Способ непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения - RU2722735C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к технической области изготовления лекарственных средств, в частности к оборудованию для изготовления лекарственных средств типа капельных пилюль. Более конкретно, оно относится к интеллектуальному способу непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения.

Предпосылки изобретения

Капельная пилюля – это традиционная дозированная форма препаратов в традиционной китайской медицине, общепризнанная ввиду многих ее преимуществ, таких как короткий цикл производства, быстродействие, высокая стабильность лекарственного средства и удобство в ношении и хранении.

Известный способ производства капельных пилюль представляет собой по существу естественное капанье в сочетании c жидкостным охлаждением или капельный способ под давлением, представляющий собой усовершенствованный способ естественного капанья и в сочетании c жидкостным охлаждением. Способ известного уровня техники имеет следующие недостатки: 1) весь процесс производства занимает много времени, и улетучивание ингредиентов, вызываемое наличием некоторых летучих ингредиентов, содержащихся в материалах, затрудняет обеспечение соответствия капельных пилюль и стабильности качества; 2) отсутствие системы подачи приводит к низкой однородности активных ингредиентов в капельных пилюлях; 3) кроме того, использование жидкостного охлаждения требует разделения жидкости и твердого вещества для капельных пилюль и охлаждающей жидкости, а поскольку разделение этих двух веществ является трудноосуществимым, охлаждающая жидкость может неизбежно оставаться на капельных пилюлях и таким образом загрязнять их; 4) обычно, если требуются корректировки выхода продукции, в традиционном капельном оборудовании этого можно добиться лишь изменением его капельницы и давления, что приводит к низкой частоте капанья, более того, поскольку для парафиновой охлаждающей жидкости требуется большая площадь поверхности теплообмена, эффективность циклической работы является низкой, а потребление энергии высоким, что приводит к большому объему оборудования, к тому, что могут легко возникать «мертвые пространства», которые трудно чистить, и высоки риски перекрестного загрязнения.

Ближайший аналог заявленного изобретения раскрыт в документе CN 104274322 A: способ изготовления капельных пилюль, включающий (1) этап плавления материала, т.е. размещение лекарственного средства и базового материала в весовом соотношении 1:5-5:1 в гомогенизатор, гомогенизация и смешивание материалов при скорости вращения от 1,000 до 5,000 об/мин в течение от 1 до 200 минут, и гомогенизация смеси при скорости вращения от 3,000 до 10,000 об/мин в течение от 1 до 100 минут при температуре от 60 до 100°C для плавления материалов и получения жидкого промежуточного материала; (2) этап стекания каплями, т.е. выполнение стекания каплями жидкого промежуточного материала под действием вибрации посредством капельного устройства, при этом частота вибраций составляет от 2 до 2000 Гц, ускорение составляет от 1 до 15G, давление при стекании каплями составляет от 0,5 до 4,0 бар, температура в капельном устройстве составляет от 70 до 200°C, и скорость стекания каплями совпадает со скоростью плавления материала на этапе (1); (3) этап конденсации, т.е. быстрое охлаждение и конденсация медицинских капель, сформированных путем стекания каплями в капельные пилюли без покрытия с диаметром от 0,2 до 4,0 мм в конденсирующем средстве, при этом конденсат выбран из жидкого парафина, метилсиликонового масла, каменноугольного масла или их смеси, при этом температура конденсата составляет от -30°C до 80°C, и время охлаждения составляет не менее 30 секунд.

Тенденция разработок и направление исследований для усовершенствования способа производства капельных пилюль в настоящее время заключаются в том, как улучшить известный способ производства капельных пилюль, что включает обеспечение гарантии стабильности в технологическом процессе изготовления капельных пилюль, эффективное повышение качества образования капельных пилюль и повышение скорости производства, и расширение диапазона размеров капельных пилюль, которые можно создавать капанием, при одновременном снижении потребления энергии и используемого количества охлаждающей жидкости, а также предотвращении загрязнения капельных пилюль.

Сущность изобретения

Направленная на решение вышеупомянутых недостатков, существующих на известном уровне техники, цель настоящего изобретения заключается в создании интеллектуального способа непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения, который не только сокращает время, требуемое технологическим процессом изготовления в целом, обеспечивает более высокую стабильность и однородность капельных пилюль, но и предотвращает загрязнение капельных пилюль, а также повышает степень использования циркуляции охлаждающей жидкости за счет применения высокоскоростного центрифугирования для обезмасливания капельных пилюль приемлемым образом.

Для достижения этой цели в настоящем изобретении применяется следующее конкретное техническое решение:

Интеллектуальный способ непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения, причем способ включает следующие этапы:

1) подача: взвешивание и передача нескольких материалов соответственно;

2) объединение материалов: выполнение поэтапного нагревания материалов, переданных на этапе 1), и их смешивания для получения смеси материалов, причем относительное среднеквадратическое отклонение действующих ингредиентов в смеси материалов составляет менее или равно 5%;

3) гомогенизация: воздействие давлением на смесь материалов, полученную на этапе 2), и повышение ее температуры так, чтобы получить гомогенизированный материал, имеющий относительное среднеквадратическое отклонение действующих ингредиентов менее или равное 5%;

4) стекание каплями: выполнение стекания каплями под действием вибрации гомогенизированного материала, полученного на этапе 3), для получения капельных пилюль и подача капельных пилюль в охлаждающую жидкость для охлаждения, а затем передачи;

5) обезмасливание: удаление охлаждающей жидкости с поверхностей капельных пилюль, переданных на этапе 4), посредством наклонного центрифугирования.

Кроме того, удаление, выполняемое посредством наклонного центрифугирования на этапе 5), имеет центробежное ускорение 500–2000 g и угол наклона 40–90 градусов, причем время удаления для каждой капельной пилюли не превышает 30 секунд; направление центральной оси вращения, в котором направлено центробежное ускорение, является горизонтальным. То есть, применяют горизонтальную центробежную конструкцию.

Предпочтительно удаление, выполняемое посредством наклонного центрифугирования на этапе 5), имеет центробежное ускорение 600–1800 g и угол наклона 50–80 градусов, причем время удаления для каждой капельной пилюли не превышает 20 секунд.

Кроме того, взвешивание на этапе 1) представляет собой относительное взвешивание (т. е. при взвешивании ускорение материалов приближается к нулю), причем весовое отношение лекарственных средств к вспомогательным веществам составляет 1:5–5:1.

Кроме того, время, затрачиваемое на поэтапное нагревание и смешивание материалов на этапе 2), составляет не более 60 секунд, предпочтительно не более 30 секунд. Вышеупомянутые поэтапное нагревание и смешивание включают: нагревание твердых из материалов до 50±10°С; затем смешивание их с жидкими из материалов для получения смеси материалов; продолжение нагревания до 55±10°С; затем последовательно выполняют три этапа вторичного смешивания, дегазации и подачи с повышением температуры на 0–10°С на каждом этапе. По окончании процесса объединения материалов температура составляет менее 80°С, предпочтительно составляет 60–70°С.

Кроме того, для воздействия давлением на смесь материалов и повышения температуры на этапе 3) прикладываемое давление составляет 50–200 МПа, предпочтительно 70–160 МПа, а температуру повышают на 10–20°С. После завершения воздействия давлением и повышения температуры на этапе гомогенизации температура может достигать 80–100°С, предпочтительно 90–95°С. Давление на выходе гомогенизирующего устройства составляет 0,005–0,5 МПа, предпочтительно 0,1–2 МПа.

Кроме того, частота вибрации стекания каплями под действием вибрации на этапе 4) составляет 10–500 Гц, предпочтительно 30–200 Гц. Посредством регулирования давления на выходе гомогенизирующего устройства диаметр стекших каплями капельных пилюль можно контролировать в пределах 1–10 мм, предпочтительно 1–5 мм.

Кроме того, охлаждающая жидкость на этапе 4) имеет температурный градиент, причем температурный градиент имеет диапазон -15–60°С, предпочтительно 0–50°С, причем капельные пилюли проходят через охлаждающую жидкость от высоких температур к низким температурам. Начальная температура охлаждающей жидкости на дне загрузочного барабана составляет -15–25°С. При повышении уровня охлаждающей жидкости в загрузочном барабане постепенно повышается и температура от дна до верха с образованием температурного градиента, имеющего диапазон -15–60°С.

Кроме того, охлаждающая жидкость на этапе 4) содержит парафин, метилсиликоновое масло, керосин и т. д. и предпочтительно представляет собой жидкий парафин.

Кроме того, время, затрачиваемое на стекание каплями под действием вибрации и охлаждение на этапе 4) не превышает 60 секунд, предпочтительно не превышает 30 секунд.

Кроме того, несколько материалов содержат лекарственное средство и вспомогательное вещество. Лекарственное средство выбирают из одного из экстрактов Radix Bupleuri (володушка серповидная), Salvia Miltiorrhiza (шалфей краснокорневищный), Qishen, Agastache rugosus (многоколосник морщинистый) и Herba andrographitis (трава андрографиса) или экстракта Fufang Danshen (фуфан даньшэнь), предпочтительно экстракта фуфан даньшэня; кроме того, его могут выбирать из активного ингредиента составных препаратов, таких как имеющиеся на рынке капельные пилюли «Qishen Yiqi» («Цишэн Ици»), капельные пилюли «Huoxiang Zhengqi» («Хосян Чжэнци») или капельные пилюли «Fufang Danshen» («Фуфан даньшэнь»), предпочтительно активного ингредиента капельных пилюль «Fufang Danshen».

Вспомогательное вещество выбирают из одного или нескольких из полиэтиленгликоля, сорбита, ксилита, лактита, мальтозы, крахмала, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, аравийской камеди, трегалозы, декстрина, циклодекстрина, агара и лактозы. Предпочтительно его выбирают из полиэтиленгликоля.

Настоящее изобретение дает следующие выгоды:

Как можно понять из описания вышеупомянутого технического решения, различные этапы настоящего способа тесно связаны и представляют собой непрерывные операции. Этот способ характеризуется гибкими партиями, соответствующим и стабильным качеством продуктов между партиями, высоким выходом и малым количеством остатков материалов, причем время изготовления для капельной пилюли в целом составляет менее 3 минут; он устраняет недостатки, присущие известному уровню техники, состоящие в улетучивании ингредиентов и нестабильности качества, вызываемых наличием некоторых летучих ингредиентов, содержащихся в материалах. Капельные пилюли, изготовленные способом согласно настоящему изобретению, характеризуются высоким постоянством качества, и, поскольку используют относительное взвешивание, точность дозы может составлять до 0,5‰.

Кроме того, размер капельных пилюль можно регулировать путем управления давлением на выходе для гомогенизированных материалов без необходимости изменения капельницы, используемой при капании, тем самым облегчая возможность внесения изменений в спецификации препаратов.

Варианты осуществления изобретения

Вышеупомянутые признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания предпочтительных вариантов осуществления.

Вариант осуществления 1. Изготовление капельных пилюль «Fufang Danshen»

Взяли 600 г экстрактов Salvia Miltiorrhiza (шалфея краснокорневищного) и Panax notoginseng (женьшеня ложного), вспомогательные вещества: 5 г борнеола и 2000 г ПЭГ-6000; после того как соответственно произвели точное взвешивание, борнеол и ПЭГ-6000 сначала нагрели для объединения материалов, причем температуру повышали до 55°С, затем их дополнительно смешали с экстрактами Salvia Miltiorrhiza и Panax notoginseng и непрерывно нагревали до 60°С, после смешивания окончательная температура смеси материалов достигает 65°С, непрерывно осуществили этапы дегазации, подачи и другие этапы; время, затраченное на вышеупомянутый процесс объединения материалов, составляло не более 60 секунд. Давление гомогенизации отрегулировали до 2000 МПа, чтобы дополнительно равномерно диспергировать смесь материалов для получения наномасштабной дисперсии, и температуру материалов дополнительно повысили, при этом температура смеси материалов на выходе гомогенизирующего устройства равнялась 80°С, а давление на выходе гомогенизирующего устройства составляло 2 МПа. Смесь материалов подвергли капанью через капельницу под воздействием вибрации, причем частоту вибрации установили равной 50 Гц, материал капал в загрузочный барабан, содержавший жидкий парафин, капельница находилась на расстоянии 300 мм от верхнего уровня жидкости жидкого парафина, высота загрузочного барабана составляла 5 м, диаметр загрузочного барабана составлял 100 мм, а начальная температура впуска для жидкого парафина равнялась -10°С, от дна до верха загрузочного барабана был создан температурный градиент, имевший диапазон градиента -10–50°С, после того как материал капал в жидкий парафин, под действием температуры стекший каплями материал посредством достаточного охлаждения охлаждался в твердые капельные пилюли, и стекшие каплями капельные пилюли имели диаметр 5 мм, причем время, которое затратили на вышеупомянутый капельный процесс, составляло не более 60 секунд. Этап обезмасливания выполняли после того, как образованные капельные пилюли предварительно фильтровали вместе с жидким парафином через грохот. Обезмасливающее устройство представляло собой горизонтально размещенную центрифугу; капельные пилюли отделяли от парафинового масла под ускорением 2000 g; в конечном итоге получили пилюли «Fufang Danshensu»; причем время, которое затратили на вышеупомянутый процесс обезмасливания, составляло не более 30 секунд. Затем можно было выполнять дополнительные операции, такие как нанесение покрытия.

Применение вышеупомянутого способа изготовления для организации производственного процесса может обеспечить производительность всего оборудования вплоть до 100 кг/ч с остатками материалов менее 5 кг, причем время на прохождение материалов через оборудование составляет менее 3 минут; точность подачи регулировали равной 0,5%, а точность дозы может достигать 0,5‰.

Вариант осуществления 2. Изготовление капельных пилюль «Fufang Danshen»

Взяли 600 г экстрактов Salvia Miltiorrhiza (шалфея краснокорневищного) и Panax notoginseng (женьшеня ложного), вспомогательные вещества: 5 г борнеола и 3000 г ПЭГ-6000; после того как соответственно произвели точное взвешивание, борнеол и ПЭГ-6000 сначала нагрели для объединения материалов, причем температуру повышали до 50°С, затем их дополнительно смешали с экстрактами Salvia Miltiorrhiza и Panax notoginseng и непрерывно нагревали до 55°С; после смешивания окончательная температура смеси материалов достигает 70°С, непрерывно осуществили этапы дегазации, подачи и другие этапы, время, затраченное на вышеупомянутый процесс объединения материалов, составляло не более 30 секунд. Давление гомогенизации отрегулировали до 1500 МПа, чтобы дополнительно равномерно диспергировать смесь материалов для получения наномасштабной дисперсии, и температуру материалов дополнительно повысили, при этом температура смеси материалов на выходе гомогенизирующего устройства равнялась 90°С, а давление на выходе гомогенизирующего устройства составляло 0,1 МПа. Смесь материалов подвергли капанью через капельницу под воздействием вибрации, причем частоту вибрации установили равной 500 Гц, материал капал в загрузочный барабан, содержавший жидкий парафин, капельница находилась на расстоянии 1000 мм от верхнего уровня жидкости жидкого парафина, высота загрузочного барабана составляла 10 м, диаметр загрузочного барабана составлял 1000 мм, а начальная температура впуска для жидкого парафина равнялась 0°С, от дна до верха загрузочного барабана был создан температурный градиент, имевший диапазон градиента 0–60°С, после того как материал капал в жидкий парафин, под действием температуры стекший каплями материал посредством достаточного охлаждения охлаждался в твердые капельные пилюли, и стекшие каплями капельные пилюли имели диаметр 2 мм, причем время, которое затратили на вышеупомянутый капельный процесс, составляло не более 30 секунд. Этап обезмасливания выполняли после того, как образованные капельные пилюли предварительно фильтровали вместе с жидким парафином через грохот. Обезмасливающее устройство представляло собой горизонтально размещенную центрифугу, капельные пилюли отделяли от парафинового масла под ускорением 1500 g, в конечном итоге получили пилюли «Fufang Danshensu», причем время, которое затратили на вышеупомянутый процесс обезмасливания, составляло не более 20 секунд. Затем можно было выполнять дополнительные операции, такие как нанесение покрытия.

Применение вышеупомянутого способа изготовления для организации производственного процесса может обеспечить производительность всего оборудования вплоть до 120 кг/ч с остатками материалов менее 5,5 кг, причем время на прохождение материалов через оборудование составляет менее 2 минут; точность подачи регулировали равной 0,5%, а точность дозы может достигать 0,6‰.

Вариант осуществления 3. Изготовление капельных пилюль «Huoxiang Zhengqi»

Взяли 200 г экстракта Huoxiang Zhengqi (Хосян Чжэнци), Agastache rugosa (многоколосника морщинистого), 1 мл масла пачули, 2 мл периллового масла и 40 г полиэтиленгликоля; после того как соответственно произвели точное взвешивание, полиэтиленгликоль сначала нагрели для объединения материалов, причем температуру повышали до 45°С, затем его дополнительно смешали с экстрактом Huoxiang Zhengqi, маслом пачули и перилловым маслом и непрерывно нагревали до 55°С, после смешивания окончательная температура смеси материалов достигает 70 °С, непрерывно осуществили этапы дегазации, подачи и другие этапы, время, затраченное на вышеупомянутый процесс объединения материалов, составляло не более 60 секунд. Давление гомогенизации отрегулировали до 500 МПа, чтобы дополнительно равномерно диспергировать смесь материалов для получения наномасштабной дисперсии, и температуру материалов дополнительно повысили, при этом температура смеси материалов на выходе гомогенизирующего устройства равнялась 80°С, а давление на выходе гомогенизирующего устройства составляло 0,05 МПа. Смесь материалов подвергли капанью через капельницу под воздействием вибрации, причем частоту вибрации установили равной 100 Гц, материал капал в загрузочный барабан, содержавший жидкий парафин, капельница находилась на расстоянии 700 мм от верхнего уровня жидкости жидкого парафина, высота загрузочного барабана составляла 8 м, диаметр загрузочного барабана составлял 100 мм, а начальная температура впуска для жидкого парафина равнялась 5°С, от дна до верха загрузочного барабана был создан температурный градиент, имевший диапазон градиента 5–60°С, после того как материал капал в жидкий парафин, под действием температуры стекший каплями материал посредством достаточного охлаждения охлаждался в твердые капельные пилюли, и стекшие каплями капельные пилюли имели диаметр 1 мм, причем время, которое затратили на вышеупомянутый капельный процесс, составляло не более 50 секунд. Этап обезмасливания выполняли после того, как образованные капельные пилюли предварительно фильтровали вместе с жидким парафином через грохот. Обезмасливающее устройство представляло собой горизонтально размещенную центрифугу, капельные пилюли отделяли от парафинового масла под ускорением 500 g, в конечном итоге получили пилюли «Huoxiang Zhengqisu», причем время, которое затратили на вышеупомянутый процесс обезмасливания, составляло не более 25 секунд. Затем можно было выполнять дополнительные операции, такие как нанесение покрытия.

Применение вышеупомянутого способа изготовления для организации производственного процесса может обеспечить производительность всего оборудования вплоть до 95 кг/ч с остатками материалов менее 4,5 кг, причем время на прохождение материалов через оборудование составляет менее 3 минут; точность подачи регулировали равной 0,55%, а точность дозы может достигать 0,5‰.

Вариант осуществления 4. Изготовление капельных пилюль «Андрографолид»

Взяли 400 г андрографолида, вспомогательные вещества: 800 г ПЭГ-6000 и 800 г ПЭГ-4000, после того как соответственно произвели точное взвешивание, андрографолид, ПЭГ-6000 и ПЭГ-4000 сначала нагрели для объединения материалов, причем температуру повысили до 55°С, после смешивания окончательная температура смеси материалов достигает 70°С, непрерывно осуществили этапы дегазации, подачи и другие этапы, время, затраченное на вышеупомянутый процесс объединения материалов, составляло не более 45 секунд. Давление гомогенизации отрегулировали до 1500 МПа, чтобы дополнительно равномерно диспергировать смесь материалов для получения наномасштабной дисперсии, и температуру материалов дополнительно повысили, при этом температура смеси материалов на выходе гомогенизирующего устройства равнялась 90°С, а давление на выходе гомогенизирующего устройства составляло 5 МПа. Смесь материалов подвергли капанью через капельницу под воздействием вибрации, причем частоту вибрации установили равной 300 Гц. Материал капал в загрузочный барабан, содержавший жидкий парафин, капельница находилась на расстоянии 300 мм от верхнего уровня жидкости жидкого парафина, высота загрузочного барабана составляла 1 м, диаметр загрузочного барабана составлял 500 мм, а начальная температура впуска для жидкого парафина равнялась 0°С, от дна до верха загрузочного барабана был создан температурный градиент, имевший диапазон градиента 0-60°С, после того как материал капал в жидкий парафин, под действием температуры стекший каплями материал посредством достаточного охлаждения охлаждался в твердые капельные пилюли, и стекшие каплями капельные пилюли имели диаметр 10 мм, причем время, которое затратили на вышеупомянутый капельный процесс, составляло не более 55 секунд. Этап обезмасливания выполняли после того, как образованные капельные пилюли предварительно фильтровали вместе с жидким парафином через грохот. Обезмасливающее устройство представляло собой горизонтально размещенную центрифугу, капельные пилюли отделяли от парафинового масла под ускорением 500 g, в конечном итоге получили пилюли андрографолида, причем время, которое затратили на вышеупомянутый процесс обезмасливания, составляло не более 25 секунд. Затем можно было выполнять дополнительные операции, такие как нанесение покрытия.

Применение вышеупомянутого способа изготовления для организации производственного процесса может обеспечить производительность всего оборудования вплоть до 110 кг/ч с остатками материалов менее 5,2 кг, причем время на прохождение материалов через оборудование составляет менее 2,5 минут; точность подачи регулировали равной 0,6%, а точность дозы может достигать 0,55‰.

Сравнительный пример

Традиционное капанье капельных пилюль: для изготовления капельных пилюль «Fufang Danshen» использовали линию машины для производства капельных пилюль, раскрытую в патенте Китая ZL 200810153713.6.

Ниже в виде перечней показано, что настоящее изобретение превосходит традиционные способы изготовления капельных пилюль.

Таблица 1. Таблица параметров производительности для разных вариантов осуществления и сравнительного примера

Как можно видеть из описанных выше вариантов осуществления и сравнительного примера, настоящее изобретение не только сокращает время, требуемое технологическим процессом изменения в целом, но и обеспечивает более высокую стабильность капельных пилюль, тем самым гарантируя стабильность точности подачи и точности дозы. Кроме того, для обезмасливания капельных пилюль приемлемым образом, предотвращения загрязнения капельных пилюль, а также повышения степени использования циркуляции охлаждающей жидкости применяли высокоскоростное центрифугирование.

Реферат

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ непрерывного изготовления капельных пилюль посредством жидкостного охлаждения, причем способ включает этапы подачи, объединения материалов, гомогенизации смеси материалов, стекания каплями гомогенизированного материала и подачи капельных пилюль в охлаждающую жидкость для охлаждения, удаления охлаждающей жидкости с поверхностей капельных пилюль. Технический результат заключается в уменьшении риска улетучивания материалов за счет прикладываемого давления во время гомогенизации, которое также допускает использование более высокой температуры на данном этапе. 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Формула