Стент, выделяющий два лекарственных вещества - RU2552086C2

Чертежи

Показать все 34 чертежа(ей)

Описание

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

Настоящее изобретение относится к местному применению терапевтических средств и/или комбинации терапевтических средств для профилактики и лечения сосудистых заболеваний, а более конкретно к внутрипросветным медицинским устройствам для локальной доставки терапевтических средств и/или комбинаций терапевтических средств.

2. Обзор материалов, использованных при экспертизе заявки

Множество людей страдает болезнями органов кровообращения, причиной которых является прогрессирующая окклюзия кровеносных сосудов, перфузирующих сердце и другие важные органы. Более интенсивная окклюзия кровеносных сосудов у таких людей зачастую приводит к артериальной гипертензии, ишемическому повреждению, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические поражения сосудов, ограничивающие или блокирующие коронарный кровоток, являются основной причиной ишемической болезни сердца. Медицинская процедура, целью которой является увеличение кровотока в артерии, называется чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является предпочтительным методом лечения стеноза коронарных артерий. Все возрастающее применение этого метода обусловлено довольно высокой частотой успеха и минимальной инвазивностью по сравнению с операцией коронарного шунтирования. Недостатком чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является риск внезапного закрытия сосуда, которое может произойти непосредственно после процедуры, и рестеноза, который развивается в поздние сроки после процедуры. Кроме того, рестеноз является частым осложнением у пациентов, которые перенесли аутовенозное шунтирование с использованием подкожной вены бедра. Механизм острой окклюзии включает несколько факторов и может быть следствием уменьшения просвета сосуда с результирующим закрытием артерии и/или отложения тромбоцитов и фибрина вдоль поврежденного участка только что расширенного кровеносного сосуда.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики - более постепенный процесс, вызванный повреждением сосуда. Каждый их множества процессов, включающих тромбоз, воспаление, выделение фактора роста и цитокина, пролиферацию клеток, клеточную миграцию и синтез внеклеточного матрикса, способствует развитию рестеноза.

Хотя точный механизм рестеноза недостаточно изучен, основные этапы этого процесса установлены. В нормальной артериальной стенке скорость пролиферации гладкомышечных клеток низкая, приблизительно менее 0,1% в день. Гладкомышечные клетки в стенках сосудов имеют, в основном, сократительный фенотип, характеризующийся тем, что от 80 до 90% объема цитоплазмы занимает сократительный аппарат. Доля эндоплазматического ретикулума, комплекса Гольджи и свободных рибосом невелика, и локализованы они в околоядерной области. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки; он богат гепариноподобными гликозаминогликанами, которые, как предполагается, отвечают за сохранение сократительного фенотипа гладкомышечных клеток (Campbell and Campbell, 1985).

В процессе ангиопластики при расширении коронарного баллонного катетера под давлением происходит повреждение гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток внутри стенок сосудов; в ответ на повреждение инициируется тромботическая и воспалительная реакция. Клеточные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбин и т.д., высвобождающиеся тромбоцитами, мигрирующими макрофагами и/или лейкоцитами или непосредственно гладкомышечными клетками, вызывают ответную пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток медии. Эти клетки претерпевают изменение фенотипа: сократительный фенотип меняется на синтетический фенотип, для которого характерно наличие незначительного количества пучков сократительных волокон, хорошо развитого гранулярного эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и свободных рибосом. Пролиферация/миграция, как правило, начинается в течение одного-двух дней после травмы и достигает максимума через несколько дней после начала (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой гладкой мускулатуры артерии и продолжают пролиферировать и секретировать значительное количество белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до того момента, пока не восстановится поврежденный эндотелиальный слой, после чего пролиферация внутри интимы замедляется, что происходит, как правило, в течение семи-четырнадцати дней после травмы. Новообразованная ткань называется неоинтима. Дальнейшее сужение сосуда, которое происходит в течение последующих трех-шести месяцев, главным образом, является следствием негативного или констриктивного ремоделирования.

Одновременно с локальной пролиферацией и миграцией клетки воспалительного инфильтрата адгезируются к месту повреждения сосуда. В течение трех-семи дней посттравматического периода клетки воспалительного инфильтрата мигрируют в более глубокие слои стенки сосуда. В экспериментальных моделях на животных, где применялось как введение баллонного катетера, так и имплантация стента, клетки воспалительного инфильтрата присутствовали в месте повреждения сосуда по меньшей мере в течение тридцати дней (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Таким образом, присутствующие клетки воспалительного инфильтрата могут способствовать развитию как острой, так и хронической фазы рестеноза.

Многочисленные препараты были протестированы на наличие предполагаемого антипролиферативного действия при рестенозе и продемонстрировали некоторый эффект в экспериментальных моделях на животных. Препараты, которые продемонстрировали способность успешно уменьшать степень интимальной гиперплазии в экспериментах на животных, включают следующие: гепарин и фрагменты гепарина (Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), антитело козы к фактору роста тромбоцитов кролика (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), интерферон-гамма (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), см. также Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ионизирующее излучение (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), гибридные токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные векторы (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток in vitro продемонстрировали многие из вышеперечисленных средств, включая гепарин и конъюгаты гепарина, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гибридные токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующее излучение. Таким образом, препараты с различными механизмами ингибирования гладкомышечных клеток могут иметь терапевтический эффект в отношении уменьшения интимальной гиперплазии.

Однако в отличие от экспериментов на животных, попытки предотвратить рестеноз у людей, перенесших ангиопластику, с помощью системных фармакологических средств до сих пор не увенчались успехом. Ни комбинация аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, ни антикоагулянтная терапия (гепарин для неотложного лечения, варфарин для длительного применения, гирудин или гирулог), ни блокада рецепторов тромбоксана, ни стероиды не обладают эффективностью при предотвращении рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов оказались эффективны для предотвращения острой реокклюзии после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист ГП II_b/III_a рецепторов тромбоцита РеоПро (Reopro®) до сих пор находится на стадии изучения, однако на сегодняшний день окончательного эффекта от применения РеоПро (Reopro®) в плане снижения рестенозов после ангиопластики и стентирования не наблюдается. Другие средства, также оказавшиеся недейственными в предотвращении рестеноза, включают блокаторы кальциевых каналов, миметики простациклина, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы серотониновых рецепторов и антипролиферативные средства. Данные средства должны применяться системно, однако достижение терапевтически эффективной дозы может быть невозможным. Концентрации, необходимые для антипролиферативного (или антирестенозного) эффекта, могут превышать известные токсические концентрации этих средств, так что уровень препарата в крови, достаточный для ингибирования гладких мышц, не может быть достигнут (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в которых изучали эффективность использования пищевых добавок, содержащих диетический рыбий жир или холестеринопонижающие препараты, в отношении профилактики рестенозов, дали противоречивые или отрицательные результаты. Таким образом, в настоящее время нет клинически доступного фармакологического препарата для предотвращения постангиопластического рестеноза (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Современные исследования позволяют предположить, что гиполипидемический/антиоксидантный препарат пробукол может применяться для предотвращения рестеноза, однако данное исследование требует подтверждения (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). В настоящее время пробукол (Probucol) не утвержден для применения в Соединенных Штатах Америки, а тридцатидневный период предварительного лечения исключает возможность его применения в случае неотложной ангиопластики. Кроме того, применение ионизирующего излучения показало многообещающие результаты в отношении уменьшения или предотвращения рестенозов после ангиопластики у пациентов с имплантированными стентами (Teirstein et al., 1997). Тем не менее, на сегодняшний день наиболее эффективными способами лечения рестеноза являются повторная ангиопластика, атерэктомия или аортокоронарное шунтирование, так как на данный момент ни одно терапевтическое средство не разрешено для использования с целью предотвращения постангиопластического рестеноза Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

В отличие от системной терапии лекарственными средствами, стенты доказали свою эффективность в плане значительного уменьшения рестенозов. Как правило, стенты представляют собой металлические трубочки ячеистой структуры (обычно, но не обязательно, изготовленные из нержавеющей стали), расширяемые при помощи баллона, которые после расширения внутри просвета коронарной артерии, подвергаемой ангиопластике, обеспечивают структурную опору благодаря жесткой поддержке стенки артерии. Эта поддержка способствует поддержанию проходимости просвета сосуда. В двух рандомизированных клинических испытаниях стенты способствовали ангиографическому успеху после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики путем увеличения минимального диаметра просвета и уменьшения частоты возникновения, но не предотвращения рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Кроме того, оказалось, что покрытие стентов гепарином дало дополнительный положительный эффект, выраженный в уменьшении подострых тромбозов после имплантации стента (Serruys et al., 1996). Таким образом, постоянное механическое расширение стенозированной коронарной артерии при помощи стента, как оказалось, в некоторой степени способствует предотвращению рестеноза, а покрытие поверхности стентов гепарином демонстрирует как целесообразность, так и клиническую эффективность локальной доставки лекарственных средств непосредственно к месту повреждения ткани.

Как указано выше, использование стентов, покрытых гепарином, показало целесообразность и клиническую эффективность локальной доставки лекарственных средств. Однако способ фиксации конкретного средства или комбинации средств на устройстве доставки также играет немаловажную роль в эффективности данного вида лечения. Например, способы и материалы, используемые для фиксации средства/комбинации средств на устройстве для локальной доставки, не должны препятствовать действию средства/комбинации средств. Кроме того, используемые процессы и материалы должны обладать биосовместимостью, а также должны удерживать средство/комбинацию средств на устройстве для локальной доставки в процессе доставки и в течение заданного периода времени. Например, удаление средства/комбинации средств в процессе доставки с поверхности устройства для локальной доставки потенциально может стать причиной нарушения работы устройства.

Таким образом, существует потребность в препарате/комбинации средств и соответствующих устройствах для локальной доставки с целью предотвращения и лечения повреждений сосудов, вызывающих утолщение интимы, которые имеют либо биологическую причину, например атеросклероз, либо нанесены механическим путем, например в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Стент, описываемый в настоящем изобретении, выделяет два лекарственных вещества и не имеет ограничений к применению, характерных для известных способов и устройств, описанных выше.

В одном из примеров осуществления настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарственного средства. Устройство для доставки лекарственного средства содержит имплантируемый внутрипросветный каркас, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность, множество отверстий во внутрипросветном каркасе, первая часть множества отверстий содержит композицию ингибитора mTOR и базовую структуру, имеющую конфигурацию, которая позволяет ингибитору mTOR в композиции ингибитора mTOR элюироваться, главным образом, в аблюминальном направлении, а вторая часть множества отверстий содержит композицию ингибитора фосфодиэстеразы III и по меньшей мере одной базовой или верхней покрывающей структуры, имеющей конфигурацию, которая позволяет ингибитору фосфодиэстеразы III в композиции ингибитора фосфодиэстеразы III элюироваться, главным образом, по меньшей мере в люминальном либо в аблюминальном направлении.

Настоящее изобретение относится к сосудистому стенту, выделяющему два лекарственных средства, имеющему резервуары, как описано выше, где часть этих резервуаров содержит композицию, которая выделяет сиролимус (рапамицин) преимущественно в пристеночном или аблюминальном направлении, а в остальной части резервуаров содержится композиция, выделяющая цилостазол преимущественно в люминальном направлении. Более конкретно, после имплантации стента, выделяющего два лекарственных средства, в артерию пациента, сиролимус элюируется локально в ткани артерии, оказывает терапевтическое воздействие и подавляет развитие рестеноза в артерии, тогда как цилостазол элюируется непосредственно в кровоток и обеспечивает антитромботический эффект как в просвете стента, выделяющего два лекарственных средства, так и локально в стенке артерии, прилегающей к стенту, выделяющему лекарственные средства. Таким образом, достигается двойной антитромботический эффект, то есть уменьшение тромбообразования в самом имплантированном стенте, выделяющем два лекарственных средства, или около стента, и ингибирование агрегации тромбоцитов и их отложение в самом имплантированном стенте, выделяющем два лекарственных средства, или около стента. Кроме того, в случаях, когда стент, выделяющий два лекарственных средства, применяется для лечения пациента с острым инфарктом миокарда, цилостазол может обеспечить кардиопротективный эффект в отношении миокардиальной ткани, перфузируемой кровью из стентированной артерии, предотвращая развитие феномена "невосстановленного кровотока" после стентирования, уменьшая реперфузионное повреждение и/или размер инфаркта. Стент, выделяющий два лекарственных вещества, также может улучшить исход болезни у пациентов, для которых характерно медленное заживление, например у пациентов, страдающих диабетом.

В данном примере осуществления изобретения стент, выделяющий два лекарственных вещества, снабжен резервуарами, которые необходимы для направленной доставки двух различных терапевтических средств или лекарственных веществ из стента. Композиция, содержащая полимер и сиролимус, предназначена для контролируемой длительной локальной доставки сиролимуса из части резервуаров, находящихся на аблюминальном ребре стента, к тканям артерии пациента. Композиция, содержащая полимер и цилостазол, предназначена для контролируемой длительной доставки цилостазола люминально из различных и отдельных резервуаров стента либо непосредственно в кровоток стентируемой артерии, либо позднее, после имплантации стента, в биологическую ткань, покрывающую люминальную поверхность стента.

Необходимо отметить, что, хотя здесь и описаны изолированные и отдельные резервуары, на практике может быть использован любой другой подходящий механизм для направленной доставки.

Конструкция стента с двойным лекарственным покрытием, описываемого в рамках настоящего изобретения, обеспечивает не зависящие друг от друга скорости высвобождения сиролимуса и цилостазола, а также направленную доставку каждого из названных средств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеизложенные и прочие характеристики и преимущества изобретения станут очевидными после следующего более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, проиллюстрированных с помощью прилагаемых чертежей.

На фиг.1 представлен продольный вид стента (концы не показаны) до расширения; видны наружная поверхность стента и характерная ячеистая структура стента.

На фиг.2 представлено изображение в перспективе стента с фиг.1 по его длине, где стент снабжен резервуарами в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.3 представлено схематическое изображение первого примера осуществления изобретения в виде стента, покрытого комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.4 представлено собой графическое изображение in vitro кинетики высвобождения комбинации сиролимуса и цилостазола, покрывающей стент, из первого примера осуществления в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.5 представлено схематическое изображение второго примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.6 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения комбинации сиролимуса и цилостазола, покрывающей стент, из второго примера осуществления в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.7 представлено схематическое изображение третьего примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.8 представлено графическое изображение антитромботической активности стента, выделяющего лекарственные комбинации сиролимуса и цилостазола in vitro, в экспериментальной модели кровеносной системы с использованием бычьей крови в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.9 представлено графическое изображение in vivo кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.11.

На фиг.10 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.11.

На фиг.11 представлено схематическое изображение четвертого примера осуществления изобретения, включающего стент, покрытый комбинацией сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.12 представлено графическое изображение in vivo кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.3.

На фиг.13 представлено графическое изображение in vitro кинетики высвобождения сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.3.

На фиг.14 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным агентом, размещенным на концах устройства, согласно настоящему изобретению.

На фиг.15 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным средством, размещенным в центральной части устройства, и без лечебного средства на концах устройства согласно настоящему изобретению.

На фиг.16 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с различными лечебными средствами в различных отверстиях согласно настоящему изобретению.

На фиг.17 представлено изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с различными лечебными средствами в чередующихся отверстиях согласно настоящему изобретению.

На фиг.18 представлен увеличенный вид сбоку части расширяемого медицинского устройства с отверстиями, заполненными лечебным средством, на соединяющих элементах (мостиках) согласно настоящему изобретению.

На фиг.19 представлен увеличенный вид сбоку части расширяемого медицинского устройства с бифуркационным отверстием согласно настоящему изобретению.

На фиг.20 представлен вид в разрезе: расширяемое медицинское устройство, в котором комбинация первого средства, например противовоспалительного препарата, помещена в первое множество отверстий, а второе средство, например антипролиферативный препарат, помещено во второе множество отверстий согласно настоящему изобретению.

На фиг.21 представлено графическое изображение скоростей высвобождения противовоспалительного и антипролиферативного средств, доставляемых при помощи расширяемого медицинского устройства, представленного на фиг.20, в одном из примеров согласно настоящему изобретению.

На фиг.22A, 22B, 22C представлены частичные схематические изображения примера осуществления изобретения, включающего расширяемое медицинское устройство с чередованием согласно настоящему изобретению.

На фиг.23A, 23B, 23C представлены примерные лактиды (димеры), используемые в синтезе стереоспецифичных полилактидов согласно настоящему изобретению.

На фиг.24 изображен поли-L-лактид в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.25 изображен поли-D-лактид в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.26A, 26B и 26C представлены схемы покрытия или депонирования с применением чередующихся слоев полимеров, имеющих идентичные химические составы, но имеющие различные оптические вращения, с терапевтическими средствами согласно настоящему изобретению.

На фиг.27A, 27B представлены схемы покрытия или депонирования с применением растворов, содержащих как поли-D-молочную кислоту, так и поли-L-молочную кислоту в молярном отношении "один к одному" согласно настоящему изобретению.

На фиг.28 представлено графическое боковое изображение части стента, выделяющего два лекарственных вещества, согласно настоящему изобретению.

На фиг.29 представлено графическое изображение общего in vivo высвобождения лекарственного вещества в процентном соотношении согласно настоящему изобретению.

На фиг.30 представлено графическое изображение общего in vivo высвобождения лекарственного вещества в весовом соотношении согласно настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ОСУЩЕСТВЛЕНИЙ

Средство/комбинация средств и устройства доставки, охватываемые рамками настоящего изобретения, могут использоваться для эффективного предотвращения и лечения заболеваний сосудов, в частности заболеваний сосудов, вызванных повреждениями сосудов. Различные медицинские устройства, используемые при лечении заболеваний сосудов, могут в итоге вызывать дальнейшие осложнения. Например, процедура баллонной ангиопластики используется для улучшения кровотока через артерию и является предпочтительным видом лечения стеноза коронарных сосудов. Однако, как описано выше, обычно эта процедура приводит к определенному повреждению стенки сосуда, тем самым потенциально усугубляя проблему в будущем. Хотя другие процедуры и заболевания также могут приводить к подобным повреждениям, примеры осуществления настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и связанных с ним осложнений, возникающих в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и иных подобных манипуляций на артериальных/венозных сосудах, включая процедуру соединения артерий, вен и других сосудов, переносящих жидкость. Помимо этого будут описаны различные методы и устройства для эффективной доставки медицинских устройств с покрытием.

Тогда как примеры осуществления настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и сопутствующих осложнений, возникающих в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, важно отметить, что локальная доставка средства/комбинации средств может применяться для лечения широкого спектра патологических состояний с использованием любого количества медицинских устройств или для улучшения работы и/или увеличения срока службы устройства. Например, искусственные хрусталики, имплантируемые для восстановления зрения после удаления катаракты, часто провоцируют развитие вторичной катаракты. Последняя, как правило, является результатом чрезмерного разрастания клеток на поверхности хрусталика, что потенциально можно свести к минимуму, если использовать устройство в сочетании со средством или средствами. Для других медицинских устройств, которые часто выходят из строя вследствие врастания ткани или отложения белкового материала внутри, на поверхности или вокруг устройства, такого как шунты при гидроцефалии, катетеры для диализа, устройства для прикрепления калоприемников, ушные дренажные трубки, электроды кардиостимуляторов и имплантируемых дефибрилляторов, подход "комбинация устройство доставки-средство" также может быть полезным. Применение устройств, которые служат для улучшения структуры и функции ткани или органа, в сочетании с подходящими средствами или препаратами также имеет больше преимуществ. Например, улучшенная остеоинтеграция протезов для повышения стабилизации имплантатов потенциально может быть достигнута путем их комбинирования с такими средствами, как костный морфогенетический белок. Аналогичным образом другие хирургические средства и устройства, шовный материал, скобы, устройства для анастомоза, позвоночные диски, костные стержни, фиксаторы шовного материала, гемостатические барьеры, скобки, винты, металлические пластинки для соединения костных отломков, обоймы сшивающих аппаратов, сосудистые протезы, тканевой клей и герметики, тканевые каркасы, различные виды перевязочного материала, заменители кости, внутрипросветные устройства и опоры для сосудов также могут обеспечивать значительный лечебный эффект для пациентов, если применить подход "комбинация устройство доставки-средство". В частности, эффективными могут быть периваскулярные обертывания сами по себе или в сочетании с другими медицинскими устройствами. Периваскулярные обертывания могут обеспечивать дополнительную доставку лекарственного средства к месту лечения. В сущности, любое медицинское устройство может быть тем или иным способом покрыто лекарственным средством или комбинацией лекарственных средств, что улучшает результаты лечения по сравнению с применением устройства или фармацевтического средства по отдельности.

Помимо различных медицинских устройств покрытия, нанесенные на эти устройства, могут использоваться для доставки лекарственных или фармацевтических средств, включая антипролиферативные/антимитотические средства, включая натуральные продукты, например алкалоиды барвинка (а именно, винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофиллотоксины (а именно, этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L-аспарагиназа, который систематически метаболизирует L-аспарагин и удаляет клетки, неспособные синтезировать свой собственный аспарагин); антитромбоцитарные средства, такие как ингибиторы Г(ГП) II_b/III_a и антагонисты рецепторов витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (мехлоретамин, циклофосфамид и его аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилсульфонат-бусульфан, нитрозомочевина (кармустин (BCNU) и его аналоги, стрептозоцин), тразен - дакарбазинин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и соответствующие ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин {кладрибин}); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид; гормоны (а именно, эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и прочие ингибиторы тромбина); фибринолитические средства (такие как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб; антимигранты; антисекреторные средства (брефелдин); такие противовоспалительные средства, как адренокортикальные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные средства (производные салициловой кислоты, а именно аспирин; производные парааминофенола, а именно, ацетаминофен; индол- и инден-уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарил-уксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и его производные), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота), эноловые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия); иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолата мофетил); ангиогенные средства: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); блокаторы рецепторов ангиотензина; доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR и ингибиторы киназы сигналпередающих рецепторов фактора роста; ретиноиды; ингибиторы циклина/циклинзависимой киназы (CDK); ингибиторы гидрокси-метилглутарил (HMG) коферментной редуктазы (статины); и ингибиторы протеазы.

Как описано выше, имплантация коронарного стента в сочетании с баллонной ангиопластикой является высокоэффективным методом лечения острого закрытия сосуда и может сократить риск развития рестеноза. Интраваскулярные ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) позволяют предположить, что коронарное стентирование эффективно предотвращает сужение сосудов и что в большинстве случаев поздняя утрата люминального просвета после имплантации стента происходит вследствие разрастания бляшек, что в свою очередь может быть вызвано неоинтимальной гиперплазией. Частота поздней утраты люминального просвета после коронарного стентирования практически в два раза выше, чем после традиционной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты препятствуют развитию по меньшей мере части процесса образования рестеноза, то использование комбинаций лекарственных средств, веществ или соединений, которые препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшают воспаление, замедляют процесс коагуляции, или препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток путем нескольких механизмов, уменьшают воспаление и замедляют процесс коагуляции, в сочетании со стентом может обеспечить более эффективную профилактику постангиопластического рестеноза. Систематическое применение средств, веществ и соединений в сочетании с локальной доставкой этих или других средств/комбинаций средств также может обеспечить более эффективный метод лечения.

Локальная доставка средств/комбинаций средств из стента имеет следующие преимущества: предотвращение сужения просвета и ремоделирования сосудов благодаря каркасной функции стента, угнетение многих звеньев неоинтимальной гиперплазии или рестеноза, а также уменьшение воспаления и вероятности возникновения тромбоза. Локальное введение лекарственного средства, веществ или соединений в стентированные коронарные артерии также может принести дополнительную терапевтическую пользу. Например, более высокие концентрации лекарственного средства, агентов или соединений в ткани можно достичь скорее посредством локальной доставки, чем путем системного введения. Кроме того, локальная доставка, в отличие от системного введения, позволяет снизить общую токсичность, поддерживая при этом более высокие концентрации средства в ткани. Кроме того, в случае использования локальной доставки с поверхности стента, в отличие от системного введения, для обеспечения хорошего комплайенса пациента может быть достаточно одной процедуры. Дополнительным преимуществом лечения с использованием комбинации лекарственного средства, агентов или соединений может быть уменьшение дозы каждого лекарственного средства, агента или соединения, благодаря чему снижается их токсичность, при этом все равно достигается уменьшение рестеноза, воспаления и тромбоза. Локальная терапия, основанная на применении стента, таким образом является средством увеличения терапевтического индекса (эффективность/токсичность) антирестенозных, противовоспалительных, антитромботических средств, агентов или соединений.

Существует множество различных стентов, которые могут использоваться после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Хотя в соответствии с настоящим изобретением может применяться любое количество стентов, для простоты в примерах осуществления настоящего изобретения будет описано ограниченное количество стентов. Специалистам в данной области будет понятно, что применительно к настоящему изобретению возможно использование любого количества стентов. Кроме того, как описано выше, возможно использование других медицинских устройств.

Стент обычно представляет собой трубчатую конструкцию, оставляемую в просвете канала для устранения окклюзии. Обычно стент вставляют в просвет в нерасширенной форме, а затем расширяют автономно или при помощи другого устройства in situ. Типичным методом расширения является расширение при помощи баллона для ангиопластики, установленного на катетере; баллон раздувается внутри стенозированного сосуда или канала тела для того, чтобы рассечь и разрушить препятствия, связанные с элементами стенки сосуда, и расширить его просвет.

На фиг.1 представлен пример стента 100, который может использоваться в соответствии с примером осуществления настоящего изобретения. Расширяемый цилиндрический стент 100 содержит структуру с многочисленными отверстиями, предназначенную для помещения в кровеносный сосуд, канал или просвет для удержания сосуда, канала или просвета в открытом состоянии, а более конкретно для защиты сегмента артерии от рестеноза после ангиопластики. Стент 100 может расширяться по окружности и поддерживаться в расширенной конфигурации, то есть он остается жестким по окружности или по радиусу. Стент 100 является гибким в осевом направлении, и при сгибании по полосе стент 100 не будет содержать какие-либо выступающие наружу элементы.

Стент 100 обычно состоит из первого и второго концов с промежуточным участком между ними. Стент 100 имеет продольную ось и содержит множество продольно расположенных полос 102, где каждая полоса 102 определяет границы непрерывной волны вдоль сегмента, параллельного продольной оси. Множество связующих звеньев 104, расположенных по окружности, поддерживает прочную трубчатую структуру полос 102. В сущности, каждая продольная полоса 102 соединяется в множестве периодических участков при помощи коротких связующих звеньев 104, расположенных по окружности, со смежной полосой 102. Волна, связанная с каждой полосой 102, имеет приблизительно такую же основную пространственную частоту на промежуточном участке, а полосы 102 расположены таким образом, что волна, связанная с ними, обычно расположена на одной линии, чтобы совпадать по фазе друг с другом. Как показано на фигуре, каждая продольно расположенная полоса 102 проходит приблизительно через два цикла до связующего звена, соединяющего ее со смежной полосой 102.

Стент 100 может быть изготовлен любым из множества способов. Например, стент 100 может быть изготовлен из полой или формованной трубки из нержавеющей стали, которая может быть механически обработана при помощи лазера, электроразрядной фрезеровки, путем химического травления или другими способами. Стент 100 вводится в тело и помещается на желаемом месте в нерасширенном виде. В одном примере осуществления изобретения расширение производится в кровеносном сосуде при помощи баллонного катетера, где конечный диаметр стента 100 - функция диаметра используемого баллонного катетера.

Следует учитывать, что стент 100 в соответствии с настоящим изобретением может быть выполнен из материала с эффектом запоминания формы, включая, например, подходящий сплав никеля и титана или нержавеющую сталь. Конструкции, выполненные из нержавеющей стали, могут быть саморасширяемыми, что обеспечивается заданной конфигурацией стали, например определенным типом плетения. В данном примере осуществления изобретения после того, как стент 100 был сформирован, он может быть сжат таким образом, чтобы занимать достаточно мало места для того, чтобы его можно было вставить в кровеносный сосуд или другую ткань при помощи соответствующих средств, которые включают подходящий катетер или гибкий стержень. Выходя из катетера, стент 100 благодаря своей конфигурации расширяется, принимая необходимую форму, при этом расширение происходит автоматически или инициируется изменением давления, температуры или путем электрической стимуляции.

На фиг.2 представлен пример осуществления настоящего изобретения с использованием стента 100, представленного на фиг.1. Как показано на фигуре, стент 100 может быть модифицирован с целью снабжения его одним или несколькими резервуарами 106. Каждый из резервуаров 106 может по желанию быть открыт или закрыт. Эти резервуары 106 могут быть специально предназначены для удержания в них средства/комбинации средств, которые необходимо доставить. Независимо от конструкции стента 100, предпочтительно использовать специфическую дозу применяемого средства/комбинации средств и достаточную концентрацию их для того, чтобы обеспечить эффективную дозировку в зоне поражения. При этом размер резервуаров, расположенных в полосах 102, предпочтительно должен быть достаточным для размещения дозы средства/комбинации средств в необходимом месте и в требуемом количестве.

В другом примере осуществления изобретения внутренняя и наружная поверхности стента 100 могут быть целиком покрыты средством/комбинацией средств в терапевтических дозировках. Подробное описание средства для лечения рестеноза, а также примеры методов нанесения покрытия описаны ниже. Однако важно отметить, что способы нанесения покрытия могут быть различными в зависимости от средства/комбинаций средств. Также способы нанесения покрытия зависят от материала стента или других внутрипросветных медицинских устройств.

Рапамицин представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцентом которого является Streptomyces hygroscopicus, согласно патенту США № 3929992. Установлено, что рапамицин, помимо прочего, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов in vivo. Таким образом, рапамицин или рапамицины могут применяться в лечении гиперплазии гладкомышечных клеток интимы, рестеноза и окклюзии сосудов у млекопитающего, в особенности после биологического или механического повреждения сосудов или в условиях, которые предрасполагают к таким сосудистым повреждениям у млекопитающего. Рапамицины выполняют функции ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и не препятствуют реэндотелизации стенок сосуда.

Рапамицины уменьшают сосудистую гиперплазию, противодействуя пролиферации клеток гладкой мускулатуры в ответ на митогенные сигналы, вырабатываемые во время повреждения в результате ангиопластики. Считается, что ингибирование пролиферации клеток гладкой мускулатуры, опосредованной фактором роста и цитокином, в поздней фазе G1 клеточного цикла является доминантным механизмом действия рапамицина. Однако известно, что при системном введении рапамицин предотвращает Т-клеточную пролиферацию и дифференциацию. На этом основано его иммуносупрессивное действие и его способность предотвращать отторжение имплантата.

В рамках настоящего изобретения термин "рапамицин" включает рапамицин и все его аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами, и обладает такими же фармакологическими свойствами, что и рапамицин, включая ингибирование TOR.

Хотя антипролиферативный эффект рапамицина может быть достигнут путем системного применения, лучших результатов можно достичь путем локальной доставки соединения. Рапамицин главным образом работает в тканях, находящихся в непосредственной близости от соединения, и по мере удаления от устройства доставки эффект снижается. Для того чтобы максимально использовать этот эффект, необходимо обеспечить непосредственный контакт рапамицина со стенками внутри сосуда. Поэтому в предпочтительном примере осуществления изобретения рапамицин помещен на поверхность стента или на его части. В предпочтительном варианте рапамицин инкорпорирован в стент 100, представленный на фиг.1, где стент 100 контактирует со стенкой просвета.

Рапамицин может быть нанесен на стент или прикреплен к стенту различными способами. В одном примере осуществления изобретения рапамицин инкорпорируется непосредственно в полимерную матрицу и распыляется по наружной поверхности стента. С течением времени рапамицин выделяется из полимерной матрицы и проникает в окружающую ткань. Предпочтительно, чтобы рапамицин оставался на поверхности стента по меньшей мере в течение периода от трех дней до шести месяцев, более предпочтительным вариантом является период от семи до тридцати дней.

Рапамициновые покрытия можно нанести на стент путем погружения, напыления или методом центрифугирования и/или комбинируя названные методы. Допустимо использование различных полимеров. Например, могут использоваться поли-(сополимер этилена и винилацетата) и полибутилметакрилат. Также могут применяться и другие полимеры, включая, среди прочих, сополимер поливинилиденфторида и гексафторпропилена и сополимер полиэтилбутилметакрилата и гексилметакрилата. Барьерное или наружное покрытие также может применяться для модулирования выделения рапамицина из полимерной матрицы.

Важно отметить, что стент, как описано выше, может быть изготовлен из различных материалов, включая, различные металлы, полимерные и керамические материалы. Следовательно, для фиксации различных лекарственных средств, агентов и комбинаций соединений могут применяться различные технологии. В частности, помимо полимерных матриц, описанных выше, могут применяться биополимеры. В большинстве случаев биополимеры можно отнести к естественным полимерам, тогда как вышеописанные полимеры относятся к синтетическим полимерам. Примеры биополимеров, которые могут быть использованы, включают агарозу, альгинат, желатин, коллаген и эластин. Кроме этого лекарственные средства, агенты или соединения могут применяться в сочетании с другими медицинскими устройствами, вводимыми чрескожным путем, такими как имплантаты и перфузионные баллоны.

Молекулярные механизмы, отвечающие за действие рапамицина, известного антипролиферативного средства, действие которого направлено на уменьшение выраженности проявления и продолжительности неоинтимальной гиперплазии, все еще изучаются. Однако известно, что рапамицин проникает в клетки и связывает высокоаффинный цитозольный белок, называемый FKBP12. Комплекс рапамицина и белка FKPB12, в свою очередь, связывает и ингибирует фосфоинозитид (Pl)-3 киназу, иначе называемую "мишень рапамицина у млекопитающего" или TOR. TOR является протеинкиназой, которая играет ключевую роль в опосредовании сигнального пути, связанного с митогенными факторами роста и цитокинами в гладкомышечных клетках и T-лимфоцитах. Этот путь включает в себя фосфорилирование p27, фосфорилирование p70 s6 киназы и фосфорилирование 4BP-1, важного регулятора трансляции белка.

Общепризнанным является тот факт, что рапамицин сокращает рестеноз путем ингибирования неоинтимальной гиперплазии. Однако существуют доказательства того, что рапамицин также может ингибировать другой важный компонент рестеноза, а именно отрицательное ремоделирование. Ремоделирование представляет собой процесс, механизм которого еще недостаточно изучен, однако известно, что результатом ремоделирования у людей является истончение наружной эластической мембраны и сужение просвета сосуда в течение периода от трех до шести месяцев.

Отрицательное или констриктивное ремоделирование сосудов может быть выражено количественно ангиографически как процент сужения просвета сосуда в очаге поражения, где нет стента, препятствующего процессу. Если поздняя потеря просвета ликвидирована в месте поражения, можно предположить, что отрицательное ремоделирование подавлено. Другой метод определения степени ремоделирования включает в себя измерение в месте повреждения наружной эластической мембраны при помощи интраваскулярного ультразвука (ИВУЗ). Интраваскулярный ультразвук представляет собой метод, который позволяет получить изображение наружной эластической мембраны, а также просвета сосуда. Изменения в наружной эластической мембране проксимально и дистально относительно стента, начиная с послеоперационного периода и далее до четырех и двенадцати месяцев динамического наблюдения, являются отражением ремоделирующих изменений.

Свидетельство того, что рапамицины оказывают влияние на процесс ремоделирования, получено из исследований имплантации человеку стентов, покрытых рапамицином, которые показали очень низкую степень образования рестеноза в месте повреждения, а также внутри стента. Параметры места повреждения обычно измеряют, сделав отступ приблизительно по пять миллиметров от каждого из концов стента, то есть в проксимальном и дистальном направлении. Поскольку в тех участках, где нет стента, но которые находятся под действием баллонного расширения, контроль процесса ремоделирования невозможен, можно предположить, что рапамицин предотвращает ремоделирование сосудов.

Данные в таблице 1, представленной ниже, демонстрируют, что в месте повреждения процент сужения просвета в группах пациентов, которым вводили рапамицин, ниже даже через двенадцать месяцев. Таким образом, эти результаты поддерживают предположение о том, что рапамицин замедляет ремоделирование.

Дополнительное доказательство, подтверждающее замедление отрицательного ремоделирования при помощи рапамицина, получено на основе данных интраваскулярного ультразвукового исследования, которые были получены в ходе клинической программы исследований, проводимых в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемое средство в организм человека (first-in-man), и представлено в таблице 2, приведенной ниже.

Данные этого исследования показали, что потеря области сосуда проксимально или дистально минимальна, что в свою очередь говорит о подавлении процесса отрицательного ремоделирования в сосудах, в которые были имплантированы стенты с рапамициновым покрытием.

За исключением самого стента нет других эффективных решений проблемы ремоделирования сосудов. Таким образом рапамицин может представлять собой биологический подход к контролю феномена ремоделирования сосудов.

Можно предположить, что рапамицин способен уменьшать отрицательное ремоделирование несколькими способами. Путем специфической блокады пролиферации фибробластов в стенке сосуда в ответ на повреждение рапамицин может уменьшать образование рубцовой ткани в сосуде. Рапамицины также могут влиять на трансляцию ключевых белков, участвующих в образовании и метаболизме коллагена.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения для доставки рапамицина, контролирующего процесс отрицательного ремоделирования сегмента артерии после баллонной ангиопластики путем уменьшения или предотвращения рестеноза, применяется устройство локальной доставки. Несмотря на то, что может применяться любое средство доставки, в предпочтительном варианте устройство доставки содержит стент, имеющий покрытие или оболочку, которая элюирует или высвобождает рапамицин. Система доставки для такого устройства может включать в себя локальный инфузионный катетер, который доставляет рапамицин со скоростью, контролируемой специалистом, осуществляющим введение. В других вариантах осуществления может применяться инъекционная игла.

Рапамицины также могут доставляться системно в виде лекарственной формы для перорального применения или инъецируемой депонируемой лекарственной формы для длительного применения или в виде пластыря для доставки рапамицина в течение периода времени, варьирующегося от семи до сорока пяти дней, чтобы достичь в ткани сосуда уровней, достаточных для подавления отрицательного ремоделирования. Такой вид терапии следует применять для уменьшения или предотвращения рестеноза, осуществляя введение рапамицина за несколько дней до элективной ангиопластики с применением стента или без него.

Данные, полученные в результате исследований на экспериментальных моделях свиней и кроликов, показывают, что выделение рапамицина в сосудистую стенку из неподдающегося эрозии полимерного покрытия стента в диапазоне доз (35-430 мкг/15-18 мм коронарный стент) обеспечивает уменьшения реакции неоинтимальной гиперплазии на 50-55%, что отражено в таблице 3, приведенной ниже. Такое уменьшение реакции, достигающее максимума на 28-30-й день, обычно не сохраняется в течение последующих 90-180 дней в моделях на свиньях, как отражено в таблице 4, приведенной ниже.

Выделение рапамицина из неподдающегося эрозии полимерного покрытия стента в стенку сосуда человека позволяет достичь превосходных результатов, учитывая интенсивность и продолжительность уменьшения реакции неоинтимальной гиперплазии внутри стента по сравнению со стенками сосудов животных, как указано выше.

У людей, которым были имплантированы стенты с рапамициновым покрытием, содержащим рапамицин в такой же дозировке, что и в исследованиях на животных моделях, и с использованием такой же полимерной матрицы, как описано выше, наблюдалось более интенсивное уменьшение неоинтимальной гиперплазии, чем у экспериментальных животных, на основе интенсивности и продолжительности регресса неоинтимы. Клиническая реакция человека на рапамицин показывает практически полное устранение неоинтимальной гиперплазии внутри стента, что подтверждают ангиографическое и интраваскулярное ультразвуковое исследования. Результаты отслеживались по меньшей мере в течение одного года, как показано в таблице 5, приведенной ниже.

Рапамицины дают неожиданный положительный эффект у людей, если они доставляются к ткани с поверхности стента, вызывая значительное уменьшение реакции неоинтимальной гиперплазии внутри стента, при этом результат сохраняется по меньшей мере в течение одного года. Выраженность и продолжительность этого эффекта у людей нельзя было прогнозировать на основе данных исследований на животных моделях. Рапамицины, применяемые в этом контексте, включают в себя рапамицин и его аналоги, производные и конгенеры, которые связывают FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как и рапамицин.

Эти результаты могут зависеть от множества факторов. Например, большая эффективность рапамицина в организме человека обусловлена большей восприимчивостью механизма (механизмов) его действия к патофизиологии повреждений сосудов человека по сравнению с патофизиологией животных моделей с ангиопластикой. Кроме того, комбинация дозы, используемой со стентом, и полимерного покрытия, контролирующего выделение лекарственного средства, играет важную роль в эффективности средства.

Как описано выше, рапамицины уменьшают сосудистую гиперплазию, противодействуя пролиферации клеток гладкой мускулатуры в ответ на митогенные сигналы, вырабатываемые во время повреждения в результате ангиопластики. Также известно, что при системном введении рапамицины предотвращают Т-клеточную пролиферацию и дифференциацию. Также установлено, что рапамицины оказывают местный противовоспалительный эффект в стенке сосуда при выделении с поверхности имплантированного стента в небольших дозах в течение продолжительного периода времени (примерно от двух до шести недель). Местное противовоспалительное действие средства является сильным и непредсказуемым. В сочетании с антипролиферативным действием на гладкую мускулатуру этот двойной механизм действия рапамицина может обуславливать его исключительную эффективность.

Таким образом, рапамицин, доставляемый с платформы устройства локальной доставки, уменьшает неоинтимальную гиперплазию, сочетая противовоспалительное и антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру. Под рапамицинами, используемыми в данном контексте, подразумеваются рапамицин и все его аналоги, производные и конгенеры, которые связывают FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как и рапамицин. Платформы локальной доставки включают в себя покрытия стентов, оболочки стентов, имплантаты и инфузионные катетеры для локального медленного введения лекарственного средства, или пористые баллоны, или любые другие подходящие средства для локальной доставки лекарственных средств, агентов или соединений in situ.

Противовоспалительное действие рапамицина следует из данных эксперимента, приведенных в таблице 6; в ходе эксперимента действие рапамицина, доставляемого с поверхности стента, сравнивали с действием дексаметазона, доставляемого с поверхности стента. Дексаметазон, сильнодействующее стероидное противовоспалительное средство, был использован в качестве эталонного образца. Хотя дексаметазон способен снизить результат оценки воспаления в баллах, рапамицин оказался значительно эффективнее, чем дексаметазон, в снижении результата оценки воспаления в баллах. Кроме того, рапамицин в отличие от дексаметазона существенно уменьшает неоинтимальную гиперплазию.

Установлено, что при доставке с поверхности стента рапамицины снижают уровень цитокина в сосудистой ткани. Данные на фиг.1 показывают, что рапамицин эффективно снижает уровень содержания моноцитарного хемотаксического белка (MCP-1) в стенке сосуда. MCP-1 представляет собой пример провоспалительного/хемотаксического цитокина, который вырабатывается при повреждении сосуда. Снижение уровня MCP-1 подтверждает положительное действие рапамицина в отношении уменьшения экспрессии провоспалительных посредников и способствования проявлению противовоспалительного свойства рапамицина, доставляемого локально с поверхности стента. Общепризнанным является тот факт, что сосудистое воспаление в ответ на повреждение является основным фактором развития неоинтимальной гиперплазии.

Так как рапамицины демонстрируют способность ингибировать локальные воспалительные процессы в сосудах, считается, что это может объяснить неожиданное преимущество рапамицинов в ингибировании образования неоинтимы.

Как описано выше, рапамицин работает на нескольких уровнях для достижения таких желательных воздействий, как предотвращение Т-клеточной пролиферации, ингибирование отрицательного ремоделирования, уменьшение воспаления и предотвращение пролиферации гладкомышечных клеток. Тогда как точный механизм этих воздействий недостаточно изучен, можно более детально рассмотреть механизмы, которые были выявлены.

Исследования с применением рапамицина позволяют предположить, что предотвращение пролиферации гладкомышечных клеток путем блокады клеточного цикла является эффективной стратегией уменьшения реакции неоинтимальной гиперплазии. Эффективное и стабильное сокращение поздней потери просвета и объема неоинтимальной бляшки исследовалось у пациентов, получавших рапамицин, доставляемый локально с поверхности стента. Настоящее изобретение выходит за рамки описания механизма действия рапамицинов, чтобы охватить дополнительные методы лечения с ингибированием клеточного цикла и уменьшением неоинтимальной гиперплазии, не обладающие токсичностью.

Клеточный цикл представляет собой жестко контролируемый каскад биохимических событий, регулирующих процесс репликации клетки. После стимуляции клеток подходящими факторами роста они переходят от G₀ (состояние покоя) к фазе G1 клеточного цикла. Селективное ингибирование клеточного цикла в фазе G1 перед репликацией ДНК (S-фаза) может дать преимущества терапевтическим средствам для сохранения и жизнеспособности клетки, сохраняя антипролиферативную эффективность по сравнению с терапией, которая действует позднее в клеточном цикле, а именно в S-, G2- или M-фазе.

Таким образом, предотвратить реакцию интимальной гиперплазии в кровеносных сосудах и других сосудах, переносящих жидкость, в организме можно при помощи ингибиторов клеточного цикла, которые действуют селективно в фазе G1 клеточного цикла. Эти ингибиторы фазы G1 клеточного цикла могут представлять собой молекулы малого размера, пептиды, белки, олигонуклеотиды или последовательности ДНК. Более конкретно, эти средства или агенты включают в себя ингибиторы циклинзависимых киназ (cdk), стимулирующие прохождение фазы G1 клеточного цикла, а именно cdk2 и cdk4.

Примерами средств, агентов или соединений, оказывающих селективное действие в фазе G1 клеточного цикла, могут служить средства из малых синтетических молекул, такие как флавопиридол и его структурные аналоги, которые, как было обнаружено, ингибируют клеточный цикл в поздней фазе G1 путем антагонизма с циклинзависимыми киназами. Могут применяться терапевтические средства, которые повышают уровень эндогенного белка-ингибитора киназы^kip иначе P27, иногда именуемый P27^kip1, который селективно ингибирует циклинзависимые киназы. Сюда относятся средства из малых синтетических молекул, пептиды и белки, которые блокируют деградацию P27 или усиливают клеточное продуцирование P27, включая генные векторы, которые могут перенести ген для продуцирования P27. Также может применяться стауроспорин и связанные с ним синтетические средства, блокирующие клеточный цикл путем ингибирования протеинкиназ. Также могут применяться ингибиторы протеинкиназ, включая класс тирфостинов, которые селективно ингибируют протеинкиназы для того, чтобы противодействовать сигнальной трансдукции в клетках гладкой мускулатуры в ответ на широкий спектр факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста фибробластов (FGF).

Любое средство, агент или соединение, рассмотренное выше, может вводиться как системно, например перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраназально или внутрикожно, так и локально, например выделяться из покрытия стента, из оболочки стента или доставляться при помощи катетера. Кроме того, лекарственные средства или агенты, рассмотренные выше, могут быть произведены в виде лекарственных форм с быстрым высвобождением или медленным высвобождением с целью поддержания средств или агентов в контакте с тканями-мишенями в течение периода времени, варьирующегося от трех дней до восьми недель.

Как описано выше, комплекс рапамицина и белка FKPB12 связывает и ингибирует фосфоинозитид-3-киназу, иначе называемую "мишень рапамицина у млекопитающего" или TOR. Антагонист каталитической активности TOR, функционирующий как ингибитор активного центра или как аллостерический модулятор, то есть аллостерически модулирующий непрямой ингибитор, воспроизводит действия рапамицина, но не нуждается во взаимодействии с FKBP12. Потенциальные преимущества прямого ингибитора TOR заключаются в лучшем проникновении в ткань и лучшей физической/химической стабильности. Кроме того, прочие потенциальные преимущества включают в себя большую селективность и специфичность действия, благодаря специфичности антагониста в отношении одной из множества изоформ TOR, которая может существовать в различных тканях, и потенциально различный спектр нисходящих эффектов, ведущих к повышению эффективности и/или безопасности лекарственного средства.

Ингибитором может быть малая органическая молекула (приблизительная молекулярная масса<1000), представляющая собой продукт, полученный синтетическим или естественным путем. В качестве агента, ингибирующего функцию данного класса белков, может применяться вортманин. Также это может быть пептид или олигонуклеотидная последовательность. Ингибитор может вводиться либо системно (перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраназально или внутрикожно), либо локально (выделяться из покрытия стента, из оболочки стента или доставляться при помощи катетера). Например, ингибитор может выделяться в стенку сосуда человека из неподдающегося эрозии полимерного покрытия стента. Кроме того, ингибитор может быть произведен в виде лекарственной формы с быстрым высвобождением или медленным высвобождением с целью поддержания рапамицина или иного лекарственного средства, агента или соединения в контакте с тканями-мишенями в течение периода времени, варьирующегося от трех дней до восьми недель.

Как описано выше, имплантация коронарного стента в сочетании с баллонной ангиопластикой является высокоэффективным методом лечения острого закрытия сосуда и может сократить риск возникновения рестеноза. Интраваскулярные ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) позволяют предположить, что коронарное стентирование эффективно предотвращает сужение сосудов и что в большинстве случаев поздняя утрата люминального просвета после имплантации стента происходит вследствие разрастания бляшек, что в свою очередь может быть вызвано неоинтимальной гиперплазией. Частота поздней утраты люминального просвета после коронарного стентирования практически в два раза выше, чем после традиционной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты препятствуют развитию по меньшей мере части процесса образования рестеноза, то использование средств, агентов или соединений, которые препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшают воспаление и замедляют коагуляцию или препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток при помощи сложных механизмов, в сочетании со стентом может обеспечить более эффективное лечение постангиопластического рестеноза.

Более того у больных инсулинозависимым диабетом, которым были имплантированы сосудистые устройства, выделяющие рапамицин, например стенты, наблюдается более высокая частота возникновения рестеноза по сравнению с больными обычным или инсулиннезависимым диабетом. Таким образом комбинирование лекарственных средств может принести дополнительную пользу.

Локальная доставка средств, агентов или соединений из стента имеет следующие преимущества: предотвращение сужения просвета сосудов и ремоделирования сосудов благодаря каркасной функции стента и предотвращению множества компонентов неоинтимальной гиперплазии. Локальное введение лекарственного средства, веществ или соединений в стентированные коронарные артерии также может принести дополнительную терапевтическую пользу. Например, более высокие концентрации лекарственного средства, веществ или соединений в ткани можно достичь скорее посредством локальной доставки, чем путем системного введения. Дополнительным преимуществом лекарственной терапии является возможность сокращения дозы терапевтических соединений, а следовательно, снижение их токсичности, при этом эффект уменьшения рестеноза сохраняется.

Еще в одном варианте осуществления изобретения рапамицин может применяться в комбинации с цилостазолом. Цилостазол {6[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидро-2-(1H)-хинолинон} представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы III типа (ингибированной циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ)) и обладает антиагрегантными и сосудорасширяющими свойствами. Изначально цилостазол был разработан как селективный ингибитор циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы 3. Ожидалось, что ингибирование фосфодиэстеразы 3 в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудов обеспечит антиагрегантный и сосудорасширяющий эффект, однако современные доклинические исследования показали, что цилостазол также обладает способностью ингибировать захват аденозина различными клетками, это свойство отличает цилостазол от других ингибиторов фосфодиэстеразы 3, таких как, например, милринон. Таким образом цилостазол демонстрирует уникальные антиагрегантные и сосудорасширяющие свойства, основанные на целом ряде новых механизмов действия. Примеры других средств этого класса включают милринон, веснаринон, эноксимон, пимобендан и мерибендан.

Исследования также показали эффективность цилостазола в уменьшении рестеноза после имплантации стента. См., например, Matsutani M., Ueda H. et al.: Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty, Am. J. Cardiol 1997, 79:1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, and Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi T., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21-26.

В соответствии с настоящим изобретением цилостазол может быть произведен в виде лекарственной формы с продолжительным высвобождением из медицинского устройства или покрытия медицинского устройства с целью уменьшения отложения тромбоцитов и образования тромбоза на поверхности медицинского устройства. Как описано выше, данные медицинские устройства включают в себя любые кратковременные или долговременные имплантаты, постоянно контактирующие с кровью, такие как кардиоваскулярные, периферические и внутричерепные стенты. Дополнительно, цилостазол может быть инкорпорирован в соответствующее полимерное покрытие или матрицу в сочетании с рапамицином или другими потенциально агентами, препятствующими рестенозу.

Инкорпорирование и последующее продолжительное высвобождение цилостазола из медицинского устройства или покрытия медицинского устройства в предпочтительном варианте уменьшает отложения тромбоцитов и образование тромбоза на поверхности медицинского устройства. Как описано выше, существуют доклинические и клинические данные, подтверждающие, что цилостазол также препятствует рестенозу отчасти благодаря своему сосудорасширяющему действию. Таким образом, применение цилостазола эффективно по меньшей мере на двух видах устройств, контактирующих с кровью, таких как стенты, выделяющие лекарственные средства. Следовательно, комбинации цилостазола с другими потенциально препятствующими рестенозу агентами, содержащими рапамицин, такими как сиролимус, его аналоги, производные, конгенеры и конъюгаты или паклитаксел, его аналоги, производные, конгенеры и конъюгаты, могут применяться для локального лечения сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшения отложения тромбоцитов и образования тромбоза на поверхности медицинского устройства. Хотя вышеизложенное описание приведено применительно к стентам, важно отметить, что комбинации лекарственных средств, описанные в рамках данного конкретного примера осуществления, могут также применяться в сочетании с различными медицинскими устройствами, некоторые из которых описаны здесь.

На фиг.3 представлен первый пример конфигурации комбинации цилостазола и рапамицина, покрывающей стент. В данном варианте осуществления изобретения использован стент Bx Velocity^® компании Cordis Corporation. В данной конкретной конфигурации стент 7500 имеет трехслойное покрытие. Первый слой или внутренний слой 7502 содержит сто восемьдесят (180 мкг) микрограмм сиролимуса, что эквивалентно сорока пяти (45) процентному отношению по весу к общему весу внутреннего слоя 7502, и сополимерную матрицу сополимера (поли)этилена и винилацетата и полибутилметакрилата, СЭВА/ПБМА, эквивалентную пятидесяти пяти (55) процентному отношению по весу к общему весу внутреннего слоя 7502. Второй слой или внешний слой 7504 содержит сто (100 мкг) микрограмм цилостазола, что эквивалентно сорока пяти (45) процентному отношению по весу к общему весу внешнего слоя 7504 и сополимерную матрицу СЭВА/ПБМА, эквивалентную пятидесяти пяти (55) процентному отношению по весу к общему весу внешнего слоя 7504. Третий слой или диффузионное внешнее покрытие 7506 содержит двести (200 мкг) микрограмм ПБМА. Объем выхода содержимого составил восемьдесят пять (85) процентов от номинального содержания лекарственного средства для сиролимуса и девяносто восемь (98) процентов от номинального содержания лекарственного средства для цилостазола. Кинетика высвобождения in vitro цилостазола и сиролимуса показана на фиг.4 и подробно описана ниже.

На фиг.5 представлен второй пример конфигурации комбинации цилостазола и рапамицина, нанесенных на стент. Как описано выше, использован стент Bx Velocity® компании Cordis Corporation. В данном варианте осуществления стент 7700 имеет трехслойное покрытие. Первый слой или внутренний слой 7702 содержит сто восемьдесят (180 мкг) микрограмм сиролимуса, что эквивалентно сорока пяти (45) процентному отношению по весу к общему весу внутреннего слоя 7702 и сополимерную матрицу СЭВА/ПБМА, эквивалентную пятидесяти пяти (55) процентному отношению по весу к общему весу внутреннего слоя 7702. Второй слой или внешний слой 7704 содержит сто (100 мкг) микрограмм цилостазола, что эквивалентно сорока пяти (45) процентному отношению по весу к общему весу внешнего слоя 7704 и сополимерную матрицу СЭВА/ПБМА, эквивалентную пятидесяти пяти (55) процентному отношению по весу к общему весу внешнего слоя 7704. Третий слой или внешнее диффузионное покрытие 7706 содержит сто (100 мкг) микрограмм ПБМА. И снова объем выхода содержимого составил восемьдесят пять (85) процентов от номинального содержания лекарственного средства для сиролимуса и девяносто восемь (98) процентов от номинального содержания лекарственного средства для цилостазола. Кинетика высвобождения in vitro цилостазола и сиролимуса показана на фиг.6 и подробно описана ниже.

Как можно увидеть из сравнения фиг.4 и 6, скорость высвобождения лекарственных средств сиролимуса и цилостазола из конфигурации с более толстым диффузионным внешним покрытием ПБМА, т.е. двести микрограмм вместо ста микрограмм, была более низкой. Таким образом, селективное применение диффузионных покрытий позволяет дополнительно контролировать скорость выделения обоих лекарственных средств, что более подробно описано в данном документе. При селективном применении диффузионных покрытий учитывается толщина нанесения, а также другие особенности, в том числе химическая совместимость.

На фиг.7 представлен третий вариант примера конфигурации комбинации цилостазола и рапамицина, нанесенных на стент. Эта конфигурация идентична по своей структуре конфигурации, представленной на фиг.3, однако количество цилостазола сокращено до пятидесяти (50 мкг) микрограмм. Как и в предыдущем варианте осуществления, здесь использован стент 7900 и три дополнительных слоя покрытия: 7902, 7904 и 7906. Процентное соотношение по весу, однако, остается таким же.

Антитромботическая эффективность трех конфигураций, описанных выше, представлена на фиг.8. На фиг.8 представлены антитромботические свойства покрытий, содержащих комбинацию сиролимус/цилостазол, описанных выше in vitro в экспериментальной модели кровеносной системы с использованием бычьей крови. В экспериментальной модели кровеносной системы с использованием бычьей крови in vitro свежую бычью кровь гепаринизируют, чтобы привести активированное время свертывания крови (АВСК) к двумстам (200) секундам. Тромбоциты в крови метят с помощью индия 111. В исследовании стент помещают в силиконовую трубку, которая является частью замкнутой системы, в которой циркулирует кровь. Гепаринизированная кровь циркулирует в замкнутой системе при помощи циркуляционного насоса. С течением времени на поверхности стента скапливаются сгустки крови и тромб, которые снижают скорость потока крови, циркулирующей в стентированной замкнутой системе. Поток останавливается, когда скорость потока снижается до пятидесяти (50) процентов от первоначального значения или на девяносто (90) минут, если ни один из протестированных стентов не сократил поток на пятьдесят (50) процентов. Итоговая радиоактивность (In 111) на поверхности стента подсчитывается при помощи бета-счетчика и нормализуется при помощи контроллера, установленного в протоколе на сто (100) процентов. Меньшее значение говорит о том, что поверхность является менее тромбогенной. Все три группы двойных сиролимус/цилостазол лекарственных покрытий уменьшали отложение тромбоцитов и образование тромба на поверхности стента более чем на девяносто (90) процентов по сравнению с контрольным стентом, выделяющим лекарственное вещество, не содержащим дополнительного соединения цилостазола. Столбец 8002 представляет собой контрольный стент, выделяющий лекарственное вещество, который был взят за сто (100) процентов. В качестве контрольного стента, выделяющего лекарственное вещество, был использован коронарный стент, выделяющий сиролимус, Cypher® компании Cordis Corporation. Столбец 8004 представляет HEPACOAT® стент, покрытый гепарином; поставляется компанией Cordis Corporation, под торговой маркой коронарных стентов Bx Velocity®. Столбец 8006 представляет стент с вышеописанной конфигурацией с учетом архитектуры, представленной на фиг.3. Столбец 8008 представляет стент с вышеописанной конфигурацией с учетом архитектуры, представленной на фиг.5. Столбец 8010 представляет стент с вышеописанной конфигурацией с учетом архитектуры, представленной на фиг.7. Как следует из фиг.8, цилостазол в значительной степени уменьшает образование тромба.

Другим клиническим показателем тромборезистентности устройства, покрытого цилостазолом, является продолжительность высвобождения лекарственного средства из покрытия. Это имеет особое значение в первые две недели после имплантации устройства. В фармакокинетических исследованиях высвобождения лекарственного средства в моделях на свиньях как цилостазол, так и сиролимус медленно высвобождались из покрытия, результатом чего является продолжительный профиль высвобождения лекарственных средств. Цель фармакокинетического исследования в моделях на свиньях состоит в том, чтобы дать оценку локальной фармакокинетике стента, выделяющего лекарственное средство в течение заданного периода имплантации стента. Как правило, имплантируют три стента в три различные коронарные артерии свиньи на заданный период времени, а затем извлекают стенты для анализа общего выведения лекарственного вещества. Стенты извлекают в заданные моменты времени, а именно в 1, 3 и 8 дни. Стенты извлекают и определяют общее количество лекарственного вещества, оставшегося на стенте, путем анализа с использованием ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Разница между изначальным количеством лекарственного вещества на стенте и количеством лекарственного вещества на момент извлечения стента представляет собой количество лекарственного вещества, выделившегося за этот период. Длительное выделение лекарственного вещества в окружающую ткань артерии является фактором, препятствующим разрастанию неоинтимы и образованию рестеноза в коронарной артерии. График нормального распределения представляет процентное соотношение общего объема высвобожденного лекарственного вещества (%, ось y) и периода имплантации (день, ось x). Как показано на фиг.9, приблизительно восемьдесят процентов (80%) двух лекарственных веществ осталось в лекарственном покрытии через восемь (8) дней после имплантации. Кроме того, оба лекарственных вещества высвобождались с одинаковой скоростью, несмотря на достаточно большую разницу соответствующих значений logP и различную водорастворимость. Кривая 8102 отображает цилостазол, а кривая 8104 отображает сиролимус. Соответствующие профили высвобождения in vitro представлены на фиг.10. Аналогично профилю высвобождения in vivo как сиролимус, обозначаемый квадратами, так и цилостазол, обозначаемый ромбами, высвобождались достаточно медленно, так что высвобождение обоих лекарственных веществ составило около тридцати пяти (35) процентов. На фиг.9 и 10 представлены соответственно in vivo и in vitro скорости высвобождения лекарственных веществ из покрытия стента, нанесенного в соответствии с конфигурацией, представленной на фиг.11, где сиролимус и цилостазол содержатся в одном слое, а не в двух отдельных слоях. В данном примере конфигурации стент 8300 имеет двухслойное покрытие. Первый слой 8302 содержит композицию из сиролимуса, цилостазола и сополимерной матрицы СЭВА/ПБМА. Второй слой или диффузионное внешнее покрытие 8304 включает только ПБМА. Более конкретно, в данном варианте осуществления изобретения первый слой 8302 содержит комбинацию сиролимуса и цилостазола, которая в процентном весовом отношении составляет сорок пять (45) процентов от общего веса первого слоя 8302, и сополимерную матрицу СЭВА/ПБМА, которая в процентном весовом отношении составляет пятьдесят пять (55) процентов от общего веса первого слоя 8302. Диффузионное внешнее покрытие содержит сто (100 мкг) микрограмм ПБМА.

На фиг.12 и 13 представлены соответственно in vivo и in vitro скорости высвобождения лекарственных веществ из покрытия стента, нанесенного согласно конфигурации, представленной на фиг.3. Многослойное покрытие, выделяющее два лекарственных вещества, показало сравнительно большую скорость высвобождения лекарственного вещества в фармакокинетическом исследовании на модели на свиньях по сравнению с базовым покрытием, содержащим два лекарственных вещества, как можно увидеть из сравнения фиг.12 и 9. На фиг.12 кривая 8402 отображает цилостазол, а кривая 8404 отображает сиролимус. Однако процентное отношение высвобождения обоих лекарственных веществ было сопоставимым в каждый момент времени. Соответствующие профили скорости высвобождения лекарственных веществ in vitro представлены на фиг.12, где ромбами обозначен цилостазол, а квадратами - сиролимус. По сравнению с базовым покрытием, содержащим два лекарственных вещества, оба лекарственных вещества высвобождались гораздо быстрее, что отражено в профилях быстрого высвобождения в фармакокинетическом исследовании in vivo. Таким образом, объединение лекарственных веществ в одном слое покрытия в результате дает возможность в большей степени контролировать скорость выделения лекарственного вещества.

Комбинация рапамицина (сиролимуса) и цилостазола, как описано выше, представляется более эффективной, чем использование одного лекарственного вещества для уменьшения пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Кроме того, как показано в настоящем документе, высвобождение цилостазола из комбинированного покрытия можно постоянно контролировать для того, чтобы достичь длительного предотвращения отложения тромбоцитов с образованием тромба на поверхности стента или поверхности другого медицинского устройства, контактирующего с кровью. В составе комбинированного покрытия цилостазол может быть инкорпорирован в один слой вместе с сиролимусом или в отдельный слой, вне слоя, содержащего сиролимус. Вследствие своей достаточно низкой растворимости в воде цилостазол потенциально может оставаться в покрытии в течение достаточно долгого периода времени, находясь в организме после введения стента или другого медицинского устройства. Относительно медленное выделение in vitro по сравнению с сиролимусом во внутренних слоях предполагает такую возможность. Цилостазол представляет собой стабильное соединение, растворимое в большинстве органических растворителей и совместимое с различными техниками нанесения покрытия, описанными здесь. Важно отметить, что как сиролимус, так и цилостазол может быть инкорпорирован в неабсорбируемую полимерную матрицу или абсорбируемую матрицу.

На фиг.14 представлен альтернативный вариант расширяемого медицинского устройства, имеющего множество отверстий, содержащих лекарственное вещество для доставки в ткань при помощи расширяемого медицинского устройства. Расширяемое медицинское устройство 9900, представленное на фиг.14, вырезано из материала цилиндрической формы, подходящего для изготовления цилиндрического расширяемого медицинского устройства. Расширяемое медицинское устройство 9900 содержит множество цилиндрических секций 9902, связанных между собой соединительным элементами 9904. Соединительные элементы 9904 позволяют устройству, поддерживающему ткань, гнуться в осевом направлении, проходя по сложным путям сосудистой системы к месту размещения, и позволяют устройству гнуться в осевом направлении, когда необходимо подстроиться под изгиб просвета, требующего поддержки. Каждая цилиндрическая секция 9902 образована сетью вытянутых элементов конструкции 9908, которые соединены между собой гибкими шарнирами 9910 и периферийными поперечными соединительными элементами 9912. При расширении медицинского устройства 9900 гибкие шарниры 9910 деформируются, тогда как вытянутые элементы конструкции 9908 не изменяются. Более подробное описание примера расширяемого медицинского устройства приведено в патенте США № 6241762, полностью включенного в описание изобретения путем ссылки.

Как показано на фиг.14, вытянутые элементы конструкции 9908 и периферийные поперечные соединительные элементы 9912 включают в себя отверстия 9914, некоторые из которых содержат лечебный агент для доставки в просвет сосуда, куда имплантировано расширяемое медицинское устройство. Кроме того, другие части устройства 9900, такие как соединительные элементы 9904, могут включать в себя отверстия, как описано ниже в комментарии к фиг.18. В предпочтительном варианте отверстия 9914 предусмотрены в недеформирующихся частях устройства 9900, таких как элементы 9908, чтобы избежать деформации отверстий и осуществлять доставку лечебного вещества без риска раздробления, удаления или иных повреждений, которые могут возникнуть при расширении устройства. Подробное описание примера способа размещения лечебного вещества внутри отверстий 9914 приведено в заявке на патент США серийный № 09/948987 от 7 сентября 2001 года, полностью включенной в описание настоящего изобретения путем ссылки.

Проиллюстрированные примеры осуществления настоящего изобретения можно конкретизировать при помощи анализа методом конечных элементов и других методов для оптимизации размещения лечебных агентов внутри отверстий 9914. По существу форма и расположение отверстий 9914 могут быть изменены с целью максимального увеличения пробелов, при этом должна сохраниться достаточно высокая прочность и жесткость элементов конструкции относительно гибких шарниров 9910. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения отверстия занимают площадь по меньшей мере 3,2экза-5 см² (5×10^-6 квадратных дюймов), предпочтительно по меньшей мере 4,5экза-5 см² (7×10^-6 квадратных дюймов). Обычно отверстия заполняют лечебным веществом на пятьдесят - девяносто пять процентов.

Различные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные здесь, предусматривают размещение различных лечебных веществ в различных отверстиях расширяемого устройства или размещение лечебного агента только в некоторых отверстиях. В других вариантах осуществления в одном отверстии могут применяться комбинации лечебных веществ или терапевтических средств. Индивидуальная структура расширяемого устройства может изменяться, не отступая от общего характера изобретения. Поскольку каждое отверстие заполняется независимо, то в каждом отверстии лечебному веществу может сообщаться индивидуальный химический состав и фармакокинетические свойства.

Один пример использования различных лечебных веществ в различных отверстиях в расширяемом медицинском устройстве или лечебных веществ только в некоторых отверстиях направлен на борьбу с краевым рестенозом. Как описано выше, проблемой стентов с современным покрытием является краевой рестеноз или рестеноз, образующийся непосредственно за краями стента и развивающийся вокруг стента и внутри просвета.

Причины краевого рестеноза при использовании стентов для доставки лекарственного средства первого поколения в настоящее время недостаточно изучены. Возможно, область повреждения ткани вследствие ангиопластики и/или имплантации стента продолжается за пределами диффузионного действия современных лечебных веществ, таких как паклитаксел и рапамицин, которые распределяются непосредственно в ткани. Подобный феномен наблюдается в лучевой терапии, где низкие дозы радиоактивного излучения по краям стента показали стимулирующее действие при наличии повреждения. В этом случае излучение на большую длину вплоть до облучения непораженной ткани решило проблему. В случае со стентами для доставки лекарственных веществ размещение более высоких доз или более высоких концентраций лечебных веществ по длине концов стента, размещение различных веществ, которые быстрее проникают через ткань, на концах стента или размещение различных лечебных веществ или комбинаций лечебных веществ на концах устройства помогает устранить проблему краевого рестеноза.

На фиг.14 представлено расширяемое медицинское устройство 9900 с "горячими концами" или лечебным веществом, размещенным в отверстиях 9914a на концах устройства, для лечения и уменьшения выраженности краевого рестеноза. Оставшиеся отверстия 9914b в центральной части устройства могут быть пустыми (как показано) или могут содержать более низкую концентрацию лечебного вещества.

Другие механизмы краевого рестеноза могут быть обусловлены цитотоксичностью определенных лекарственных средств или комбинаций лекарственных средств. Такие механизмы могут охватывать физическое или механическое сжатие ткани подобно тому, что происходит при образовании рубцовой ткани; стент способен предотвратить реактивное сокращение в пределах своих границ, но не за пределами концов. Кроме того, механизм образования этой поздней формы рестеноза может быть связан с последствиями продолжительной и локальной доставки лекарственного средства в ткани артериальной стенки даже после того, как само средство больше не присутствует в тканях артериальной стенки. Значит, рестеноз может быть ответной реакцией на форму токсического поражения, вызванного лекарственным средством и/или носителем лекарственного средства. В этой ситуации было бы полезно отказаться от применения определенных веществ на концах устройства.

На фиг.15 представлен альтернативный пример исполнения расширяемого медицинского устройства 10200, имеющего множество отверстий 10230, где отверстия 10230b в центральной части устройства заполнены лечебным веществом, а отверстия 10230a на концах устройства остаются пустыми. Устройство, представленное на фиг.15, относится к устройствам с "холодными концами".

Помимо использования в целях уменьшения краевого рестеноза, расширяемое медицинское устройство 10200, представленное на фиг.15, может применяться в сочетании с расширяемым медицинским устройством 9900, представленным на фиг.14, или другим стентом для доставки лекарственного вещества, если есть необходимость дополнить первичную процедуру стентирования дополнительным стентом. Например, в некоторых случаях устройство 9900 с "горячими концами", представленное на фиг.14, или устройство с равномерным распределением лекарственного средства было имплантировано неправильно. Если врач установит, что устройство не занимает достаточной части просвета сосуда, потребуется присоединить дополняющее устройство к одному концу уже имплантированного устройства, немного перекрыв уже имплантированное устройство. После имплантации дополняющего устройства устройство 10200, представленное на фиг.15, функционирует таким образом, что "холодные концы" медицинского устройства 10200 предотвращают двойную дозировку лечебного вещества в области наложения сегментов устройств 9900, 10200.

На фиг.16 представлен следующий альтернативный вариант осуществления изобретения, где различные лечебные вещества помещены в различные отверстия расширяемого медицинского устройства 11300. Первое лечебное вещество размещается в отверстиях 11330a на концах устройства, а второе лечебное вещество размещается в отверстиях 11330b в центральной части устройства. Лечебное вещество может содержать различные лекарственные средства, одинаковые лекарственные средства в различных концентрациях или различные варианты одного и того же лекарственного средства. Пример исполнения, представленный на фиг.16, может быть использован для создания расширяемого медицинского устройства 11300 с "горячими концами" или с "холодными концами".

В предпочтительном варианте каждая конечная часть устройства 11300, содержащая отверстия 11330a, заполненные первым лечебным веществом, должна иметь отступ от края, равный по величине по меньшей мере одному отверстию и до около пятнадцати отверстий от края. Это расстояние соответствует приблизительно от 0,127 до 2,54 мм (около 0,005 до 0,1 дюйма) от края устройства в нерасширенном состоянии. Расстояние от края устройства 11300, включающего в себя первое лечебное вещество, предпочтительно должно соответствовать одной секции, причем под секцией понимается промежуток между соединительными элементами.

Различные лечебные вещества, содержащие различные лекарственные средства, могут быть размещены в различных отверстиях в стенте. Это позволяет доставлять два или более различных лечебных веществ с одного стента по любой требуемой схеме. В альтернативном варианте различные лечебные вещества, содержащие одинаковое лечебное средство в различных концентрациях, могут быть размещены в различных отверстиях. Это позволяет равномерно распределить лекарственное средство в ткани при неравномерной структуре самого устройства.

Два или более различных лечебных вещества, размещенных в устройстве, описанном здесь, могут содержать (1) различные лекарственные средства; (2) различные концентрации одного и того же лекарственного средства; (3) одно и то же лекарственное средство с различной кинетикой высвобождения, то есть с различными скоростями эрозии матрицы; или (4) различные формы одного и того же лекарственного средства. Варианты различных лечебных веществ, содержащие одно и то же лекарственное средство с различной кинетикой высвобождения, могут использоваться в сочетании с различными носителями для получения профилей элюирования различной формы. Некоторые примеры различных форм одного и того же лекарственного средства включают формы лекарственного средства, обладающие различными гидрофильностью и липофильностью.

В одном варианте осуществления устройства 11300, представленного на фиг.16, отверстия 11330a на концах устройства заполнены первым лечебным веществом, содержащим лекарственное средство с высокой липофильностью, тогда как отверстия 11330b в центральной части устройства заполнены вторым лечебным веществом, содержащим лекарственное средство с более низкой липофильностью. Первое высоколипофильное лечебное вещество на "горячих концах" гораздо быстрее диффундирует в окружающую ткань, уменьшая образование краевого рестеноза.

Устройство 11300 может иметь резкую переходную линию, где первое лечебное вещество сменяется вторым лечебным веществом. Например, все отверстия в пределах 1,27 мм (0,05 дюймов) от края устройства могут содержать первое вещество, тогда как остальные отверстия содержат второе вещество. В альтернативном варианте устройство может иметь постепенный переход между первым и вторым веществами. Например, концентрация лекарственного средства в отверстиях может прогрессивно увеличиваться (или уменьшаться) по направлению к концу устройства. В другом варианте количество первого средства в отверстиях увеличивается, тогда как количество второго средства в отверстиях уменьшается по направлению к концам устройства.

На фиг.17 представлен альтернативный вариант исполнения расширяемого медицинского устройства 12400, где различные лечебные вещества размещены в различных отверстиях 12430a, 12430b в устройстве в перемежающемся или рассеянном порядке. Этот способ дает возможность доставлять множество лечебных веществ в ткань по всей области или только части области, поддерживаемой устройством. Этот пример осуществления может применяться для доставки нескольких лечебных веществ, где комбинирование нескольких веществ в составе одной композиции для размещения в устройстве невозможно вследствие реакции взаимодействия лечебных веществ между собой или проблем стабильности.

Помимо размещения различных лечебных веществ в различных отверстиях для получения различных концентраций средства в различных определенных областях ткани размещение различных лечебных веществ в различных отверстиях может служить для улучшения пространственного распределения лечебного вещества в тех случаях, когда отверстия распределены на расширяемом медицинском устройстве в расширенном состоянии неравномерно.

Использование различных лекарственных средств в различных отверстиях в чередующемся или рассеянном порядке позволяет осуществлять доставку двух различных лекарственных веществ, доставка которых в составе одной и той же матричной композиции полимер/лекарственное средство невозможна. Например, в случае если сами лекарственные средства взаимодействуют друг с другом нежелательным образом. Или же два лекарственных вещества не могут сочетаться с одним и тем же полимером для образования матрицы или с одними и теми же растворителями для доставки матрицы полимер/лекарственное средство в отверстия.

Далее, вариант осуществления, представленный на фиг.17, с различными лекарственными веществами, размещенными в различных отверстиях, расположенных в рассеянном порядке, позволяет доставлять различные лекарственные вещества с совершенно разной требуемой кинетикой высвобождения с одного и того же медицинского устройства или стента и оптимизировать кинетику высвобождения в зависимости от механизма действия и свойств каждого отдельного вещества. Например, водорастворимость вещества в значительной степени влияет на высвобождение вещества из полимерной или другой матрицы. Соединения с высокой степенью водорастворимости, как правило, доставляются из полимерной матрицы очень быстро, в то время как для доставки липофильного вещества из той же самой матрицы требуется более длительный период времени. Таким образом, если необходимо доставить гидрофильное вещество и липофильное вещество в виде двойной лекарственной комбинации с одного медицинского устройства, сложно получить требуемый профиль высвобождения двух таких веществ, доставляемых из одной и той же полимерной матрицы.

Система, представленная на фиг.17, позволяет легко доставлять гидрофильные и липофильные вещества при помощи одного стента. Кроме того, система, представленная на фиг.17, позволяет доставлять два вещества с различной кинетикой и/или различными периодами введения средства. Первичное высвобождение каждого из средств в течение первых суток, скорость высвобождения через сутки, общий период введения средства и любая другая характеристика высвобождения двух лекарственных средств может регулироваться отдельно. Например, скорость высвобождения первого лечебного вещества можно установить таким образом, чтобы по меньшей мере сорок процентов (в предпочтительном варианте пятьдесят процентов) средства было доставлено в течение первых двадцати четырех часов, а скорость высвобождения второго вещества можно установить так, чтобы в течение первых двадцати четырех часов было доставлено менее двадцати процентов (в предпочтительном варианте менее десяти процентов) средства. Период введения первого лечебного вещества может составлять около трех недель или меньше (в предпочтительном варианте две недели или меньше), а период введения второго лечебного вещества может составлять около четырех недель или больше.

Рестеноз или повторение окклюзии после оперативного вмешательства содержит комбинацию или серию биологических процессов. Эти процессы включают активацию тромбоцитов и макрофагов. Цитокины и факторы роста способствуют пролиферации гладкомышечных клеток и повышающей регуляции экспрессии генов и металлопротеиназ, приводящих к росту клеток, ремоделированию внеклеточного матрикса и миграции гладкомышечных клеток. Медикаментозная терапия с использованием комбинирования лекарственных средств, направленная на все эти процессы, возможно, является наиболее эффективным средством борьбы с рестенозом. Настоящее изобретение предлагает средства для реализации такой эффективной комбинированной медикаментозной терапии.

Примеры, рассмотренные ниже, иллюстрируют некоторые системы с применением комбинированных лекарственных средств, которые будут оказывать наилучшее действие при использовании способности высвобождать различные лекарственные средства в различных отверстиях или ячейках. Примером такой эффективной системы для доставки двух лекарственных веществ из отверстий, расположенных в рассеянном или чередующемся порядке, является доставка противовоспалительного агента или иммуносупрессанта в сочетании с антипролиферативным агентом или антимиграционным агентом. Другие комбинации этих агентов также могут использоваться для направленного воздействия на множественные биологические процессы, участвующие в формировании рестеноза. Противовоспалительный агент подавляет первичную воспалительную реакцию сосудов на ангиопластику и стентирование и доставляется на высокой скорости в начальном периоде введения; затем следует более медленная доставка в течение приблизительно двухнедельного периода для того, чтобы совпасть с пиком в реакции макрофагов, стимулирующих развитие воспалительной реакции. Антипролиферативный агент доставляется с достаточно ровной скоростью в течение длительного периода времени для того, чтобы сократить миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток.

Помимо примеров, приведенных ниже, следующая таблица 7 отражает некоторые варианты успешной терапии с использованием комбинаций двух лекарственных средств, где положительный эффект достигается путем размещения средств в различных отверстиях медицинского устройства.

Размещение лекарственных средств в различных отверстиях позволяет задать кинетику высвобождения каждого конкретного агента независимо от гидрофобных или липофобных свойств средства. Примеры некоторых вариантов размещения для доставки липофильного средства при преимущественно постоянной или линейной скорости высвобождения описаны в международной заявке на патент WO 04/110302, опубликованной 23 декабря 2004 года, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Примеры некоторых вариантов размещения для доставки гидрофильного средства описаны в международной заявке на патент WO 04/043510, опубликованной 27 мая 2004 года, которая полностью включена в настоящее описание путем ссылки. Гидрофильные средства, упомянутые выше, включают кладрибин (2-хлордезоксиаденозин), гливек, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), инсулин и АпоA-1 милан. Липофильные средства, упомянутые выше, включают паклитаксел, эпотилон D, рапамицин, пимекролимус, PKC-412 (протеинкиназа С) и дексаметазон. Фарглитазар является частично липофильным и частично гидрофильным средством.

Помимо доставки нескольких лекарственных средств, оказывающих направленное воздействие на различные биологические процессы, участвующие в формировании рестеноза, настоящее изобретение может служить для доставки с одного стента двух различных лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Например, стент может служить для доставки антипролиферативного средства, такого как Паклитаксел или средства семейства лимусов, из одной группы отверстий для лечения рестеноза, одновременно доставляя средство для профилактики инфаркта миокарда, такое как инсулин, из других отверстий для лечения острого инфаркта миокарда.

У большинства известных расширяемых устройств, а также у устройства, представленного на фиг.18, плотность покрытия устройства 13500 в частях цилиндрической трубки 13512 устройства больше, чем на соединительных элементах (мостиках) 13514. Плотность покрытия определяется как отношение площади поверхности устройства к площади просвета, в который помещается устройство. Если устройство с варьирующимся покрытием используется для доставки лечебного агента, содержащегося в отверстиях устройства, то концентрация лечебного агента, доставляемого к ткани, прилегающей к частям цилиндрической трубки 13512, выше, чем концентрация лечебного агента, доставляемого к ткани, прилегающей к соединительным элементам (мостикам) 13514. Для того чтобы направленно корректировать продольную вариабельность в структуре устройства и прочие колебания в покрытии устройства, которые приводят к неравномерности концентраций доставляемого лечебного агента, концентрация лечебного агента может варьироваться в отверстиях на разных частях устройства для достижения более равномерного распределения лечебного агента по всей ткани. В случае примера осуществления, представленного на фиг.18, отверстия 13530a в трубчатых частях 13512 содержат лечебный агент с более низкой концентрацией лекарственного средства, чем отверстия 13530b, расположенные на соединительных элементах (мостиках) 13514. Равномерности доставки агента можно достичь разными способами, в том числе путем варьирования концентрации средства, диаметра и формы отверстий, количества агента в отверстии (т.е. процент заполнения отверстия), материала матрицы или формы лекарственного средства.

Другим примером осуществления изобретения для использования различных лекарственных агентов в различных отверстиях является расширяемое медицинское устройство 14600, как показано на фиг.19, предназначенное для использования в месте бифуркации в сосуде. Бифуркационные устройства включают в себя боковое отверстие 14610, которое расположено таким образом, чтобы пропустить ток крови через боковое ответвление сосуда. Пример бифуркационного устройства описан в патенте США № 6293967, полностью включенном в описание изобретения путем ссылки. Бифуркационное устройство 14600 содержит боковое отверстие 14610, прерывающее регулярную структуру поперечин, образующих остаток устройства. В силу того что область вокруг бифуркации является чрезвычайно проблематичной в плане возможного образования рестеноза, концентрацию антипролиферативного средства можно увеличить в отверстиях 14630a в области, окружающей боковое отверстие 14610 устройства 14600, для доставки повышенных концентраций лекарственного средства там, где это необходимо. Остальные отверстия 14630b в области, отдаленной от бокового отверстия, содержат лечебный агент с более низкой концентрацией антипролиферативного средства. Повышения дозы антипролиферативного средства, доставленного в область, окружающую отверстие бифуркации, можно достичь, используя различные лечебные агенты, содержащие различные средства, или лечебный агент, содержащий повышенную концентрацию одного средства.

Помимо доставки различных лечебных агентов к пристеночной или аблюминальной стороне расширяемого медицинского устройства для лечебного воздействия на стенку сосуда лечебные агенты могут быть доставлены к люминальной стороне расширяемого медицинского устройства для предотвращения или уменьшения тромбоза. Лекарственные средства, которые доставляются в кровоток с люминальной поверхности устройства, могут быть размещены на проксимальном конце устройства или на дистальном конце устройства.

Методы размещения различных лечебных агентов в различных отверстиях в расширяемом медицинском устройстве могут включать в себя известные приемы, например погружение и покрытие, а также известный метод пьезоэлектрического микроинъецирования. Микроинъекционные устройства могут иметь компьютерное управление для доставки известным способом точного количества двух или более жидких лечебных агентов к точно определенному месту размещения на расширяемом медицинском устройстве. Например, устройство инъецирования двойного агента может доставлять в отверстия два агента одновременно или последовательно. Когда лечебные агенты помещаются в сквозные отверстия расширяемого медицинского устройства, в процессе загрузки люминальную сторону сквозных отверстий можно закрыть при помощи гибкого мандрена, что позволит доставить лечебные агенты в жидкой форме, например в форме растворителя. Загрузку лечебных агентов также можно выполнить при помощи ручного инъекционного устройства.

На фиг.20 представлен стент, выделяющий два лекарственных вещества, 15700, где доставка противовоспалительного агента и антипролиферативного агента осуществляется из различных отверстий в стенте для обеспечения независимой кинетики высвобождения каждого из двух лекарственных веществ, при этом кинетика высвобождения каждого лекарственного вещества специфически запрограммирована, чтобы совпадать по времени с биологическими процессами, приводящими к рестенозу. В соответствии с настоящим примером осуществления стент, выделяющий два лекарственных вещества, включает противовоспалительный агент - пимекролимус - в первой серии отверстий 15710 в сочетании с антипролиферативным агентом - паклитакселом - во второй серии отверстий 15720. Каждый агент помещается в матричный материал внутри отверстий стента в особом мозаичном порядке, разработанном для достижения кинетики высвобождения, представленной на фиг.21. Каждое лекарственное вещество доставляется, главным образом, пристеночно для лечения рестеноза.

Как показано на фиг.20, пимекролимус помещается в стент для направленной доставки к пристеночной стороне стента путем применения барьера 15712 на люминальной стороне отверстия. Барьер 15712 образован из биоразлагаемого полимера. Пимекролимус загружается в отверстия таким способом, благодаря которому формируется двухфазная кинетика высвобождения. Первая фаза высвобождения пимекролимуса обеспечивается пристеночно лежащим слоем 15716 матрицы, который содержит быстро высвобождающееся соединение, включающее пимекролимус и биоразлагаемый полимер (сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA)) с высоким процентным содержанием лекарственного вещества - около девяноста процентов лекарственного вещества и около десяти процентов полимера. Вторая фаза высвобождения пимекролимуса обеспечивается центральным слоем 15714 матрицы, содержащим пимекролимус и биоразлагаемый полимер (сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA)) в соотношении около пятидесяти процентов лекарственного вещества к пятидесяти процентам полимера. Как видно из графика на фиг.21, в результате первой фазы высвобождения пимекролимуса доставляется около пятидесяти процентов загруженного лекарственного средства в течение первых двадцати четырех часов. В результате второй фазы высвобождения доставляются оставшиеся пятьдесят процентов в течение двух недель. Такой профиль высвобождения специально запрограммирован для того, чтобы добиться совпадения с прогрессированием воспалительного процесса, следующего за ангиопластикой и стентированием. В дополнение или в качестве альтернативы применению различных концентраций лекарственного вещества в двух слоях для достижения двухфазного высвобождения, для того чтобы получить разные скорости высвобождения в двух различных слоях, можно использовать различные соотношения полимеров или сополимеров одного и того же полимера.

Паклитаксел размещается внутри отверстий 15720 таким способом, благодаря которому формируется кинетика высвобождения с преимущественно линейным высвобождением, примерно после первых двадцати четырех часов, как показано на фиг.21. Отверстия с паклитакселом 15720 загружаются тремя слоями, в том числе базовый слой 15722, состоящий в основном из полимера с минимальным добавлением лекарственного средства на люминальной стороне отверстия, центральный слой 15724 с паклитакселом и полимером (сополимер лактида и гликолида (PLGA)), имеющими градиент концентраций, и покрывающий слой 15726, содержащий, главным образом, полимер, контролирующий высвобождение паклитаксела. Высвобождение паклитаксела осуществляется следующим образом: первоначальное высвобождение в первый день составляет от пяти до пятнадцати процентов от общего количества загруженного лекарственного вещества, затем следует преимущественно линейное высвобождение в течение от двадцати до девяноста дней. Дополнительные примеры порядка размещения паклитаксела в отверстиях с градиентом концентраций описаны в международной заявке на патент WO 04/110302, упомянутой выше.

На фиг.20 для облегчения понимания лекарственное вещество, барьер и покрывающие слои показаны как отдельные слои внутри отверстия. Следует понимать, что эти слои не имеют четких границ и образованы путем смешения различных областей. Таким образом, хотя барьерные слои, главным образом, состоят из полимера и не подразумевают наличия лекарственного вещества, в зависимости от применяемых технологий производства, некоторое количество лекарственного вещества из следующего слоя может попасть в барьерный слой.

Количество доставляемых лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от размера стента. Для стента размером 3 мм на 6 мм количество пимекролимуса составляет от пятидесяти до трех микрограмм, в предпочтительном варианте от ста до двухсот пятидесяти микрограмм. Количество паклитаксела, доставляемого с такого стента, составляет от 5 до 50 микрограмм, в предпочтительном варианте от 10 до 30 микрограмм. В одном примере осуществления доставляется около двухсот микрограмм пимекролимуса и около двадцати микрограмм паклитаксела. Лекарственные вещества могут размещаться в чередующихся отверстиях стента. Однако ввиду большой разницы в дозировке двух лекарственных веществ, которые необходимо доставить, целесообразнее разместить паклитаксел в каждом третьем или каждом четвертом отверстии в стенте. В альтернативном варианте отверстия для доставки низких доз лекарственного вещества (паклитаксела) могут быть меньше, чем отверстия для высоких доз.

Прослойки полимера/лекарственного вещества формируют при помощи управляемой компьютером пьезоэлектрической инъекции, как описано в международной заявке на патент WO 04/026182, опубликованной 1 апреля 2004 года, полностью включенной в описание настоящего изобретения путем ссылки. Сначала формируют прослойки первого агента, затем при помощи пьезоэлектрического инъектора формируют прослойки из второго агента. В альтернативном варианте система, описанная в международной заявке на патент WO 04/02182, может быть оснащена двойным пьезоэлектрическим дозиметром для дозированного введения двух агентов одновременно.

В соответствии с данным примером осуществления стент, выделяющий два лекарственных вещества, содержит Гливек в первой серии отверстий 15710 в сочетании с антипролиферативным агентом паклитакселом во второй серии отверстий 15720. Каждый агент включен в матричный материал внутри отверстий стента в особом мозаичном порядке, разработанном для достижения кинетики высвобождения, представленной на фиг.21.

Гливек доставляется путем двухфазного высвобождения, изначально с высокой скоростью высвобождения в течение первого дня, а затем путем медленного высвобождения в течение периода от одной до двух недель. Первая фаза высвобождения Гливека обеспечивает доставку около пятидесяти процентов загруженного средства в течение первых двадцати четырех часов. Вторая фаза высвобождения обеспечивает доставку оставшихся пятидесяти процентов в течение одной-двух недель. Паклитаксел размещается внутри отверстий 15720 способом, благодаря которому формируется кинетика высвобождения с преимущественно линейным высвобождением по истечении первых двадцати четырех часов, как показано на фиг.21 и как изложено выше.

Количество доставляемых лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от размера стента. Для стента размером 3 мм на 6 мм количество Гливека составляет от двухсот до пятисот микрограмм, в предпочтительном варианте от трехсот до четырехсот микрограмм. Количество паклитаксела, доставляемого с такого стента, составляет от пяти до пятидесяти микрограмм, в предпочтительном варианте от десяти до тридцати микрограмм. Как и в вышеописанном примере осуществления, лекарственные вещества могут быть размещены в чередующихся отверстиях стента или распределены в произвольном порядке. Прослойки полимера/лекарственного средства формируются способом, описанным выше.

В соответствии с настоящим примером осуществления стент, выделяющий два лекарственных вещества, содержит PKC-412 (регулятор клеточного роста) в первой серии отверстий в комбинации с антипролиферативным агентом паклитакселом во второй серии отверстий. Каждый агент включен в матричный материал внутри отверстий стента в особом мозаичном порядке, разработанном для достижения кинетики высвобождения, рассмотренной выше.

PKC-412 доставляется с преимущественно постоянной скоростью высвобождения, достигаемой примерно после первых двадцати четырех часов, высвобождение происходит в течение периода от четырех до шестнадцати недель, в предпочтительном варианте от шести до двенадцати недель. Паклитаксел размещается внутри отверстий особым способом, благодаря которому формируется кинетика высвобождения с преимущественно линейным высвобождением, достигаемым примерно после первых двадцати четырех часов, после чего высвобождение продолжается в течение периода от четырех до шестнадцати недель, в предпочтительном варианте от шести до двенадцати недель.

Количество доставляемых лекарственных веществ может варьироваться в зависимости от размера стента. Для стента размером 3 мм на 6 мм количество PKC-412 составляет от ста до четырехсот микрограмм, в предпочтительном варианте от ста пятидесяти до двухсот пятидесяти микрограмм. Количество паклитаксела, доставляемого с такого стента, составляет от пяти до пятидесяти микрограмм, в предпочтительном варианте от десяти до тридцати микрограмм. Как и в вышеописанном примере осуществления, лекарственные вещества могут быть размещены в чередующихся отверстиях стента или распределены в произвольном порядке. Прослойки полимера/лекарственного средства формируются способом, описанным выше.

Некоторые из агентов, описанных здесь, могут комбинироваться с добавками, поддерживающими их активность. Например, добавки, содержащие поверхностно-активные вещества, антациды, антиоксиданты и детергенты, могут использоваться для предельно возможного сокращения денатурации и агрегации белковых средств. Возможно применение анионных, катионных или неионных поверхностно-активных веществ. Примеры неионных вспомогательных веществ включают следующие вещества, но не ограничиваются ими: сахара, в том числе сорбитол, сахароза, трегалоза; декстраны, в том числе декстран, карбоксиметилдекстран (КМ), диэтиламиноэтилдекстран (ДЭАЭ); производные сахаров, в том числе D-глюкозоаминовая кислота и D-глюкозодиэтилмеркапталь; синтетические полиэфиры, в том числе полиэтиленгликоль (ПЭО) и поливинилпирролидон (ПВП); карбоновые кислоты, в том числе D-молочная кислота, гликолевая кислота и пропионовая кислота; поверхностно-активные вещества с аффинностью к гидрофобным поверхностям раздела, в том числе н-додецил-бета-D-мальтозид, н-октил-бета-D-глюкозид, ПЭО-сложные эфиры жирной кислоты (например, стеарат (myrj 59) или олеат), эфиры ПЭО-сорбита и жирной кислоты (например, Твин 80, ПЭО-20 сорбитан моноолеат), эфиры сорбита и жирной кислоты (например, СПЭН 60, сорбитанмоностеарат), эфиры ПЭО-глицерина и жирной кислоты; эфиры глицерина и жирной кислоты (например, глицерилмоностеарат), ПЭО-гидрокарбон-эфиры (например, ПЭО-10 олеил-эфир; тритон X-100; и луброл. Примеры ионных детергентов включают следующие вещества, но не ограничиваются ими: соли жирных кислот, в том числе стеарат кальция, стеарат магния и стеарат цинка; фосфолипиды, в том числе лецитин и фосфатидилхолин; (PC) CM-PEG; холевая кислота; додецилсульфат натрия; докузат (AOT); и таурохолевая кислота.

В соответствии с другим примером осуществления стент или внутрипросветный каркас, описываемый здесь, может быть покрыт антитромботическим веществом в дополнение к одному или нескольким терапевтическим средствам, размещенным в отверстиях или ячейках. В одном примере осуществления стент может содержать отверстия; перед добавлением или депонированием терапевтических средств в отверстиях, на стенте или на какой-либо из его частей может быть закреплено антитромботическое вещество вместе с транспортным средством для доставки этого вещества (полимер или полимерная матрица) или без него. В данном варианте осуществления люминальная и аблюминальная поверхности стента могут быть покрыты антитромботическим веществом или покрытием, так же как и поверхности стенок отверстий или отверстий. В альтернативном варианте осуществления стент сначала покрывают антитромботическим веществом или покрытием, после чего проделывают отверстия или отверстия. В данном варианте осуществления только люминальная и аблюминальная поверхности покрыты антитромботическим веществом или покрытием, но не стенки отверстий или отверстий. В каждом из этих вариантов осуществления любое количество антитромботического вещества может быть закреплено на поверхности всего стента или его частей. Кроме того, любое количество известных методик может применяться для закрепления антитромботического вещества на стенте, например такие, как методика, используемая для закрепления вещества в покрытии под торговой маркой HEPACOAT™ на коронарном стенте Bx Velocity® компании Cordis Corporation. В альтернативном варианте поверхность стента может быть шероховатой или микропористой, что усиливает прикрепление клеток и эндотелизацию, независимо от или в дополнение к антитромботическому покрытию. Кроме того, любое количество терапевтических средств может быть депонировано внутри отверстий или отверстий, при этом различные средства могут применяться на различных частях стента.

Теперь обратимся к фиг.22A, 22B и 22C: здесь представлено схематическое изображение части стента.

Как показано на фиг.22A, стент 17900 содержит множество, главным образом, круглых отверстий 17902. В этом примере осуществления множество, главным образом, круглых отверстий 17902 проходит насквозь через стенку стента 17900. Другими словами, множество круглых отверстий 17902 проходит насквозь от аблюминальной поверхности стента 17904 к аблюминальной поверхности стента 17906, где толщина стенки определяется как расстояние между люминальной и аблюминальной поверхностями. В других вариантах осуществления, однако, нет необходимости в том, чтобы отверстия проходили насквозь через стенку стента 17900. Например, отверстия или резервуары могут тянуться частично как от люминальной, так и от аблюминальной поверхности или от обеих поверхностей. Стент 17900 на фиг.22A имеет необработанные поверхности 17904 и 17906 и пустые отверстия 17902.

На фиг.22B по меньшей мере одна поверхность покрыта терапевтическим средством 17908. Терапевтическое средство в предпочтительном варианте содержит антитромботическое вещество, например гепарин; однако допустимо применение любого антитромботического вещества. Антитромботическое вещество может быть зафиксировано посредством любого метода, как это кратко описано выше. В данном примере осуществления как люминальная, так и аблюминальная поверхности покрыты зафиксированным на них антитромботическим веществом. Кроме того, так как множество, главным образом, круглых отверстий 17902 на этом соединительном элементе не имеют наполнения, стенки отверстий 17902 также могут содержать некоторое количество антитромботического вещества, зафиксированного на них. Количество антитромботического вещества, зафиксированного на стенках отверстий 17910, зависит от способа фиксации этого вещества. Например, если вещество фиксируется путем погружения, на стенках отверстий зафиксируется большее количество вещества, чем в том случае, если для фиксации вещества применяется метод распыления. Как описано здесь, в данном примере осуществления все открытые (незащищенные) поверхности имеют зафиксированное на них антитромботическое покрытие; однако в альтернативных вариантах осуществления антитромботическое покрытие фиксируется только на определенных поверхностях. Например, в одном варианте осуществления только поверхность, контактирующая с кровью, может быть обработана антитромботическим веществом. В другом варианте осуществления одна или обе поверхности могут быть покрыты антитромботическим веществом, тогда как стенки отверстий такого покрытия не имеют. Этого можно добиться различными способами, в том числе при помощи закупорки отверстий перед нанесением покрытия или в том случае, если проделать отверстия после фиксации антитромботического вещества.

На фиг.22C представлен заполненный стент в соответствии с данным примером осуществления. Как показано на этой фигуре, множество, главным образом, круглых отверстий 17902 заполнены одним или несколькими терапевтическими средствами для лечения патологических состояний сосудов, таких как рестеноз и воспаление, или любых других заболеваний, как описано здесь. Каждое отверстие 17902 может быть заполнена одним терапевтическим средством или различными средствами, как подробно описано выше. Как показано на фигуре, отверстия заполняются различными лекарственными веществами 17912, 17914 и 17916 в специфическом порядке; однако, как подробно описано выше, допустимо использование любой комбинации, а также использование одного вещества в различных концентрациях. Лекарственные вещества, такие как рапамицин, могут быть депонированы в отверстиях 17902 любым подходящим способом. Методы депонирования лекарственного вещества включают метод дозирования микропипеткой и/или метод струйного впрыска. В одном примере осуществления заполнение лекарственным веществом может быть выполнено таким образом, что уровень лекарственного вещества и/или матрицы лекарственное вещество/полимер в отверстии будет ниже уровня поверхности стента так, что контакт с окружающей тканью отсутствует. В альтернативном варианте отверстия могут быть заполнены так, что лекарственное вещество и/или матрица лекарственное вещество/полимер могут контактировать с окружающей тканью. Кроме того, если используется несколько лекарственных веществ, доза каждого лекарственного вещества может быть рассчитана в максимально широком диапазоне. Помимо этого скорость высвобождения каждого лекарственного вещества можно контролировать индивидуально. Например, отверстия, лежащие ближе к концам, могут содержать большее количество лекарственного средства для лечения краевого рестеноза.

В соответствии с настоящим примером осуществления отверстия могут быть сконфигурированы не только для осуществления наиболее эффективной лекарственной терапии, но и для образования физического разделения различных лекарственных веществ. Такое физическое разделение может помочь в предотвращении взаимодействия различных лекарственных веществ друг с другом.

В соответствии с другим примером осуществления полимерная конструкция, включающая послойное распределение стереоспецифических полимеров, может применяться в качестве транспортного депо лекарственного вещества или терапевтического агента или в качестве покрытий, используемых в сочетании с медицинскими устройствами. Под медицинскими устройствами в настоящем контексте понимаются любые устройства для локальной или регионарной доставки лекарственного вещества, описанные здесь. Фактически такая полимерная конструкция может применяться с любыми описанными здесь терапевтическими средствами или комбинацией таковых, с любым описанным здесь устройством для доставки лекарственного вещества и с любыми описанными здесь имплантируемыми медицинскими устройствами. Кроме того, как уже упоминалось выше, полимерная конструкция может использоваться в качестве покрытия для покрытия некоторых или всех поверхностей имплантируемого медицинского устройства или в качестве транспортного средства для заполнения резервуаров в имплантируемых медицинских устройствах. Полимерная конструкция может принимать множество форм, как подробно описано ниже.

В одном примере осуществления конструкция образована чередующимися слоями идентичных по своему химическому составу биоразлагаемых полимеров с различными оптическими вращениями. В этом примере осуществления биоразлагаемые полимеры включают поли-D-молочную кислоту (PDLA) и поли-L-молочную кислоту (PLLA). Поли-D-молочная кислота синтезирована из стереоспецифического RR-димера лактида при помощи катализатора, который сохраняет хиральные конфигурации в процессе полимеризации с раскрытием кольца. И наоборот, поли-L-молочная кислота синтезирована из SS-димера лактида путем полимеризации с раскрытием кольца. Условия полимеризации с раскрытием кольца известны специалистам в этой области. Данные чередующиеся слои, лежащие в непосредственной близости друг к другу, образуют стереокомплекс, который обеспечивает достижение наилучших результатов в отношении локальной или регионарной доставки лекарственного вещества и/или терапевтического средства. Другими словами, идентичные химические свойства двух стереоспецифических полимеров с различными физическими свойствами позволяют использовать широкий спектр средств контроля стабильности терапевтических средств и их высвобождения. Кроме того, изменения реологических свойств этих стереокомплексных биоразлагаемых полимеров делают эти материалы более плотными и позволяют использовать более тонкую толщину покрытия и полимер с более низкой молекулярной массой, при этом достигаются аналогичные или лучшие результаты, чем при использовании нестереокомплексных полимеров. Такие более тонкие покрытия в предпочтительном варианте должны улучшить длительную биологическую совместимость покрытия и сократить период ресорбции. Фактически расположенные слоями поли-D-молочная кислота и поли-L-молочная кислота образуют стереокомплексы in situ, которые обеспечивают лучший контроль фармакинетики высвобождения терапевтического средства с использованием меньшего количества матричного носителя лекарственных средств.

Полимер-полимерные комплексы могут быть образованы путем смешивания полимеров с различными химическими составами в подходящих условиях. Такие комплексы включают комплекс полиэлектролита между поликатионом и полианионом, комплекс с образованием водородной связи между поликарбоновой кислотой и полиэфиром или полиолом и комплекс с переносом заряда между полимерным донором и акцептором. Однако известны только ограниченные примеры, где формирование комплекса может происходить между полимерами с идентичными формулами, но с различными пространственными структурами. Как полагают, первый такой комплекс был получен Ikada, Y., et al., Sterocomplex formation Between Enantiomeric poly(lactides), Marcomolecter, 1987, 20, 904-906, в 1987 году, в результате взаимодействия между поли-L-молочной кислотой и поли-D-молочной кислотой. Известно, что полимеры, образованные от D,L-лактидов, являются неупорядоченными и оптически недеятельными, тогда как полимеры, образованные от L-лактида и D-лактида, являются частично кристаллизованными и оптически деятельными. L-лактидный полимер кристаллизирован в большей степени, чем полимер на основе D- лактида, и может быть более гидрофобным и, следовательно, медленнее разлагается. Исследование Ikada также показало, что, если смешать одинаковые грамм-молекулы поли-L-молочной кислоты и поли-D-молочной кислоты, смесь полимеров имеет общую температуру плавления, равную двумстам тридцати градусам по Цельсию, которая выше температуры плавления каждого полимера, взятого в отдельности, приблизительно сто восемьдесят градусов по Цельсию. Кристаллическая структура поли-L-лактида, образованная из SS-лактида, как показано на фиг.23A, состоит из левовращающихся спиральных цепей, а поли-D-лактид, образованный из RR-лактида, как показано на фиг.23B, имеет правовращающуюся спиральную кристаллическую структуру. На фиг.23C представлен мезо-лактид, который при полимеризации образует неупорядоченный, рацемический полимер.

Наблюдения, полученные Ikada et al., могут иметь важное значение, если такие димер-лактиды используются в синтезе стереоспецифического полилактида, как показано на фиг.24 поли-L-лактид и на фиг.25 поли-D-лактид. По причинам, описанным здесь, стереокомплекс, образованный между поли-D-молочной кислотой и поли-L-молочной кислотой, способствует реализации более эффективного контроля над элюированием лекарственного вещества, с применением сравнительно меньшего количества носителя или более тонкого или, как вариант, низкомолекулярного покрытия. Стереокомплекс, образованный между поли-D-молочной кислотой и поли-L-молочной кислотой, в результате может обладать большей физической стабильностью благодаря своей общей более высокой температуре плавления, а также может способствовать лучшему депонированию терапевтического средства или средств, содержащихся в нем. Кроме того, более низкая молекулярная масса поли-D-молочной кислоты и поли-L-молочной кислоты, используемых в стереокомплексе, способна привести к сокращению времени резорбции и улучшению биологической совместимости по сравнению с более высокой молекулярной массой каждого отдельно взятого полимера.

Пример технологического процесса с применением таких стереокомплексов поли-D-молочной кислоты и поли-L-молочной кислоты включает смешивание одной из стереоспецифических и оптически чистых полимолочных кислот с терапевтическим средством или комбинацией средств и нанесение покрытия по меньшей мере на часть поверхности медицинского устройства посредством обычного метода нанесения покрытия, такого как нанесение покрытия методом распыления. Допустимо использование любых методов нанесения покрытия, например таких, которые описаны здесь. Следующим шагом является смешивание другой стереоспецифической и оптически чистой полимолочной кислоты с обратным оптическим вращением с терапевтическим средством или комбинацией средств и нанесение этого покрытия поверх предыдущего слоя; в качестве варианта наносить покрытие можно не дожидаясь, пока высохнет предыдущий слой. Эти полимеры, обладающие противоположной стереоспецифичностью, свяжутся in situ для образования стереокомплекса и удержания терапевтического средства или комбинации терапевтических средств на месте для локальной или регионарной доставки. Процесс, описанный выше, можно повторять любое количество раз до тех пор, пока не будет достигнут необходимый уровень содержания терапевтического средства или комбинации терапевтических средств. Верхний слой или покрытие из любого из двух оптически деятельных полимеров или комбинации полимеров может применяться для последующего регулирования скорости высвобождения терапевтического средства или комбинации средств из покрытий.

Эта технология может применяться по меньшей мере на части поверхности или поверхностей любого из медицинских устройств, описанных здесь, с использованием любого из терапевтических средств, описанных здесь, или комбинаций этих средств, при помощи любого из описанных здесь методов нанесения покрытия. Кроме того, вышеописанный технологический процесс может осуществляться как с применением терапевтических средств, так и без них.

В альтернативном варианте осуществления терапевтические средства можно добавлять после нанесения каждого слоя на поверхность устройства, а не смешивать терапевтические средства с полимерными слоями.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления комбинацию оптически чистых полилактидов и/или терапевтических средств, описанную выше, можно смешать и поместить в резервуар, например в отверстие, внутри медицинского устройства, чтобы сформировать послойную конфигурацию терапевтического средства.

Относительно фиг.26A, 26B и 26C: здесь показан пример покрытия или схемы депонирования с использованием чередующихся слоев поли-D-молочной кислоты и поли-L-молочной кислоты, факультативно с терапевтическим веществом или терапевтическими средствами, распыленными между ними. Конкретно, на фиг.26A показан участок 11102 медицинского устройства в разрезе с нанесенным послойным стереокомплексным покрытием. В этом примере осуществления одно или несколько терапевтических средств 11104 смешиваются с поли-D-молочной кислотой 11106 и фиксируются на поверхности участка 11102 медицинского устройства. Второй слой, содержащий поли-L-молочную кислоту 11108, фиксируется поверх первого слоя, образуя тем самым базовый структурный элемент послойной конструкции. Важно отметить, что возможно использование дополнительных слоев, содержащих те же самые или другие терапевтические средства 1110, при условии, что применяются полимеры, идентичные по химическому составу, но обладающие различными физическими свойствами. Как показано, одно или несколько дополнительных терапевтических средств 11110 фиксируются на полимерном слое базового конструктивного элемента, а затем поверх терапевтического средства или средств фиксируется второй слой базового конструктивного элемента, содержащий поли-D-молочную кислоту 11106 и поли-L-молочную кислоту 11108.

На фиг.26B показан резервуар 11112 в разрезе 11114 медицинского устройства с послойным стереокомплексным покрытием, депонированным в нем. В этом примере осуществления первый самый нижний барьерный слой поли-D-молочной кислоты 11116 и поли-L-молочной кислоты 11118 нанесен стандартным методом осаждения, таким как струйный впрыск. Поли-D-молочную кислоту и поли-L-молочную кислоту предварительно смешивают в универсальном растворителе и помещают в резервуар в последовательном порядке, формируя таким образом стереокомплексный барьерный слой. Количество поли-D-молочной кислоты и поли-L-молочной кислоты предпочтительно должно быть одинаковым. Затем поли-D-молочную кислоту 11116, смешанную с терапевтическим средством 11120 или комбинацией терапевтических средств 11120, помещают в резервуар с последующим помещением поли-D-молочной кислоты 11118 для формирования in situ стереокомплекса и полимерной матрицы с лекарственным веществом. Второй слой стереокомплекса поли-D-молочной кислоты и поли-L-молочной кислоты, факультативно смешанный с тем же самым или другим терапевтическим средством 11122, может быть помещен на первый слой, в очередной раз, формируя послойную конструкцию. Такие чередующиеся слои могут повторяться любое количество раз. Для контроля над высвобождением лекарственного вещества с верхней стороны резервуара могут быть нанесены факультативные верхние барьерные слои, содержащие поли-D-молочную кислоту и поли-L-молочную кислоту 1118.

Как описано выше, терапевтическое средство или средства могут быть смешаны с полимерами, или просто депонированы, или нанесены в качестве покрытия между полимерами.

На фиг.26C представлено послойное депонирование поли-D-молочной кислоты 11130 и поли-L-молочной кислоты 11132, используемых в качестве лекарственного диффузионного барьера для терапевтического средства или комбинации средств 11128 на поверхности сечения 11126 медицинского устройства.

На фиг.27A и 27B представлено покрытие или схема депонирования с использованием полимерных растворов 11202, содержащих как поли-D-молочную кислоту, так и поли-L-молочную кислоту в молярном отношении один к одному, факультативно также содержащих терапевтическое средство или средства 11204, диспергированные в растворе и зафиксированные на поверхности 11206 устройства или депонированные в резервуаре 11208 устройства.

В соответствии с другим примером осуществления настоящее изобретение относится к сосудистому стенту, выделяющему два лекарственных средства, имеющему резервуары, как описано выше, где часть этих резервуаров содержит композицию, которая выделяет сиролимус (рапамицин) преимущественно во внутристеночном или аблюминальном направлении, а в остальной части резервуаров содержится композиция, выделяющая цилостазол преимущественно в люминальном направлении. Конкретнее, после имплантации стента, выделяющего два лекарственных средства, в артерию пациента сиролимус элюируется локально в ткань артерии и оказывает терапевтическое воздействие, подавляя развитие рестеноза в артерии, тогда как цилостазол элюируется непосредственно в кровоток и обеспечивает антиагрегантный эффект между просветом стента, выделяющего два лекарственных вещества, и участком стенки артерии, прилегающим к стенту, выделяющему лекарственное вещество. Таким образом, достигается двойной антитромботический эффект; то есть подавление формирования тромба в области или вблизи имплантированного стента, выделяющего два лекарственных вещества, и ингибирование агрегации тромбоцитов и их отложения в области или вблизи стента, выделяющего два лекарственных вещества. Кроме того, если стент, выделяющий два лекарственных вещества, применяется при лечении пациента, страдающего острым инфарктом миокарда, цилостазол, поступая вместе с кровью по восстановленной артерии, может обеспечить кардиопротективный эффект в отношении миокардиальной ткани, ограничивая состояние "невосстановленного кровотока" после стентирования, смягчая реперфузионное поражение и/или уменьшая размер инфаркта. Стент, выделяющий два лекарственных вещества, также может улучшить исход болезни у пациентов, для которых характерно медленное заживление ран, например пациентов, страдающих диабетом.

В этом примере осуществления стента, выделяющего два лекарственных вещества, использовались резервуары для направленной доставки двух различных терапевтических средств или лекарственных веществ из стента. Композиция из полимера и сиролимуса предусмотрена для контролируемой длительной локальной доставки сиролимуса из части резервуаров стента аблюминально к ткани артерии пациента. Композиция из полимера и цилостазола предназначена для контролируемой длительной доставки цилостазола люминально из различных и отдельных резервуаров стента либо непосредственно в кровоток восстанавливаемой артерии, либо позднее, после имплантации стента, в биологическую ткань, которая разрастается и покрывает люминальную поверхность стента.

Необходимо отметить, что, хотя здесь описаны изолированные и отдельные резервуары, на практике может быть использован любой другой подходящий механизм направленной доставки.

На фиг.28 представлено графическое боковое изображение части стента, выделяющего два лекарственных вещества, в соответствии с настоящим изобретением. Хотя схема доставки терапевтического средства или лекарственного вещества может быть индивидуально разработана для некоторого числа различных ситуаций или клинических сценариев, для простоты понимания представляется, что смежные резервуары содержат различные лекарственные вещества. Стент 2800, выделяющий два лекарственных вещества, на фигуре имеет два резервуара 2802 и 2804, один резервуар заполнен композицией с сиролимусом 2806, а другой заполнен композицией с цилостазолом 2808.

Композиция с сиролимусом содержит сиролимус и матрицу из сополимера лактида и гликолида (PLGA). В примере осуществления смесь состоит из 162 микрограмм сиролимуса и 93 микрограмм сополимера лактида и гликолида (PLGA). Процесс смешивания и заполнения резервуара подробно описан ниже. Для обеспечения высвобождения большей части сиролимуса в направлении пристеночной или аблюминальной стороны стента 2800, выделяющего два лекарственных вещества, как указывает стрелка 2810, базовая структура 2812 используется в качестве пробки в отверстии резервуара 2802 с люминальной стороны. Эта базовая структура 2812 может состоять из любого подходящего биосовместимого материала. В примере осуществления базовая структура 2812 состоит из сополимера лактида и гликолида (PLGA). Формирование базовой структуры 2812 подробно описано далее.

Композиция с цилостазолом содержит цилостазол и матрицу из сополимера лактида и гликолида (PLGA). В примере осуществления смесь состоит из 120 микрограмм цилостазола и 120 микрограмм сополимера лактида и гликолида (PLGA). Процесс смешивания и заполнения резервуара подробно описан ниже. Для обеспечения высвобождения большей части цилостазола в люминальном направлении стента 2800, выделяющего два лекарственных вещества, как указывает стрелка 2814, верхняя покрывающая структура 2816 используется в качестве пробки в отверстии резервуара 2804 с аблюминальной стороны. Эта верхняя покрывающая структура 2816 может состоять из любого подходящего биосовместимого материала. В примере осуществления верхняя покрывающая структура 2816 состоит из сополимера лактида и гликолида (PLGA). Формирование верхней покрывающей структуры 2816 подробно описано далее.

Количества лекарственного вещества и полимера, как сказано выше, являются суммарными для стента размером 3,5 миллиметра на 17 миллиметров. Диапазон дозировок для каждого лекарственного вещества подробно описан в дальнейшем. Кроме того, вес полимера представляет собой сумму веса полимера в матрице и веса полимера в базовой или верхней порывающей структуре. Количество использованного полимера также подробно объясняется далее.

Как сказано выше, резервуары стента могут быть заполнены или загружены множеством способов. В примере осуществления резервуары или отверстия заполняются композициями в ходе двух отдельных и последовательных этапов, включая, во-первых, депонирование жидкой композиции раствора в резервуарах и, во-вторых, выпаривание большей части, если не всего, растворителя наполняющего раствора. В идеальном варианте растворитель отсутствует. Композиции в соответствии с настоящим изобретением, как описано выше, представляют собой твердые материалы, которые остаются в резервуарах после удаления практически всего, а в предпочтительном варианте всего растворителя из композиции наполняющего раствора.

Жидкие композиции, используемые для образования твердых композиций, содержащих сиролимус, включают в себя саморассасывающийся или биоабсорбирумый полимер, в предпочтительном варианте сополимер лактида и гликолида (PLGA), полимер, подходящий растворитель, такой как диметилсульфоксид (ДМСО) или N-метилпирролидон (NMP), сиролимус и факультативно стабилизатор или антиоксидант, такой как бутилокситолуол (BHT). В предпочтительном варианте по меньшей мере одна из жидких композиций наполняющих растворов, используемых на этапе депонирования для создания финальной композиции с сиролимусом в резервуарах стента, содержащих бутилокситолуол (BHT). Альтернативные варианты для бутилокситолуола (BHT) включают бутилированный гидроксианизол (BHA), эфиры галловой кислоты, такие как пропилгаллат или эфиры аксорбата, такие как пальмитоил аскорбат. Предпочтительно использование бутилокситолуола (BHT) по причине высокого уровня его эффективности в стабилизации сиролимуса, его низкой токсичности и гидрофобности. Бутилокситолуол (BHT) элюируется из резервуаров приблизительно с такой же скоростью, что и сиролимус, таким образом, вместе с сиролимусом всегда присутствует бутилокситолуол (BHT). Альтернативы диметилсульфоксида (ДМСО) и N-метилпирролидона (NMP) включают диметилацетонид (DMAc) или диметилформамид (ДМФА). Предпочтительно использование диметилсульфоксида (ДМСО), так как сиролимус в присутствии ДМСО проявляет большую стабильность.

Каждая последовательно наносимая жидкая композиция может содержать одни и те же компоненты, или последовательно наносимые наполняющие растворы могут быть приготовлены из наполняющих растворов, состоящих из различных компонентов. В предпочтительном варианте первая серия отложений из наполняющих растворов содержит только полимер и растворитель, после каждого этапа заполнения растворы высушивают. Эта часть процесса в результате приводит к формированию конструкции базовой структуры 2812. Как только базовая структура 2812 сформирована, добавляют следующие растворы, содержащие полимер, растворитель, сиролимус и предпочтительно бутилокситолуол (BHT), эти растворы также высушивают после каждого этапа заполнения. Благодаря такой технологической последовательности операций в резервуаре образуется композиция, в которой сиролимус в области люминальной поверхности резервуара присутствует в более низкой концентрации, а в области пристеночной поверхности каждого резервуара сиролимус присутствует в относительно высокой концентрации. Такая конфигурация, как подробно описана выше, образует более длинный путь или более высокую резистентность к элюированию лекарственного вещества в люминальном направлении по сравнению с элюированием лекарственного вещества в пристеночном направлении, и, таким образом, способствует тому, чтобы практически весь сиролимус доставлялся к пристеночной стороне стента и в ткань артерии. Другими словами, часть резервуаров, которая доставляет сиролимус преимущественно пристеночно, будет иметь такую конструкцию, где емкость резервуара на люминальной поверхности стента или возле нее будет содержать преимущественно полимер и незначительное количество сиролимуса, тогда как емкость того же резервуара на пристеночной стороне стента или возле нее будет содержать преимущественно сиролимус и небольшую пропорцию полимера.

Композиция сиролимуса внутри резервуара преимущественно будет включать в себя сиролимус, саморассасывающийся полимер, стабилизирующий агент и растворитель пропорционально друг другу. В предпочтительном варианте суммарная доза или количество сиролимуса, поступающего из стента, выделяющего лекарственное вещество, составляет от 0,6 до 3,2 микрограмм на квадратный миллиметр площади ткани артерии, где площадь ткани артерии определяется как площадь поверхности теоретического цилиндра, диаметр и длина которого соответствуют диаметру и длине расширяемого стента, имплантированного в артерию. В более предпочтительном варианте суммарная доза или количество сиролимуса, поступающего из стента, выделяющего лекарственное вещество, составляет от 0,78 до 1,05 микрограмм на квадратный миллиметр площади ткани артерии.

Как сказано выше, саморассасывающийся полимер, применяемый в композиции, включает сополимер лактида и гликолида (PLGA). В более предпочтительном варианте композиция включает сополимер лактида и гликолида (PLGA), где молярное отношение лактида к остаткам гликолида (L:G) в полимерной цепи лежит в пределах от приблизительно 85:15 до приблизительно 65:35. В еще более предпочтительном варианте композиция должна содержать сополимер лактида и гликолида (PLGA), где молярное отношение лактида к остаткам гликолида (L:G) в полимерной цепи лежит в пределах от приблизительно 80:20 до приблизительно 70:30. Сополимер лактида и гликолида (PLGA) предпочтительно должен обладать внутренней вязкостью в пределах от приблизительно 0,3 до приблизительно 0,9. В еще более предпочтительном варианте сополимер лактида и гликолида (PLGA) должен обладать внутренней вязкостью в пределах от приблизительно 0,6 до приблизительно 0,7. Весовое соотношение сиролимуса и сополимера лактида и гликолида (PLGA), обозначаемое как D/P соотношение, предпочтительно должно составлять от приблизительно 50/50 до приблизительно 70/30, а еще более предпочтительно от приблизительно 54/46 до приблизительно 66/34. Все соотношения даны в процентном содержании по весу. В альтернативном варианте относительные весовые соотношения сиролимуса и сополимера лактида и гликолида (PLGA) могут быть выражены в нормализованной форме, D:P. Таким образом, предпочтительное D:P соотношение лежит в пределах от приблизительно 1:0,4 до приблизительно 1:1,2, а более предпочтительно в пределах от приблизительно 1:0,52 до приблизительно 1:0,85.

Также, как описано выше, композиция сиролимуса предпочтительно содержит бутилокситолуол (BHT). Количество добавляемого бутилокситолуола (BHT) предпочтительно составляет от приблизительно 1% по весу до приблизительно 3% по весу от общего количества сиролимуса. В еще более предпочтительном варианте количество бутилокситолуола (BHT) составляет от приблизительно 1,2% по весу до приблизительно 2,6% по весу от общего количества сиролимуса.

Для приготовления раствора для заполнения из вышеописанных компонентов требуется подходящий растворитель. Диметилсульфоксид (ДМСО) является предпочтительным растворителем и в предпочтительном варианте используется в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 20% в процентном отношении по весу к весу сиролимуса. В еще более предпочтительном варианте диметилсульфоксид (ДМСО) используется в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 15% в процентном отношении по весу к весу сиролимуса. В еще более предпочтительном варианте количество используемого диметилсульфоксида (ДМСО) составляет от приблизительно 4% до приблизительно 12% в процентном отношении по весу к весу сиролимуса.

Жидкие композиции, используемые для формирования твердой композиции, содержащей цилостазол, включают саморассасывающийся или биоабсорбируемый полимер, предпочтительно сополимер лактида и гликолида (PLGA), полимер, подходящий растворитель, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), или N-метилпирролидон (NMP) и цилостазол. Допустимо использование в композиции тех же самых альтернатив диметилсульфоксида (ДМСО) и N-метилпирролидона (NMP), однако предпочтительным является использование диметилсульфоксида (ДМСО).

Каждая последовательно наносимая жидкая композиция может содержать одни и те же компоненты, или последовательно наносимые наполняющие растворы могут быть приготовлены из наполняющих растворов, состоящих из различных компонентов. В предпочтительном варианте первая серия отложений из наполняющих растворов содержит полимер, цилостазол и растворитель, после каждого этапа заполнения растворы высушивают, а последняя серия наполняющих растворов содержит только полимер и растворитель, также после каждого этапа заполнения растворы высушивают. Этот процесс приводит к формированию конструкции верхней покрывной структуры 2816. Благодаря такой технологической последовательности операций в резервуаре образуется композиция, в которой цилостазол в области пристеночной поверхности резервуара присутствует в более низкой концентрации, а в области люминальной поверхности каждого резервуара цилостазол присутствует в относительно высокой концентрации. Такая конфигурация, как подробно описана выше, образует более длинный путь или более высокую резистентность к элюированию лекарственного вещества в пристеночном направлении по сравнению с элюированием лекарственного вещества в люминальном направлении и, таким образом, способствует тому, чтобы практически весь цилостазол доставлялся к люминальной стороне стента и в кровоток и/или ткани артерий. Другими словами, часть резервуаров, которая доставляет цилостазол преимущественно в люминальном направлении, будет иметь такую конструкцию, где емкость резервуара на пристеночной поверхности стента или возле нее будет содержать преимущественно полимер и незначительное количество цилостазола, тогда как емкость того же резервуара на люминальной поверхности или возле нее будет содержать преимущественно цилостазол и небольшую пропорцию полимера.

Композиция цилостазола внутри резервуара преимущественно будет состоять из цилостазола, саморассасывающегося полимера и растворителя пропорционально друг к другу. В предпочтительном варианте суммарная доза или количество цилостазола, поступающего из стента, выделяющего лекарственное вещество, составляет от 0,4 до 2,5 микрограмм на квадратный миллиметр площади ткани артерии, где площадь ткани артерии определяется как площадь поверхности теоретического цилиндра, диаметр и длина которого соответствуют диаметру и длине расширяемого стента, имплантированного в артерию. В более предпочтительном варианте суммарная доза или количество цилостазола, поступающего из стента, выделяющего лекарственное вещество, составляет от 0,56 до 1,53 микрограмм на квадратный миллиметр площади ткани артерии.

Как описано выше, саморассасывающийся полимер, используемый в композиции, содержит сополимер лактида и гликолида (PLGA). В более предпочтительном варианте композиция включает сополимер лактида и гликолида (PLGA), где молярное отношение лактида к остаткам гликолида (L:G) в полимерной цепи лежит в пределах от приблизительно 90:10 до приблизительно 25:75. В еще более предпочтительном варианте композиция должна содержать сополимер лактида и гликолида (PLGA), где молярное отношение лактида к остаткам гликолида (L:G) в полимерной цепи лежит в пределах от приблизительно 80:20 до приблизительно 45:55. Сополимер лактида и гликолида (PLGA) предпочтительно должен обладать внутренней вязкостью в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,9. В еще более предпочтительном варианте сополимер лактида и гликолида (PLGA) должен обладать внутренней вязкостью в пределах от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,7. Весовое соотношение цилостазола и сополимера лактида и гликолида (PLGA), обозначаемое как D/P соотношение, предпочтительно должно составлять от приблизительно 35/65 до приблизительно 95/5, а еще более предпочтительно от приблизительно 47/53 до приблизительно 86/14. Все соотношения даны в процентном содержании по весу. В альтернативном варианте относительные весовые соотношения цилостазола и сополимера лактида и гликолида (PLGA) могут быть выражены в нормализованной форме, D:P. Таким образом, предпочтительное D:P соотношение лежит в пределах от приблизительно 1:0,05 до приблизительно 1:2,0, а более предпочтительно в пределах от приблизительно 1:0,16 до приблизительно 1:1,20.

Для приготовления раствора для заполнения из вышеописанных компонентов требуется подходящий растворитель. Диметилсульфоксид (ДМСО) является предпочтительным растворителем и в предпочтительном варианте используется в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 20% в процентном отношении по весу к весу цилостазола. В еще более предпочтительном варианте диметилсульфоксид (ДМСО) используется в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 15% в процентном отношении по весу к весу цилостазола. В еще более предпочтительном варианте количество используемого диметилсульфоксида (ДМСО) составляет от приблизительно 3% до приблизительно 12% в процентном отношении по весу к весу цилостазола.

Как описано выше, стенты могут быть изготовлены из любого подходящего биосовместимого материала. В данном примере осуществления стент предпочтительно изготовлен из кобальтохромового сплава. Кроме того, соотношение полимеров в составе сополимера лактида и гликолида (PLGA) может варьироваться. Например, сополимер лактида и гликолида (PLGA) может иметь соотношение L:G от приблизительно 100:0 до приблизительно 0:100, в более предпочтительном варианте от приблизительно 50:50 до приблизительно 85:15, а еще более предпочтительно от приблизительно 60:40 до приблизительно 80:20.

Уникальное исполнение или конструкция стента, выделяющего два лекарственных вещества, описываемого настоящим изобретением, обеспечивает абсолютно независимые скорости выделения сиролимуса и цилостазола. Кроме того, эта уникальная конструкция обеспечивает доставку сиролимуса преимущественно в пристеночном или аблюминальном направлении и доставку цилостазола преимущественно в люминальном направлении.

Относительно фиг.29: здесь представлены суммарные процентные выражения высвобождения лекарственных веществ in vivo для каждого лекарственного вещества в течение тридцатидневного периода. Кривая 2902 отображает профиль высвобождения цилостазола, тогда как кривая 2904 отображает профиль высвобождения сиролимуса. На фиг.30 графически отображается количество каждого лекарственного средства, в микрограммах, высвободившегося in vivo. Кривая 3002 отображает профиль цилостазола, а кривая 3004 отображает профиль сиролимуса. Кривые на фигуре показывают, что оба лекарственных вещества высвобождаются независимо друг от друга, при этом их взаимодействие друг с другом сведено к минимуму или вообще отсутствует. Около шестидесяти (60) до семидесяти (70) процентов высвобождения обоих средств наблюдалось в течение первых тридцати (30) дней. В силу того, что в соответствующих резервуарах содержится различное количество лекарственных веществ (по весу), суммарное количество высвободившегося в течение тридцати (30) дней лекарственного вещества выше для сиролимуса, чем для цилостазола.

Важно отметить, что закладывание средства или дозировка для каждого средства может выражаться множеством способов, включая перечисленные выше. В предпочтительном варианте осуществления диапазоны доз могут быть выражены в виде сгруппированных абсолютных диапазонов веса лекарственного средства, исходя из стандартного размера стента 3,5×17 мм. Таким образом, диапазон доз определяется размером стента и соответствует числу резервуаров. Например, в стенте размером 3,5×17 мм количество отверстий или резервуаров равно 585. В других вариантах осуществления количество резервуаров для указанного размера стента может включать в себя 211 резервуаров для стента 2,5×8 мм, 238 для стента 3,0×8 мм, 290 резервуаров для стента 3,5×8 мм, 311 резервуаров для стента 2,5×12 мм, 347 резервуаров для стента 3,0×12 мм, 417 резервуаров для стента 3,5×12 мм, 431 резервуаров для стента 2,5×17 мм, 501 резервуаров для стента 3,0×17 мм, 551 резервуаров для стента 2,5×22 мм, 633 резервуаров для стента 3,0×22 мм, 753 резервуаров для стента 3,5×22 мм, 711 резервуаров для стента 2,5×28 мм, 809 резервуаров для стента 3,0×28 мм, 949 резервуаров для стента 3,5×28 мм, 831 резервуаров для стента 2,5×33 мм, 963 резервуаров для стента 3,0×33 мм и 1117 резервуаров для стента 3,5×33 мм. Диапазоны доз, указанные здесь, покрывают соотношение резервуаров, содержащих сиролимус, и резервуаров, содержащих цилостазол 20%/80% до 80%/20%. Дозировка сиролимуса для применения на стенте размером 3,5×17 мм лежит в пределах от приблизительно 30 микрограмм до приблизительно 265 микрограмм, в более предпочтительном варианте от приблизительно 130 микрограмм до приблизительно 200 микрограмм, а еще более предпочтительна дозировка в пределах от приблизительно 150 микрограмм до приблизительно 180 микрограмм. Важно отметить, что здесь приведены примерные размеры и количество резервуаров. Дозировка цилостазола для стента размером 3,5×17 мм составляет от приблизительно 50 микрограмм до приблизительно 200 микрограмм, в более предпочтительном варианте от приблизительно 90 микрограмм до приблизительно 200 микрограмм, еще более предпочтительна дозировка в пределах от приблизительно 100 микрограмм до приблизительно 150 микрограмм. Как сказано выше, диапазоны доз определяются размером стента и количеством резервуаров. Эти дозы даны для конечного продукта стерилизованного стента.

Стент, выделяющий два лекарственных вещества, настоящего изобретения может применяться для лечения ряда патологических состояний, в соответствии с вышеизложенным описанием, в том числе рестеноз, тромбоз, острый инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, феномен невосстановленного капиллярного кровотока, ишемические заболевания, и/или для повышения эффекта при применении сиролимуса для предотвращения рестеноза у больных диабетом. Помимо сиролимуса и цилостазола вместе с устройством могут использоваться другие лекарственные средства. Например, как сказано выше, возможно добавление антитромботических веществ, таких как гепарин. Дополнительные средства могут быть как включены в само покрытие, так и размещены в резервуарах. Важно отметить, что любое количество лекарственных веществ и комбинаций резервуаров, а также покрытий могут применяться для того, чтобы адаптировать устройство к конкретному патологическому состоянию.

В рамках настоящего изобретения рапамицин включает рапамицин и все его аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами, и обладает такими же фармакологическими свойствами, что рапамицин, включая ингибирование TOR. Другие лекарственные вещества в классе цилостазола включают милринон, веснаринон, эноксимон, пимобендан, инамринон, цилостамид, сатеринон, мотапизон, ликсазинон, имазодан, Плетал, Примакор, Амринон Лактат и мерибендан.

Также важно отметить, что период высвобождения можно рассчитать индивидуально. Например, in vitro высвобождение сиролимуса лежит в пределах от приблизительно 7 до приблизительно 120 дней и более, предпочтительным является период от приблизительно 14 до приблизительно 90 дней, тогда как in vitro высвобождение цилостазола может варьироваться от приблизительно 5 до приблизительно 61 дня. Состояние высвобождения может быть специально разработано для каждого отдельного лекарственного средства.

Несмотря на то, что показанные и описанные здесь варианты осуществления считаются наиболее практичными и предпочтительными вариантами, ясно, что специалистам в данной области техники представляются возможности отступления от установленного исполнения и методов, показанных и описанных здесь, которые могут найти практическое применение, не выходя за рамки формулы изобретения и не нарушая его сущности. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными конструкциями, описанными и показанными здесь, но все конструкции изобретения должны согласовываться со всеми модификациями, которые могут подпадать под формулу настоящего изобретения.

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к имплантируемым медицинским устройствам. Устройство доставки лекарственного средства содержит имплантируемый внутрипросветный каркас, имеющий люминальную поверхность и аблюминальную поверхность; множество сквозных отверстий во внутрипросветном каркасе, где каждое из множества сквозных отверстий содержит композицию, выбранную из следующих групп. Композиции ингибитора mTOR и базовой структуры, имеющей конфигурацию, которая позволяет ингибитору mTOR в композиции ингибитора mTOR элюироваться, главным образом, в аблюминальном направлении от семи (7) до ста двадцати (120) дней. При этом композиция ингибитора mTOR содержит полимер в комбинации с ингибитором mTOR, а базовая структура содержит множество слоев полимера при отсутствии ингибитора mTOR. И композиции ингибитора фосфодиэстеразы III и верхней покрывающей структуры, имеющей конфигурацию, которая позволяет ингибитору фосфодиэстеразы III в композиции ингибитора фосфодиэстеразы III элюироваться, главным образом, в люминальном направлении от пяти (5) до шестидесяти одного (61) дня. При этом композиция ингибитора фосфодиэстеразы III содержит полимер в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы III, а верхняя покрывающая структура содержит множество слоев полимера при отсутствии ингибитора фосфодиэстеразы III. Изобретение позволяет обеспечить не зависящие друг от друга скорости высвобождения сиролимуса и цистазола, обеспечивая при этом направленную доставку каждого из средств. 5 з.п. ф-лы, 30 ил., 7 табл.

Формула