Способ и устройства для лиофилизации, реконституции и введения реконституированного действующего вещества - RU2384349C2

Чертежи

Показать все 22 чертежа(ей)

Описание

Изобретение относится к способу и устройству для лиофилизации, реконституции и введения реконституированного действующего вещества.

Уже известны способы лиофилизации, реконституции и введения лиофилизованных действующих веществ.

Так из US 5637087 А известно использование запаянного первого контейнера, в котором содержится лиофилизованное действующее вещество. Этот контейнер может быть вставлен, при необходимости, со вторым, содержащим инъекционную жидкость контейнером в аппликатор. За счет установленного между обоими контейнерами с возможностью перемещения в полом цилиндре аппликатора держателя с двухконцевой иглой между двумя контейнерами можно создать жидкостное соединение между первым и вторым контейнерами, так что под действием поршня, также вставленного во внутреннее пространство цилиндра аппликатора, жидкость можно нагнетать из второго контейнера в контейнер с действующим веществом. После нагнетания инъекционной жидкости в контейнер с действующим веществом можно за счет дальнейшего перемещения поршня в цилиндрическое внутреннее пространство аппликатора создать сквозное соединение с соединяемым с инъекционной иглой выпуском, так что реконституированное действующее вещество после реконституции может быть введено непосредственно. Недостаток этого аппликатора заключается в том, что требуются упруго деформируемые контейнеры и несколько игольных вставок.

Далее из DE 69630444 Т2 известно выполнение аппликаторной части в качестве приемной камеры для действующего вещества, лиофилизация действующего вещества в этой аппликаторной части и его хранение в лиофилизованном состоянии.

Эта приемная камера герметично закупорена на своем переднем конце корпуса со стороны выдачи съемным затвором с присоединением типа винтового наконечника Люэра („Luer-Lock"), а на конце, обращенном от переднего конца, - поршнем в соединении с вставленным в него адаптером. Адаптер выполнен составным и состоит из двух расположенных друг в друге трубчатых частей, причем внешняя часть установлена на внутренней стенке приемной камеры с возможностью перемещения, а внутренняя трубчатая часть посредством резьбы ввинчена во внешнюю трубчатую часть и закупоривает сквозное отверстие в поршне в размещающую лиофилизованное действующее вещество приемную камеру. Внутренняя часть может быть вывинчена, а вместо нее может быть ввинчено заполненное растворителем инъекционное устройство. За счет выдавливания инъекционного средства из этого инъекционного устройства в приемную камеру для лиофилизованного действующего вещества последнее может быть реконструировано, причем внешняя часть запорного адаптера смещается от открытого конца приемной камеры через затвор при нагнетании растворителя в приемной камере лиофилизуемого действующего вещества, и затем за счет движения вперед поршня, после того как он упрется в обращенную к приемной камере торцевую сторону инъекционного устройства, перемещением закупоривающего приемную камеру поршня после открывания расположенного на переднем корпусе затвора и вставки инъекционной иглы из реконституированного в приемной камере действующего вещества удаляется воздух, и действующее вещество вслед за этим может быть введено. Недостатками при этом являются использование собственного запорного адаптера и отнимающее время манипулирование для его снятия и вставки инъекционного устройства с растворителем.

Другие предварительно заполненные готовые шприцы с лиофилизатом и растворителем, у которого происходит лиофилизация шприцев, известны из US 6440101 B1, DE 3924830 A1, DE 19638940 A1, DE 4127650 А1 и DE 197150226 С1.

В основе настоящего изобретения лежит задача создания устройства для лиофилизации, реконституции и введения реконституированного действующего вещества, которое обеспечивало бы надежное хранение лиофилизованного действующего вещества и стерильное хранение. Независимо от этого должно быть гарантировано, чтобы лиофилизат и реконституированное действующее вещество в процессе смешивания и во время введения не покидали приемную камеру для лиофилизованного действующего вещества. Другая, при необходимости также независимая задача состоит в том, чтобы гарантировать последовательные открывание и связь первой и второй приемных камер с соединительным элементом. Предпочтительным образом, при необходимости также независимо должен быть оптимизирован процесс смешивания лиофилизованного действующего вещества и растворителя.

Эта задача в устройстве для лиофилизации, реконституции и введения реконституированного действующего вещества, содержащем продолговатый корпус с передним со стороны выдачи концом и противоположным ему задним концом, причем в корпусе в зоне переднего конца выполнена или расположена первая камера с находящимся в ней лиофилизатом, которая на своем обращенном к переднему концу корпуса конце плотно закупорена съемным затвором, а в направлении заднего конца корпуса - поршнем, причем в корпусе в зоне заднего конца выполнена или расположена вторая камера, по меньшей мере, с одним отверстием, которое сообщает вторую камеру с окружающей атмосферой и запечатано мембраной, проницаемой для газа, но не для бактерий, согласно изобретению решается тем, что во второй камере расположена содержащая растворитель карпула, обращенная от переднего конца корпуса сторона которой плотно закупорена перемещаемой в ней пробкой, причем на заднем конце корпуса расположены предназначенные для взаимодействия с пробкой карпулы исполнительные средства, снабженные фиксирующими средствами, которые обеспечивают движение исполнительных средств только в направлении переднего конца корпуса и препятствуют обратному движению.

Поршень предпочтительно расположен с обращенной к первой камере стороны мембраны вблизи нее.

Поршень может быть расположен от мембраны на расстоянии 0,1-30 мм, предпочтительно 0,1-5 мм.

Объем первой камеры должен быть больше объема лиофилизованного действующего вещества.

Давление воздуха в первой камере выше 1 бар или давления окружающего воздуха.

Давление воздуха в первой камере может быть ниже 1 бар или давления окружающего воздуха.

Между первой камерой и карпулой расположены соединительные средства, предназначенные для создания соединения между внутренним пространством карпулы и первой камерой.

Соединительные средства включают в себя перемещаемую в корпусе направляющую, в которой размещена соединительная канюля с направленным к поршню концом и направленным к карпуле концом, причем соединительная канюля представляет собой двухконцевую иглу, которая в своей средней части выполнена с возможностью закрепления в направляющей и, например, вклеена, запенена или удерживается посредством прессовой посадки.

Соединительные средства включают в себя соединительную канюлю, размещенную одним концом в поршне, причем другой конец направлен к карпуле.

Направленный к карпуле конец канюли закрыт колпачком из резиноэластичного материала, причем колпачок плотно соединен с поршнем.

Направленный к карпуле конец канюли расположен в углублении поршня, причем углубление запечатано мембраной, проницаемой для газа, но не для бактерий.

Первая камера образована стеклянным цилиндром, размещенным, в свою очередь, в корпусе.

Стеклянный цилиндр имеет на конце со стороны выдачи суженное горлышко, несущее адаптер, на который надет затвор.

Затвор содержит уплотнительный элемент из резиноэластичного материала, который при надетом затворе закупоривает отверстие горлышка первой камеры.

Затвор фиксирован посредством блокировки от случайного снятия.

Затвор имеет закупориваемый выпуск, проницаемый для воздуха, но не для жидкостей и сообщенный с внутренним пространством первой камеры.

Выпуск выполнен с возможностью стерильного закупоривания. Выпуск соединен посредством элемента защиты с затвором или корпусом.

Затвор соединен посредством элемента защиты с корпусом, отверстием горлышка или стеклянным цилиндром.

Корпус состоит из двух расположенных аксиально друг за другом, соединенных между собой в месте соединения частей, причем место соединения находится между первой камерой и второй камерой.

Место соединения образовано резьбовым соединением. Место соединения защищено элементом защиты, например этикеткой.

Первая камера на своем конце, обращенном от переднего конца корпуса, имеет на внутренней поверхности продольные канавки.

Поршень состоит из резиноэластичного материала, имеет диаметр больше внутреннего диаметра первой камеры и, по меньшей мере, один аксиально проходящий, расположенный в зоне его периферии воздухоудаляющий канал, сечение которого рассчитано так, что он закупорен за счет упругой деформации поршня, когда тот полностью размещен в первой камере.

Запечатанное мембраной отверстие расположено на торцевой стороне заднего конца корпуса.

Предусмотрена надеваемая на задний конец корпуса соединительная деталь, с которой соединены исполнительные средства, причем на соединительной детали или исполнительных средствах расположены режущие или разделительные средства, которые при надевании соединительной детали на задний конец корпуса прорезают мембрану.

Исполнительные средства размещены в защитной трубке, разъемно и плотно закрепленной на корпусе.

Закрытое мембраной отверстие расположено в защитной трубке.

Соединительные средства, пробка карпулы и поршень рассчитаны с возможностью приведения в действие во время движения исполнительных средств в направлении переднего конца корпуса сначала соединительных средств, так что создается проточное соединение от карпулы к первой камере, затем движение пробки карпулы в направлении переднего конца корпуса, так что растворитель течет из карпулы в первую камеру и там смешивается с лиофилизатом, а после этого движение поршня в первой камере в направлении переднего конца корпуса с вытеснением из первой камеры реконституированного действующего вещества.

В направлении движения исполнительных средств непосредственно друг за другом расположены фиксирующие средства.

Фиксирующие средства образованы храповым устройством.

Исполнительные средства включают в себя поршневой шток, имеющий проходящие вдоль ребра, деформируемые с упругим возвратом в радиальном направлении относительно продольной средней оси поршневого штока, причем фиксирующие средства содержат стопоры, выполненные на обращенной к внутренней стороне корпуса торцевой стороне ребер.

Соединительные средства удерживаются во внутреннем пространстве корпуса с помощью имеющего задаваемое удерживающее усилие первого удерживающего устройства в корпусе.

Первое удерживающее устройство образовано выполненной во внутренней стенке корпуса, проходящей, по меньшей мере, по части периферии огибающей канавкой и расположенными на соединительном средстве предварительно напряженными в направлении внутренней стенки корпуса фиксирующими лапками с входящими в канавку фиксирующими продолжениями.

Герметизирующий первую камеру поршень снабжен имеющим задаваемое удерживающее усилие удерживающим устройством или соединен с ним.

Удерживающее устройство образовано расположенным на поршне тормозным утолщением, наружный диаметр которого больше внутреннего диаметра корпуса.

В направлении продвижения друг за другом расположены несколько тормозных утолщений.

Тормозное утолщение или тормозные утолщения входит или входят в углубления внутренней стенки корпуса.

В устройстве предусмотрены предварительно напрягаемые пружинящие средства, вызывающие при своем ослаблении движение исполнительных средств.

Первое удерживающее устройство имеет первое фиксированное положение и второе фиксированное положение.

Соединительные средства содержат второе удерживающее устройство, которое противодействует относительному движению между карпулой и соединительными средствами посредством заданного удерживающего усилия.

Между соединительными средствами и поршнем предусмотрены активные фиксирующие средства, которые после создания проточного соединения между карпулой и первой камерой препятствуют отделению соединительных средств от поршня.

Предпочтительным в предлагаемом устройстве является то, что оно на различных этапах подготовки может каждый раз сохраняться закупоренным и готовым для использования и, тем не менее, образовывать отдельные части общей системы, которая несколькими движениями может быть составлена в инъекционное устройство, соответственно, устройство для введения реконституированного действующего вещества. Если устройство содержит хранящееся в первой камере лиофилизованное действующее вещество, то число хранящихся на складе устройств может быть, в целом, уменьшено, если остальные части устройства также собраны и упакованы в стерилизованном состоянии. Таким образом, части устройства с действующим веществом могут храниться с различными действующими веществами, и можно хранить меньшее число исполнительных устройств с карпулой, поскольку они могут быть сразу же соединены с однотипными частями устройства, содержащими различные действующие вещества.

Особенно предпочтительно, однако, если с лиофилизованным действующим веществом в стерилизованном и закупоренном устройстве уже содержится карпула с жидкостью для реконституирования лиофилизованного действующего вещества. Таким образом, с помощью находящегося со стороны затвора поршня содержащей жидкость для реконституирования действующего вещества карпулы стерилизованы внешняя и внутренняя части карпулы и камеры для действующего вещества, и стерильность не может быть нарушена даже при сборке с приводными узлами, например поршневым штоком или дополнительным корпусом поршневого штока или автоинъекционным узлом.

За счет признаков пункта 2 формулы достигается то преимущество, что в камере остается соответствующий воздушный объем, посредством сжатия которого можно просто регулировать скорость подачи или скорость нагнетания жидкости для реконституции действующего вещества. К тому же простым образом можно гарантировать удаление воздуха из внутреннего пространства первой камеры при лиофилизации действующего вещества, а с другой стороны, без больших затрат непосредственно после лиофилизации действующего вещества достаточно плотно и стерильно закупорить первую камеру.

Предпочтителен также вариант по п.3, поскольку за счет этого можно легко регулировать воздушную подушку в первой камере.

Непосредственное применение реконституированного действующего вещества и реконституция в первой камере достигаются за счет другого варианта по п.4.

Предпочтителен также вариант по п.п.5 и 6, поскольку за счет предварительного задавания давления воздуха внутри первой камеры можно легко регулировать время смешивания и скорость впрыска жидкости в первую камеру при реконституции действующего вещества.

Предпочтителен вариант по п.7, поскольку за счет этого весь путь, который проходит действующее вещество внутри устройства, как и путь растворителя или жидкости для растворения действующего вещества, выполнен стерильным, и поскольку за счет этого соединение между содержащей лиофилизат камерой и содержащей растворитель карпулой приходится открывать только при пользовании, и неплотность, в первую очередь, затворов поэтому максимально предотвращена.

Вариант по п.8 оказался предпочтительным потому, что за счет этого с помощью единственной соединительной канюли создают связь между содержащей лиофилизат камерой и содержащей растворитель карпулой, когда эта соединительная канюля пробивает закупоривающий камеру поршень и уплотнительную шайбу, закупоривающую карпулу.

В качестве альтернативы по п.9 может быть предусмотрена размещенная в поршне канюля, в результате чего отпадает необходимость в несущей канюлю детали. Предпочтительно при этом по п.10, что направленный к карпуле конец канюли закрыт колпачком из резиноэластичного материала, так что и этот вариант обеспечивает стерильность внутри камер.

Если по п.11 направленный к карпуле конец канюли расположен в углублении поршня и это углубление закрыто дополнительной мембраной, проницаемой для газа, но не для бактерий, то содержащая камеру с лиофилизатом часть устройства может поддерживаться стерильной уже перед соединением с несущей карпулу частью.

Предпочтительно по п.12 первая камера образована стеклянным цилиндром, размещенным, в свою очередь, в корпусе. В этом стеклянном цилиндре может быть предварительно лиофилизовано действующее вещество. Вариант по п.13 дает преимущества при сборке устройства.

Варианты по п.п.14 и 15 облегчают стерильное закупоривание и препятствуют случайному открыванию содержащей лиофилизат камеры.

П.п.16 и 17 касаются вариантов, которые предпочтительны при лиофилизации действующего вещества в первой камере.

Предпочтительны далее варианты по п.п.18 и 19, поскольку при этом сразу же можно обнаружить, были предприняты манипуляции с устройством, что могло бы нарушить его стерильность.

Вариант по п.20, касающийся составного корпуса, дает значительные преимущества при изготовлении и сборке устройства. Если по п.21 обе части корпуса соединены между собой резьбой, то их собрать особенно просто. Также это резьбовое соединение предпочтительно по п.22 с элементом защиты, чтобы можно было определить, разъединялось ли соединение.

Варианты по п.п.23 и 24 облегчают лиофилизацию действующего вещества в первой камере при поддержании стерильности.

Описанный в п.25 вариант обеспечивает стерильное хранение устройства без исполнительных средств. Для монтажа исполнительных средств служит предпочтительно соединительная часть по п.26.

В альтернативном варианте по п.п.27 и 28 исполнительные средства уже смонтированы и размещены в защитной трубке, что обеспечивает стерильность всего устройства.

Согласно изобретению помимо быстрого надежного соединения поршневого штока для приведения в действие всей системы одновременно обеспечивается возможность одноразового применения устройства. Дополнительно за счет этого открывается также возможность ввода жидкости для реконституции действующего вещества в первую камеру против соответствующего избыточного давления, причем одновременно исключен риск того, что действующее против направления продвижения поршня возвратное усилие приведет к входу реконституированого действующего вещества и к выходу в переливной узел или в карпулу.

За счет упругой деформируемости участков поршневого штока достигается тормозящее действие, которое препятствует слишком быстрому продвижению поршневого штока и, тем самым, нежелательному пенообразованию при смешивании действующего вещества и растворителя.

В отношении способа приготовления действующего вещества в устройстве согласно изобретению поставленная задача решается тем, что сначала поршнем плотно закупоривают противоположный стороне выдачи конец первой камеры, затем действующее вещество вводят через горлышко со стороны выдачи в первую камеру и лиофилизуют в ней, после чего горлышко плотно закупоривают затвором.

За счет выбранных этапов способа не только упрощается лиофилизация действующего вещества, но и достигается способ получения лиофилизованного действующего вещества и его стерильного упаковывания для экономичного дальнейшего применения и простого обслуживания с целью введения лиофилизованного реконституированного действующего вещества. Кроме того, за счет этого можно достичь высокого качества лиофилизованного действующего вещества и его достаточной сохранности, тогда как одновременно гарантирована стерильность вплоть до реконституции действующего вещества. Преимущество этого решения состоит также в разнообразных возможностях для проведения отдельных этапов способа, которые открывают множество технических возможностей и обеспечивают, прежде всего, недорогую систему агрегатирования.

Изобретение более подробно поясняется ниже на примерах его осуществления, изображенных на чертежах, на которых представлено:

фиг.1 - продольный разрез первого варианта устройства;

фиг.2 - продольный разрез второго варианта устройства;

фиг.3 - продольный разрез третьего варианта устройства;

фиг.4a-4f протекание процесса при пользовании устройством по фиг.2;

фиг.5a-5f протекание процесса при пользовании устройством по фиг.3;

фиг.6 - продольный разрез варианта инъекционного узла;

фиг.7 - продольный разрез другого варианта устройства;

фиг.8а-8с продольный разрез варианта устройства с автоматическим активированием;

фиг.9а-9е - протекание процесса для другого устройства.

Прежде всего следует отметить, что в описанных по-разному вариантах одинаковые детали снабжены одинаковыми ссылочными позициями, соответственно, названы одинаково, причем содержащиеся во всем описании рассуждения могут быть отнесены по смыслу к одинаковым деталям с одинаковыми ссылочными позициями или одинаковыми обозначениями. Также выбранные в описании указания положения, например вверху, внизу, сбоку и т.д., отнесены к непосредственно описанной и изображенной фигуре и при изменении положения должны быть по смыслу перенесены на новое положение. Кроме того, отдельные признаки или совокупности признаков изображенных и описанных различных примеров могут представлять собой самостоятельные изобретательские решения или решения согласно изобретению.

Примеры показывают возможные варианты устройства, причем здесь следует заметить, что изобретение не ограничено специально изображенными вариантами его осуществления, а, напротив, возможны также различные комбинации отдельных вариантов между собой, и эта возможность варьирования на основе технического решения согласно изобретению находится в пределах компетенции специалиста в этой области техники. В объем охраны входят, следовательно, также любые варианты, возможные за счет комбинации деталей изображенных и описанных вариантов.

На фиг.1 изображен первый вариант устройства согласно изобретению. Содержащая лиофилизат 26 первая камера 1 расположена в корпусе 3 вблизи его переднего со стороны выдачи конца 6. В варианте по фиг.1 первая камера 1 выполнена в стеклянном цилиндре 23, который, в свою очередь, размещен в состоящем из пластика корпусе 3. Лиофилизат 26 был образован в первой камере 1, как это будет описано ниже.

Содержащий лиофилизат 26 стеклянный цилиндр 23 имеет на своем конце, лежащем вблизи переднего со стороны выдачи конца 6 корпуса, суженное горлышко 24, на которое надет адаптер 25 из пластика. Адаптер 25 может быть отформован на стеклянном цилиндре 23 или приклеен к нему, или может быть закреплен на нем с помощью защелкивающегося устройства.

Для закрепления адаптера 25 на выступающем за торцевую сторону стеклянного цилиндра 23 цилиндрическом продолжении, занятом горлышком 24, это продолжение имеет между торцевой стороной стеклянного цилиндра 23 и его концом со стороны выдачи огибающую канавку 50. От прилегающей к торцевой стороне части адаптера 25 в радиальном направлении в эту канавку 50 входят упругие защелки, имеющие выступающие к продольной средней оси стеклянного цилиндра 23 защелкивающиеся крючки, в результате чего адаптер 25 неподвижно соединен со стеклянным цилиндром 23. Адаптер 25 имеет далее в своей обращенной от стеклянного цилиндра 23 концевой зоне насадку типа винтового наконечника Люэра („Luer-Lock"), которая может быть снабжена соответствующими стопорами для фиксации и удержания затвора 9 или присоединяемой к адаптеру 25 инъекционной иглы.

Разумеется, в зоне этого адаптера 25 могут быть выполнены и любые другие используемые в медицинской технике виды затворов и присоединительные устройства.

Как уже сказано, стерильное применение инъекционного раствора, т.е. реконституированного действующего вещества или лиофилизата 26, является существенным преимуществом устройства и способа согласно изобретению. Эта стерильность должна быть обеспечена в течение всего срока применения устройства. Для выполнения или достижения этих преимуществ требуется стерильность всего внутреннего пространства устройства. Чтобы гарантировать это, герметизация на конце 6 корпуса со стороны выдачи осуществляется посредством фиксируемого и, при необходимости, снова отделяемого колпачка 27 с интегрированным уплотнительным элементом 10 из медицинской резины, который стерильно закупоривает отверстие стеклянного цилиндра 23. При этом предпочтительно, если адаптер имеет затвор типа винтового наконечника Люэра („Luer-Lock") с адаптированием, поскольку за счет этого даже при манипулировании устройством для его окончательного применения предотвращается случайное отделение затвора 9.

На адаптере 25 расположен затвор 9, состоящий из колпачка 27 из пластика и удерживаемого в нем уплотнительного элемента 10. Последний состоит из медицинской резины и входит в горлышко 24 для его герметичного закупоривания. Колпачок 27 дополнительно к замку типа винтового наконечника Люэра („Luer-Lock") или вместо него снабжен фиксирующим выступом 46, препятствующим случайному снятию затвора 9. При снятом затворе 9 адаптер 25 образует муфту люэровского типа или „Luer-Lock", с которой может быть соединен люэровский зажим, инъекционная игла или ведущая к ней трубка или другая деталь.

На своем конце, противоположном стороне выдачи устройства, стеклянный цилиндр 23 имеет проходящие в осевом направлении байпасы 45, служащие для газообмена в процессе лиофилизации, что поясняется ниже. На этом конце стеклянного цилиндра 23 расположена цилиндрическая пробка 11, которая состоит также из медицинской резины и имеет такую осевую протяженность или может занимать такую осевую протяженность в разных положениях, что она либо выступает за длину байпасов 45, либо может быть смещена в положение, в котором эта цилиндрическая пробка 11 плотно закупоривает стеклянный цилиндр 23.

На обращенной от первой камеры 1 задней стороне цилиндрической пробки 11 начинается вторая камера 2, в которой размещена состоящая из стекла или пластика карпула 12, содержащая растворитель. Карпула 12 на своем конце со стороны выдачи закупорена состоящей из медицинской резины уплотнительной шайбой 37, удерживаемой за счет отбортованного колпачка 38 на карпуле 12.

На обращенном от стороны выдачи заднем конце карпулы 12 расположена пробка 31, плотно закупоривающая внутреннее пространство карпулы 12 с растворителем. Между наружной поверхностью карпулы 12 и внутренней поверхностью корпуса 3 предусмотрен, по меньшей мере, один проходящий в продольном направлении корпуса 3 газовый проход. Этот газовый проход может быть образован зазором между наружным диаметром карпулы 12 и внутренним диаметром корпуса 3, или внутри в корпусе или снаружи на карпуле могут быть предусмотрены мелкие продольные ребра или продольные канавки или распределенные по поверхности возвышения или соответствующая шероховатость. Газовый проход служит для более подробно описанной ниже стерилизации устройства этиленоксидом.

Чтобы карпула 12 непроизвольно не перемещалась в направлении переднего конца 6 корпуса 3, на внутренней стенке последнего расположен, по меньшей мере, один упор 39, на который карпула 12 опирается своим заплечиком 36. Предпочтительно по периферии корпуса 3 распределены несколько упоров 39, которые могут быть образованы, например, за счет размягчения или легкого вдавливания стенки корпуса или собственной, вставляемой в часть корпуса деталью.

Между уплотнительной шайбой 37 и цилиндрической пробкой 11 расположен переливной узел 16, задачей которого является направлять при пользовании устройством содержащийся в карпуле 12 растворитель в первую камеру 1 с целью реконституции лиофилизата. Переливной узел 16 содержит сплошную, удерживаемую в направляющей 17 соединительную канюлю 18. Соединительная канюля 18 в этом варианте открыта и потому через нее может проходить и газ, так что обе стороны переливного узла 17 могут быть стерилизованы этиленоксидом. Переливной узел 16 фиксирован в своем осевом положении в корпусе 3 посредством отформованных на своей периферии пружинящих фиксирующих лапок 47, которые входят в выполненную в задней части 5 корпуса кольцевую канавку 48.

Корпус 3 устройства может состоять целесообразно из передней части 4 со стороны выдачи и задней части 5, разъемно свинченных между собой в месте 8 соединения. В этом случае место 8 соединения может быть закрыто этикеткой 35. Эта этикетка 35 может быть использована в качестве защитного элемента, а также для обеспечения и поддержания стерильности всего внутреннего пространства устройства, поскольку разрушение или разрыв этикетки 35 указывает на то, что части 4, 5 корпуса были отделены друг от друга, в результате чего первоначальная упаковка и, тем самым, при определенных условиях, стерильность нарушены. Предпочтительно, например, также, если задняя часть 5 корпуса снабжена проходящей перпендикулярно продольной оси опорной поверхностью (фланец 56 на фиг.7) для прилегания и приваривания уплотнительной фольги.

В этом случае достаточно, если на обращенном к поршневому штоку конце задней части 5 корпуса расположено соединительное устройство, в частности защелкивающееся устройство, с помощью которого поршневой шток 29 или первый из нескольких стопоров 40 могут быть привлечены для соединения и фиксации поршневого штока 29 на задней части 5 корпуса.

Это соединительное устройство, которое может быть образовано выступающей к продольной оси 4 огибающей точкой, может захватываться упруго смещаемыми радиально к продольной оси защелками, обеспечивает удержание поршневого штока 29 между пробкой 31 и выступающей внутрь точкой соединительного устройства, и может осуществляться продвижение к пробке 31. Для позиционирования карпулы 12 на расстоянии уплотнительная шайба 37 на расстоянии от острия соединительной канюли 18 переливного узла 16 во время транспортировки удерживается, карпула 12 посредством действующей частично по поверхности ее внешней стороны прессовой посадки может быть соединена с задней частью 5 корпуса, или могут быть предусмотрены соответствующие держатели для карпулы, образованные выходящими за внутреннюю поверхность задней части 5 корпуса выступами. При этом следует обратить внимание на то, что удерживающее усилие прессовой посадки или удерживающих устройств меньше, чем удержание уплотнительной шайбы 37 карпулы на отбортованном колпачке 38, поскольку перемещение карпулы 12 для зацепления с переливным узлом 16 с использованием среды в ней происходит за счет несжимаемости жидкости над пробкой 31 карпулы 12. Это значит, что анкеровка уплотнительной шайбы 37 карпулы должна быть настолько прочной, чтобы необходимое для преодоления прессовой посадки или задержания, оказываемое на поршневой шток 29 и пробку 31 усилие продвижения приходило на карпулу в зоне уплотнительной шайбы 37, прежде чем уплотнительная шайба 37 будет пробита соединительной канюлей 18 переливного узла 16.

Поршневой шток 29 снабжен несколькими стопорами 40, функция которых более подробно поясняется ниже. Кроме того, на заднем конце 7 корпуса отформована фланцеобразная опора 32 для пальцев. Поршневой шток установлен с возможностью осевого перемещения в отформованном в задней части 5 корпуса тормозном цилиндрическом выступе 41.

Полностью закрывающий поршневой шток 29 корпус 30 соединительным фланцем 33 соединен с задней частью 5 корпуса 3, например посредством шва 42, выполненного ультразвуковой сваркой, или может быть склеиванием или отформовыванием и рассчитанного по прочности лишь таким, что он образует как бы место заданного разрушения и, тем самым, дополнительный критерий качества, который позволяет снять корпус 30 поршневого штока с корпуса 3. Закрывающая соединительный фланец 33 и опору 32 для пальцев этикетка 34 служит в качестве гарантийной облатки, разрыв которой указывает на то, что корпус 30 поршневого штока был снят с корпуса 3.

На торцевой стороне своего заднего конца корпус 30 поршневого штока имеет отверстие 13, закрытое покоящейся на опорной решетке 28 мембраной 14. Мембрана 14 выполнена проницаемой для газа, но не для бактерий. Этому требованию отвечает так называемая медицинская стерильная бумага. Мембрана 14 служит для того, чтобы избежать случайного пробивания Teret-бумаги во время стерилизации или во время последующей транспортировки вплоть до применения.

Эта мембрана 14 может быть отформована или отлита за одно целое с корпусом 30 поршневого штока, однако можно также запрессовать, вклеить, зафиксировать опорную решетку или закрепить ее иным образом, или заменить нетканым материалом, тканью, трикотажем или другой мембраной, или фильтром.

Передняя часть 4 корпуса 3, стеклянный цилиндр 23, плотно закупоривающая стеклянный цилиндр 23 сзади цилиндрическая пробка 11 и плотно закупоривающий стеклянный цилиндр 23 спереди адаптер 25 с надетым на него затвором 9 образуют узел, который может быть изготовлен в отдельном замкнутом процессе, продан как таковой и/или направлен на дальнейшую обработку. Изготовление и сборка этого узла происходят в соответствующих чистых помещениях, чтобы как можно более свободное от частиц производство гарантировать уже перед стерилизацией. Детали из медицинской резины состоят из подходящей для лиофилизации резиновой композиции.

Предварительный монтаж этого узла осуществляют таким образом, что сначала собирают затвор, встраивая уплотнительный элемент 10 с помощью монтажного приспособления в колпачок 27. Затем затвор 9 соединяют с адаптером 25, например посредством люэровской системы (типа „Luer-Lock"), причем колпачок 27 фиксируют с помощью фиксирующего выступа 46 в адаптере 25, так что возникает надежная, однако разъединяемая защита от случайного отделения обеих частей друг от друга.

Ниже описаны четыре варианта заполнения стеклянного цилиндра 23 раствором действующего вещества и лиофилизации этого действующего вещества в стеклянном цилиндре 23. Для подготовки цилиндрические пробки 11, поставляемые, по стандарту, уже промытыми, силиконизированными и стерилизованными, помещают в приемные магазины разливочной установки и хранят для дальнейшей обработки. В качестве альтернативы цилиндрические пробки могут быть в стандартной разливочной установке уже промыты, силиконизированы, стерилизованы и высушены. Стеклянные цилиндры 23 помещают в разливочную установку, промывают, силиконизируют и стерилизуют в туннеле с горячим воздухом.

Согласно первому, второму и третьему вариантам заполнения и лиофилизации предварительно обработанные стерильные стеклянные цилиндры 23 в следующей монтажной секции закупоривают со стороны выдачи предварительно смонтированными затворами 9. При этом адаптер 25 неразъемно фиксируется за счет защелкивающегося соединения на поднутрении горлышка 24 стеклянного цилиндра 23. Вследствие этого горлышко 24 стеклянного цилиндра 23 стерильно закупоривается уплотнительным элементом 10 затвора 9. Стерильно закупоренные со стороны выдачи стеклянные цилиндры 23 помещают в стоячем в гнездах положении в разливочную установку и в открытые стеклянные цилиндры 23 дозируют раствор действующего вещества.

Согласно первому варианту в этот момент начинают процесс лиофилизации, причем удаление воздуха, соответственно, газообмен происходит через еще открытые сечения стеклянного цилиндра 23. Непосредственно по завершении лиофилизации цилиндрические пробки 11 автоматически вдавливают в стеклянные цилиндры 23, в результате чего они плотно закупориваются. В этом варианте можно отказаться от байпасов 45 в стеклянном цилиндре.

Согласно второму варианту заполнения и лиофилизации подают подготовленные стерильные цилиндрические пробки 11 и вставляют их в стеклянные цилиндры 23 с точным позиционированием, а именно лишь настолько, чтобы байпасы 45 стеклянного цилиндра 23 оставались открытыми, в результате чего во время последующей лиофилизации через открытые сечения байпасов 45 может происходить газообмен. Теперь может быть начат процесс лиофилизации, причем удаление воздуха или газообмен происходит через еще открытые сечения байпасов 45. Непосредственно по завершении лиофилизации цилиндрические пробки 11 автоматически вдавливают в стеклянные цилиндры 23 в конечное положение, в результате чего байпасы 45 плотно закупориваются.

Согласно третьему варианту заполнения и лиофилизации, как и в первом, используют стеклянные цилиндры 23 без байпасов 45. Здесь используют также цилиндрические пробки 11, диаметр которых больше внутреннего диаметра стеклянных цилиндров 23 и которые в зоне своей периферии имеют аксиально проходящие воздухоудаляющие каналы. По меньшей мере, в зоне этих воздухоудаляющих каналов цилиндрическая пробка 11 имеет больший диаметр, так что при ее более глубоком вдвигании в камеру воздухоудаляющие каналы за счет более сильного сжатия плотно закупориваются. Сечение этих воздухоудаляющих каналов рассчитано при этом с возможностью закупоривания за счет упругой деформации цилиндрической пробки 11, когда она полностью входит в стеклянный цилиндр 23. Эти цилиндрические пробки 11 сначала подают и вставляют в стеклянные цилиндры 23 с точным позиционированием, а именно лишь настолько, чтобы воздухоудаляющие каналы в цилиндрической пробке 11 оставались открытыми, в результате чего во время последующей лиофилизации через открытые сечения воздухоудаляющих каналов может происходить газообмен. Непосредственно по завершении лиофилизации цилиндрические пробки 11 автоматически вдавливают в стеклянные цилиндры 23 в конечное положение, в результате чего воздухоудаляющие каналы сплющиваются и, таким образом, плотно закупориваются.

Согласно четвертому варианту заполнения и лиофилизации стеклянные цилиндры 23 сначала плотно закупоривают цилиндрической пробкой 11 на их обращенной от горлышка 24 стороне, а затем помещают в гнездах в стоячем положении с направленным вверх горлышком 24 в разливочную установку. После этого стеклянные цилиндры 23 через горлышко 24 дозированно заполняют раствором действующего вещества. При последующей лиофилизации происходит газообмен через открытое горлышко 24 стеклянного цилиндра 23. По завершении лиофилизации стеклянные цилиндры 23 закупоривают со стороны выдачи предварительно смонтированными затворами 9. При этом адаптер 25 посредством защелкивающегося соединения неразъемно фиксируется на поднутрении горлышка 2 4 стеклянного цилиндра 23. Вследствие этого горлышко 24 стеклянного цилиндра 23 стерильно закупоривается уплотнительным элементом 10 затвора 9.

Независимо от того, в соответствии с каким вариантом стеклянные цилиндры 23 заполняют и лиофилизуют, они могут теперь, поскольку стерильно закупорены с обеих сторон, подаваться на дальнейший, в данном случае, внешний процесс окончательного монтажа.

Описанные ниже этапы монтажа устройства могут осуществляться по времени и месту независимо от описанных выше этапов монтажа. Готовый, стерильно закупоренный с обеих сторон стеклянный цилиндр 23 с лиофилизованным действующим веществом помещают посредством монтажного устройства в переднюю часть 4 корпуса 3. При этом выполненные снаружи на адаптере 25 выпуклые насечки фиксируются с бороздками, выполненными на горловинной насадке передней части 4 корпуса. В результате достигаются надежное соединение и, при необходимости, защита от проворачивания между частью 4 корпуса и адаптером 25 и стеклянным цилиндром 23, так что затвор 9 может быть снят с устройства без возникновения относительного движения или, в данном случае, без проворачивания стеклянного цилиндра 23 относительно адаптера 25 или части 4 корпуса. Укомплектованный теперь узел, называемый ниже инъекционный узел, готов, тем самым, для дальнейшего монтажа.

Описанные ниже этапы монтажа устройства могут осуществляться также по времени и месту независимо от описанных выше этапов монтажа.

Другой узел устройства получают следующим образом. В заднюю часть 5 корпуса 3, суженную на своем заднем конце, например, за счет отогнутого внутрь буртика, от места 8 соединения сначала помещают карпулу 12 с растворителем (вода для вводимых препаратов), а затем переливной узел 16.

На заднем конце задней части 5 корпуса через сужение вводят поршневой шток 29, пока он не зафиксируется своим защелкивающимся соединением, а затем корпус 30 поршневого штока с отформованным соединительным фланцем 33 надевают на опору 32 для пальцев части 5 корпуса 3. Дополнительно соединение фиксируют еще сваркой в четырех точках. После этого соединение фланец/опора для пальцев этикетируют по окружности для подтверждения того, что соединение не было нарушено.

Этот узел, называемый активирующим узлом, может быть соединен теперь с описанным выше инъекционным узлом за счет того, что заднюю часть 5 корпуса навинчивают на переднюю часть 4, и место 8 соединения затем также этикетируют по окружности для подтверждения оригинальности.

Окончательно смонтированное таким образом устройство может подаваться теперь на завершающий процесс стерилизации, при котором во внутреннее пространство устройства вводят газ, предпочтительно этиленоксид, не попадающий при этом в первую камеру 1. Газ проникает при этом через мембрану 14, которой стерильно закрыто выполненное на заднем конце корпуса 30 поршневого штока отверстие 13, попадает сначала внутрь корпуса 30, стерилизуя это внутреннее пространство вместе с находящимся в нем поршневым штоком 29. Через описанный выше газовый проход между частью 5 корпуса и карпулой 12 газ течет дальше к концу карпулы 12 со стороны выдачи и через соединительную канюлю 18 к заднему концу цилиндрической пробки 11, причем он стерилизует все поверхности, с которыми вступает в контакт. Очевидно, что выполненное и стерилизованное таким образом устройство не требуется специально стерильно упаковывать для хранения и отправки.

На фиг.2 изображен другой вариант устройства. Самое существенное отличие от варианта на фиг.1 состоит в том, что первая камера образована не в стеклянном цилиндре, а непосредственно в состоящей из пластика передней части 4 корпуса 3. Для закрепления затвора 9 непосредственно в передней части 4 корпуса отформована соединительная насадка 51, выполненная предпочтительно в виде люэровской насадки (типа „Luer-Lock"). На противоположной стороне первая камера 1, как и в варианте по фиг.1, стерильно закупорена цилиндрической пробкой 11 из медицинской резины, причем и здесь могут использоваться два разных варианта цилиндрической пробки 11, а именно с воздухоудаляющими каналами и без них. В примере на фиг.2 в передней части 4 корпуса имеются байпасы 45, а цилиндрическая пробка 11 не имеет в соответствии с этим воздухоудаляющих каналов.

Вариант устройства по фиг.3 аналогичен описанному выше варианту по фиг.2. Также здесь первая камера 1 образована в изготовленной из пластика передней части 4 корпуса 3. Однако в этом примере использован другой вариант переливного узла 16, выполненного так, что он образует заднее ограничение и герметизацию первой камеры 1, а также выполняет функцию поршня для вытеснения из нее реконституированного действующего вещества. Следовательно, в этом варианте описанная в связи с вариантами по фиг.1 и 2 цилиндрическая пробка 11 является излишней. Переливной узел 16 на фиг.3 имеет гнездо 52, в котором размещена соединительная канюля 18 и которое одновременно служит для герметичного размещения защитного колпачка 21, закрывающего конец 20 канюли 18 со стороны карпулы. Иначе, чем у переливного узла 16 в вариантах по фиг.1 и 2, в этом варианте конец 19 канюли со стороны выдачи не выступает за переливной узел. Для герметизации переливного узла 16 в передней части 4 корпуса у этого варианта предусмотрено кольцо 53 круглого сечения. Пружинящие фиксирующие лапки 47 выполняют функцию тормозящего утолщения 43, предусмотренного на цилиндрической пробке 11 в вариантах по фиг.1 и 2.

Описанные выше в связи с примером по фиг.1 варианты заполнения и лиофилизации применимы и в вариантах по фиг.2 и 3. Единственное отличие состоит в том, что в этих вариантах устройства не стеклянный цилиндр 23, а передняя часть 4 корпуса заполняется действующим веществом, которое лиофилизуют в ней.

Выбор материалов, применяемых для описанных выше вариантов устройства, осуществляют сначала с целью длительного обеспечения функциональности и механической стабильности, в том числе в экстремальных условиях. Для карпулы 12, передней части 4 корпуса, цилиндрической пробки 11, пробки 31 карпулы и уплотнительной шайбы 37 карпулы, соединительной канюли 18, инъекционной канюли 49 и всех уплотнительных элементов, таких как кольца круглого сечения, требуется, кроме того, выполнять требования, предъявляемые к материалам для изготовления медицинских изделий. С учетом необходимой стерилизации значение для всех деталей помимо выполнения физических требований имеет также стойкость применяемых материалов к этиленоксиду. По этой причине переднюю часть корпуса изготавливают предпочтительно из циклоолефин сополимера, называемого ниже СОС. Речь идет при этом об аморфном термопласте, известном под торговым наименованием Topas 6013. Передняя часть 4 корпуса выполняет в вариантах по фиг.2 и 3 функцию первичной упаковки, включающей в себя лиофилизат. Выбор названного материала для изготовления этой части корпуса осуществлялся поэтому с учетом высоких требований к приданию точной формы, химической стойкости, стекловидной прозрачности, высокой теплостойкости и прочности на разрыв, автоклавируемости при 121°С, а также стерилизуемости гамма-излучением и этиленоксидом. Кроме того, благодаря высокой чистоте и инертности СОС отвечает всем требованиям, предъявляемым к медицинским емкостям для хранения парентеральных препаратов согласно EP/JP и USP, включая USP, класс VI. За счет высоких температур переработки можно, кроме того, гарантировать отсутствие пирогенности. Далее благодаря прекрасному барьеру против водяного пара можно хранить медикаменты в емкостях в течение нескольких лет. Благодаря приведенным выше свойствам емкости из СОС особенно пригодны для упаковывания биотехнических продуктов, токсических продуктов, растворителей, лиофилизатов и других фармацевтических препаратов, так что медицинские емкости из пластика стали настоящей альтернативой медицинским емкостям из стекла. Кроме того, благодаря возможностям оформления, с точки зрения формования, открывающимся за счет применения термопластов, можно оптимально рассчитать и изготовить форму передней части 4 корпуса в соответствии с требованиями к размеру, воздухоудаляющим каналам (байпасам), головке шприца и шейке и т.д.

Карпулу 12 и первую камеру 1 в примере на фиг.1, т.е. стеклянный цилиндр 23, изготавливают предпочтительно из боросиликатного стекла, известного, например, под торговым наименованием „Fiolax". Этот тип стекла соответствует требованиям фармакопеи USP, Европейской фармакопеи, Японской фармакопеи и Немецкой фармакопеи (DAB) в отношении химической стойкости и светозащите. Соблюдение предельных значений содержания тяжелых металлов (свинец, кадмий, ртуть, хром VI), согласно директиве ЕС 94/62/СЕ, гарантировано. Стекло является совершенно инертным и герметичным по отношению к этиленоксиду.

Для направляющей 17 для канюли по причинам механической нагрузки (пружинящее действие пружинящих фиксирующих лапок 47) применяют полиацетат (РОМ). РОМ создан изготовителем также для изготовления деталей с целью применения в контакте с пищевыми продуктами и соответствует требованиям FDA и Европейского союза. Аналогично поршневому штоку 29 также к направляющей для канюли относится то, что она при надлежащем пользовании устройством не имеет непосредственного контакта с лекарственным средством и телом человека. Поскольку направляющая 17 размещает в себе соединительную канюлю 18, тем не менее, было придано значение применению материала, специфицированного изготовителем для применения в области медицинских изделий.

Для соединительной канюли 18 была выбрана высококачественная сталь (NIRO 1.403, AISI 304). Применяемая высококачественная сталь пригодна и специфицирована для изготовления медицинских канюлей и пригодна также для стерилизации этиленоксидом. Фиксацию соединительной канюли 18 в направляющей 17 осуществляют с помощью УФ-отверждаемого цианакрилатного клея, например под торговым наименованием „Loctite 4304". Проверку пригодности клея для обеспечения фиксации канюли также после стерилизации осуществляли в виде испытания прочности посадки канюли (прочность между направляющей 17 и соединительной канюлей 18) по EN ISO 8864 на инъекционных узлах. Сопоставление результатов исследований усилия извлечения иглы у нестерилизованных и стерилизованных образцов не показывает негативного изменения в результате стерилизации. Полученные на стерилизованных образцах значения усилия извлечения отвечают не только стандартным требованиям по EN ISO 7864, но и лежат даже заметно выше значений нестерилизованных образцов.

Выбранный процесс стерилизации этиленоксидом служит для обеспечения стерильности всего устройства, за исключением содержащегося в нем газоплотно упакованного в первой камере 1 лекарственного средства (лиофилизата) и газоплотно упакованного в карпуле 12 растворителя (WFI). Действующие в качестве не пропускающего бактерий барьера мембраны 14, 15 изготовлены из медицинской бумаги с весом 1 м² 60 г/м². С целью термосвариваемости с корпусом 30 поршневого штока бумага покрыта полиэтиленом. Материал рассчитан на применение в медицинской/фармацевтической области, особенно для снабжения стерильными продуктами, и соответствует требованиям по EN 868, части 1 и 7. Он является хорошо проницаемым для этиленоксида и специфицирован как не пропускающий бактерии.

Стерилизация устройства зтиленоксидом не должна приводить ни к каким изменениям находящегося в стерильно закупоренной первой камере 1 лиофилизата и находящегося в карпуле 12 растворителя. Чтобы гарантировать это, необходимо предотвратить проникновение этиленоксида во внутреннее пространство первой камеры и карпулы 12. Практическую проверку герметичности цилиндра шприца с лиофилизатом и карпулы с растворителем (WFI) по отношению к этиленоксиду осуществляли посредством исследования содержимого карпулы и содержимого первой камеры 1 стерилизованных устройств в описанных вариантах на наличие этиленоксида. Ни в одной из стерилизованных зтиленоксидом карпул и первых камер не удалось подтвердить наличие этиленоксида, таким образом, можно исключить изменение содержащегося в них растворителя (вода для инъекционных целей) и лиофилизата за счет воздействия этиленоксида.

Ниже со ссылкой на фиг.4a-4f поясняется использование описанного устройства в варианте на фиг.2.

На фиг.4а активирующий узел с корпусом 30 поршневого штока фиксирован в исходном положении, а соединение между активирующим и инъекционным узлами (задняя часть 5 корпуса) снабжено этикеткой 34.

В положении на фиг.4b корпус 30 поршневого штока снят с задней части 5 корпуса, и устройство может быть теперь активировано, как это описано ниже.

В положении на фиг.4 с легким нажатием на поршневой шток 29 устройство активируют за счет движения штока. Это нажатие передается на пробку 31 карпулы. Поскольку карпула плотно закупорена и заполнена жидким растворителем, пробка 31 не может быть вдавлена внутрь карпулы 12. Следовательно, карпула 12 против сопротивления упора 39 движется из исходного положения в направлении переливного узла 16. Вследствие этого пружинящие фиксирующие лапки 47 переливного узла 16 выходят из кольцевой канавки 48 части 5 корпуса, и переливной узел 16 движется в направлении цилиндрической пробки 11, пока не упрется в нее. При этом интегрированная в переливной узел 16 соединительная канюля 18 пробивает цилиндрическую пробку 11 и проникает во внутреннее пространство первой камеры 1. Вследствие этого другой конец соединительной канюли 18 пробивает также уплотнительную шайбу 37 карпулы 12, и соединительная канюля 18 проникает во внутреннее пространство карпулы 12, создавая теперь сквозное соединение между внутренним пространством карпулы (с растворителем) и первой камерой 1 (с лиофилизатом).

Один из стопоров 40 поршневого штока 29 фиксируется теперь автоматически в задней части 5 корпуса и блокирует переливной узел 16 в соединении с цилиндрической пробкой 11 в этом положении. Отвод поршневого штока из этого положения больше невозможен. За счет этого гарантировано поддержание соединения между первой камерой 1 с лиофилизатом и карпулой с растворителем посредством соединительной канюли 18.

При дальнейшем движении поршневого штока из положения на фиг.4с в положение на фиг.4d за счет давления на пробку 31 карпулы растворитель перетекает из карпулы 12 по соединительной канюле 18 в первую камеру 1, медленно растворяя лиофилизат. Противодавление, возникающее при перетекании растворителя за счет сжатия воздушной подушки в первой камере 1, вызывает эффект торможения, так что растворитель перетекает не слишком быстро, и предотвращается чрезмерное вспенивание раствора лекарственного средства. Дополнительный эффект торможения достигается за счет сопротивления пружинящих стопоров 40 поршневого штока 29 против сопротивления тормозящего цилиндрического выступа 41 в задней части 5 корпуса. Другой стопор 40 фиксируется в задней части 5 корпуса и удерживает карпулу 12 в соединении с переливным узлом 16 против возникшего внутреннего давления (воздушная подушка) в первой камере 1 в этом положении. Эта блокировка надежно исключает стекание инъекционного раствора обратно в карпулу. По достижении положения на фиг.4d устройство слегка встряхивают, проверяя при этом, полностью ли растворен лиофилизат. После этого может удаляться затвор 9, причем устройство следует держать его концом 6 со стороны выдачи вверх, так что имеющееся в первой камере 1 давление воздуха уменьшается без вытекания инъекционного раствора. После насаживания инъекционной канюли 49 и удаления воздуха из первой камеры 1 через нее устройство готово для инъекции. Это положение показано на фиг.4е.

Во время инъекции инъекционный раствор посредством цилиндрической пробки 11 вытесняют из первой камеры 1. После инъекции устройство занимает положение по фиг.4f. При этом следующий стопор 40 фиксируется в части 5 корпуса и предохраняет поршневой шток 29 в его конечном положении от извлечения. Это эффективно препятствует повторному использованию устройства.

Процессы, описанные выше с помощью фиг.4a-4f в связи с устройством по фиг.2, протекают точно так же и в устройстве по фиг.1. Процессы в устройстве по фиг.3 описаны ниже с помощью фиг.5.

На фиг.5а активирующий узел с корпусом 30 поршневого штока фиксирован в исходном положении, а соединение между активирующим и инъекционным узлами (задняя часть 5 корпуса) снабжено защитным элементом (этикеткой 34).

В положении на фиг.5b корпус 30 поршневого штока уже снят с задней части 5 корпуса, и устройство может быть теперь активировано. Легким нажатием на поршневой шток 29 систему активируют за счет его движения. В результате давления на пробку 31 карпулы последняя против сопротивления упора 39 движется из исходного положения в направлении переливного узла 16.

Во время перехода из положения по фиг.5b в положение по фиг.5с защитный колпачок 21 сжимается, стерильная соединительная канюля 18 пробивает уплотнительную шайбу 37 карпулы 12 и проникает в ее внутреннее пространство (с растворителем). Переливной узел 16 остается при этом в своем положении, будучи фиксирован отформованными тормозящими выступами 54. Стопор 40 поршневого штока 29 фиксируется теперь автоматически в задней части 5 корпуса и блокирует переливной узел 16 в соединении с соединительной канюлей 18 и карпулой 12 в положении по фиг.5с. Отвод поршневого штока из этого положения больше невозможен.

При дальнейшем движении поршневого штока за счет давления на пробку 31 растворитель перетекает из карпулы 12 по соединительной канюле 18 в первую камеру 1, медленно растворяя лиофилизат. После перетекания растворителя в первую камеру 1 другой стопор 40 поршневого штока 29 снова автоматически фиксируется в задней части 5 корпуса и блокирует карпулу 12 в соединении с переливным узлом 16 в положении на фиг.5d. Благодаря этой блокировке больше невозможно стекание инъекционного раствора обратно за счет возникшего давления в первой камере 1.

После полной реконституции лиофилизата затвор 9 снимают и насаживают инъекционную канюлю 49 (фиг.5е). После удаления воздуха из первой камеры 1 по канюле может осуществляться инъекция. При этом тормозящие выступы 54, которые задерживали переливной узел 16 в передней части 4 корпуса, отжимаются, и переливной узел 16 начинает двигаться в направлении стороны выдачи устройства. Переливной узел 16 служит теперь в качестве поршня шприца и вытесняет инъекционный раствор из первой камеры 1.

После инъекции устройство занимает наконец положение на фиг.5f, в котором следующий стопор 40 фиксируется в части 5 корпуса и предохраняет поршневой шток 29 в его конечном положении от извлечения. Это эффективно препятствует повторному использованию устройства.

На фиг.6 изображен вариант инъекционного узла, который может отдельно изготавливаться, храниться и продаваться, а позднее может быть собран с активирующим узлом. Как и в вариантах по фиг.2 и 3, в этом варианте первая, содержащая лиофилизат камера 1 образована непосредственно передней частью 4 корпуса и имеет со стороны выдачи соединительную насадку 51, которая образует люэровскую насадку (типа „Luer-Lock") и разъемно удерживает затвор 9, состоящий из колпачка 27 и расположенного в нем уплотнительного элемента 10. На противоположной стороне части 4 корпуса расположен переливной узел 16, отличающийся от переливного узла на фиг.3 тем, что углубление 22, в котором находится конец 20 соединительной канюли 18 со стороны карпулы, стерильно запечатано снаружи мембраной 15. Состоящая из медицинской стерильной бумаги мембрана 15 покрыта для этой цели полиэтиленом и герметично сварена с переливным узлом 16. Как и в примере на фиг.3, переливной узел 16 герметизирован в передней части 4 корпуса кольцом 53 круглого сечения и удерживается в показанном положении тормозящими выступами 54. При сборке с активирующим узлом мембрана 15 сначала остается нетронутой. Только при активировании устройства, точнее говоря, при продвижении карпулы 12, как это описано в связи с фиг.5b, 5с, мембрана 15 пробивается карпулой 12.

Другой вариант устройства изображен на фиг.7. Как и в вариантах по фиг.1-3, здесь корпус 3 также состоит из передней части 4 и содержащей карпулу 12 задней части 5, свинченных между собой в месте 8 соединения. На заднем конце задней части 5 корпуса отформован выступающий радиально внутрь фланец 56. К нему герметично приварена мембрана 55 из покрытой полиэтиленом медицинской стерильной бумаги. Тем самым, образован стерильный инъекционный узел. Справа на фиг.7 изображен исполнительный узел, состоящий из несущей поршневой шток 29 соединительной детали 58. Последняя имеет опору 32 для пальцев и выполнена с возможностью соединения с задней частью 5 корпуса посредством байонетной муфты 59. Как и в описанных выше вариантах, поршневой шток 29 перемещается в тормозном цилиндрическом выступе 41. На заднем конце тормозного цилиндрического выступа 41 расположены фиксирующие средства 60, состоящие из направленных радиально внутрь фиксирующих носиков, которые входят в выполненные на поршневом штоке 29 насечки и обеспечивают, чтобы для перемещения поршневого штока 29 потребовалось приложить определенное усилие. На торцевой стороне поршневого штока 29 расположены режущие средства 57, прорезающие мембрану 55 при соединении исполнительного узла с задней частью 5 корпуса посредством байонетной муфты 59.

На фиг.8а-8с изображен другой вариант устройства, у которого активирование происходит автоматически за счет усилия пружины. Устройство соответствует, в основном, устройству по фиг.2, только задний конец корпуса 30 поршневого штока выполнен иначе, как это будет описано ниже. С открытым задним концом корпуса 30 поршневого штока посредством сварного, резьбового или защелкивающегося соединения 65 соединен корпус 63 пружины. Он несет внутри толкатель 66, который тарельчато расширен на своем переднем конце, а на своем заднем конце несет два фиксирующих крючка 67. На заднем конце корпуса 63 пружины размещена фиксирующая шайба 68 со сквозным отверстием, в котором фиксирующие крючки 67 сидят в исходном положении по фиг.8а. На толкателе 66 сидит пружина 64, предварительно натянутая между его тарельчатым расширением и фиксирующей шайбой 68. Задний конец корпуса 63 пружины закрыт заглушкой 69 с центральным отверстием 70. На заглушку 69 в исходном положении по фиг.8а надет предохранительный колпачок 61 с центральным предохранительным штифтом 62, проходящим через отверстие 70 заглушки 69 между фиксирующими крючками 67. Предохранительный штифт 62 препятствует схождению фиксирующих крючков 67 и вследствие этого проскальзыванию через отверстие в фиксирующей шайбе. За счет этого устройство фиксировано в этом положении по фиг.8а и не может быть активировано. На переходе между предохранительным колпачком 61, заглушкой 69 и корпусом 63 пружины может быть размещена этикетка (не показана), служащая гарантийным элементом. Можно также единственной сплошной этикеткой защитить места соединения между задней частью 5 корпуса и корпусом 30 поршневого штока, между корпусом 30 поршневого штока и корпусом 63 пружины, а также между корпусом 63 пружины, заглушкой 69 и предохранительным колпачком 61.

Для подготовки к пользованию устройством сначала снимают предохранительный колпачок 61, как это обозначено стрелкой на фиг.8а. Теперь можно активировать устройство. Это происходит за счет того, что на заглушку надавливают в направлении конца выдачи устройства. Вследствие этого коническое отверстие 70 заглушки 69 сжимает фиксирующие крючки 67, в результате чего они под действием предварительно натянутой пружины 64 движутся через отверстие фиксирующей шайбы 68. Сравнение фиг.8а и 8b хорошо показывает, что заглушка 69 для активирования устройства проходит осевой путь. На фиг.8b показано положение, которое в отношении инъекционного узла соответствует положению по фиг.4b. Это значит, что поршневой шток 29 под действием пружины 64 переместился настолько, что лиофилизат в первой камере 1 реконституировался перетекшим из карпулы 12 в первую камеру 1 растворителем и после удаления воздуха из первой камеры готов для введения. Естественно, пружина 64 рассчитана так, что ее усилие достаточно велико для преодоления сопротивления, возникающего за счет газовой подушки в первой камере 1 и взаимного трения подвижных деталей устройства. Как и в описанных выше вариантах, и здесь выполненные на поршневом штоке 29 стопоры 40 препятствуют его движению назад.

Теперь корпус 30 поршневого штока вместе с корпусом 63 пружины и расположенными в них деталями может быть снят с устройства, как это обозначено стрелкой на фиг.8с.

Чтобы и в этом варианте устройства обеспечить стерилизацию зтиленоксидом, в боковой поверхности корпуса 30 поршневого штока, корпуса 63 пружины или в предохранительном колпачке 61 может быть выполнено запечатанное мембраной отверстие (не показано).

С помощью фиг.9а-9е описано использование другого варианта устройства. Устройство выполнено аналогично описанному выше с помощью фиг.1 устройству, а основные отличия поясняются ниже.

Устройство содержит корпус, состоящий из передней 4 и задней 5 частей, причем в передней части 4 размещен стеклянный цилиндр 23, содержащий лиофилизат 26. Конец стеклянного цилиндра 23 со стороны инъецирования снабжен адаптером 71, входящим в канавку 50 стеклянного цилиндра 23. На адаптере 71 сидит затвор 72, плотно закупоривающий стеклянный цилиндр 23. Между внешней стороной адаптера 71 и внутренней стороной шейки передней части 4 корпуса расположено кольцо 73 круглого сечения. Эта конструкция позволяет вставить в переднюю часть 4 корпуса стеклянный цилиндр 23, содержащий лиофилизат 26 и закупоренный затвором 72. При стерилизации этиленоксидом последний вследствие зазора между передней частью 4 корпуса и стеклянным цилиндром 23 может проникнуть до кольца 73 круглого сечения, которое поддерживает все внутреннее пространство герметичным и стерильным.

Переливной узел 75 отличается от переливного узла 16 по фиг.1 тем, что помимо взаимодействующих с внутренней стенкой задней части 5 корпуса пружинящих фиксирующих лапок 76 он содержит также внутренние, взаимодействующие с головкой карпулы пружинящие фиксирующие лапки 74. В исходном положении на фиг.9а карпула 12 опирается своей головкой на внутренние пружинящие фиксирующие лапки 74 переливного узла 75. Внешние пружинящие фиксирующие лапки 76 переливного узла 75 в этом положении фиксированы в первой фиксированной позиции, образованной, например, кольцевой канавкой 77 в задней части 5 корпуса.

Внешние и внутренние пружинящие фиксирующие лапки рассчитаны при этом так, что усилие для преодоления тормозящего действия внешних пружинящих фиксирующих лапок 76 лежит в диапазоне, например, 1-1,5 Н и, тем самым, меньше усилия для преодоления тормозящего действия внутренних пружинящих фиксирующих лапок, составляющего, например, около 2 Н.

Исходя из положения на фиг.9а сначала удаляют корпус 30 поршневого штока, в результате чего последний свободен и может быть приведен в действие. В начале приведения в действие поршневой шток 29 давит на пробку 31 карпулы и перемещает карпулу 12 с переливным узлом 75 вперед на путь 79. При этом внешние пружинящие фиксирующие лапки 76 переливного узла 75 принудительным образом выходят из кольцевой канавки 77 и в процессе движения вперед снова фиксируются в кольцевой канавке 78 задней части 5 корпуса.

Одновременно цилиндрическая пробка 11 пробивается соединительной канюлей 18, которая проходит путь 80, соответствующий пути 79, так что теперь переднее острие канюли оказывается внутри первой камеры 1 стеклянного цилиндра 23. При этом игольная насадка 81 переливного узла 75 герметизирует коническую выемку 82 цилиндрической пробки 11. На игольной насадке 81 предусмотрены пружинящие элементы, которые на этом этапе фиксируются в конической выемке 82 цилиндрической пробки 11 и соединяют, таким образом, переливной узел 75 с цилиндрической пробкой 11. Это, в частности, препятствует повторному удалению переливного узла 75 с цилиндрической пробки 11 и затеканию жидкости в пространство между внутренней частью 5 корпуса и карпулой 12. Достигнутое положение на фиг.9b блокировано посредством фиксации стопора 40 поршневого штока 29.

В процессе дальнейшего движения из положения на фиг.9b в положение на фиг.9с преодолевается тормозящее усилие внутренних пружинящих фиксирующих лапок 74, которое меньше усилия прочной посадки цилиндрической пробки 11 в стеклянном цилиндре 23, и карпула 12 перемещается относительно переливного узла 75 на путь 83, пока своей головкой плотно не упрется в основание переливного узла 75. При этом заднее острие соединительной канюли 18 пробивает сидящую в головке карпулы 12 уплотнительную шайбу 37, так что теперь может быть начато перетекание растворителя по соединительной канюле 18 в первую камеру 1. Соединение между соединительной канюлей 18 и карпулой 12 в этом положении фиксировано другим стопором 40 поршневого штока 29.

В процессе дальнейшего движения из положения на фиг.9с в положение на фиг.9d на поршневой шток 29 продолжают медленно нажимать. Стопоры 40 поршневого штока 29 и его направляющая в тормозном цилиндрическом выступе действуют при этом в качестве тормоза, препятствующего слишком быстрому движению поршневого штока 29 вперед. После прохождения пути 84 ощутимое возрастание сопротивления сигнализирует о том, что достигнуто положение по фиг.9d и растворитель из карпулы 12 перетек в первую камеру 1. В первой камере 1 лиофилизат 26 растворяется. При затекании растворителя в первую камеру 1 в ней возникает давление, которое в сочетании с описанным тормозящим действие системы поршневой шток/стопоры противодействует слишком быстрому впрыску растворителя, так что можно в самой значительной степени избежать пенообразования во время перетекания растворителя в первую камеру 1. Положение цилиндрической пробки 11 в первой камере 1 в сочетании с переливным узлом 75 фиксируется стопором 40 поршневого штока. После реконституции действующего вещества (лекарственное средство) инъектор для надежности слегка встряхивают и раствор проверяют на наличие частиц.

В положении на фиг.9d первая камера 1 содержит реконституированное действующее вещество 85 и воздух 86. Инъектор следует держать в этот момент затвором 72 вверх. Только теперь затвор 72 снимают с инъектора и насаживают инъекционную канюлю 49. Стерильность инъектора и соответственно инъекционного раствора гарантирована вплоть до насаживания инъекционной канюли 49. После насаживания инъекционной канюли 49 воздух вытесняют и вводят требуемое количество раствора, причем проходится путь 87. Чтобы при необходимости можно было ввести также лишь частичное количество действующего вещества 85, на стеклянный цидиндр 23 или на переднюю часть 4 корпуса нанесена шкала 88. После ввода количества раствора соответствующий предохранительный стопор 40 поршневого штока 29 автоматически фиксируется в корпусе 3 карпулы и блокирует поршневой шток 29 в конечном положении. Таким образом, манипулирование инъектором (извлечение поршневого штока) больше невозможно.

Во избежание повреждений зараженной бактериями инъекционной иглой 49 после инъекции корпус 30 поршневого штока просто надевают на переднюю часть 4 корпуса, как это показано на фиг.9е, в результате чего корпус 30 неразъемно блокирован. Закрытый теперь с обеих сторон инъектор, которым больше нельзя манипулировать, может быть теперь без проблем и опасности травматизма утилизирован.

Для порядка следует в заключение указать на то, что для лучшего понимания конструкции устройства оно и его детали изображены частично не в масштабе и/или в увеличенном и/или в уменьшенном виде. Задача, лежащая в основе самостоятельных изобретательских решений, может быть взята из описания.

Прежде всего, отдельные изображенные на фигурах варианты могут образовывать самостоятельные изобретательские решения. Относящиеся к ним задачи и их решения приведены в подробных описаниях этих фигур.

Перечень ссылочных позиций

1 - первая камера

2 - вторая камера

3 - корпус

4 - передняя часть корпуса

5 - задняя часть корпуса

6 - передний конец корпуса

7 - задний конец корпуса

8 - место соединения частей 4 и 5 корпуса

9 - затвор

10 - уплотнительный элемент в затворе 9

11 - цилиндрическая пробка/поршень

12 - карпула

13 - отверстие

14 - мембрана в отверстии 13

15 - дополнительная мембрана

16 - соединительное средство

17 - направляющая канюли

18 - соединительная канюля

19 - конец канюли со стороны выдачи

20 - конец канюли со стороны карпулы

21 - защитный колпачок карпулы

22 - углубление

23 - стеклянный цилиндр

24 - горлышко стеклянного цилиндра 23

25 - адаптер

26 - лиофилизат

27 - колпачок

28 - опорная решетка

29 - поршневой шток

30 - корпус поршневого штока

31 - пробка карпулы

32 - опора для пальцев

33 - соединительный фланец

34 - этикетка на соединительном фланце 33

35 - этикетка на частях 4 и 5 корпуса

36 - заплечик карпулы

37 - уплотнительная шайба карпулы

38 - отбортованный колпачок карпулы

39 - опора карпулы

40 -стопоры

41 - тормозной цилиндрический выступ

42 - сварка соединительного фланца 33

43 - тормозное утолщение цилиндрической пробки 11

44 - тормозящее ребро

45 - байпасы

46 - фиксирующий выступ колпачка 27

47 - пружинящие фиксирующие лапки

48 - кольцевая канавка

49 - инъекционная канюля

50 - канавка в стеклянном цилиндре

51 - соединительная насадка

52 - гнездо для соединительной канюли 18

53 - кольцо круглого сечения

54 - тормозящие выступы

55 - мембрана

56 - фланец

57 - режущие средства

58 - соединительная деталь

59 - байонетная муфта

60 - фиксирующие средства

61 - предохранительный колпачок

62 - предохранительный штифт

63 - корпус пружины

64 - пружина

65 - соединение

66 - толкатель

67 - фиксирующий крючок

68 - фиксирующая шайба

69 - заглушка

70 - отверстие

71 - адаптер

72 - затвор

73 - кольцо круглого сечения

74 - внутренние пружинящие фиксирующие лапки

75 - переливной узел

76 - внешние пружинящие фиксирующие лапки

77 - кольцевая канавка

78 - кольцевая канавка

79 - путь

80 - путь

81 - игольная насадка

82 - коническая выемка в цилиндрической пробке 11

83 - путь

84 - путь

85 - действующее вещество

86 - воздух

87 - путь

88 - шкала

Реферат

Изобретение относится к медицине. Устройство содержит продолговатый корпус с передним со стороны выдачи концом и противоположным ему задним концом. В корпусе в зоне переднего конца выполнена или расположена первая камера с находящимся в ней лиофилизатом, которая на своем обращенном к переднему концу корпуса конце плотно закупорена съемным затвором, а в направлении заднего конца корпуса - поршнем. В корпусе в зоне заднего конца выполнена или расположена вторая камера, по меньшей мере, с одним отверстием, которое сообщает вторую камеру с окружающей атмосферой и запечатано мембраной, проницаемой для газа, но не для бактерий. Во второй камере расположена содержащая растворитель карпула, обращенная от переднего конца корпуса сторона которой плотно закупорена перемещаемой в ней пробкой. На заднем конце корпуса расположены предназначенные для взаимодействия с пробкой карпулы исполнительные средства, снабженные фиксирующими средствами, которые обеспечивают движение исполнительных средств только в направлении переднего конца корпуса и препятствуют обратному движению. Способ приготовления действующего вещества в упомянутом устройстве заключается в том, что сначала поршнем плотно закупоривают противоположный стороне выдачи конец первой камеры, затем действующее вещество вводят через горлышко со стороны выдачи в первую камеру и лиофилизуют в ней, после чего горлышко плотно закупоривают затвором. Изобретения обеспечивают надежное хранение лиофилизованного действующего вещества и стерильное хранение, заключающееся в том, чтобы лиофилизат и реконституированное действующее вещество в процессе смешивания

Формула