Комбинации пероральных лекарственных средств, соединенных посредством оболочки - RU2493832C2

Чертежи

Показать все 7 чертежа(ей)

Описание

Настоящее изобретение относится к новой пероральной фармацевтической лекарственной форме и к пероральным фармацевтическим комбинациям, представленным в указанной новой фармацевтической лекарственной форме, задачей которых является представление нового способа терапевтического лечения.

Подавляющее большинство патентованных лекарственных препаратов содержат единственное действующее вещество. Таким образом, введение пациенту нескольких действующих веществ подразумевает введение такого же количества патентованных лекарственных препаратов.

С точки зрения пациента такая ситуация вызывает проблему так называемого соблюдения предписанного режима лечения и становится еще более серьезной по причине возрастания количества совместно прописываемых препаратов, в особенности для пациентов пожилого возраста.

Врач также сталкивается с трудностями достижения наилучших условий эффективности и безопасности при совместном назначении препаратов, поскольку совместное назначение проводится зачастую эмпирически, в особенности в отношении населения, и требует выбор дозы лекарственного вещества и режима введения.

Комбинация нескольких действующих веществ в одной галеновой форме рассматривалась ранее. В патентах (FR 2524311 и US 2005/053648) были предложены желатиновые капсулы, имеющие две раздельные камеры, или желатиновые капсулы, размещенные одна внутри другой, но указанные решения не получили практического воплощения, вероятно, в силу предполагаемых проблем, связанных с манипуляциями, в частности с заполнением капсул, манипуляциями с разделяющими крышками, остатками веществ при заполнении и закупоривании камер.

Были представлены даже более сложные и специфические формы, например, в патенте WO 01/08666 описаны сборные конструкции с устройствами для взаимного соединения, которые скреплялись посредством спойки.

Также описаны другие способы, в частности, в патенте FR 2335206 описана фармацевтическая лекарственная форма, в которую помещают лекарственные вещества (путем распыления или электростатически) на сплошные съедобные полоски из бумажного и/или полимерного материала. Указанная галеновая форма содержит множество слоев съедобных пластинок, на которые можно наносить одно или больше действующих веществ, при этом слои или пластинки расположены таким образом, что действующее вещество не находится на той поверхности, которая является внешней поверхностью галеновой формы, и при упаковке слоев или пластинок предусматривается удержание действующего вещества (веществ) внутри.

Задачей патента США 5897910 являлось более простое и экономичное получение таблеток с пленочным покрытием. В патенте описан способ получения таблеток с пленочным покрытием, в котором формование таблеток и нанесение пленочного покрытия с помощью листового материала осуществляют одновременно.

Также, были предложены многослойные таблетки, например, описанные в патенте WO 97/25064, в частности двухслойные таблетки. Вместе с тем, многослойная технология также представляет трудности при осуществлении, если необходимо соблюдать очень точное дозирование каждого лекарственного вещества, при наличии проблемы стабильности и сроков хранения лекарственных веществ.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является исправление указанных недостатков с помощью новой пероральной фармацевтической лекарственной формы, в которой вместе находятся два или больше лекарственных вещества, и получение которой является простым.

Другая задача изобретения состоит в том, чтобы исправить вышеописанные недостатки с помощью комбинации лекарственных веществ в новой фармацевтической лекарственной форме, простой для производства.

Другая задача изобретения состоит в получении такой фармацевтической лекарственной формы, для которой в перспективе упростится процедура ее регистрации как лекарственного вещества.

Другая задача изобретения состоит в получении лекарственной формы, специально разработанной для соответствия условиям очень точного дозирования, принципам подбора дозы, и подходящей для пациентов, и для упрощения работы врача при назначении указанной формы.

Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предложить решение, которое даст возможность точно дозировать каждое лекарственное вещество из комбинированного препарата.

Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предложить решение, которое позволит не изменять биодоступность лекарственных веществ из комбинированного препарата.

Еще одна задача изобретения состоит в том, чтобы предложить универсальное решение, с помощью которого возможно комбинировать разные галеновые формы или формы с разным весом или объемом.

Указанные задачи решаются настоящим изобретением, которое относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей по меньшей мере два лекарственных вещества, при этом в указанной форме лекарственные вещества, с одной стороны, находятся вместе в герметичной водорастворимой обертке или оболочке и, с другой стороны, разделены таким образом, чтобы действующие начала комбинированных лекарственных веществ не могли контактировать друг с другом.

Понятие «водорастворимый» в рамках настоящего изобретения означает, что оболочка является растворимой и растворяется в полости пищеварительной системы, например там, где желательна абсорбция комбинированных лекарственных веществ, такой возможной полостью является полость рта, желудка или кишечника. Полость может быть желудком, и абсорбция лекарственных веществ может происходить в желудке или кишечнике, включая в себя абсорбцию по меньшей мере одного из лекарственных веществ в желудке и по меньшей мере одного из них в кишечнике. В конкретном варианте осуществления оболочка быстро, и в частности мгновенно, растворяется в воде или в слюне. Оболочка считается растворимой в воде in vivo.

Оболочка является герметичной, чтобы изолировать лекарственные вещества от окружающей среды. В частности, оболочка изолирует лекарственные вещества от влажности окружающей среды. Изоляцию по существу можно улучшить известным образом с помощью упаковки фармацевтической лекарственной формы, например в блистере, или посредством любых других известных способов. Оболочка служит для защиты фармацевтической лекарственной формы до ее проглатывания пациентом.

Лекарственные вещества предпочтительно разделяют с помощью пластинки или стенки, которая размещается внутри оболочки. Оболочку и пластинку или стенку, в случае их наличия, изготавливают из фармацевтического материала (фармацевтически приемлемого). Оболочка и пластинка или стенка находятся в контакте, чтобы обеспечить сплошное разделение и защиту.

Термин «лекарственное вещество», используемый в настоящем изобретении, означает галеновую форму или галенову рецептуру (или лекарственную форму) действующего вещества, которая представляет собой смесь действующего вещества и одного или более наполнителей, адъювантов, носителей, субстратов в твердой пероральной галеновой форме. Лекарственные средства или галеновые формы имеют заданный состав. Под твердой пероральной галеновой формой подразумевается твердая форма для перорального введения, то есть форма, которая общепринято подходит для введения, например, пероральным путем. В частности, такие формы включают в себя таблетированные формы, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы или мягкие капсулы. В этот перечень не входят порошкообразные или жидкие композиции, которые не включены в число твердых пероральных галеновых форм. При растворении оболочки различные галеновые рецептуры или лекарственные вещества высвобождаются в полость в своей исходной форме, как если бы каждое из этих лекарственных веществ вводили отдельно от другого (других).

Согласно изобретению дозы лекарственных веществ, комбинированных таким путем, находятся в установленном соотношении. Это означает, что дозы комбинированных лекарственных веществ оптимизированы в отношении их оптимальной терапевтической эффективности для однократного введения.

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма по изобретению может содержать, в частности, без ограничения, два, три или четыре лекарственных вещества.

Фармацевтические лекарственные формы согласно изобретению могут иметь один, несколько или все из следующих признаков:

- лекарственные вещества являются коммерческими галеновыми формами;

- лекарственные вещества представляют собой галеновые формы, сходные с коммерческими галеновыми формами в том смысле, что они имеют тот же самый качественный и количественный состав, но отличаются по геометрической форме;

- комбинация по меньшей мере одной коммерческой галеновой формы и по меньшей мере одной сходной галеновой формы;

- оболочка и, необязательно, разделяющая пластинка или стенка сделаны из материала, который растворим в воде при уровне pH заданного участка абсорбции; указанный участок может быть полостью рта, желудка или кишечника; разделяющая пластинка или стенка, в отличие от оболочки, не обязательно должна быть сделана из растворимого в воде материала; вместе с тем они должны изготавливаться из фармацевтического материала, который совместим с материалом оболочки; поэтому более удобно использовать тот же самый материал;

- водорастворимый материал растворим в воде при уровне pH ротовой полости (рН слюны), то есть при уровне pH примерно от 7 до 8;

- водорастворимый материал растворим в воде при уровне pH желудка (очень кислый уровень pH, обычно около 1);

- водорастворимый материал растворим в воде при уровне pH кишечника, то есть при щелочном уровне pH (примерно от 8 до 9);

- комбинированные лекарственные вещества должны абсорбироваться в одной полости пищеварительной системы или в разных полостях;

- фармацевтическая лекарственная форма ограничена общей массой лекарственного средства меньше или равной 1500 мг, предпочтительно меньше или равной 1000 мг, в частности меньше или равной 800, 700 или 600 мг, в частности меньше или равной 500 или 400 мг;

- фармацевтическая лекарственная форма имеет общий объем, который не препятствует легкому проглатыванию, кроме тех форм, которые распадаются во рту;

- галеновые формы комбинированных лекарственных средств имеют одинаковую природу; например, их выбирают из таблеток, таблеток с покрытием, желатиновых капсул или мягких капсул;

- галеновые формы комбинированных лекарственных средств имеют разную природу, например, для комбинации двух лекарственных средств можно выбирать: таблетку и таблетку с покрытием, таблетку и желатиновую капсулу, таблетку и мягкую капсулу, желатиновую капсулу, таблетку с покрытием и мягкую капсулу, мягкую капсулу и желатиновую капсулу;

- в частности, если по меньшей мере одно из лекарственных средств представляет собой капсулу или желатиновую капсулу, можно обойтись без разделяющей пластинки или стенки, в этом случае физическое разделение обеспечивается стенкой желатиновой капсулы или капсулы;

- вес комбинированных лекарственных веществ по существу идентичен или различен;

- объем комбинированных лекарственных веществ по существу идентичен или различен.

Согласно первому варианту осуществления типом оболочки является мягкая капсула, которую изготавливают из двух полукапсул из желатина или аналогичного материала, запечатанных вместе с комбинированными лекарственными средствами внутри, предпочтительно с разделением, с помощью одной разделяющей пластинки или стенки (или с большим количеством разделителей, в зависимости от числа лекарственных веществ), при этом разделители предпочтительно изготавливают из того же материала, что и капсулу, например из желатина или подобного материала. Процесс производства формы два-в-одном может включать использование двух обычных ячеистых вальцов. Противоположновращающиеся вальцы расположены рядом известным по существу образом. Вальцы снабжены тремя полосками желатина или подобного материала (две полоски для оболочки и полоска в центре для разделения) и двумя лекарственными веществами. Запечатывание полосок из желатина или подобного материала осуществляют с помощью давления, создаваемого между этими двумя вальцами.

Согласно второму варианту осуществления оболочка представляет собой матрицу из рисовой бумаги или аналогичного материала, в частности матрицу, состоящую из одной части, например удлиненной части, имеющей по меньшей мере два отделения, каждое из которых заполняют лекарственным веществом, и одной части, образующей покрытие. Запечатывание можно осуществлять простым вкладыванием или путем связывания, например влажным соединением, согласно способу, общепринятому для связывания такого материала.

Согласно третьему варианту осуществления оболочка представляет собой комплекс включения, при этом лекарственные вещества включены в эту матрицу. Способ может состоять в соединении лекарственных веществ в форме для литья, в которую соответствующим образом вливают жидкий связующий агент, необязательно двумя фазами, и указанный связующий агент после обработки образует матрицу, которая растворима в воде при соответствующем уровне pH. Матрицу, в частности, можно изготавливать из желатина или подобного материала или, альтернативно, из полимерного материала, такого как полиэтиленгликоль, например из полиэтиленгликоля ПЭГ 6000.

Согласно четвертому варианту осуществления, который является предпочтительным, оболочку формируют из двух пластинок из водорастворимого материала, которые располагают таким образом, чтобы комбинированные лекарственные вещества были внутри. Затем их запечатывают друг с другом.

В этом варианте осуществления предпочтительно использовать одну пластинку или несколько (пластинок), предпочтительно из того же материала, для разделения лекарственных веществ друг от друга внутри оболочки. Имеет преимущество запечатывание пластинки или пластинок в края пластинок оболочки, при этом края запечатывают друг с другом.

Соответственно, в предпочтительной форме этого варианта осуществления фармацевтическая лекарственная форма содержит по меньшей мере два лекарственных вещества, например два лекарственных вещества, также содержит оболочку, полученную из двух пластинок фармацевтического материала, и по меньшей мере одну (при наличии двух лекарственных веществ, или одну или две при наличии трех лекарственных веществ и т.д.) разделяющую пластинку, полученную из фармацевтического материала, и три пластинки запечатывают вместе по всему периметру фармацевтической лекарственной формы.

Пластинки из фармацевтического материала для формирования оболочки и необязательно, разделяющих пластинок или стенок, могут иметь один, несколько или все из следующих признаков:

- разделяющие пластинки или пластинки оболочки имеют одинаковую природу;

- они запечатаны по краям;

- они растворимы в воде при уровне pH заданного участка абсорбции;

- они растворимы в воде при уровне pH ротовой полости (рН слюны), то есть при уровне pH примерно от 7 до 8;

- они растворимы в воде при уровне pH желудка (очень кислый уровень pH, обычно около 1);

- они растворимы в воде при уровне pH кишечника, то есть при щелочном уровне pH (pH примерно от 8 до 9);

- они сделаны из фармацевтического материала для приема внутрь;

- они сформированы из следующих материалов или включают один из следующих материалов: биологические материалы, в частности биоматериалы, полученные из морских водорослей или на их основе, целлюлозные полимеры или сополимеры, поливиниловый спирт, производные молочной и/или гликолевой кислоты, в частности, полимер молочной и гликолевой кислот PLGA и полимер молочной кислоты PLA, поликапролактон (PCL);

- материал после запечатывания можно подвергать небольшой компрессии, чтобы наилучшим образом соответствовать форме заключенных в оболочку таблеток;

- толщина материала: в частности, составляет от 30 до 300 мкм.

Края пластинок должны быть запечатаны вместе по всему периметру, и запечатанные края предпочтительно загибают вниз как максимально близко к самой форме, чтобы не создавать выступ, который будет препятствовать легкому приему (в ротовой полости) или для облегчения проглатывания (желудок, кишечник). В случае необходимости, перед загибанием вниз края можно уменьшать путем подрезания.

Способ запечатывания краев соответствует материалу пластинок.

Согласно пятому варианту осуществления, который подходит для таблеток, оболочка представляет собой пленочное покрытие, находящееся на всей внешней поверхности таблеток, соединенных вместе путем связывания. Таблетки имеют плоскую поверхность, предпочтительно конгруэнтную поверхности присоединенной таблетки. При соединении трех таблеток средняя таблетка имеет две плоских поверхности.

В этом случае фармацевтическая лекарственная форма содержит по меньшей мере две таблетки, соединенные вместе разделяющим пленочным покрытием или связывающим и упаковочным пленочным покрытием, при этом преимуществом обладает сплошной материал указанных двух пленочных покрытий. Материал двух пленочных покрытий может быть одинаковым, или материалы могут быть разными, но преимущество имеют совместимые материалы, чтобы гарантировать непрерывность материала. Можно использовать общепринятые композиции и способы для получения пленочных покрытий.

Согласно первому аспекту таблетки полностью покрыты пленкой, и покрытые пленкой таблетки связаны друг с другом посредством поверхности, площадь которой достаточна, чтобы гарантировать целостность их конфигурации до растворения в полости тела.

Согласно второму аспекту таблетки вначале соединяют вместе и затем эту совокупность покрывают пленкой.

Способ предпочтительно содержит раздельное покрытие пленкой этих двух таблеток, например, путем распыления раствора, образующего пленку. Такой раствор может содержать сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоль. В водной среде при проглатывании лекарственной формы имеет преимущество быстрое или мгновенное растворение оболочки, в частности оболочки, полученной из указанного сополимера. Предпочтительно пленкообразующий раствор не изменяет параметры растворимости исходных таблеток. Каждую таблетку предпочтительно можно покрывать пленкой при помощи ее собственного цветного раствора с тем, чтобы присутствие разных таблеток было заметно невооруженным глазом.

Затем можно осуществлять соединение с помощью подходящего соединяющего раствора. Происхождение такого раствора может совпадать с происхождением пленкообразующего раствора, при этом степень их разведения или вязкость необязательно отличаются. Характер раствора может отличаться, и он может содержать другие подходящие мономеры или полимеры. Соединяющий раствор может представлять собой водный раствор или раствор, полученный с помощью газа, поддерживаемого в сверхкритическом жидком состоянии, например углекислого газа. Соединение само по себе может достигаться, например, посредством простого контакта, или сплавом с помощью компрессии, или другим известным способом.

Соединение можно также осуществлять при помощи порошкообразного вещества, помещенного между таблетками, с последующим сплавом путем компрессии.

Таблетки или таблетки с покрытием, объединенные в одной форме, могут иметь один, несколько или все из следующих признаков:

- если они представляют собой таблетки и/или таблетки с покрытием, каждая из них имеет поверхность, конгруэнтную по форме с другой поверхностью, при этом в конечной фармацевтической лекарственной форме предусмотрено, что эти две поверхности расположены напротив друг друга; упомянутые две поверхности предпочтительно являются плоскими или по существу плоскими;

- каждая из таблеток и/или таблеток с покрытием имеет плоскую или по существу плоскую поверхность, и геометрия этих двух поверхностей одинакова;

- две конгруэнтные поверхности геометрически представляют собой круг или овал/яйцевидную форму;

- конечная фармацевтическая лекарственная форма по существу имеет форму сферы или удлиненной сферы (продолговатая форма);

- таблетки/таблетки с покрытием имеют по существу идентичные показатели веса;

- таблетки/таблетки с покрытием имеют разные показатели веса.

Согласно изобретению геометрическую форму лекарственного средства адаптируют к требованиям изобретения. Применение существующего лекарственного вещества (упомянутого патентованного лекарственного средства) предусматривает его адаптацию без изменения качественного и количественного состава исходного лекарственного средства ("сходная галеновая форма"). Соответственно, получение таблеток желательной формы начинают, в частности, с действующего вещества и наполнителя (наполнителей) патентованного упомянутого лекарственного средства. Две соединяемые таблетки изготавливают таким образом, чтобы они имели оптимальные конгруэнтные геометрические формы, описанные в настоящей заявке.

Изобретение также относится к пероральным фармацевтическим комбинациям, которые представлены в фармацевтической лекарственной форме согласно изобретению, задача которого состоит в том, чтобы предложить терапевтический способ лечения, позволяющий совместное введение лекарственных веществ (в частности, двух, трех или четырех лекарственных веществ), при котором нуждающемуся в таком введении пациенту вводят пероральную фармацевтическую лекарственную форму согласно изобретению. Различные вышеупомянутые фармацевтические лекарственные формы могут быть объектом указанного способа.

Согласно изобретению дозы лекарственных веществ, комбинированных таким путем, находятся в установленном соотношении. Это означает, что дозы комбинированных лекарственных веществ соответствуют медицинскому предписанию, которое определяет соответствующие дозы каждого из лекарственных веществ при однократном введении для оптимальной терапевтической эффективности.

Более подробно, изобретение относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, содержащей по меньшей мере два лекарственных вещества, и лекарственные вещества в указанной форме, с одной стороны, находятся вместе в водорастворимой оболочке и, с другой стороны, разделены таким образом, чтобы они не контактировали друг с другом, по меньшей мере одно из лекарственных веществ выбирают из следующих групп терапевтических препаратов: нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибитор протонного насоса (ИПН), бета-блокатор, статин, ингибитор конверсионного фермента (CEI), бигуанид, миорелаксант, ингибитор кальция, кортикоид, антидепрессант, бензодиазепин, замедлитель кишечного транзита не атропиноподобного действия, кишечный антибактериальный препарат; и из следующих терапевтических молекул: спиронолактон, альдактон, пропранолол, кларитромицин, амоксициллин, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (аспирина), карведилол, калий, клопидогрел.

Изобретение, в частности, относится к комбинациям из двух, трех или четырех лекарственных веществ.

Можно выбирать указанные лекарственные вещества для составления следующих предпочтительных комбинаций:

- комбинация нестероидного противовоспалительного средства (НПВС) с ингибитором протонного насоса (ИПН);

- комбинация бета-блокатора со статином;

- комбинация ингибитора конверсионного фермента (CEI) со статином;

- комбинация статина с бигуанидом;

- комбинация НПВС с миорелаксантом;

- комбинация ингибитора кальция с CEI;

- комбинация спиронолактона с пропранололом;

- комбинация ИПН с кларитромицином и амоксициллином;

- комбинация ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (доза "детского типа", которая обладает эффектом разжижения крови у взрослых пациентов и обычно используется в кардиологии для лечения гипертонической патологии; доза от 75 мг, например, доза от 75 до 160 мг) с клопидогрелом;

- комбинация ацетилсалициловой кислоты в низких дозах с CEI, статином и бета-блокатором;

- комбинация кортикоида (в частности, с варьирующими дозами от 20 до 100 мг) с калием;

- комбинация антидепрессанта с бензодиазепином (транквилизатором);

- комбинация замедлителя кишечного транзита не атропиноподобного действия с кишечным антибактериальным препаратом.

Изобретение относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее НПВС и лекарственное средство, содержащее ИПН.

Показанием является противовоспалительное лечение пациентов из группы риска гастродуоденальных патологий.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего НПВС и лекарственного средства, содержащего ИПН, для получения согласно изобретению пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном в качестве противовоспалительного средства для пациентов из группы риска гастродуоденальных патологий.

В качестве НПВС можно упомянуть, в частности, без ограничения: напроксен, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен.

В качестве ИПН можно упомянуть, в частности, без ограничения: омепразол, эзомепразол и лансопразол.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее бета-блокатор, и лекарственное средство, содержащее статин.

Показанием является гиперхолестеринемия у больных артериальной гипертонией.

Изобретение также относится к использованию лекарственного средства, содержащего бета-блокатор, и лекарственного средства, содержащего статин, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для лечения гиперхолестеринемии у больных артериальной гипертонией.

В качестве бета-блокаторов можно упомянуть без ограничения: бисопролол, атенолол, ацебутолол.

В качестве статинов можно упомянуть, в частности, без ограничения: правастатин, симвастатин.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее CEI, и лекарственное средство, содержащее статин.

Показанием является предотвращение сердечно-сосудистых нарушений у субъектов из группы риска, в частности, по артериальной гипертонии, связанной с гиперхолестеринемией.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего CEI, и лекарственного средства, содержащего статин, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению, для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений у субъектов из группы риска, в частности, по артериальной гипертонии, связанной с гиперхолестеринемией.

В качестве статинов можно упомянуть, в частности, без ограничения: правастатин, симвастатин.

В качестве CEI можно упомянуть, в частности, без ограничения: рамиприл, каптоприл, эналаприл и фозиноприл.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее бигуанид, и лекарственное средство, содержащее статин.

Показанием является профилактика риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом 2 типа.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего бигуанид, и лекарственного средства, содержащего статин, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для профилактики риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом 2 типа.

В качестве статинов можно упомянуть, в частности, без ограничения: правастатин, симвастатин.

В качестве бигуанидов можно упомянуть, в частности, без ограничения: метформин, гликлазид, карбутамид и глибенкламид.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее НПВС, и лекарственное средство, содержащее миорелаксант.

Показанием является лечение распространенной острой боли в поясничной области.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего НПВС, и лекарственного средства, содержащего миорелаксант, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном или три-в-одном согласно изобретению, для лечения распространенной острой боли в поясничной области.

В качестве миорелаксанта можно упомянуть, в частности, без ограничения: тиоколхикозид.

В качестве НПВС можно упомянуть, в частности, без ограничения: напроксен, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ингибитор кальция, и лекарственное средство, содержащее CEI.

Показанием является лечение артериальной гипертонии, стойкой к монотерапии.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего ингибитор кальция, и лекарственного средства, содержащего CEI, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для лечения гипертонии, стойкой к монотерапии.

В качестве CEI можно упомянуть, в частности, без ограничения: рамиприл, каптоприл, эналаприл и фозиноприл.

В качестве ингибиторов кальция можно упомянуть, в частности, без ограничения: нифедипин, фелодипин и никардипин.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее спиронолактон, и лекарственное средство, содержащее пропранолол.

Показанием является лечение цирроза печени у больных легочной артериальной гипертонией.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего спиронолактон, и лекарственного средства, содержащего пропранолол, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для лечения цирроза печени у больных легочной артериальной гипертонией.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ИПН, лекарственное средство, содержащее кларитромицин, и лекарственное средство, содержащее амоксициллин.

Показанием является радикальное антибактериальное лечение Helicobacter pilory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у взрослых; наличие язвенного поражения и инфекции обычно подтверждают с помощью эндоскопии.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего ИПН, лекарственного средства, содержащего кларитромицин, и лекарственного средства, содержащего амоксициллин, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы три-в-одном согласно изобретению для радикального антибактериального лечения Helicobacter pilory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у взрослых.

В качестве ИПН можно упомянуть, в частности, без ограничения: омепразол, эзомепразол и ланзопразол.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, лекарственное средство, содержащее CEI, лекарственное средство, содержащее статин, и лекарственное средство, содержащее бета-блокатор.

Показанием является лечение состояний после инфаркта (с сердечной недостаточностью или без нее).

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, лекарственного средства, содержащего CEI, лекарственного средства, содержащего статин, и лекарственного средства, содержащего бета-блокатор, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы четыре-в-одном согласно изобретению для лечения состояний после инфаркта.

В качестве бета-блокаторов можно упомянуть, в частности, без ограничения: бисопролол, атенолол, ацебутолол, карведилол.

В качестве статинов можно упомянуть, в частности, без ограничения: правастатин, симвастатин.

В качестве CEI можно упомянуть, в частности, без ограничения: рамиприл, каптоприл, эналаприл и фозиноприл.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ацетилсалициловую кислоту в низких дозах и лекарственное средство, содержащее клопидогрел.

Показанием является профилактика риска тромбоэмболии у больных гипертонией и больных после ангиопластики.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и лекарственного средства, содержащего клопидогрел, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для профилактики риска тромбоэмболии у больных гипертонией и у больных после ангиопластики.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее кортикоид, и лекарственное средство, содержащее калий.

Показанием является предотвращение гипокалиемии у больных, которым показано лечение кортикоидами.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего кортикоид, и лекарственного средства, содержащего калий, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для предотвращения гипокалиемии у больных, которым показано лечение кортикоидами.

Кортикоид можно применять в дозах, варьирующих от 20 до 100 мг.

В качестве кортикоида можно упомянуть, в частности, без ограничения: преднизолон, преднизон.

Калий обычно находится в форме соли калия. В частности, в качестве соли калия можно упомянуть хлорид калия.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее антидепрессант, и лекарственное средство, содержащее бензодиазепин.

Показанием является лечение депрессии.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего антидепрессант, и лекарственного средства, содержащего бензодиазепин, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы три-в-одном согласно изобретению для лечения депрессии.

Антидепрессант может, в частности, представлять собой трициклический антидепрессант, например кломипрамин, или селективный ингибитор обратного захвата серотонина, например флуоксетин или венлафаксин.

Бензодиазепин (транквилизатор) может, без ограничения, представлять собой бромазепан, алпразолам.

Изобретение также относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее замедлитель кишечного транзита не атропиноподобного действия, и лекарственное средство, содержащее кишечный антибактериальный препарат.

Показанием является восстановление кишечного транзита и лечение бактериальной диареи.

Изобретение также относится к применению лекарственного средства, содержащего замедлитель кишечного транзита не атропиноподобного действия, и лекарственного средства, содержащего кишечный антибактериальный препарат, для получения пероральной фармацевтической лекарственной формы два-в-одном согласно изобретению для восстановления кишечного транзита и лечения бактериальной диареи.

В качестве замедлителя кишечного транзита не атропиноподобного действия можно упомянуть, например, лоперамид.

В качестве кишечного антибактериального препарата может быть упомянут, например, нифуроксазид.

В каждой из конкретных вышеописанных комбинаций лекарственные средства предпочтительно находятся вместе в водорастворимой оболочке и разделены таким образом, чтобы их действующие вещества не могли контактировать друг с другом.

Лекарственные средства, упомянутые в контексте указанных разных комбинаций, могут представлять собой разные упомянутые выше галеновые формы.

Лекарственные средства согласно изобретению являются или могут быть объектами коммерческих форм, которые можно использовать как есть для осуществления настоящего изобретения.

Среди возможных для использования коммерческих форм или конкретных ссылочных материалов можно упомянуть, например:

- в качестве статинов (класс C10A1) препараты Elisor^® (правастатин), зокор^® (симвастатин);

- в качестве ингибитора протонного насоса (класс A2B2) препараты мопрал^® (омепразол);

- в качестве нестероидных противовоспалительных средств (M1A1) препараты напрсин^® (напроксен), нурофен^® (ибупрофен), кетум^® (кетопрофен) и вольтарен^® (диклофенак);

- в качестве бета-блокаторов (класс C7A) препараты детенсиел^® или сопрол^® (бисопролол), тенормин^® (атнолол), сектрал^® (ацебутолол); кредекс^® (карведилол);

- в качестве ингибиторов конверсионных ферментов (CEI, класс C9A) препараты триатек^® (рамиприл), лоприл^® (каптоприл), ренитек^® (эналаприл), физитек^® (фозиноприл);

- в качестве бигуанидов (класс A10B2) препараты глюкофаг^® (метформин) и диамикрон^® (гликлазид);

- солупред^®, кортансил^®, медрол^® (кортикоиды);

- калеорид^®, дифука^® (соль калия);

- зеклар^® или накси^® (кларитромицин), кламоксил^®или аграм^® (амоксициллин);

- альдактон^® 50 (спиронолактон), авлокардил^® 40 (пропранолол);

- адалат^®LD (нифедипин), флодил^® (фелодипин), локсен^® (никардипин);

- имоссел^®и имодиум^® (лоперамид), эрсефурил^® (нифуроксозид);

- плавикс^® (клопидогрел);

- анафранил^® (кломипрамин), прозак^® (флуоксетин), эффексор^® (венлафаксин);

- лексомил^® (бромазепан), ксанакс^® (алпразолам)^®;

- или их патентованные препараты-генерики.

Вместе с тем, согласно одному варианту изобретения можно подбирать геометрическую форму лекарственного средства согласно описанию изобретения. Применение существующего лекарственного вещества (упомянутого патентованного лекарственного средства) предусматривает его адаптацию без изменения качественного и количественного состава исходного лекарственного средства ("сходная галеновая форма"). Соответственно, получение таблеток желательной формы начинают, в частности, с действующего вещества и наполнителя (наполнителей) патентованного упомянутого лекарственного средства. Две соединяемые таблетки изготавливают таким образом, чтобы они имели оптимальные конгруэнтные геометрические формы, описанные в настоящей заявке.

Изобретение также относится к способу терапевтического лечения, который позволяет совместное введение лекарственных средств (в частности, два, три или четыре лекарственных средства), в котором пероральную фармацевтическую лекарственную форму согласно изобретению вводят в качестве терапевтического назначения нуждающемуся в этом пациенту, по медицинским показаниям. Объектом данного способа могут быть разные упомянутые выше фармацевтические лекарственные формы и терапевтические показания, представленные в настоящем описании.

Согласно одному признаку изобретения дозы лекарственных средств являются скоординированными с точки зрения лечения. Это означает, что дозировки в комбинированных лекарственных средствах оптимизированы согласно оптимальной терапевтической эффективности при однократном введении.

Первым вариантом осуществления соответственно является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее НПВС, и лекарственное средство, содержащее ИПН. Показанием является противовоспалительное лечение у пациентов группы риска гастродуоденальной патологии. Лекарственные средства и комбинации, которые могут использоваться, были описаны выше.

Вторым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее бета-блокатор, и лекарственное средство, содержащее статин. Показанием является гиперхолестеринемия у пациентов с артериальной гипертонией. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Третьим вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее CEI, и лекарственное средство, содержащее статин. Показанием является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов группы риска, в частности, при артериальной гипертонии, связанной с гиперхолестеринемией. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Четвертым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее бигуанид, и лекарственное средство, содержащее статин. Показанием является профилактика риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом 2 типа. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Пятым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее НПВС и лекарственное средство, содержащее миорелаксант. Показанием является лечение распространенной острой боли в поясничной области. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Шестым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ингибитор кальция и лекарственное средство, содержащее CEI. Показанием является лечение артериальной гипертонии, стойкой к монотерапии. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Седьмым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее спиронолактон, и лекарственное средство, содержащее пропранолол. Показанием является лечение цирроза печени у пациентов с легочной артериальной гипертонией. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Восьмым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее ИПН, лекарственное средство, содержащее кларитромицин, и лекарственное средство, содержащее амоксициллин. Показанием является радикальное антибактериальное лечение Helicobacter pilory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у взрослых; наличие язвенного поражения и инфекции обычно подтверждают с помощью эндоскопии. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Девятым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, лекарственное средство, содержащее CEI, лекарственное средство, содержащее статин, и лекарственное средство, содержащее бета-блокатор. Показанием является лечение состояний после инфаркта (с сердечной недостаточностью или без нее). Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Десятым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и лекарственное средство, содержащее клопидогрел. Показанием является профилактика риска тромбоэмболии у пациентов, страдающих гипертонией, и у пациентов после ангиопластики. Лекарственные средства и комбинации, которые можно применять, были описаны выше.

Одиннадцатым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее кортикоид, и лекарственное средство, содержащее калий. Показанием является профилактика гипокалиемии у пациентов, которым показана кортикотерапия. Лекарственные средства и комбинации, которые можно применять, были описаны выше.

Двенадцатым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее антидепрессант, и лекарственное средство, содержащее бензодиазепин. Показанием является лечение депрессии. Лекарственные средства и комбинации, которые можно применять, были описаны выше.

Тринадцатым вариантом осуществления является введение пероральной фармацевтической лекарственной формы, в состав которой входит лекарственное средство, содержащее замедлитель кишечного транзита не атропиноподобного действия, и лекарственное средство, содержащее кишечный антибактериальный препарат. Показанием является восстановление кишечного транзита и лечение бактериальной диареи. Возможные для применения лекарственные средства и комбинации описаны выше.

Настоящее изобретение также относится к способу получения пероральных фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению. Способ содержит этап объединения этих двух или больше лекарственных веществ в герметичной растворимой в воде оболочке и необязательно, этап разделения лекарственных веществ путем размещения между ними пластинки или стенки; и указанный этап предшествует этапу объединения или осуществляется одновременно с ним.

Подробности, относящиеся к осуществлению каждого из вариантов фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению, приведены в описании ниже.

Одним признаком способа является объединение двух или больше заранее составленных, в частности существующих или коммерческих, лекарственных средств или галеновых форм.

Согласно другому признаку форму по меньшей мере одного из лекарственных средств модифицируют, чтобы она подходила к форме другого лекарственного средства, с целью получения фармацевтической лекарственной формы, которая является компактной насколько возможно и легкой для проглатывания. В частности, адаптируют формы упомянутых двух или больше лекарственных средств.

Например, таблетки выбирают или придают им такую форму, чтобы их поверхности, расположенные напротив друг друга, были плоскими. Также таблетки выбирают или формуют таким образом, чтобы они имели плоские поверхности со сходными размерами и формами, или еще лучше, с идентичными размерами и формами.

Ниже следует описание изобретения с помощью вариантов осуществления, приведенных посредством неограничивающего примера, со ссылкой на сопровождающие фигуры.

Фигуры 1, 2 и 3 показывают в схематической форме три вида поперечных сечений фармацевтических лекарственных форм согласно изобретению, в которых используются пластинки из фармацевтического материала, перед запечатыванием краев.

Фигуры 4 и 5 показывают в схематической форме три вида поперечных сечений, в варианте осуществления с использованием матрицы из рисовой бумаги.

Фигура 6 в схематической форме показывает вариант осуществления с включением в водорастворимую матрицу.

Фигура 7 в схематической форме показывает вариант осуществления с двумя таблетками, объединенными с использованием покрытия.

Фигура 1 показывает фармацевтическую лекарственную форму, содержащую две таблетки 1 и 2, которые имеют одинаковую полусферическую форму и одинаковый объем, например, по 200 мг в каждой таблетке. Комбинацию, образующую по существу сферическую монолитную фармацевтическую лекарственную форму, получают с помощью 3 пластинок фармацевтической пленки из целлюлозного сополимера, обозначенного на фигурах соответственно цифрами 3, 4 и 5, цифра 5 обозначает разделяющую пластинку между плоскими поверхностями таблеток 1 и 2. В этих трех показанных вариантах осуществления края трех пластинок должны быть запечатаны друг с другом по всей периферии, и запечатанные края загибают вниз максимально возможно близко к форме, чтобы не образовался выступ, препятствующий легкому проглатыванию. В случае необходимости можно уменьшать края путем подрезания их перед загибанием.

В качестве варианта осуществления две коммерчески доступных таблетки используются без модификации формы.

Фигура 2 показывает фармацевтическую лекарственную форму, содержащую две таблетки 6 и 7 с разными объемами, например 400 мг и 200 мг соответственно. Комбинацию, образующую по существу сферическую монолитную фармацевтическую лекарственную форму, получают с использованием 3 полимерных пластинок, например, из поливинилового спирта, обозначенных на фигурах соответственно цифрами 8, 9 и 10, цифра 10 обозначает разделяющую пластинку между плоскими поверхностями таблеток 6 и 7.

В качестве варианта осуществления две коммерчески доступных таблетки используются без модификации формы.

Фигура 3 показывает фармацевтическую лекарственную форму, содержащую две таблетки 11 и 12, которые имеют одинаковую форму и одинаковый объем, например по 300 мг в каждой. Комбинацию для получения монолитной фармацевтической лекарственной формы получают с помощью 3 пластинок поликапролактона, обозначенных соответствующими цифрами 13, 14 и 15, цифра 15 обозначает разделяющую пластинку между плоскими поверхностями таблеток 11 и 12.

Фигура 4 показывает корпус матрицы из рисовой бумаги, содержащий внешнюю оболочку 16 и разделяющую стенку 17, которые вместе разграничивают две камеры 18 и 19. Каждая из обозначенных камер корпуса содержит галеновую форму 20, 21. Матрица содержит плоское основание (не показано) и покрытие (не показано). Фигура 5 показывает поперечное сечение согласно AA из Фигуры 4, в которой в этом случае показан не только корпус матрицы, но также и ее покрытие 22. Покрытие 22 наносят на корпус матрицы. Необходимо отметить, что корпус матрицы, а также покрытие можно изготавливать общепринятым способом, путем формования раствора из рисовой бумаги и обработки.

Фигура 6 показывает стальную литьевую форму 23, блистерную ячейку 24 из поливинилхлорида PVC, или поливинилхлорида поливинилиденхлорида PVC-PVDC, или любого другого пищевого пластмассового материала, подходящего для формования блистерной ячейки. Указанную ячейку можно покрывать или не покрывать одним или больше защитными пленками. Ее можно изготавливать просто термоформованием в форме 23. Два лекарственных средства 25 и 26 помещают в ячейку и затем вливают связующее вещество, которое образует комплекс включения 27. Затем матрицу отверждают путем охлаждения. Если матрицу изготавливают из желатина, отверждение также проводят путем сушки. Если матрицу изготавливают из ПЭГ, например ПЭГ 6000, отверждение проводят просто при охлаждении. Затем ячейку закрывают герметизирующим листом, общепринято термосвариваемым алюминиевым комплексом (непоказанным).

Фигура 7 показывает фармацевтическую лекарственную форму, полученную способом пленочного покрытия и объединения. Каждую из таблеток A и B по отдельности покрывают пленкой во вращающемся барабане, путем распыления пленкообразующего раствора, приготовленного, например, из сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля. Используют распыляемые растворы разных цветов для каждой из таблеток.

Затем осуществляют объединение путем осаждения раствора, полученного с пленкообразующим веществом. Концентрацию связывающего раствора при необходимости регулируют, чтобы иметь подходящую вязкость. Объединение проводят с помощью простого контакта или компрессионного сплава.

Настоящее описание по существу сосредоточено на комбинации двух лекарственных средств. Специалист в данной области техники сможет легко адаптировать фармацевтическую лекарственную форму к наличию больше чем двух лекарственных средств, в частности трех или четырех лекарственных средств, посредством включения в нее необходимого количества разделяющих пластинок или стенок. Специалист в данной области техники сможет представить создание других фармацевтических лекарственных форм, кроме описанных в настоящем изобретении. Например, специалист сможет использовать желатиновые капсулы, и в частности желатиновые многокамерные капсулы, при отсутствии недостатков, связанных с проблемами их наполнения и обработки, которые имелись в предшествующей технологии, поскольку лекарственное средство настоящего изобретения, то есть твердая пероральная галеновая форма, помещено в отдельную камеру. Поэтому появляется возможность, например, собирать части желатиновых капсул в горизонтальной плоскости и в приемлемых в промышленном отношении условиях. Такая желатиновая капсула, таким образом, содержит по меньшей мере две камеры, в каждой из которых содержится лекарственное средство согласно изобретению, и указанные камеры отделены от друг друга разделяющей стенкой.

Реферат

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, в состав которой входит по меньшей мере два лекарственных вещества в форме раздельно заранее составленных таблеток. В указанной форме лекарственные вещества, с одной стороны, находятся вместе в герметичной in vivo водорастворимой обертке или оболочке и, с другой стороны, разделены таким образом, чтобы действующие начала комбинированных лекарственных веществ не могли контактировать друг с другом. По меньшей мере одно из лекарственных средств выбирают из следующих групп терапевтических препаратов: нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), ингибитор протонного насоса (ИПН), бета-блокатор, статин, ингибитор конверсионного фермента (CEI), бигуанид, миорелаксант, ингибитор кальция, кортикоид, антидепрессант, бензодиазепин, замедлитель кишечного транзита не атропиноподобного действия, кишечный антибактериальный препарат и, следующих терапевтических молекул: спиронолактон, пропранолол, кларитромицин, амоксициллин, ацетилсалициловая кислота низкой дозы, калий, клопидогрел. Фармацевтическая лекарственная форма по изобретению обеспечивает пациента одной лекарственной формой для нескольких лекарственных средств, что позволяет избегать раздельного введения лекарственных средств. 20 з.п. ф-лы, 7 ил.

Формула