Биосовместимое формованное изделие - RU2722802C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к биосовместимому формованному изделию для поддержания формирования новой кости.

В медицине существует множество случаев, в которых необходимо формирование нового костного материала самим человеком или животным. Это относится, в частности, к стоматологии, если челюстная кость поражена и частично разрушена, например, периодонтитом.

Для целенаправленного роста остеобластов в челюстной кости человека или животного, как известно, в формованном изделии создают полости. В указанных полостях могут расти остеобласты, полностью заполняя дефекты кости или наращивая высоту и/или ширину челюсти. Достоверным недостатком является, в частности, то, что в случае относительно больших повреждений некоторые из таких материалов не обеспечивают достаточную стабильность для удовлетворительного остеогенеза или оссификации и, помимо этого, они резорбируются слишком быстро и неравномерно. В результате задача заполнения или наращивания зачастую не выполняется.

Несмотря на то, что другие материалы резорбируются весьма медленно, они не дают возможности дальнейшего роста остеобластов в верхних слоях, поскольку вследствие длительного времени удерживания барьера уже не существует питательной среды, доступной для роста остеобластов.

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в преодолении недостатков, существующих в известном уровне технике, и в обеспечении формованного изделия, способствующего росту остеобластов.

Указанная цель достигнута посредством биосовместимого формованного изделия в соответствии с пунктом 1. Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения представлены в зависимых пунктах.

В соответствии с настоящим изобретением, представлено биосовместимое формованное изделие, которое служит для поддержания формирования новой кости, в частности, реформирование челюстной кости или части челюстной кости у млекопитающего, предпочтительно у человека. В данном случае формованное изделие подходит для установки на костную основу, в частности, челюстную кость. Биосовместимое формованное изделие согласно настоящему изобретению формуют в виде твердотельного изделия, в котором растут кровеносные сосуды и остеобласты в процессе лечения. Затем происходит формирование кости в процессе постепенной резорбции формованного изделия. С одной стороны, указанное твердотельное изделие обеспечивает достаточную стабильность для реформирования челюстной кости во время роста остеобластов, а с другой стороны, указанное твердотельное изделие выполнено таким образом, что кровеносные сосуды и вновь сформированный костный материал могут полностью прорастать через него. Благодаря биосовместимости, твердотельное изделие или материал, образующий его, ускоряет остеогенез, и в то же время достигнута стабилизация челюстной кости до завершения наращивания кости.

Во время использования, т.е. в процессе формирования кости, формованное изделие или твердотельное изделие постепенно подвергается резорбции. Резорбция сопровождается соответствующим заполнением повреждения вновь сформированным костным материалом или заполнением остеобластами, которые инициируют или осуществляют остеогенез.

Неожиданно было показано, что выбранная блочная форма преимущественно поддерживает оссификацию или остеогенез, поскольку остеобласты могут мигрировать по меньшей мере в две стороны и, следовательно, может иметь место более полный и более равномерный рост. Образуется более равномерный костный выступ, что в целом способствует стабильности вновь сформированной кости. Это обеспечивает преимущества при вставке имплантатов во вновь сформированную кость.

Таким образом, в настоящем изобретении представлено формованное изделие, которое первоначально образует пространство для роста в нем кровеносных сосудов и для последующей оссификации. Формованное изделие служит для временного заполнения или перекрывания костных дефектов и повреждений, которые не могут быть восстановлены лишь за счет регенеративной способности организма. В то же время указанное формованное изделие может служить также в качестве заполняющего элемента для реконструктивной хирургии, лечения опухолей костей или для наращивания, например, перед вставкой зубных имплантатов.

По окончании лечения формованное изделие полностью замещается вновь сформированным костным веществом. Компоненты формованного изделия постепенно резорбируются и, таким образом, образуют пространство, в котором может формироваться новая кость. Пока это пространство заполняется костным материалом, медленно разлагающееся формованное изделие стабилизирует вновь образованную костную структуру.

Считают преимуществом, если формованное изделие получено из композиции, которая содержит по меньшей мере один структурообразующий материал и состоит из гранулята или содержит его. Композиция не ограничена указанными двумя компонентами и может дополнительно содержать дополнительные компоненты. Для получения формованного изделия к композиции дополнительно добавляют воду, предпочтительно дистиллированную воду, для обеспечения формуемости. Вода либо связана композицией, либо испаряется в процессе высыхания готового формованного изделия.

Структурообразующий материал предпочтительно выбран из группы, состоящей из формовочного гипса, жженого гипса, высокотвердого гипса, сверхтвердого гипса, стеклоиономерного цемента, карбоксилатного цемента или их смесей. Все вышеупомянутые материалы могут полностью резорбироваться и известны своим применением в области челюстной хирургии и имплантологии, и являются пригодными для применения. Предпочтительно используют жженый гипс, который помимо соответствующей способности к резорбции обеспечивает достаточную стабильность формованного изделия или твердотельного изделия в процессе роста кости. В то же время указанный материал способствует росту кровеносных сосудов. Термин «жженый гипс» хорошо известен в стоматологии. В отношении его твердости, жженый гипс занимает промежуточное положение между формовочным гипсом, который также используют в стоматологии, и высокопрочным гипсом. После получения формованного изделия с помощью простых стоматологических инструментов, гипс может быть дополнительно обработан и, следовательно, обеспечивает возможность адаптации твердотельного изделия к состоянию челюсти.

Формованное изделие также может абсорбировать и стабилизировать образующиеся кровяные сгустки. Это увеличивает вероятность того, что кровеносные сосуды могут расти одновременно во всем формованном изделии. Указанные кровеносные сосуды служат для доставки питательных веществ к остеобластам для протекания оссификации или остеогенеза, в процессе которого формируется новый костный материал, и таким образом, например, может быть восстановлена челюстная кость, поврежденная ранее в результате периодонтита.

В таком случае формованное изделие, которое может полностью резорбироваться организмом, является постоянно стабильным по своей природе и имеет такие размеры, что процесс резорбции завершается только после достаточной оссификации и остеогенеза, т.е. когда поддерживающая конструкция больше не является необходимой. Формованное изделие согласно настоящему изобретению может быть предпочтительно серийно изготовлено в разных размерах. В таком случае формованное изделие формуют таким образом, что оно может быть использовано непосредственно у кости или на ней, без каких-либо изменений, за исключением незначительных корректировок. Для этого формованное изделие выпускают в различных размерах и адаптируют для различных положений применения. Считают преимуществом, если формованное изделие может быть полностью резорбировано организмом человека или животного.

Гиалуроновая кислота (или производные гиалуроновой кислоты), которая также может быть использована в контексте настоящего изобретения, имеет преимущественное действие на лечение патологических изменений периодонта и демонстрирует положительное влияние на фибробласти, регенерацию костей и заживление ран. В контексте настоящего изобретения гиалуроновую кислоту (или ее производные) добавляют непосредственно в композицию согласно настоящему изобретению или смешивают с ней. Альтернативно, препарат гиалуроновой кислоты может быть добавлен или отлит на нужное место после получения формованного изделия и в процессе вставки или установки на костную основу. В таком случае гиалуроновая кислота выполняет различные функции.

Основной принцип действия гиалуроновой кислоты в контексте настоящего изобретения заключается в том, что в водной среде после самопроизвольной агрегации цепей гиалуроновой кислоты образуется трехмерная сетчатая структура. В такую структуру могут быть включены клеточные и волокнистые компоненты. Это способствует и ускоряет формирование костной структуры. В то же время гиалуроновая кислота имеет регулирующую функцию в организации внеклеточного матрикса и его компонентов. В данном случае образованная сеть гиалуроновой кислоты является предпосылкой для обмена веществ и одновременно служит в качестве барьера против проникновения посторонних веществ. Благодаря образованию сетчатой структуры и ее конденсации, клетки могут быть защищены от процессов разрушения и гидроксильных радикалов. Образующийся таким образом покров из гиалуроновой кислоты служит для различных типов клеток в качестве защиты от внешних, например, вирусных или бактериальных воздействий и, таким образом, также способствует вероятности выживания остеобластов.

Кроме того, отрицательно заряженная гиалуроновая кислота может связывать огромные количества воды и различных белков плазмы посредством водородных связей и полярных концов и, таким образом, действует как некий «осмотический буфер» внеклеточного матрикса. Гиалуроновая кислота также имеет преимущество для подавления центров хронического воспаления и имеет противовоспалительный потенциал. Гиалуроновая кислота также влияет на факторы клеточного роста и, таким образом, положительно влияет на процессы клеточного роста и, следовательно, поддерживает регенерацию ткани. Указанные многочисленные преимущества использованы применительно к настоящему изобретению или описанной композиции. Неожиданно было показано, что регенерация кости или костного материала может быть существенно улучшена.

Неожиданно было показано, что формованное изделие согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность явно более эффективной оссификации или остеогенеза по сравнению с известным уровнем техники.

Считают преимуществом, если гранулят, представленный в формованном изделии или композиции, выбран из основного материала, выбранного из группы, состоящей из арагонита, морских раковин, аллогенного костного материала, аутогенного костного материала, ксеногенного костного материала, FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов), DFBDA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), водорослей или экстракта водорослей, керамических материалов, фосфата кальция, в частности, фосфата три- или тетракальция, б- или в-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, керамических материалов на основе фосфата кальция, биостекла, остеозамещающего материала на основе арагонита (например, BioCoral®) или их смесей.

В частности, гранулят может быть получен из донорской кости. Гранулят, полученный из кости и костных банков, также предусмотрен настоящим изобретением.

Настоящее изобретение относится также к применению FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов) или DFDBA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), что является преимуществом. Рост кости может протекать оптимально благодаря образованию гранулята из материала, взятого из генетически другого индивидуума того же биологического вида. Вероятность воспалительных реакций преимущественно снижена. Применение ксеногенных материалов для получения гранулята также является выгодным.

Для получения гранул, которые подходят для людей, особенно пригодны кости крупного рогатого скота, свиней и лошадей. Существует также возможность, и она предусмотрена настоящим изобретением, что гранулят получен из водорослей, в частности, экстрактов водорослей, кораллов или моллюсков. Раковины моллюсков являются особенно подходящими для получения гранул, поскольку они состоят из смеси кальция/белка, точнее арагонита, и, следовательно, могут быть особенно хорошо резорбированы организмом.

Кроме того, гранулят может быть получен также из аутогенного материала, т.е. материала, предоставленного самим пациентом. Для этого прежде всего берут костный материал у пациента, обрабатывают с получением гранулята и готовят для применения в формованном изделии согласно настоящему изобретению, которое вставляют или имплантируют в организм пациента в контексте будущего лечения. В таком случае вероятность возникновения воспалительных реакций в организме пациента минимальна.

Кроме того, для получения гранулята можно использовать аллопластические материалы, такие как фосфаты кальция, керамические материалы или биостекло.

Основной материал гранулята предпочтительно состоит из: арагонита в комбинации с костным материалом, в частности, аллогенным или аутогенным костным материалом в количестве от 0 до 50%, в частности, от 15 до 35%, предпочтительно 25%. Существует также возможность применения ксеногенного костного материала или одного или более из других вышеупомянутых материалов, и такая возможность предусмотрена настоящим изобретением. Предусмотрены также комбинации или смеси различных материалов и их применение в комбинации с арагонитом.

Считают преимуществом, если основной материал гранулята состоит только из костного материала, в частности, аллогенного, аутогенного и/или ксеногенного костного материала.

Гранулят предпочтительно имеет размер частиц от 1 до 3 мм, в частности, от 1,1 до 2 мм, предпочтительно 1,5 мм. Такой размер частиц или диапазон размера частиц является оптимальным с точки зрения резорбции. Выбор размера зерен, адаптированного для конкретного пациента или предполагаемого применения может определять продолжительность и скорость резорбции и, следовательно, успех лечения может быть еще более улучшен. Помимо размера частиц, критерием, которому следует уделять внимание, является пористость материала гранулята. Большое количество пор или пористых частиц в грануляте или на поверхности гранулята может значительно увеличивать поверхность, доступную для роста кровеносных сосудов или остеобластов, и, как следствие, может быть улучшен рост остеобластов. Пористость материала гранулята обусловлена, с одной стороны, самим материалом или, с другой стороны, может быть задана в определенном диапазоне посредством подходящей предварительной обработки гранулята или исходного материала для гранулята, или посредством кислотной обработки, или подобным образом.

Считают преимуществом, если между формованным изделием и костной основой обеспечен изолирующий материал для предотвращения роста кровеносных сосудов или проникновения в формованное изделие веществ или микроорганизмов, которые нарушают рост кости. В таком случае изолирующий материал получают, в частности, из коллагена, предпочтительно коллагена 1 типа или 3 типа, или из смеси коллагена 1 типа и коллагена 3 типа, и/или гиалуроновой кислоты или производного гиалуроновой кислоты.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения, который считают преимуществом, предусмотрено, что композиция, образующая формованное изделие, содержит по меньшей мере одно дополнительное вещество. Оно предпочтительно выбрано из группы, состоящей из статинов, витаминов, следовых элементов, антибиотиков или их смесей. В то время как витамины и следовые элементы служат для питания вновь образованных клеток, статины или препараты статинов способствуют иммуномодуляции и, следовательно, снижают вероятность воспаления. Антибиотики служат для подавления или предотвращения бактериальных инфекций на костной основе или внутри нее. Настоящее изобретение не ограничено вышеупомянутыми веществами, и включает все вещества и смеси веществ, которые известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы в контексте настоящего изобретения.

В этой связи преимуществом является, если по меньшей мере одно дополнительное вещество составляет от 0,1 до 3%, в частности, от 0,2 до 1,5%, предпочтительно 0,25% композиции.

В соответствии с настоящим изобретением, формованное изделие в базовой конфигурации получают из структурообразующего материала, описанного выше, и гранулята, который также описан ранее. В этой связи преимуществом считают, если в формованном изделии обеспечено соотношение структурообразующего материала и гранулята составляет от 1:1 до 1:4. Формованное изделие, которое получено из 1 части структурообразующего материала и 2 частей гранулята, считают особенно преимущественным. В зависимости от предполагаемого применения и условий в том месте, в котором должна быть сформирована новая кость, вышеупомянутые соотношения, конечно, также могут быть различными. Вода, необходимая для получения формуемого компаунда из описанной композиции, предпочтительно дистиллированная и стерилизованная вода, оставлена без внимания.

Неожиданно было замечено, что соотношение структурообразующего материала и гранулята 1:2 является наиболее успешным, если задача заключается в обеспечении роста достаточно стабильного костного материала. Помимо структуры, обеспечиваемой формованным изделием, выполненным таким образом для роста кости или оссификации, соответствующее соотношение структурообразующего материала и гранулята также обеспечивает определенную по времени резорбцию.

Биосовместимое формованное изделие предпочтительно имеет форму блока или кубоида. Понятно, что в таком случае существует также возможность получения формованного изделия таким образом, что его форма обеспечивает возможность вставки в углубление кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости. При наличии стандартизированного формованного изделия, перед его установкой на кость указанное изделие может быть адаптировано по форме, в частности, по высоте, ширине и длине. Таким образом, обеспечивают формованное изделие, которое адаптировано к условиям у пациента. Дополнительное преимущество заключается в том, что получение формованного изделия, имеющего единообразную форму, может быть стандартизировано и, следовательно, является экономичным.

Преимуществом считают, если формованное изделие, которое имеет форму блока или кубоида, или адаптировано по форме для вставки в углубление кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости, имеет кромки с длиной кромки от 1 до 5 см в каждом случае. Преимуществом считают, если длина кромки составляет от 1,5 до 3 см. Такое стандартизированное формованное изделие предпочтительно имеет максимальную ширину 1,5 см, максимальную длину 3 см и максимальную высоту 1,5 см. Соответствующие длины кромок и итоговый размер и объем формованного изделия обеспечивают возможность полного прорастания через него кровеносных сосудов и достаточно стабильного остеогенеза. В то же время достигается полная резорбция формованного изделия в процессе заживления.

В дополнительном варианте реализации биосовместимого формованного изделия согласно настоящему изобретения преимуществом считают, если указанное формованное изделие имеет по меньшей мере одно отверстие. Указанное отверстие служит для пропускания крепежных элементов, в частности, винта, который используют для закрепления формованного изделия на кости. В таком случае отверстие или отверстия уже обеспечены в формованном изделии на стадии производства, т.е. формования формованного изделия. Альтернативно, существует также очевидная возможность создания указанных отверстий в формованном изделии позже, с применением подходящих инструментов. В формованном изделии также может быть обеспечено заранее определенное или индивидуально адаптированное расположение, предназначенное для последующей установки определенных точек формованного изделия на кости.

Композиция для получения биосовместимого формованного изделия имеет равную патентоспособную значимость. Она содержит или состоит из структурообразующего материала и гранулята. Структурообразующий материал и гранулят смешивают в определенных пропорциях с получением после добавления воды формованного изделия, в частности, в соответствии с настоящим изобретением.

Структурообразующий материал предпочтительно выбран из группы, состоящей из формовочного гипса, жженого гипса, высокотвердого гипса, сверхтвердого гипса, стеклоиономерного цемента, карбоксилатного цемента или их смесей. Все вышеупомянутые материалы могут полностью резорбироваться и известны своим применением в области ортопедической челюстной хирургии и имплантологии, и являются известными и пригодными для применения. Предпочтительно используют жженый гипс, который помимо соответствующей способности к резорбции обеспечивает достаточную стабильность формованного изделия или твердотельного изделия. Термин «жженый гипс» хорошо известен в стоматологии. В отношении его твердости, жженый гипс занимает промежуточное положение между формовочным гипсом, который также используют в стоматологии, и высокопрочным гипсом. После получения формованного изделия, гипс может быть дополнительно обработан и, следовательно, обеспечивает возможность адаптации твердотельного изделия к состоянию челюсти с помощью простых инструментов.

Считают преимуществом, если гранулят выбран из основного материала, выбранного из группы, состоящей из арагонита, морских раковин, аллогенного костного материала, аутогенного костного материала, ксеногенного костного материала, FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов), DFBDA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), водорослей или экстракта водорослей, керамических материалов, фосфата кальция, в частности, фосфата три- или тетракальция, б- или в-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, керамических материалов на основе фосфата кальция, биостекла, остеозамещающего материала на основе арагонита (например, BioCoral®) или их смесей.

В частности, гранулят может быть получен из донорской кости. Гранулят, полученный из кости и костных банков, также предусмотрен настоящим изобретением.

Настоящее изобретение относится также к применению FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов) или DFDBA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), что является преимуществом. Рост кости может протекать оптимально благодаря образованию гранулята из материала, взятого из генетически другого индивидуума того же биологического вида. Вероятность воспалительных реакций преимущественно снижена. Применение ксеногенных материалов для получения гранулята также является выгодным.

Для получения гранул, которые подходят для людей, особенно пригодны кости крупного рогатого скота, свиней и лошадей. Существует также возможность, и она предусмотрена настоящим изобретением, что гранулят получен из водорослей, в частности, экстрактов водорослей, кораллов или моллюсков. Раковины моллюсков являются особенно подходящими для получения гранул, поскольку они состоят из смеси кальция/белка, точнее арагонита, и, следовательно, могут быть особенно хорошо резорбированы организмом.

Кроме того, гранулят может быть получен также из аутогенного материала, т.е. материала, предоставленного самим пациентом. Для этого прежде всего берут костный материал у пациента, обрабатывают с получением гранулята и готовят для применения в формованном изделии согласно настоящему изобретению, которое вставляют или имплантируют в организм пациента в контексте будущего лечения. В таком случае вероятность возникновения воспалительных реакций в организме пациента минимальна.

Кроме того, для получения гранулята можно использовать аллопластические материалы, такие как фосфаты кальция, керамические материалы или биостекло.

Гранулят предпочтительно имеет размер части от 1 до 3 мм, в частности, от 1,1 до 2 мм, предпочтительно 1,5 мм. Такой размер частиц или диапазон размера частиц является оптимальным с точки зрения резорбции. Выбор размера зерен, адаптированного для конкретного пациента или предполагаемого применения может определять продолжительность и скорость резорбции и, следовательно, успех лечения может быть еще более улучшен. Помимо размера частиц, критерием, которому следует уделять внимание, является пористость материала гранулята. Большое количество пор или пористых частиц в грануляте или на поверхности гранулята может значительно увеличивать поверхность, доступную для роста кровеносных сосудов или остеобластов, и, как следствие, может быть улучшен их рост. Пористость материала гранулята обусловлена, с одной стороны, самим материалом или, с другой стороны, может быть задана в определенном диапазоне посредством подходящей предварительной обработки гранулята или исходного материала для гранулята, или посредством кислотной обработки, или подобным образом.

В дополнительном варианте реализации настоящего изобретения, который считают преимуществом, предусмотрено, что композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное вещество. Оно предпочтительно выбрано из группы, состоящей из статинов, витаминов, следовых элементов, антибиотиков или их смесей. В то время как витамины и следовые элементы служат для питания вновь образованных клеток, статины или препараты статинов способствуют иммуномодуляции и снижают вероятность воспаления. Антибиотики служат для подавления или предотвращения бактериальных инфекций на костной основе или внутри нее. Настоящее изобретение не ограничено вышеупомянутыми веществами, и включает все вещества и смеси веществ, которые известны специалистам в данной области техники и могут быть использованы в контексте настоящего изобретения.

В этой связи преимуществом является, если по меньшей мере одно дополнительное вещество составляет от 0,1 до 3%, в частности, от 0,2 до 1,5%, предпочтительно 0,25% композиции.

Гранулят или основной материал предпочтительно имеет покровный слой, состоящий из по меньшей мере одного из коллагена, гиалуроновой кислоты и/или производного гиалуроновой кислоты, или их смесей.

Дополнительные преимущества обеспечены покрытием гранулята или основного материала. Таким образом, кровь абсорбируется из организма пациента, так что клетки организма доступны в любом месте внутри или на поверхности формованного изделия. Ускорен также рост кровеносных сосудов, прорастающих в формованное изделие, поскольку кровеносные сосуды необходимы для постоянной доставки питательных веществ в остеобласты. Новый костный материал может формироваться только при достаточной доставке питательных веществ.

Гиалуроновая кислота (или производные гиалуроновой кислоты), которая также может быть использована в контексте настоящего изобретения, имеет преимущественное действие на лечение патологических изменений периодонта и демонстрирует положительное влияние на фибробласти, регенерацию костей и заживление ран. В контексте настоящего изобретения гиалуроновую кислоту (или ее производные) наносят непосредственно на гранулят. В таком случае гиалуроновая кислота выполняет различные функции. Основной принцип действия гиалуроновой кислоты в контексте настоящего изобретения заключается в том, что в водной среде после самопроизвольной агрегации цепей гиалуроновой кислоты образуется трехмерная сетчатая структура. В такую структуру могут быть включены клеточные и волокнистые компоненты. Это способствует и ускоряет формирование костной структуры. В то же время гиалуроновая кислота имеет регулирующую функцию в организации внеклеточного матрикса и его компонентов. В данном случае образованная сеть гиалуроновой кислоты является предпосылкой для обмена веществ и одновременно служит в качестве барьера против проникновения посторонних веществ. Благодаря образованию сетчатой структуры и ее конденсации, клетки могут быть защищены от процессов разрушения и гидроксильных радикалов. Образующийся таким образом покров из гиалуроновой кислоты служит для различных типов клеток в качестве защиты от внешних, например, вирусных или бактериальных воздействий и, таким образом, также способствует вероятности выживания остеобластов.

Кроме того, отрицательно заряженная гиалуроновая кислота может связывать огромные количества воды и различных белков плазмы посредством водородных связей и полярных концов и, таким образом, действует как некий «осмотический буфер» внеклеточного матрикса. Гиалуроновая кислота также имеет преимущество для подавления центров хронического воспаления и имеет противовоспалительный потенциал. Гиалуроновая кислота также влияет на факторы клеточного роста и, таким образом, положительно влияет на процессы клеточного роста и, следовательно, поддерживает регенерацию ткани. Указанные многочисленные преимущества использованы применительно к настоящему изобретению. Неожиданно было показано, что регенерация кости или костного материала может быть существенно улучшена. Таким образом, достигнута такая форма оссификации или остеогенеза, которая очевидно является более эффективной по сравнению с известным уровнем техники, и она обеспечена inter alia композицией согласно настоящему изобретению и гиалуроновой кислотой, содержащейся или высвобождающейся в комбинации с другими компонентами.

В соответствии с настоящим изобретением, указанную композицию получают из структурообразующего материала, описанного выше, и гранулята, который также описан ранее. В этой связи преимуществом считают, если в композиции обеспечено соотношение структурообразующего материала и гранулята составляет от 1:1 до 1:4. Особенно преимущественной считают композицию, которая получена из одной части структурообразующего материала и двух частей гранулята. В зависимости от предполагаемого применения, вышеуказанные соотношения, конечно, могут быть изменены или модифицированы. Однако было неожиданно показано, что соотношение структурообразующего материала и гранулята в композиции, равное 1:2, является наиболее успешным. Резорбцию материала можно регулировать, изменяя соотношение структурообразующего материала и гранулята.

Однако в целом все компоненты композиции могут быть резорбированы организмом человека или животного.

Основной материал гранулята, который может быть использован в композиции, состоит из арагонита в комбинации с костным материалом, в частности, аллогенным или аутогенным костным материалом, в количестве от 0 до 50%, в частности, от 15 до 35%, предпочтительно 25%. Существует также возможность применения ксеногенного костного материала или одного или более из других вышеупомянутых материалов, и такая возможность предусмотрена настоящим изобретением. Предусмотрены также комбинации различных материалов и их применение в комбинации с арагонитом.

Настоящее изобретение включает также способ получения биосовместимого формованного изделия. В данном случае указанные способ включает следующие стадии:

(i) получение формуемого материала для моделирования посредством составления описанной ранее композиции. Для этого используют воду, предпочтительно дистиллированную и стерильную воду.

(ii) моделирование формованного изделия в виде формованного изделия блочной или кубоидной формы, и

(iii) высушивание формованного изделия.

В данном случае формованное изделие предпочтительно получают в виде стандартизированного изделия и, следовательно, оно особенно подходит для серийного производства. Формованное изделие, полученное таким способом, может быть адаптировано для применения в соответствующих условиях челюстной кости пациента.

Высушивание проводят при комнатной температуре или в специальной сушильной печи при повышенной температуре. В одном из вариантов реализации изобретения обеспечивают обжиг формованного изделия.

Усадку формованного изделия в процессе сушки учитывают при изготовлении/моделировании в качестве допуска на размер.

При необходимости или альтернативно, указанный способ может включать также следующие стадии:

(ia) определение формы костной структуры, в частности, формы челюстной кости или части челюстной кости, в которую или на которую будет установлено формованное изделие, и

(iia) моделирование формованного изделия с учетом определенной формы. В таком случае форму челюстной кости или части челюстной части, в которую или на которую будет установлено формованное изделие, определяют, например, по рентгеновскому снимку.

Перед вставкой формованное изделие уже адаптировано к соответствующим поврежденным участкам или изготовлено в соответствии с ними. Таким образом, избегнута последующая обработка готового формованного изделия, и обеспечено точно подогнанное формованное изделие.

Для дополнительного улучшения адаптации формованного изделия может быть заранее осуществлено необязательное создание негативной модели костной структуры.

Для предотвращения роста патогенных микроорганизмов и, следовательно, для предотвращения воспаления, или для предупреждения бактериального роста преимуществом считают, если указанный способ дополнительно включает стадию (iv) стерилизации формованного изделия, в частности, посредством облучения гамма-излучением. Естественно, возможна также тепловая стерилизация.

Получение формованного изделия существенно упрощено благодаря применению формы, предпочтительно силиконовой формы для моделирования. Форма может быть изготовлена и доступна в различных размерах. В процессе изготовления форму заполняют материалом для моделирования, полученным из композиции согласно настоящему изобретению с применением воды. После съема с формы формованные изделия сушат, при необходимости обрабатывают (шлифуют, сверлят, обтачивают, скашивают кромки и т.д.), затем стерилизуют и упаковывают.

Для обеспечения возможности закрепления формованного изделия на челюсти или челюстной кости преимуществом считают создание по меньшей мере одного сквозного отверстия в формованном изделии до или после сушки. Такое отверстие(-ия) служит для прохождения винтов, посредством которых формованное изделие соединяют с челюстью. После формирования кости и резорбции формованного изделия указанные винты могут быть впоследствии удалены из вновь сформированной кости.

В настоящем изобретении представлено также применение формованного изделия, описанного выше. Формованное изделие особенно подходит для применения в пластической медицине или стоматологии. Применение предпочтительно осуществляют в соответствии с настоящим изобретением для поддержания формирования новой кости, в частности, челюстной кости, при этом формованное изделие стабилизирует вновь формирующуюся кость и полностью резорбируется и заменяется вновь сформированной костью после или во время формирования новой кости.

В этом отношении использование формованного изделия для наращивания кости существующей костной структуры считают преимуществом. В таком случае возможно, в частности, наращивание кости примерно до 1,5 см.

При использовании формованного изделия преимуществом считают, если адаптацию длины, ширины и/или высоты формованного изделия осуществляют до использования.

Настоящее изобретение включает также набор, который содержит множество формованных изделий, описанных выше. В таком случае формованные изделия предпочтительно имеют одинаковый или разный размер и/или форму. Таким образом, при работе из набора может быть выбрано наиболее подходящее формованное изделие, и оно может быть использовано для наращивания челюстной кости. В таком случае может быть выбрано формованное изделие, которое является наиболее подходящим с точки зрения размера и формы, а затем может быть выполнена адаптация длины, ширины и/или высоты формованного изделия перед его использованием. Затем осуществляют доработку предварительно изготовленного формованного изделия с использованием обычных инструментов. Размер может быть адаптирован посредством простого стачивания лишнего материала. Набор согласно настоящему изобретению обеспечивает возможность выбора пользователем наиболее подходящего формованного изделия, требующего лишь минимальной адаптации.

Пример:

Преимущественная оссификация или остеогенез, вызванный формованным изделием согласно настоящему изобретению, может быть продемонстрирован в эксперименте на животных. В эксперименте на животных формованные изделия блочной формы, обозначенные здесь и далее как формованное изделие 1 или формованное изделие 2, имплантировали на свод черепа трех свиней.

В данном случае формованные изделия имели следующие отличительные особенности:

формованное изделие А: масса:

примерно 15 г композиция:

2/3 гипса в качестве структурообразующего материала

1/3 гранулята согласно настоящему изобретению

размеры формованного изделия:

длина: 2 см

ширина: 1 см

высота: 1,5 см

формованное изделие В:

масса: примерно 15 г

композиция:

2/3 карбоксилатного цемента в качестве структурообразующего материала

1/3 гранулята согласно настоящему изобретению

размеры формованного изделия:

длина: 2 см

ширина: 1 см

высота: 1,5 см

Вышеуказанные формованные изделия имплантировали в свод черепа трех свиней. Формованное изделие А на левой стороне, формованное изделие В на правой стороне соответствующего животного. Для закрепления формованных изделий на своде черепа в своде черепа делали отверстия. Указанные отверстия служили для прохождения винтов, посредством которых формованные изделия привинчивали к своду черепа.

Через 8 недель животных усыпляли и проводили гистологическое исследование имплантированных участков.

Результат:

В участках, в которых было имплантировано формованное изделие А, началось разложение материала и его резорбция. Одновременно наблюдали регенерацию кости или формирование новой кости. Наблюдали также хорошее заживление и вертикальное увеличение высоты. В сформировавшейся кости винты были окружены костным материалом.

Во время эксперимента на участках, в которые было имплантировано формованное изделие В, наблюдали уменьшение или даже отсутствие разложения материала. Кроме того, не наблюдали регенерацию или формирование новой кости. Наблюдали некоторые нарушения заживления раны.

Дополнительные преимущества и рациональные варианты реализации изобретения станут понятны из следующего описания графических материалов и из чертежей. На чертежах:

На фиг. 1 представлено схематическое изображение предпочтительного варианта реализации формованного изделия, и

На фиг. 2 представлен анализ компьютерной томографии иллюстративного эксперимента, описанного выше.

На фиг. 1 представлен вид в перспективе формованного изделия 1. В верхней части формованное изделие 1 имеет закругление 2, которое адаптировано по форме челюстной кости. Другие торцевые поверхности 3 формованного изделия 1 находятся под прямым углом относительно друг друга. Это обеспечивает блочную или кубоидную форму формованного изделия 1. Формованное изделие 1, изображенное как стандартный элемент, может быть адаптировано перед применением к конкретному состоянию челюсти пациента. В результате торцевые поверхности 3 соответствующим образом подрезают или стачивают. В таком случае размер формованного изделия 1 также может быть адаптирован. В варианте реализации, изображенном на фиг. 1, формованное изделие 1 имеет длину 3 см, высоту 1,5 см и ширину 1,5 см. Формованное изделие 1 получено из композиции, составленной из жженого гипса и гранулята, полученного из костного материала. Композицию смешивали с дистиллированной водой до получения компаунда с консистенцией, пригодной для формования. Затем материалом для моделирования заполняли силиконовую форму. Силиконовая форма имеет форму готового формованного изделия 1. После съема с формы формованное изделие 1 сушили. Усадку материала в процессе высушивания учитывали при расчете размеров силиконовой формы. После стерилизации и упаковки формованное изделие 1 готово к использованию. Окончательную обработку формованного изделия 1 осуществляют до его вставки или установки на челюстную кость. Кроме того, в формованном изделии обеспечено два отверстия 4. Через указанные отверстия 4 формованное изделие 1 может быть закреплено с помощью костных винтов на челюстной кости (не показана). После резорбции формованного изделия 1 и завершения формирования новой кости винты могут быть извлечены из челюсти. Оставшиеся отверстия, например, заполняют материалом, который также ускоряет остеогенез и впоследствии окостеневает.

Для предотвращения неблагоприятного проникновения клеток периоста или клеток десны в формованное изделие 1, формованное изделие 1 может быть изолировано от окружающих зубов с помощью коллагена.

Для прикрепления формованного изделия 1 к челюстной кости, прежде всего, отворачивают верхний край десны. Поверхности челюстной кости при необходимости придают шероховатость для ускорения роста кости. Затем в соответствующее положение устанавливают формованное изделие 1 и закрепляют его на челюстной кости штифтами или винтами. Затем край десны разворачивают над формованным изделием 1 и прикрепляют к внешней поверхности формованного изделия 1. Затем происходит рост периоста вдоль внешней поверхности формованного изделия 1, так что через некоторое время восстанавливается исходное состояние челюсти с целой челюстной костью, периостом и десной. Вторая операция по удалению формованного изделия 1 после формирования новой кости не является обязательной, поскольку формованное изделие 1 полностью разлагается организмом.

Кровеносные сосуды и костные клетки прорастают в формованное изделие 1 и постепенно полностью проходят через него. Как только это происходит, челюстная кость становится полностью ремоделированной. В целом, вставленное формованное изделие 1 обеспечивает структуру, которая служит в качестве основы или каркаса для формирования новых кровеносных сосудов. В конечном итоге, такая основа приводит к формированию новой кости, если остеобласты имеют достаточное снабжение питательными веществами для формирования нового костного материала. Формованное изделие 1 полностью резорбируется организмом. Область вставки формованного изделия 1 может быть промыта раствором гиалуроновой кислоты, которая способствует росту кровеносных сосудов в первой фазе роста.

На фиг. 2 представлен анализ компьютерной томографии иллюстративного эксперимента, описанного выше.

В левой части фиг. 2 представлена область имплантации формованного изделия А 1 в своде 5 черепа свиньи. Формованное изделие В 1 представлено в правой части фиг. 2. Для закрепления формованных изделий 1 в своде 5 черепа, в своде черепа сделаны отверстия 4. Указанные отверстия 4 служат для пропускания винтов 6, которые можно видеть на КТ изображении и посредством которых формованные изделия 1 привинчены к своду 5 черепа.

На фиг. 2 представлены результаты, полученные через 8 недель эксперимента. В участке, в котором было имплантировано формованное изделие А 1, началось разложение материала формованного изделия 1 и его резорбция. Одновременно наблюдали регенерацию кости или формирование новой кости. Наблюдали также хорошее заживление и вертикальное увеличение высоты. В сформировавшейся кости 7 винты были окружены костным материалом.

Во время эксперимента на участках, в которые было имплантировано формованное изделие В 1, наблюдали уменьшение или даже отсутствие разложения материала. Кроме того, не наблюдали регенерацию или формирование новой кости. Наблюдали некоторые нарушения заживления раны.

Настоящее изобретение включает:

Биосовместимое формованное изделие для поддержания формирования новой кости, в частности, восстановления челюстной кости или части челюстной кости у млекопитающего, предпочтительно человека, при этом формованное изделие подходит для установки на челюстную кость и выполнено в виде твердотельного изделия.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем формованное изделие сформировано из композиции, содержащей или состоящей из по меньшей мере одного структурообразующего материала и гранулята.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, в котором структурообразующий материал выбран из группы, состоящей из формовочного гипса, жженого гипса, высокотвердого гипса, сверхтвердого гипса, стеклоиономерного цемента, карбоксилатного цемента или их смесей, предпочтительно жженого гипса.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, в котором гранулят получен из основного материала, выбранного из группы, состоящей из: арагонита, морских раковин, аллогенного костного материала, аутогенного костного материала, ксеногенного костного материала, FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов), DFBDA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), водорослей или экстракта водорослей, керамических материалов, фосфата кальция, в частности, фосфата три- или тетракальция, б- или в-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, керамических материалов на основе фосфата кальция, биостекла, остеозамещающего материала на основе арагонита (например, BioCoral®) или их смесей.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, в котором гранулят имеет размер частиц от 1 до 3 мм, в частности, от 1,1 до 2 мм, предпочтительно 1,5 мм.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем в указанной композиции структурообразующий материал и гранулят представлены в соотношении от 1:1 до 1:4, предпочтительно 1:2.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем указанная композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное вещество, в частности, по меньшей мере одно дополнительное вещество выбрано из группы, состоящей из статинов, витаминов, следовых элементов, антибиотиков, гиалуроновой кислоты, производных гиалуроновой кислоты, коллагена и/или их смесей, в частности, по меньшей мере одно дополнительное вещество составляет от 0,1 до 3%, в частности, от 0,2 до 1,5%, предпочтительно 0,25% композиции.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем указанное твердотельное изделие может быть полностью резорбировано организмом человека или животного.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, в котором основной материал гранулята состоит из:

- арагонита и

- 0-50%, в частности от 15 до 35%, предпочтительно 25% костного материала, в частности, аллогенного или аутогенного костного материала.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, при этом между формованным изделием и челюстной костью или основанием кости обеспечен изолирующий материал, в частности, изолирующий материал, полученный из коллагена, в частности, коллагена 1 типа или смеси коллагена 1 типа и коллагена 3 типа, и гиалуроновой кислоты или производного гиалуроновой кислоты.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем формованное изделие имеет по существу форму блока или кубоида или адаптировано по форме для вставки в углубление кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем формованное изделие имеет по существу форму блока или кубоида и адаптировано по форме для вставки в углубление кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем формованное изделие, которое имеет по существу форму блока или кубоида или адаптировано по форме для вставки в углубление в кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости, имеет кромки с длиной кромок в каждом случае от 1 до 5 см, предпочтительно от 1,5 до 3 см.

Биосовместимое формованное изделие, выполненное так, как описано выше, причем формованное изделие, которое имеет по существу форму блока или кубоида или адаптировано по форме для вставки в углубление кости, в частности, челюстной кости или части челюстной кости, обеспечено по меньшей мере одним отверстием для пропускания крепежных элементов, в частности, винтов.

Кроме того, настоящее изобретение включает композицию для получения биосовместимого формованного изделия, описанного выше, содержащую или состоящую из структурообразующего материала и гранулята.

Композиция, выполненная так, как описано выше, в которой структурообразующий материал выбран из группы, состоящей из формовочного гипса, жженого гипса, высокотвердого гипса, сверхтвердого гипса, стеклоиономерного цемента, карбоксилатного цемента или их смесей, предпочтительно жженого гипса.

Композиция, выполненная так, как описано выше, в которой гранулят получен из основного материала, выбранного из группы, состоящей из: арагонита, морских раковин, аллогенного костного материала, аутогенного костного материала, ксеногенного костного материала, FDBA (лиофилизированных костных аллотрансплантатов), DFBDA (декальцинированных лиофилизированных костных аллотрансплантатов), водорослей или экстракта водорослей, керамических материалов, фосфата кальция, в частности, фосфата три- или тетракальция, б- или в-трикальцийфосфата, гидроксиапатита, керамических материалов на основе фосфата кальция, биостекла, остеозамещающего материала на основе арагонита (например, BioCoral®) или их смесей.

Композиция, выполненная так, как описано выше, в которой гранулят или основной материал предпочтительно имеет покровный слой, состоящий из по меньшей мере одного из коллагена, гиалуроновой кислоты и/или производного гиалуроновой кислоты, или их смесей.

Композиция, выполненная так, как описано выше, в которой гранулят имеет размер частиц от 1 до 3 мм, в частности, от 1,1 до 2 мм, предпочтительно 1,5 мм.

Композиция, выполненная так, как описано выше, причем в указанной композиции структурообразующий материал и гранулят представлены в соотношении от 1:1 до 1:4, предпочтительно 1:2.

Композиция, выполненная так, как описано выше, причем указанная композиция содержит по меньшей мере одно дополнительное вещество, в частности, по меньшей мере одно дополнительное вещество выбрано из группы, состоящей из статинов, витаминов, следовых элементов, антибиотиков или их смесей, в частности, по меньшей мере одно дополнительное вещество составляет от 0,1 до 3%, в частности, от 0,2 до 1,5%, предпочтительно 0,25% композиции.

Композиция, выполненная так, как описано выше, обеспечивающая возможность полной резорбции компонентов организмом человека или животного.

Композиция, выполненная так, как описано выше, в которой основной материал гранулята состоит из:

- арагонита и

- 0-50%, в частности от 15 до 35%, предпочтительно 25% костного материала, в частности, аллогенного или аутогенного костного материала.

Настоящее изобретение включает также способ получения биосовместимого формованного изделия, в частности, формованного изделия, описанного выше, включающий стадии:

(i) получения формуемого материала для моделирования посредством смешивания композиции, описанной в пп. 12-20, с водой, предпочтительно дистиллированной водой,

(ii) моделирования формованного изделия в виде формованного изделия блочной или кубоидной формы, и

(iii) высушивания формованного изделия.

Способ, описанный выше, альтернативно включает стадии:

(ia) определения формы костной структуры, в частности, формы челюстной кости или части челюстной кости, в которую или на которую будет установлено формованное изделие, и (iia) моделирования формованного изделия с учетом определенной формы.

Способ, описанный выше, при необходимости включает стадию:

(ib) создания негативной модели костной структуры.

Способ, описанный выше, дополнительно включает (iv) стерилизацию формованного изделия, в частности, облучением гамма-излучением.

Способ, описанный выше, в котором моделирование формованного изделия осуществляют с помощью формы.

Способ, описанный выше, в котором в формованном изделии обеспечивают по меньшей мере одно сквозное отверстие до или после сушки.

Настоящее изобретение включает также применение биосовместимого формованного изделия, описанного выше, полученного из композиции, описанной выше, и полученного в соответствии со способом, описанным выше, в медицине, в частности, в пластической медицине или стоматологии, предпочтительно для поддержания формирования новой кости, в частности, челюстной кости, при этом биосовместимое формованное изделие обеспечивает базовую структуру для формирования новой кости и полностью резорбируется в процессе формирования новой кости.

Включает также указанное выше применение для наращивания кости существующей костной структуры.

Включает также указанное выше применение, отличающееся тем, что перед применением обеспечена адаптация длины, ширины и/или высоты формованного изделия.

Настоящее изобретение включает также набор, содержаний множество формованных изделий, описанных выше.

Включает также описанный выше набор, в котором формованные изделия имеют одинаковый или разный размер и/или форму.

Включает также указанный выше набор, отличающийся тем, что перед применением обеспечена адаптация длины, ширины и/или высоты формованного изделия.

Формула изобретения, представленная вместе с настоящей заявкой, а также сама заявка предназначены для формулирования, а не для ограничения прав на достижение более широкой защиты.

Если при более тщательном изучении, в частности, релевантного уровня техники, станет известно, что один или другой признак является подходящим для предмета настоящего изобретения, но не принципиально важным, то следует рассматривать формулировку, которая не содержит указанного признака, в частности, в основном пункте формулы изобретения.

Следует также отметить, что конфигурации и варианты настоящего изобретения, описанные в различных вариантах реализации и изображенные на чертежах, могут быть объединены друг с другом любым образом. В таком случае отдельные признаки или множество признаков являются взаимозаменяемыми друг с другом в любой комбинации. Такие комбинации признаков также являются описанными.

Зависимости, изложенные в зависимых пунктах формулы изобретения, относятся к дополнительным вариантам реализации объекта в независимом пункте с использованием признаков соответствующего зависимого пункта. Однако их не следует толковать как отказ от прав на достижение независимой объективной защиты указанных признаков зависимых пунктов формулы изобретения.

В ходе делопроизводства признаки, которые до настоящего времени были раскрыты только в описании, могут быть заявлены как существенные, например, для обеспечения отличия заявленных признаков от известного уровня техники.

Признаки, которые были раскрыты только в описании или также отдельные признаки, указанные формуле изобретения, которые включают множество признаков, могут быть включены в пункт 1 для обеспечения отличия их от известного уровня техники в любой момент времени, даже если такие признаки упомянуты в связи с другими признаками или также обеспечивают особенно выгодные результаты в сочетании с другими признаками.

Реферат

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к травматологии, и раскрывает биосовместимое формованное изделие, набор, содержащий множество формованных изделий, композицию и способ для получения указанного формованного изделия, а также применение указанного формованного изделия для поддержания формирования новой кости, в частности восстановления челюстной кости. Группа изобретений обеспечивает оптимальные условия для эффективного остеогенеза, возможности полной резорбции формованного изделия после завершения остеогенеза, в результате чего остается только восстановленная или новая кость. Формованное изделие выполнено в виде твердотельного изделия и подходит для установки на челюстную кость млекопитающего, предпочтительно человека. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.

Формула