования, упаковывания и транспортировки и во время хранения, а также пуансона для ее таблетирования.

Согласно исследованиям, проведенным авторами настоящего изобретения, было обнаружено, что изложенные выше цели настоящего изобретения достигаются с помощью таблетки, которая имеет цилиндрический пластинчатый составляющий основу каркас, куполообразную форму на каждой из верхней и нижней горизонтальных поверхностей составляющего основу каркаса, и (а) специфичный главный угол в плане, (b) специфичную угловую горизонтальную длину и (с) специфичную глубину купола в форме поперечного сечения, включающей центральную линию. Настоящее изобретение было осуществлено на основании данного открытия.

Средство для решения проблем

Согласно настоящему изобретению, предоставлена таблетка, которая имеет куполообразную форму на каждой из верхней и нижней горизонтальных поверхностей цилиндрической пластинчатой формы, при этом куполообразная форма на каждой из верхней и нижней горизонтальных поверхностей удовлетворяет следующим требованиям (а), (b) и (с) к форме поперечного сечения, включающей центральную линию цилиндрической пластинчатой формы:

(a) каждый угол имеет величину угла, равную от 25 до 45°,

(b) каждый угол имеет горизонтальную длину, составляющую от 0,30 до 1,0 мм, и

(c) купол имеет глубину, составляющую от 0,6 до 1,2 мм.

Согласно настоящему изобретению, предоставлен пуансон для таблетирования твердых частиц, который удовлетворяет следующим требованиям (а), (b) и (с):

(а) каждый угол имеет величину угла, равную от 25 до 45°,

(b) каждый угол имеет горизонтальную длину, составляющую от 0,30 до 1,0 мм, и

(с) купол имеет глубину, составляющую от 0,6 до 1,2 мм.

Кроме того, в настоящем изобретении желательно, чтобы таблетка имела следующие признаки:

(1) (a) каждый угол имеет величину угла, равную от 28 до 40°,

(2) (b) каждый угол имеет горизонтальную длину, составляющую от 0,35 до 0,85 мм,

(3) (c) купол имеет глубину, составляющую от 0,65 до 1,1 мм,

(4) длина (диаметр) горизонтальной поверхности формы поперечного сечения составляет от 7 до 11 мм,

(5) таблетка включает в себя в качестве основного компонента частицы оксида магния, представленные следующей формулой (1):

(Mg_1-xZn_x)O (1)

(x составляет от 0 до 0,3),

(6) содержание частиц оксида магния составляет от 85 до 95 масс.%,

(7) таблетка в качестве основного компонента включает в себя частицы оксида магния, имеющие средний диаметр вторичных частиц, составляющий от 0,5 до 25 мкм,

(8) таблетку вводят перорально,

(9) таблетку используют с целью слабительного действия, и

(10) таблетку используют с целью слабительного действия и вводят перорально.

Желательно, чтобы пуансон настоящего изобретения использовался для таблетирования частиц оксида магния.

Результаты изобретения

Согласно настоящему изобретению, может быть предоставлена таблетка, которая имеет высокое содержание твердых частиц, особенно частиц оксида магния, которую формуют прессованием и которая обладает превосходной стабильностью сохранения формы с необычайно низкой подверженностью к истиранию и крошению в процессах таблетирования прессованием, транспортировки, хранения, упаковывания и продажи за счет точного определения ее формы. Таблетка, согласно настоящему изобретению, содержащая частицы оксида магния, может иметь высокое содержание частиц оксида магния, обладает очень хорошей стабильностью формы и является легкой для приема, с очень коротким периодом распадаемости при ее пероральном применении.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает структуру поперечного сечения в вертикальном направлении вдоль центральной линии цилиндрической пластинчатой формы таблетки настоящего изобретения; а

Фиг.2 показывает структуру в разрезе пуансона для получения таблетки настоящего изобретения, который включает в себя верхний пуансон, ступку и нижний пуансон.

Вариант осуществления изобретения

Форма таблетки настоящего изобретения будет описана со ссылкой на сопровождающие чертежи.

Фиг.1 показывает структуру поперечного сечения в вертикальном направлении вдоль центральной линии 1 цилиндрической пластинчатой формы таблетки настоящего изобретения. Как показано на Фиг.1, структура поперечного сечения в вертикальном направлении (далее может просто упоминаться как "форма поперечного сечения") вдоль центральной линии таблетки настоящего изобретения является двухсторонне симметричной, с центральной линией 1 в качестве центральной оси, при этом цилиндрическая пластинчатая форма имеет четырехсторонний составляющий основу каркас, состоящий из четырех сторон, которыми являются верхняя горизонтальная поверхность 2-a, нижняя горизонтальная поверхность 2-b, окружающие боковую поверхность 3-a и окружающие боковую поверхность 3-b, а также куполообразную форму на верхней горизонтальной поверхности 2-a данного составляющего основу каркаса и куполообразную форму на нижней горизонтальной поверхности 2-b. Куполообразная форма на верхней горизонтальной поверхности и куполообразная форма на нижней горизонтальной поверхности идентичны друг другу в вертикальном направлении.

Таблетка настоящего изобретения имеет следующие признаки (a)-(e) формы поперечного сечения:

(a) таблетка имеет четырехсторонний составляющий основу каркас, основанный на цилиндрической пластинчатой форме (часть составляющего основу каркаса имеет круглую дисковидную форму),

(b) угол θ между каждой из прямолинейных сторон 8 куполообразной формы от конца верхней горизонтальной поверхности 2-a и горизонтальной поверхностью (называющийся "главный угол в плане") составляет от 25 до 45°,

(с) расстояние 9, проецируемое на верхнюю горизонтальную поверхность длины каждой из прямолинейных сторон 8, имеющих упомянутый выше главный угол в плане (называющееся "угловая горизонтальная длина"), составляет от 0,35 до 0,85 мм,

(d) длина 7 центральной линии от верхней горизонтальной поверхности до вершины куполообразной формы (называющаяся "глубина купола") составляет от 0,65 до 1,1 мм, и

(е) таблетка является двухсторонне симметричной с центральной линией 1 в качестве центральной оси, при этом куполообразные формы на верхней горизонтальной поверхности и на нижней горизонтальной поверхности симметричны в вертикальном направлении.

Кроме того, в форме поперечного сечения таблетки настоящего изобретения куполообразная форма, образованная на горизонтальной поверхности 4-a верхнего купола, желательно является частью окружности, имеющей одинарную кривизну R (называемую "кривизна R"), при этом радиус кривизны R составляет от 7 до 25 мм, предпочтительно от 8 до 22 мм.

Таблетка настоящего изобретения отличается тем, что она имеет форму поперечного сечения и длину, показанные в (a)-(e).

Из этого следует, что каждый угол имеет величину угла θ, составляющую от 25 до 45°, предпочтительно от 28 до 40°, особенно предпочтительно от 29 до 33°. Важно, что стороны 8 с обоих концов горизонтальных поверхностей, образующие данный главный угол в плане, должны быть прямолинейными и должны иметь постоянную длину.

То есть форма поперечного сечения таблетки настоящего изобретения отличается тем, что каждая из куполообразных форм, образованных на верхней и нижней горизонтальных поверхностях, имеет двухъярусную конструкцию, состоящую из прямолинейных участков (прямолинейных сторон 8) с обоих концов горизонтальной поверхности и части окружности, имеющей кривизну R.

Таблетка, которая имеет жесткую форму, по мере того, как из нее постепенно удаляют воздух за счет прессования твердых частиц во время таблетирования, благодаря данной двухъярусной конструкции, обладает необычайно низкой подверженностью к истиранию и крошению, обусловленной соударением и контактом между таблетками. Как видно из сравнительных примеров, которые будут приведены далее, когда получают таблетку, имеющую куполообразные формы, которые имеют изгиб прямо от обоих концов горизонтальных поверхностей, даже если угол каждой из куполообразных форм приблизительно составляет 30°, удаление воздуха полностью не происходит, при этом получается таблетка, подверженная истиранию и крошению.

Таблетка настоящего изобретения имеет угловую горизонтальную длину 9, составляющую от 0,3 до 1,0 мм, предпочтительно от 0,35 до 0,85 мм. Глубина купола 7 составляет от 0,6 до 1,2 мм, предпочтительно от 0,65 до 1,1 мм.

Таблетка настоящего изобретения в качестве основного компонента включает в себя твердые частицы и имеет массу, составляющую от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг каждая. Что касается размера таблетки настоящего изобретения, массу таблетки можно изменять за счет варьирования ее толщины и диаметра. Диаметр 5 (длина каждой из верхней и нижней горизонтальных поверхностей) таблетки составляет от 6 до 14 мм, предпочтительно от 7 до 11 мм, а толщина 6 таблетки составляет от 4 до 6 мм, предпочтительно от 4,2 до 5,6 мм. Диаметр 5 и толщину 6 можно соответствующим образом определить из приведенных выше диапазонов, в зависимости от необходимой массы каждой таблетки.

Таблетка настоящего изобретения в качестве основного компонента включает в себя твердые частицы, при этом подходящим является продукт, полученный за счет формования прессованием мелкоизмельченных порошков частиц, и особо подходящим является спрессованный формованный продукт из порошков, в качестве основного компонента имеющих в своем составе частицы оксида магния. В дальнейшем приводится описание таблетки, содержащей в качестве основного компонента частицы оксида магния.

Частицы оксида магния соответствующим образом заключают в качестве основного компонента в таблетку в количестве не менее чем 80 масс.%, предпочтительно от 85 до 95 масс.%, особенно предпочтительно от 87 до 93 масс.%. Сами частицы оксида магния являются активным компонентом, и по мере того как содержание частиц оксида магния в одной таблетке становится выше, появляется возможность каждый раз больше уменьшать размер и количество таблеток, подлежащих введению.

Частицами оксида магния могут быть частицы соединения, представленного следующей химической формулой (1). То есть, это могут быть частицы оксида магния, содержащие небольшое количество твердого раствора цинка.

(Mg_1-xZn_x)O (1)

В приведенной выше формуле, x составляет от 0 до 0,3, предпочтительно от 0 до 0,2.

Предпочтительно, должны быть использованы частицы оксида магния, имеющие средний диаметр вторичных частиц, измеренный с помощью метода рассеяния лазерной дифракции, равный от 0,5 до 25 мкм, предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, особенно предпочтительно от 1 до 7 мкм. Средний диаметр вторичных частиц оксида магния связан с содержанием частиц оксида магния в таблетке, твердостью таблетки и истиранием и крошением. Подходящим является предпочтительный диапазон из приведенного выше диапазона.

Таблеткой, содержащей в качестве основного компонента частицы оксида магния, становится таблетка, которая имеет пониженную подверженность истиранию и крошению и более короткий период распадаемости, когда в качестве добавок в нее вводят отобранные соответствующим образом виды и количества связующего вещества и средства для улучшения распадаемости. Связующее вещество предпочтительно выбирают из кристаллической целлюлозы и крахмала (такого как кукурузный крахмал), и при этом оно содержится в таблетке в количестве, равном от 1 до 10 масс.%, предпочтительно от 1 до 8 масс.%. Средство для улучшения распадаемости предпочтительно выбирают из кросскармеллозы натрия, кармеллозы кальция и карбоксикрахмала натрия, особенно предпочтительна кросскармеллоза натрия. Средство для улучшения распадаемости содержится в таблетке в количестве, составляющем от 1 до 3,5 масс.%, предпочтительно от 1 до 3 масс.%.

Для изготовления таблетки, содержащей в качестве основного компонента частицы оксида магния, частицы оксида магния, имеющие приведенный выше средний диаметр вторичных частиц в порошковой форме или гранулированной форме, смешивают со связующим веществом и средством для улучшения распадаемости для получения смешанного порошка (или смешанных гранул), которые таблетируют прессованием для получения таблетки, имеющей предварительно заданную форму.

Что касается пуансонов, используемых для таблетирования, то для получения формы таблетки настоящего изобретения на концах верхнего пуансона и нижнего пуансона регулируют главный угол в плане, угловую горизонтальную длину и глубину купола.

Когда таблетка, содержащая в качестве основного компонента частицы оксида магния согласно настоящему изобретению, имеет в своем составе приведенные выше диапазоны количеств приведенных выше частиц оксида магния, приведенное выше связующее вещество и средство для улучшения распадаемости можно формовать с относительно низким давлением, истирание пуансона для таблетирования является небольшим, а полученная таблетка обладает необычайно низкой подверженностью к истиранию и крошению.

Согласно настоящему изобретению, предоставлена форма пуансона для получения таблетки, имеющей приведенную выше специфичную форму.

Фиг.2 показывает верхний пуансон 10, ступку 11 и нижний пуансон 12 для таблетирования. Форма конца (10-а) верхнего пуансона 10 является обратно вогнутой таким образом, чтобы формовался участок над верхней горизонтальной поверхностью таблетки, показанной на Фиг.1. То есть, она является обратно вогнутой для того, чтобы получалась таблетка, имеющая специфичный главный угол в плане, специфичную угловую горизонтальную длину и специфичную глубину купола.

Между тем конец (12-а) нижнего пуансона вогнут таким образом, чтобы формовался участок под нижней горизонтальной поверхностью таблетки, показанной на Фиг.1. Ступка 11 имеет цилиндрическую полость, имеющую длинный диаметр, соответствующий круглой форме таблетки.

Что касается формы пуансона, то участки, не являющиеся концом (10-а) верхнего пуансона и концом (12-а) нижнего пуансона, которые соответствуют форме таблетки настоящего изобретения, имеют обычно используемую конструкцию пуансона.

ПРИМЕРЫ

Для дополнительного иллюстрирования настоящего изобретения предоставлены следующие примеры.

В примерах (а) твердость, (b) период распадаемости, (с) степень истирания и (d) толщина таблетки являются значениями, измеряемыми с помощью следующих способов.

(a) Твердость

Твердость таблетки измеряли посредством использования измерителя твердости таблеток DC-50 (Okada Seiko Co., Ltd.).

(b) Период распадаемости

Его измеряли с помощью использования воды в качестве жидкости для анализа в соответствии с "общим методом испытаний/методом испытания на распадаемость из 15-го издания Исправленных методов испытаний Японской Фармакопеи".

(c) Степень истирания

Степень истирания (процентная доля массовой потери к первоначальной массе) рассчитывали после 100 оборотов (от 24 до 26 об/мин) посредством использования в качестве образцов для испытаний числа таблеток, эквивалентных величине, как можно более близкой к общей массе, равной 6,5 г.

Ее измеряли в соответствии со "ссылочной информацией/методом исследования степени истирания таблеток из 15-го издания Исправленных методов испытаний Японской Фармакопеи".

Степень истирания (%)=«(г)-(г)»×100/

: исходная масса таблетки перед исследованием истирания

: масса таблетки после исследования истирания

: исходная масса таблетки перед исследованием истирания.

(d) Толщина таблетки

Толщину таблетки измеряли с помощью прибора для измерения толщины (Niigata Seiki Co., Ltd.).

[Получение формы пуансона]

Для подтверждения эффективности формы пуансона настоящего изобретения, изменяли главный угол в плане до 15°, 30° и 45° и глубину купола до различных значений, и получали три разные таблетки, которые имели массу 250 мг, 330 мг и 500 мг, и разрабатывали и получали пуансоны, имеющие форму, показанную в Таблице 1 ниже.

Термин "главный угол в плане с одинарной-R" в таблице означает форму, имеющую главный угол в плане и куполообразную верхнюю часть с одинарной кривизной (R), как показано на Фиг.1.

Термин "одинарная-R (сравнительная)" в качестве формы пуансона в Таблицах со 2 по 4 означает форму, не имеющую главного угла в плане (вследствие этого, нет угловой горизонтальной длины), и куполообразный изгиб, который образован непосредственно от горизонтальной поверхности и имеет кривизну R.

[Подготовка образца готовой формы]

В качестве образцов для экспериментов приготовили следующие три разных образца. Использовали частицы оксида магния, имеющие средний диаметр вторичных частиц, равный 6,5 мкм.

(1) Готовая форма 250 мг:

Для приготовления готовой формы 250 мг, 20 кг частиц оксида магния, 1,44 кг кристаллической целлюлозы, 0,72 кг кросскармеллозы натрия и 0,40 кг кукурузного крахмала смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа, и полученную в результате смесь гранулировали с помощью гранулятора с формующими вальцами. Для получения гранул, подлежащих таблетированию, 22,56 кг полученных гранул, имеющих диаметр, равный от 0,3 до 0,4 мм, и 0,24 кг стеарата кальция смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа.

(2) Готовая форма 330 мг:

Для приготовления готовой формы 330 мг, 20 кг частиц оксида магния, 1,39 кг кристаллической целлюлозы, 0,67 кг кросскармеллозы натрия и 0,42 кг кукурузного крахмала смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа, и полученную в результате смесь гранулировали с помощью гранулятора с формующими вальцами. Для получения гранул, подлежащих таблетированию, 22,48 кг полученных гранул, имеющих диаметр, равный от 0,3 до 0,4 мм, и 0,24 кг стеарата кальция смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа.

(3) Готовая форма 500 мг:

Для приготовления готовой формы 500 мг, 20 кг частиц оксида магния, 1,38 кг кристаллической целлюлозы и 0,69 кг кросскармеллозы натрия смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа, и полученную в результате смесь гранулировали с помощью гранулятора с формующими вальцами. Для получения гранул, подлежащих таблетированию, 22,07 кг полученных гранул, имеющих диаметр, равный от 0,3 до 0,4 мм, и 0,23 кг стеарата кальция смешивали вместе с помощью миксера контейнерного типа.

[Примеры с 1 по 4 и Сравнительные примеры 1 и 2]

Готовые формы 250 мг формовали прессованием с использованием роторной таблетировочной машины [роторный пресс РН-300 Mori-Korsch Co., Ltd., малогабаритная высокоскоростная таблетировочная машина VIRGO Kikusui Co., Ltd.], единственного пуансона и открытого питающего башмака при вращении вращающегося диска. Для сравнения использовали изготовленный методом прессования продукт, полученный за счет использования пуансона с одинарной-R.

Массу каждой таблетки доводили до 287 мг, толщину таблетки доводили до 4,4 мм, а физические свойства таблетки показаны в Таблице 2.

В примере 4 использовали частицы оксида магния, содержащие твердый раствор Zn (Mg_0,7Zn_0,3) (то же самое используется далее).

[Примеры с 5 по 7 и Сравнительные примеры 3 и 4]

Готовые формы 330 мг формовали прессованием при вращении вращающегося диска, равном 35 об/мин, в таких же условиях таблетирования, как в Примерах с 1 по 4. Массу каждой таблетки доводили до 377 мг, толщину таблетки доводили до 4,7 мм, а физические свойства таблетки показаны в Таблице 3.

В примере 7 использованы частицы оксида магния, содержащие твердый раствор Zn.

[Примеры с 8 по 11 и сравнительные примеры 5 и 6]

Готовые формы 500 мг формовали прессованием при вращении вращающегося диска, равном 35 об/мин, в таких же условиях таблетирования, как в Примерах с 1 по 4. Массу каждой таблетки доводили до 580 мг, толщину таблетки доводили до 5,1 мм, а физические свойства таблетки показаны в Таблице 4.

В примере 11 использовали частицы оксида магния, содержащие твердый раствор Zn.

[Примеры с 12 по 14]

Испытание на стабильность проводили с использование готовых форм 250 мг, готовых форм 330 мг и готовых форм 500 мг, полученных в Примерах 1, 5 и 8. Испытание проводили в стеклянной бутылке (непроницаемой для воздуха) при 40°C в течение одного месяца. Результаты показаны в Таблице 5.

Описание ссылочных позиций:

1 центральная линия

2-а верхняя горизонтальная поверхность

2-b нижняя горизонтальная поверхность

3-а окружающая боковая поверхность

3-b окружающая боковая поверхность

4-а верхняя горизонтальная поверхность купола

4-b нижняя горизонтальная поверхность купола

5 диаметр

6 толщина

7 глубина купола

8 прямолинейная сторона

9 угловая горизонтальная длина

10 верхний пуансон

10-а конец верхнего пуансона

11 ступка

12 нижний пуансон

12-а конец нижнего пуансона

θ главный угол в плане

R куполообразный изгиб.