Быстрорастворимая фармацевтическая композиция - RU2566269C2

Описание

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассматриваемое изобретение относится к быстрорастворимым фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в лечении и профилактике заболеваний у млекопитающих, в частности людей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Быстрорастворимые фармацевтические лекарственные формы, предназначенные для высвобождения активного ингредиента в полости рта, хорошо известны и могут применяться для доставки широкого диапазона лекарственных средств (Critical Reviews in Therapeutic Drugs Carrier Systems, 21 (6): 433-475 (2004); SeagerH. (1998), J. Phar. Pharmacol 50: 375-382; Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).

В быстрорастворимой лекарственной форме лекарственное средство может быть физически заключено в матрицу, состоящую, например, из маннита и рыбного желатина (EP 1501534; EP 1165053), модифицированного крахмала (US 6509040), пуллулана в комбинации с аминокислотой (EP 1803446) или мальтодекстрина в комбинации с сорбитом (US 2004/0228919). Раствор, суспензия или дисперсия лекарственного средства и вещества-носителя могут быть помещены в блистерные ячейки, заморожены и после этого лиофилизированы. Однако лекарственные формы, изготовленные таким способом, обычно являются хрупкими и ломкими, обладают ограниченной физической прочностью и не могут выдерживать никакого давления. К тому же дозированные единицы, изготовленные подобным образом, трудно упаковывать и распаковывать.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагаются новые быстрорастворимые пероральные фармацевтические композиции, обычно в стандартной лекарственной форме, обычно пероральные лиофилизаты (также называемые перорально распадающимися таблетками). Быстрорастворимые лекарственные формы по изобретению имеют относительно высокий предел прочности на разрыв (то есть силу, необходимую для распадения таблетки в испытании на трехточечный изгиб) с одной стороны и быструю(ое) распадаемость/растворение с другой стороны. Этот относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет, среди прочего, легко, без распадения, вынимать композицию из ее контейнера, обычно блистерной упаковки. Со стандартной лекарственной формой по изобретению обычно можно обращаться так же как с обычной прессованной таблеткой, когда распадение происходит только при контакте с водной жидкостью или со слюной во рту.

В одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая открытую матричную сеть, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сеть состоит из левана.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая матрицу, несущую фармацевтически активный ингредиент, которая быстро разрушается при контакте с водным раствором или со слюной, где указанная матрица содержит леван.

Фармацевтическая композиция по изобретению уникальна, так как она имеет относительно высокий предел прочности на разрыв с одной стороны и быстрое растворение в водной среде или в слюне с другой стороны.

Относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет обращаться с композицией так же, как и с обычной прессованной таблеткой, включая, в частности, извлечение из упаковки, в которой она содержится, например из блистерной упаковки, без риска повредить эту лекарственную форму пальцами. Несмотря на такой предел прочности на разрыв, композиция по изобретению быстро разрушается при контакте с водной средой или со слюной, в частности композиция быстро разрушается при пероральном приеме. Распадение в водной среде или в полости рта при потреблении (когда она разрушается при контакте со слюной) обычно происходит в пределах менее чем 30 секунд, и обычно в пределах менее чем 10 секунд, иногда менее 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже 1 секунды.

Таким образом, в изобретении также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющий такой предел прочности на разрыв, который позволяет потребителю обращаться с композицией (обычно в стандартной лекарственной форме) так же как с прессованной таблеткой, где фармацевтическая композиция по изобретению обычно имеет предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,05 до 1,6 Н/мм² и высокую скорость растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции разрушается в водной среде или в слюне менее чем за 30 секунд, иногда менее чем за 10 секунд и даже менее чем за 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, или 1 секунду.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена путем сублимации растворителя (например воды), например в процессе сублимационной сушки, из жидкого препарата, который содержит активный ингредиент и матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворе. Согласно одному воплощению количества, соответствующие однократной дозе жидкого препарата, помещают в углубления и затем осуществляют сублимацию, получая посредством этого (после сублимации) фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме. Углубления могут представлять собой углубления открытой блистерной упаковки и после стадии сублимации и образования посредством этого в углублении твердой стандартной лекарственной формы композиции, герметизирующую пленку или фольгу помещают над углублениями с получением герметично закрытой блистерной упаковки.

В данном изобретении также предлагается способ получения фармацевтической композиции, который включает сублимацию растворителя из жидкого препарата, содержащего фармацевтически активный ингредиент и леван в растворителе.

В изобретении также предлагается способ изготовления фармацевтической композиции, включающий (а) получение раствора, содержащего леван и активный ингредиент в растворителе; (б) замораживание указанного раствора; (в) сублимацию растворителя из замороженного раствора, где фармацевтическая композиция, полученная таким образом, представляет собой быстро диспергируемую лекарственную форму, которая разрушается в пределах менее чем 30 секунд при контакте с водным раствором или со слюной.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагается быстрорастворимая, обычно диспергируемая во рту фармацевтическая композиция, как правило, полученная и представленная в стандартной лекарственной форме, обычно в форме перорального лиофилизата, содержащая активный ингредиент и один или более эксципиентов. По меньшей мере один из эксципиентов, обычно главный матрицеобразующий агент, представляет собой полисахарид леван.

Ниже приведены некоторые термины, используемые выше и ниже в данном описании изобретения и формуле изобретения:

Термины «активный ингредиент» или «фармацевтически активный ингредиент» в данном описании изобретения используются взаимозаменяемо.

Термин «фармацевтическая композиция» и «композиция» используются в данном описании изобретения взаимозаменяемо по отношению к фармацевтической композиции по изобретению.

Термин «стандартная лекарственная форма» или «лекарственная форма» используются в данном описании изобретения по отношению к указанной композиции, которую готовят в виде препарата с количеством активного фармацевтического ингредиента (API) в дозе для введения целевому пациенту в виде однократной дозы. Стандартная лекарственная форма может быть адаптирована в зависимости от природы активного ингредиента, показания, стадии заболевания и разных других по существу известных факторов для одного, двух, трех или любого другого количества введений в сутки.

Следует понимать, что термин «несущий» охватывает любую форму взаимодействия между активным ингредиентом и матрицей, которое позволяет матрице удерживать и/или содержать некоторое количество активного ингредиента и высвобождать его в водной среде или в слюне при распадении матрицы.

Следует понимать, что термин «матрица» означает твердую среду-носитель для активного ингредиента. Матрица содержит один или более эксципиентов. Эксципиенты, которые образуют матрицу, иногда могут упоминаться в данном описании изобретения как «матрицеобразующие агенты» и каждый из указанных агентов как «матрицеобразующий агент».

Следует понимать, что термин «открытая матричная сеть» охватывает матрицу из водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя (матрицеобразующего(их) агента(ов)), имеющую распределенные по всей площади поры. Матрица быстро разрушается при контакте с водным раствором или со слюной.

В одном воплощении леван является единственным матрицеобразующим агентом в композиции. В еще одном воплощении в композиции могут присутствовать один или более вспомогательных матрицеобразующих агентов.

Неограничивающие примеры сахаров, сахарных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, полисахаридов, белков, аминокислот, камедей и тому подобного, которые являются полезными в качестве вспомогательных матрицеобразующих агентов, включают, без ограничения ими, маннит, трегалозу, рафинозу, инозит, пуллулан, сахарозу, лактозу, декстрозу, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, изомальт, аланин, аргинин, треонин, глицин, цистеин, серии, гистидин, валин, пролин, лизин, аспарагин, глутамин, рибозу, глюкозу, галактозу, фруктозу, мальтозу, мальтотриозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, вигум и так далее.

Как правило, основная часть композиции может представлять собой матрицу. Так, процентное содержание матрицы из левана может приближаться к 100%. Количество вспомогательного матрицеобразующего агента, полезного в соответствии с настоящим изобретением, может находиться в диапазоне от примерно 0 до примерно 90%.

В одном воплощении изобретения леван является главным матрицеобразующим агентом в композиции. В еще одном воплощении композиция также содержит маннит, или раффинозу, или трегалозу, или их комбинации в качестве вспомогательного матрицеобразующего агента.

В одном воплощении леван представляет собой матрицеобразующий агент, составляющий 10-99,99% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 30-75% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 40-70% от всей массы композиции. В еще одном воплощении леван составляет 50-65% от всей массы композиции.

В других воплощениях в качестве вспомогательных матрицеобразующих агентов используют маннит, или трегалозу, или рафинозу, или их комбинации, составляющие 0-89,99% от общей массы композиции. В одном воплощении эти вспомогательные матрицеобразующие агенты составляют 15-50% от всей массы композиции. В еще одном воплощении эти вспомогательные матрицеобразующие агенты составляют 25-50% от всей массы композиции.

Таким образом, композиция по изобретению может представлять собой композицию, содержащую леван в качестве главного матрицеобразующего агента и маннит, или трегалозу, или рафинозу (или их комбинации) в качестве вспомогательного матрицеобразующего агента, где леван составляет 10-99,99% (все % ингредиента являются масс./масс. и означают массу указанного ингредиента в массе всех компонентов объединенной композиции), и вспомогательный матрицеобразующий агент составляет 0-89,99%, обычно 25-50%. Содержание активного ингредиента обычно (но не исключительно) может составлять вплоть до 90% всей композиции, обычно в диапазоне 0,01-70% в зависимости от природы активного ингредиента. В одном воплощении активный ингредиент составляет 0,01-1% от всей массы композиции. В еще одном воплощении активный ингредиент составляет 0,5-2% от всей массы композиции. В еще одном воплощении активный ингредиент составляет 5-30% от всей массы композиции. В других воплощениях активный ингредиент составляет 20-40% от всей массы композиции. В еще одних воплощениях активный ингредиент составляет 60-90% от всей массы композиции.

В одном воплощении композиция по изобретению не содержит рыбный желатин. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит модифицированный крахмал. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит пуллулан в комбинации с аминокислотой. В еще одном воплощении композиция по изобретению не содержит мальтодекстрин в комбинации с сорбитом.

Следует понимать, что термины «распадаемость» и «растворимость» в данном описании изобретения используются взаимозаменяемо и означают время, необходимое для растворения или распадения композиции по изобретению в водном растворе или с помощью слюны в полости рта.

Следует понимать, что «пероральная растворимость» при использовании в данном описании изобретения означает время, необходимое для растворения композиции по изобретению в полости рта.

Следует понимать, что «скорое/быстрое распадение/растворение» при использовании в данном описании изобретения включает распадение по меньшей мере 80% композиции по изобретению, обычно 90% и более типично 100% композиции в водной среде или в слюне (в полости рта) в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд и иногда даже в пределах 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.

Примерами водной среды при использовании в данном описании изобретения является вода, или буфер (например дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, гидрофофат натрия), или искусственная слюна, как описано в Morjaria et. al (May 2004), Dissolution Technologies 12-15.

Слюна при использовании в данном описании изобретения относится к слюне в полости рта млекопитающего, в частности человека.

Следует понимать, что «предел прочности на разрыв» при использовании в данном описании изобретения представляет собой силу, необходимую для того, чтобы разрушить таблетку, измеренную в испытании на трехточечный изгиб, где таблетку подвергают напряжению изгиба (Mohd et al. (2002), Drugs Development in Industrial Pharmacy 28 (7): 809-813).

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм². В еще одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,15-1,4 Н/мм². В еще одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,3 - 0,85 Н/мм².

Полагают, что фармацевтическая композиция по изобретению имеет высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд. В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,15 до 1,4 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,3 до 0,85 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,15 до 1,4 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В еще одном воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,3 до 0,85 Н/мм² и высокую скорость распадения/растворения, такую что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

Открытая матричная сеть позволяет жидкости попадать в лекарственную форму через поры й распространяться по ее внутренней части. Пропитывание водными средами (такими как слюна, вода и так далее) подвергает вещество-носитель как во внутренней, так и на наружной части лекарственной формы воздействию водных сред или слюны, в результате чего сеть вещества-носителя быстро распадается/растворяется.

Открытая матричная структура имеет пористую природу и усиливает распадение лекарственной формы по сравнению с обычными твердыми формованными фармацевтическими лекарственными формами, такими как (гранулированные и пресованные) таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Быстрое распадение приводит к быстрому высвобождению активного ингредиента, несомого матрицей.

В данном изобретении вещество-носитель открытой матричной сети представляет собой леван или его производное.

Леван (также имеющий название леавен, левулозан, полифруктозан, полифруктоза и полилевулан) представляет собой полимер фруктозы C₆H₁₂O₆. Леван представляет собой полисахарид с β-(2->6) связями между фруктозными кольцами, где цифры указывают атомы углерода во фруктозном кольце, которые являются связанными, а β- характеризует стереохимическое взаимоотношение. Леваны также были описаны как фруктаны, в которых преобладающая гликозидная связь между D-фруктофуранозидными мономерными единицами представляет собой β-(2->6). Леваны как правило продуцируются микроорганизмами и не встречаются как высокомолекулярные соединения в растениях. Некоторые низкомолекулярные леваны, имеющие молекулярную массу менее 100000 Дальтон, могут встречаться в злаковых травах.

Следует понимать, что «леван» при использовании в данном описании изобретения включает леван, полученный из любого источника, такого как, но без ограничения ими, A. indicus, A. versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp., Actinomycenes sp., Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis, Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus, Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans, Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides, Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Psuedomonas Fluorescens, Pseudomonas Syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Streptococcus bovis, Streptococcus mutans, Streptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymomonas mobilis и так далее. В конкретном воплощении леван получают из видов Zymomonas и Bacillus. В более конкретном воплощении леван получают из Zymomonas mobilis.

Следует понимать, что производные левана (например, описанные в WO 98/03184) также можно применять вместо левана.

Фармацевтически активный ингредиент может включать любой фармацевтический ингредиент, такой как лекарственное средство, соединение, пептид, нуклеотид и так далее.

Неограничивающими примерами лекарственных средств, которые может нести открытая матричная сеть по данному изобретению, являются анальгетики, альфа-блокаторы, антиаллергические, противоастматические (аллергический ринит, хроническая крапивница), противовоспалительные, антацидные, антигельминтные, антиаритмические агенты, противоартритные, антибактериальные, анксиолитические средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические, противодиарейные средства, антидиуретики, антиэпилептические, противогрибковые, противоподагрические, антигипертензивные средства, средства против недержания мочи, против бессонницы, против малярии, против мигрени, антимускариновые, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, антипротозойные, противоревматические средства, средства против ринита, антиспазматические, антитиреоидные, противовирусные средства, анксиолитики, седативные, снотворные средства и нейролептики, бета-блокаторы, средства против доброкачественной гиперплазии (ВНР), кардиальные инотропные агенты, кортикостероиды, средства для подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, средства против диабетического гастростаза, диуретики, ферменты, антипаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, средства против бесплодия, эндометриоза, средства гормонозаместительной терапии, агенты, регулирующие липиды, местные анестетики, нервно-мышечные агенты, нитраты и антиангинальные агенты, средства против менструальных расстройств, укачивания, боли, противорвотные, средства против двигательных расстройств, пищевые агенты, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, средства для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированной химиотерапией и после операции, ингибиторы протонного насоса, средства против шизофрении, половые гормоны и контрацептивы, средства против припадка/панического расстройства, сексуальной дисфункции (мужской и женской), спермициды, стимуляторы при дисфункциях мочеиспускания, ветеринарные средства и так далее.

Конкретными неограничивающими примерами этих лекарственных средств являются:

Альфа-блокаторы: тамсулозин.

Анальгетики и противовоспалительные агенты: аспирин, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, парацетамол.

Антацидные средства: гидроксид алюминия, карбонат магния, трисиликат магния, гидроталцит, диметикон.

Антигельминтные средства: албендазол, гидроксинафтоат бефениума, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантел-эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат, тиабендазол.

Противоаллергические средства: дезлоратидин, лоратидин, монтелукаст, монтелукаст натрия, цетиризин, фексофенадин, эбастин.

Антиаритмические агенты: амиодарона HCl, дизопирамид, флекаинида ацетат, хинидина сульфат.

Антибактериальные агенты: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацина HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никоумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, циклазиндол, мапротилина HCl, миансерина HCl, нортриптилина HCl, тразодона HCI, тримипрамин малеат.

Противодиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Противодиарейные: атропина сульфат, кодеина фосфат, со-фенотроп, дифеноксин, лоперамида гидрохлорид, сульфасалазин, месалазин, олсалазин, кортикостероиды, преднизолон.

Антидиуретики: десмопрессин, десмопрессина ацетат.

Противоэпилептические: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсукцимид, метилфенобарбитон, оксакарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсукцимид, примидон, султиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые агенты: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, интраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазола нитрат, тербинафина HCl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Противоподагрические агенты: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Антигипертензивные агенты: амлопидин, бенидипин, дародипин, дилтиазема HCl, диазоксид, фелодипин, гуанабенз ацетат, индорамин, исрадипин, миноксидил, никардипина HCl, нифедипин, нимодипин, феноксибензамина HCl, празозина HCl, резерпин, теразозина HCl.

Препарат против бессонницы: золпидем.

Противомалярийные средства: амодиахин, хлорохин, хлорпрогуанила HCl, галофантрина HCl, мефлохина HCl, прогуанила HCl, пириметамин, хинина сульфат.

Агенты против мигрени: ризатриптан, дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат, метисергида малеат, пизотифена малеат, суматриптана сукцинат, кофеин.

Антимускариновые агенты: оксибутинин, толтеродин, атропин, бензгексола HCl, бипериден, этопропазина HCl, гиосцина бутилбромид, гиосциамин, мепензолата бромид, орфенадрин, оксифенциклимина HCl, тропикамид.

Противоопухолевые агенты и иммунодепрессанты: аминоглутетимид, амсакрин, азатиопрен, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазина HCl, тамоксифена цитрат, тестолактон.

Антипротозойные агенты: бензнидазол, клиохинол, декоквинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанида фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, нимодазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.

Противоревматические агенты: ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, кетопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, пироксикам, аспирин, бенорилат, ауранофин, пеницилламин.

Средства против ринита, средства против крапивницы: цетиризин, фексофенадин, эбастин, доратидин, монтелукаст.

Антиспазматическое средство: флороглуцинол безводный.

Антитиреоидные агенты: карбимазол, пропилтиоурацил.

Противовирусные средства: ацикловир, амантадина гидрохлорид, фамцикловир, зидовудин, диданозин, залцитабин, фоскарнет натрия.

Анксиолитики, седативные средства, снотворные средства и нейролептики: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорфенирамин, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клоназепам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксола деканоат, флуфеназина деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин, фенилэфрин, пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрина HCl, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

β-Блокаторы: ацебутолол, альпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропанолол.

Сердечные инотропные агенты: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид С, медигоксин.

Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказона пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Средства для подавления кашля: кодеина фосфат, декстрометорфан, гвайфенезин, фолкодин, диаморфин, метадон.

Цитотоксические средства: ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, цитотоксические антитела, доксорубицин, эпирубицин, пликамицин, блеомицин, метотрексат, цитарабин, флударабин, гемцитабин, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид.

Противоотечные средства: псевдоэфедрина гидрохлорид.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлюазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Ферменты: панкреатин, пепсин, липаза.

Эпилепсия: габапентин.

Антипаркинсонические агенты: бромокриптина мезилат, лизурида малеат, селегилин, лара-фторселегилин, лазабемид, разагилин, 2-BUMP [N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин], М-2-РР [N-метил-N-(2-пентил)-пропаргиламин], MDL-72145 [бета-(фторметилен)-3,4-диметокси-бензолэтанамин], мофегилин, апоморфин, N-пропилнорапорфин, каберголин, метерголин, наксаголин, перголид, пирибедил, ропинирол, тергурид, квинаголид.

Желудочно-кишечные агенты: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилата HCl, домперидон, метоклопрамид, фамотидин, лоперамид, месалазин, низатидин, эзомепразол, метопимазин, пантопразол, ондансетрона HCl, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, ранитидина HCl, сульфасалазин, ланзопразол.

Антагонисты гистаминовых рецепторов: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадина HCl, дименгидринат, флунаризина HCl, лоратадин, меклозина HCl, оксатомид, терфенадин, трипролидин.

Гормонозаместительная терапия: дидрогестерон.

Гипертензия: эналаприл.

Лактация: окситоцин, агонисты окситоцина.

Агенты, регулирующие липиды: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.

Местные анестезирующие средства: аметокаин, амилокаин, бензокаин, букрикаин, бупивакаин, бутакаин, бутаниликаин, бутоксикаин, бутиламинобензоат, картикаин, хлорпрокаин, цинхокаин, клибукаин, клормекаин, кока, кокаин, циклометикаин, диметизохин, диперодон, диклокаин, этилхлорид, этил-пара-пиперидинацетиламинобензоат, этидокаин, гексилкаин, изобутамбен, кетокаин, лигнокаин, мепивакаин, меприлкаин, миртекаин, октакаин, оксетазаин, оксибупрокаин, паретоксикаин, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропранокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ропивакаин, толикаин, трикаин, тримекаин, вадокаин.

Укачивание: дифенгидрамин.

Нервно-мышечные агенты: пиридостигмин.

Нитраты и другие антиангинальные агенты: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, пентаэритритола тетранитрат.

Питательные агенты: бетакаротин, витамины, такие как витамин А, витамин B₂, витамин D, витамин Е, витамин K, минералы.

Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, пентазоцин.

Пероральные вакцины: для предупреждения или ослабления симптомов таких заболеваний, как грипп, туберкулез, менингит, гепатит, коклюш, полиомиелит, столбняк, дифтерия, малярия, холера, герпес, брюшной тиф, ВИЧ, СПИД, корь, болезнь Лайма, диарея путешественника, гепатит А, В и С, средний отит, лихорадка денге, бешенство, парагрипп, краснуха, желтая лихорадка, дизентерия, болезнь легионеров, токсоплазмоз, ку-лихорадка, геморрагическая лихорадка, аргентинская геморрагическая лихорадка, кариес, болезнь Чагаса, инфекция мочевых путей, вызванная Е. coli, пневмококковое заболевание, свинка, чикунгунья, сенная лихорадка, астма, ревматоидный артрит, карцинома, кокцидиоз, атипичная чума птиц, энзоотическая пневмония, лейкемия кошек, атрофический ринит, эпилепсия, ящур и пневмония свиней или для предупреждения или ослабления симптомов заболеваний, вызванных Vibrio species, Salmonella species, Bordetella species, Haemophilus species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia species, Streptococcal species, Norwalk Virus, Escherischia coli, Helicobacter pylori, Rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovirus, Epstein Barr Virus, Japanese Encephalitis Virus, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia species, Respiratory Syncytial Virus, Klebsiella species, Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Parvovirus, Campylobacter species, Rickettsia species, Varicella zoster, Yersinia species, Ross River Virus, J.C. Virus, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi и Pasteurella haemolytica.

Дисфункции мочеиспускания: тамсулозин, троспия хлорид, толтеродин, оксибутинин.

Белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства: рекомбинантные гормоны и изогормоны, рекомбинантные цитокины, рекомбинантные плазминогены, TNF-рецепторный (рецептор фактора некроза опухоли) слитый белок, моноклональные антитела, нуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, гликопротеины и адгезивные молекулы.

Ветеринарный артрит: тепоксалин.

Половые гормоны и контрацептивные средства: кломифена цитрат, даназол, дезогестрел, этинилэстрадиол, этинодиол, этинодиола диацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норэтистерона энантат, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, дидрогестерон, прогестерон, станозолол, стильбоэстрол, тестостерон, тиболон.

Шизофрения; оланзапин, ницерголин.

Сексуальная дисфункция: каберголин, окситоцин, тадалафил, силденафил, варденафил.

Спермициды: ноноксинол 9.

Стимулирующие средства: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, мазиндол, пемолин.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой десмопрессина ацетат. В этом воплощении лекарственную форму можно применять для задержки мочеиспускания или в лечении или предупреждении недержания, первичного ночного энуреза (PNE), никтурии или центрального несахарного диабета. В одном воплощении количество десмопрессина ацетата в композиции составляет 0,01-2,00% масс./масс. В еще одном воплощении количество десмопрессина ацетата в композиции составляет 0,04-1,00% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой лоратидин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, для облегчения назальных или неназальных симптомов аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. В одном воплощении количество лоратидина в композиции составляет 20-40% масс./масс. В еще одном воплощении количество лоратидина в композиции составляет примерно 25-40% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой фамотидин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, патологических состояний с повышенной секрецией (например, синдрома Золлингера-Эллисона и полиэндокринного аденоматоза). В одном воплощении количество фамотидина в композиции составляет 50-90% масс./масс. В еще одном воплощении количество фамотидина в композиции составляет 60-90% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой монтелукаст натрия. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в профилактике и длительном лечении астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой. В одном воплощении количество монтелукаста натрия в композиция составляет 5-40% масс./масс. В еще одном воплощении количество монтелукаста натрия в композиции составляет 5-30% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой ондансетрон. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в предупреждении послеоперационной тошноты и/или рвоты, а также в предупреждении тошноты и/или рвоты, ассоциированных с химиотерапией и радиотерапией ракового заболевания. В одном воплощении количество ондансетрона в композиция составляет 10-30% масс./масс. В еще одном воплощении количество ондансетрона в композиции составляет примерно 20% масс./масс.

Фармацевтическая лекарственная форма по изобретения распадается при контакте с жидкостью (водной средой или слюной), посредством этого высвобождается активный ингредиент.

Обычно фармацевтическая лекарственная форма по изобретения представляет собой распадающуюся в полоти рта фармацевтическую лекарственную форму, которая распадается во рту в пределах 30 секунд, обычно 10 секунд или менее.

Следует понимать, что термин «распадающаяся в полоти рта» при использовании в данном описании изобретения охватывает твердую лекарственную форму, которая распадается или растворяется во рту в пределах (самое большее) 30 секунд. В других воплощениях распадающаяся в полоти рта лекарственная форма распределяется во рту в пределах 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже в пределах 1 секунды.

Подходящим путем введения для лекарственной формы по данному изобретению является пероральное введение, включая буккальное и сублингвальное введение. В конкретном воплощении лекарственную форму вводят сублингвально. Лекарственные формы по изобретению можно также помещать на язык, или за щеку, или к десне.

Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению адаптированы для доставки активного ингредиента, например, в полость рта. Активное вещество может абсорбироваться через слизистую оболочку в месте введения, например через сублингвальную слизистую оболочку, и/или иным образом, в случае перорального введения, из полости рта (например, через щечную и/или десневую слизистую оболочку) и/или из желудочно-кишечного тракта для системного распределения.

Точная доза и режим введения лекарственной формы обязательно будут зависеть от терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, и. могут варьироваться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, возраста и состояния отдельного пациента, которому следует вводить данное лекарственное средство. Иногда пациенты могут быть проинструктированы принимать две или любое другое количество стандартных лекарственных форм на одно введение, или иногда только части, такой как половина или четвертая часть стандартной лекарственной формы, на одно введение.

Лекарственная форма по изобретению достигает баланса технических качеств: предела прочности на разрыв, стабильности и быстрой распадаемости. Она может быть изготовлена посредством известной лиофилизатной технологии. Ее можно хранить (и упаковывать) в блистеры, но, благодаря ее прочности на разрыв, можно также хранить и/или упаковывать в бутыли или оставлять нерасфасованной. В данном изобретении такие результаты достигаются за одну стадию обработки, без необходимости прибегать к многочисленным стадиям, включая гранулирование.

К дополнение к ингредиентам, рассмотренным ранее, матрица также может включать другие эксципиенты (дополнительные агенты, вспомогательные агенты) такие как, без ограничения ими, наполнители, матрицеобразующие агенты, загустители (включая, без ограничения ими, гуаровую камедь и ксантановую камедь), связывающие вещества, разбавители, смазывающие вещества, pH-регулирующие агенты, защитные агенты, усилители вязкости, капиллярные агенты, нешипучие разрыхлители, шипучие разрыхлители, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, увлажняющие агенты, красители, ароматизирующие агенты, маскирующие вкус агенты, подсластители, консерванты и так далее.

В одном воплощении композиция по изобретению может быть получена сублимацией растворителя из жидкого препарата, содержащего активный ингредиент, леван и возможно вспомогательный(ые) матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворителе. Обычно жидкий препарат помещают в форму, например такую, чтобы после сублимации внутри формы образовалась твердая композиция, обычно в дозированной единице. Форма может представлять собой открытую блистерную упаковку, и тогда твердая дозированная единица образуется в углублении блистерной упаковки, которое затем запечатывают герметизирующей пленкой или фольгой.

В одном воплощении способ включает помещение стандартных дозированных количеств указанного препарата в углубления открытой блистерной упаковки; и затем сублимацию препарата с получением твердых лекарственных форм в указанных углублениях.

Сублимацию можно осуществлять посредством лиофилизации препарата, содержащего активный ингредиент, леван и возможно вспомогательный(ые) матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворителе. В одном воплощении растворитель представляет собой воду.

Таким образом в изобретении раскрыт способ изготовления быстродиспергируемых лекарственных форм посредством лиофилизации комбинации активного ингредиента, левана и возможно вспомогательного(ых) матрицеобразующего(их) агента(ов). Быстродиспергируемая лекарственная форма содержит сеть из активного ингредиента и носителя левана и возможно вспомогательного(ых) матрицеобразующего(их) агента(ов), которая была получена путем сублимации растворителя из жидкого препарата, содержащего активный ингредиент, леван и другие возможные матрицеобразующие агенты. Указанный препарат может представлять собой раствор, суспензию или дисперсию.

Обычно готовят исходный препарат, содержащий активный ингредиент, леван и возможно вспомогательный(ые) матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворителе, с последующей его сублимацией. Сублимацию можно осуществлять посредством сушки препарата из замороженного состояния.

В процессе сушки из замороженного состояния препаратом (в жидкой форме), который содержит активный ингредиент, леван и любой другой возможный матрицеобразующий агент в растворителе, заполняют формы. Каждая форма обычно содержит определенное количество такого раствора с определенным количеством активного ингредиента. Затем препарат в этой форме замораживают, например, пропуская газообразную охлаждающую среду над формой. После замораживания препарата из него сублимируют растворитель. Сублимацию осуществляют в сублимационной камере. В результате образуется несущая активный ингредиент открытая матричная сеть из левана возможно вместе с другими матрицеобразующими агентами, включенными в раствор.

Препарат помещают в форму в процессе лиофильной сушки для получения твердого вещества любой требуемой формы. Перед лиофилизацией форму можно охлаждать и замораживать (например, в туннеле быстрой заморозки или на полках лиофилизатора), например, используя жидкий азот или твердый диоксид углерода. В одном воплощении скорость замораживания составляет от 0,1 до 2°C/минуту. В еще одном воплощении скорость замораживания составляет от 0,5 до 1,5°C/минуту. В еще одном воплощении скорость замораживания составляет от 10 до 260°C/минуту. В еще одном воплощении скорость замораживания составляет от 20 до 260°C/минуту. В еще одном воплощении скорость замораживания составляет от 20 до 160°C/минуту.

После лиофилизации лиофилизированные композиции можно или вынуть из формы, если это желательно, или хранить в ней до последующего применения. Обычно каждая форма сконструирована так, чтобы в ней получалась стандартная лекарственная форма композиции. Полученная таким образом композиция является быстродиспергируемой и разрушается в пределах не более 30 секунд при контакте с жидкостью, обычно в пределах менее 10 секунд.

Растворитель обычно представляет собой воду, но возможно может также содержать сорастворитель (такой как спирт, например трет-бутиловый спирт) для улучшения растворимости химического вещества.

Композиция может содержать pH-корректирующий агент для корректировки pH раствора, из которого готовят лекарственную форму, в диапазоне от 2 до 10, обычно от 3,5 до 9,5 или от 4,5 до 8. Лимонную кислоту, гидроксид натрия и карбонат натрия можно использовать в качестве pH-регулирующего агента, но также можно использовать другие вещества, включая соляную кислоту и яблочную кислоту. Нелетучие pH-регулирующие агенты не будут удалены лиофилизацией или другими способами сублимации и, значит, могут присутствовать в конечном продукте.

При изготовлении быстрорастворимой лекарственной формы по изобретению, используя основной матрицеобразующий агент леван без добавления вспомогательных матрицеобразующих агентов, в процессе лиофилизация можно использовать процесс отжига (температурные сдвиги) с целью сглаживания поверхности лекарственной формы. Такая стадия отжига осуществляется только с эстетической целью и не оказывает влияния ни на растворимость, ни на предел прочности на разрыв полученной лекарственной формы. Когда присутствуют вспомогательные матрицеобразующие агенты, отсутствует необходимость в такой стадии сглаживания отжигом.

Форма может содержать ряд углублений цилиндрической или другой формы, каждое из которых имеет размер, соответствующий желательному размеру лекарственной формы, которая должна образоваться.

В одном воплощении форма представляет собой углубление в листе пленочного материала. Пленочный материал может содержать более одного углубления. Пленочный материал может быть аналогичен используемому в обычных блистерных упаковках, которые используют для упаковки пероральных контрацептивных таблеток и аналогичных лекарственных форм. Например, пленочный материал может быть изготовлен из термопластичного вещества с углублениями, образованными посредством горячего или холодного формования. Поливинилхлоридную пленку можно использовать в качестве пленочного вещества. Также можно использовать ламинаты из пленочного материала.

ПРИМЕРЫ

Далее изобретение описано в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема заявленных изобретений.

А. Вещества, используемые в примерах, представленных ниже

В. Способ получения композиции плацебо

1) Растворить леван и другие эксципиенты, если они присутствуют, в очищенной воде при перемешивании со скоростью от 200 до 500 оборотов в минуту (об/мин).

2) Возможно скорректировать pH раствора, используя раствор лимонной кислоты или NaOH.

3) Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду.

4) Перемешать раствор при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение 15 минут.

5) Дозировать раствор в каждую полость предварительно формованных блистерных листов (обычно используя дозирующую пипетку).

6) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -20 до -110°C.

7) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе.

8) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

9) Запечатать блистеры покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

C1. Композиции

Следующие композиции были получены с использованием способа, описанного в разделе способов «В» выше, путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минута на стадии 6.

Пример 1

Пример 2

Пример 3

Пример 4

Пример 5

Пример 6

Пример 7

Пример 8

Пример 9

Пример 10

Пример 11

Пример 12

Пример 13

C2. Композиции

Следующие композиции изготавливали, используя способ, описанный в «В» в данном описании изобретения выше, путем замораживания блистеров со скоростью 20-160°C/минута в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 14

Пример 15

Пример 16

Пример 17

Пример 18

Пример 19

Пример 20

Пример 21

Пример 22

D. Способ изготовления лекарственных форм, содержащих десмопрессин

1) Растворить леван и другие эксципиенты, если они присутствуют, в очищенной воде при перемешивании со скоростью от 200 до 500 об/мин;

2) Растворить десмопрессина ацетат в очищенной воде и добавить к раствору, полученному на стадии 1.

3) Скорректировать pH раствора, используя раствор лимонной кислоты (5% масс./об.).

4) Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду.

5) Перемешать раствор при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение еще 5-15 мин.

6) Дозировать раствор в ячейки предварительно формованных блистерных листов (обычно используя дозирующую пипетку).

7) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -20 до -110°C.

8) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе.

9) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

10) Запечатать блистеры покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

Е. Композиции десмопрессина

Следующие композиции лиофилизата десмопрессина получали, используя способ, описанный в «D» выше, путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минуту или 20-160°C/минуту на стадии 7.

Пример 23

Пример 24

Пример 25

Пример 26

Пример 27

Пример 28

Пример 29

Пример 30

Пример 31

Пример 32

F. Способ изготовления лекарственных форм, содержащих лоратадин

1) Диспергировать гуаровую камедь в очищенную воду при перемешивании.

2) Приготовить раствор левана и других эксципиентов в воде при перемешивании и добавить этот раствор в раствор гуаровой камеди, полученный на стадии 1, при перемешивании со скоростью 200-500 об/мин.

3) Добавить лоратадин к раствору, полученному на стадии 2, при непрерывном перемешивании со скоростью 200-500 об/мин.

4) Гомогенизировать суспензию лоратадина в течение 10-20 минут до образования однородной суспензии.

5) Скорректировать pH суспензии, используя раствор лимонной кислоты (5% масс./об.).

6) Довести суспензию до конечного объема, используя очищенную воду.

7) Перемешать суспензию при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение еще 5-15 мин.

8) Дозировать полученную суспензию в каждую полость предварительно формованных блистерных листов с периодическим перемешиванием суспензии для сохранения однородности.

9) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -20 до-110°C

10) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе

11) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

12) Запечатать блистер покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

G. Композиции лоратадина

Следующие композиции лиофилизата лоратадина получали, используя способ, описанный в «F» выше, путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минуту или 20-160°C/минуту на стадии 9.

Пример 33

Пример 34

Пример 35

Н. Способ изготовления лекарственных форм, содержащих фамотидин

1) Диспергировать ксантановую камедь или гуаровую камедь в очищенной воде при перемешивании.

2) Растворить леван в растворе, полученном на стадии 1, при скорости перемешивания 200-500 об/мин.

3) Добавить фамотидин к раствору со стадии 2 при непрерывном перемешивании со скоростью 200-500 об/мин до образования соответствующей суспензии.

4) Гомогенизировать суспензию фамотидина, полученную на стадии 3, в течение 10 мин с образованием однородной суспензии.

5) Скорректировать pH суспензии, используя 0,1 н. NaOH.

6) Довести суспензию до конечного объема, используя очищенную воду.

7) Перемешать суспензию при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение еще 5-15 мин.

8) Дозировать полученную суспензию в каждую полость предварительно формованных блистерных листов с периодическим перемешиванием суспензии для сохранения однородности.

9) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -20 до -110°C.

10) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе.

11) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

12) Запечатать блистер покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

I. Композиции фамотидина

Следующие ниже диспергируемые в полости рта лекарственные формы фамотидина получали, используя способ, описанный выше в «Н», путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минуту или 20-160°C/минуту на стадии 9.

Пример 36

Пример 37

Пример 38

Пример 39

J. Способ изготовления лекарственных форм, содержащих монтелукаст натрия

1) Растворить монтелукаст в очищенной воде при перемешивании.

2) Растворить леван и другие эксципиенты, если они присутствуют, в растворе монтелукаста со стадии 1 при перемешивании со скоростью 200-500 об/мин.

3) Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду.

4) Перемешать раствор при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение еще 15 мин.

5) Дозировать раствор в каждую полость заранее формованного блистера.

6) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -60 до -80°C.

7) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе.

8) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

9) Запечатать блистер покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

К. Композиции монтелукаста натрия

Следующие диспергируемые в полости рта лекарственные формы монтелукаста получали, используя способ, описанный в "J" выше, путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минуту или 20-160°C/минуту на стадии 6.

Пример 40

Пример 41

Пример 42

Пример 43

Пример 44

Пример 45

Пример 46

Пример 47

L. Способ изготовления лекарственных форм, содержащих ондансетрон

1) Растворить леван, маннит, метилпарабены, пропилпарабены, pH-корректирующий агент, подсластители и/или ароматизаторы в очищенной воде при перемешивании.

2) Диспергировать ондансетрон при перемешивании со скоростью 200-500 об/мин в растворе, полученном на стадии 1.

3) Довести раствор до конечного объема, используя очищенную воду.

4) Перемешать раствор при скорости перемешивания от 200 до 500 об/мин в течение еще 15 минут.

5) Дозировать раствор в каждую полость заранее формованного блистера.

6) Заморозить заполненные блистеры при температуре в диапазоне от -60 до -80°C.

7) Лиофилизировать блистеры в лиофилизаторе.

8) Поместить блистерный лист, содержащий высушенные лиофилизаты, на перфорированную ленту-носитель блистерупаковочной машины для перемещения блистерных листов через герметизирующее устройство упаковочной машины.

9) Запечатать блистер покровной фольгой и вырубить конечные блистеры.

М. Композиции ондансетрона

Следующие ниже распадающиеся в полоти рта лекарственные формы ондансетрона получали, используя способ, описанный в "L" выше, путем замораживания блистеров со скоростью 0,1-2°C/минуту или 20-160°C/минуту на стадии 6.

Пример 48

Пример 49

N. Сравнительные примеры

Пример 50

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя пуллулан вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-260°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 51

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя НРМС вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 0,1-2°C/минуту на стадии 6.

Пример 52

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя НРМС вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-160°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 53

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя метилцеллюлозу вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 0,1-2°C/минуту на стадии 6.

Пример 54

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя метилцеллюлозу вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-160°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 55

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя трагакант вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 0,1-2°C/минуту на стадии 6.

Пример 56

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя трагакантовую камедь вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-160°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 57

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя рыбный желатин вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 0,1-2°C/минуту на стадии 6.

Полученные лиофилизаты были очень хрупкими и разламывались на более мелкие кусочки. Дальнейшие анализы не могли быть осуществлены.

Пример 58

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя рыбный желатин вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-160°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

Пример 59

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя рыбный желатин вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 0,1-2°C/минуту на стадии 6.

Пример 60

Сравнительные лиофилизаты получали согласно способу, описанному в «В» в данном описании изобретения выше, но используя рыбный желатин вместо левана и замораживая блистеры со скоростью 20-160°C/минуту в течение не более 4 минут на стадии 6.

О. Тесты на распадаемость

Оа. Тест на распадаемость в чашке Петри

В этом тесте измеряют ожидаемое время распадения композиции по изобретению в водной среде, которое является показателем ее распадаемости в слюне.

Скорость распадения всех лиофилизатов на влажной фильтровальной бумаге определяли согласно способу, описанному в заявке РСТ WO 2009002084, страница 12, абзац 129, где испытание выполняли при температуре примерно 25±2°C.

Ob. Измерение перорального времени растворения (ODT) плацебо

Время растворения лиофилизатов плацебо в полости рта определяли согласно способу, описанному в заявке PCT WO 2009002084, страница 12, абзац 132, где лиофилизат помещали на язык здорового взрослого человека и затем измеряли время его полного растворения, в то же время растирая его между языком и верхним небом. Среднее значение ODT вычисляли из данных, полученных от 5 здоровых взрослых человек.

Р. Способ испытания на распадаемость (In vitro DT)

В данном испытании измеряют время распадения композиций по изобретению в водной среде, которое является показателем ее распадаемости в слюне.

Оборудование: Electrolab, Model: ED2 SAPO

Методика: Следовали способу из USP 31-NF 26 (Фармакопея США 31 - Национальный Формуляр 26) (General Chapters, <701> Disintegration (Общие разделы, <701> Распадаемость) и Ph Eur. 1997 (Европейская фармакопея 1997) (2.9.1. Disintegration of tablets and capsules (Распадаемость таблеток и капсул)). Воду заливали в лабораторный стакан и поддерживали при 37°C±0,5°C (используя водяную баню. Лиофилизаты помещали в грузило, изготовленное из медной проволоки диаметром примерно 0,5 мм (±0,05 мм) и длиной примерно 15 мм. Затем лиофилизаты помещали в корзинку блока корзинка-держатель и включали прибор. Время распадения записывали в секундах.

Q. Способ испытания предела прочности на разрыв

Оборудование: Engineering Systems (NOTTM) Ltd, Model: 5 кН Testing Machine

Методика: Процедуру определения предела прочности на разрыв проводили в приборе. Устанавливали в приборе параметры скорости испытания (15 мм/мин), характера разрушения, единицы измерения (Ньютон, [Н]), процента разрушения (80%), нижнего предела (0,1) и расстояния между поддерживающими гранями (4,5 мм). Использовали датчик силы 10 кг и предел прочности на разрыв вычисляли, используя следующую формулу:

Толщину и диаметр измеряли, используя штангенциркуль.

Определили, что предел прочности на разрыв имеющейся в продаже Nimulid-MD, распадающейся во рту таблетки нимесулида, изготовленной обычным способом прессования, равен 1,14 Н/мм².

R. Метод растворения

В этом испытании измеряют растворение (%) в водной среде активного ингредиента композиции по изобретению, которое является показателем скорости высвобождения активного ингредиента из композиции.

Оборудование: Varian, Model: VK7025

Методика: растворимость лиофилизатов, содержащих активный ингредиент, измеряли следующим образом: следовали способу USP 32-NF 27 (General Chapters, <711> Disintegration). Среды для растворения (0,1 н. HCl, фосфатный буфер pH 6,8, ацетатный буфер pH 4,5, или 0,5% SLS в воде) выбирали исходя из активного ингредиента в композиции. Емкости для растворения заполняли подходящим объемом среды (500 мл или 900 мл), исходя из активного ингредиента в композиции, и температуру среды поддерживали равной 37°C±0,5°C, используя водяную баню. Используемый аппарат представлял собой USP type II (лопастной) и был установлен на требуемое количество об/мин (50 об/мин) согласно методике испытания. Образцы отбирали в моменты времени (5 мин, 10 мин, 15 мин и 30 мин), определенные в методике испытания. Образцы анализировали хроматографически или с помощью УФ согласно методике испытания и вычисляли % высвобождения.

Скорости распадения, данные по ODT, in-vitro DT, предел прочности на разрыв и данные по растворению для лиофилизатов, полученных согласно примерам 1-37, и сравнительным примерам 38-48, представлены в таблице 1.

NA - Неприменимо для колонки 3, так как пероральную растворимость измеряли только для лиофилизатов плацебо.

NA - Неприменимо для колонки 6, так как растворимость измеряли для лиофилизата, содержащего только лекарственные вещества.

S. Фармакокинетическое испытание

Сравнительное испытание осуществляли для оценки фармакокинетического профиля композиции из Примера 26 (240 мкг десмопрессина ацетата, леван и маннит) (тестируемая композиция) по сравнению со стандартной композицией, содержащей 240 мкг десмопрессина ацетата, рыбный желатин и маннит (Minirin Melt®). Испытание проводили в параллельных группах путем однократного сублингвального введения соответствующих композиций восьми новозеландским кроликам в каждой лечебной группе. Через определенные интервалы времени в каждой лечебной группе отбирали образцы крови и анализировали их на содержание десмопрессина.

Фармакокинетические параметры рассчитывали для отдельных кроликов, используя некомпартментный анализ. Скорость и степень абсорбции десмопрессина были аналогичными в тестируемых и контрольных композициях, и для тестируемой композиции стандартное отношение С_макс (пиковая или максимальная концентрация) к AUC_Iast (площадь под кривой, вычисленная вплоть до последнего момента отбора проб) находилось в пределах 20% от стандартной композиции. Кроме того, С_макс для тестируемой композиции была выше по сравнению со стандартной композицией.

Реферат

Группа изобретений относится к фармацевтической области и касается быстрорастворимой фармацевтической композиции, содержащей открытую матричную сеть, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сеть содержит леван, а также способа получения описанных композиций. Группа изобретений обеспечивает получение композиции для перорального применения, имеющей относительно высокий предел прочности на разрыв с одной стороны и быстрое растворение в водной среде или слюне с другой стороны. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 60 пр.

Формула