Код документа: RU2138297C1
Данное изобретение относится к медицинским устройствам, которые могут быть подвергнуты разложению in vivo. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым системам медицинских устройств, предназначенным для вызываемого разложения, содержащим один или более полимеров, в которых образуются поперечные связи с помощью ионов, один или более ионов, образующих поперечные связи, и один или более веществ, которые вытесняют образующий поперечные связи ион. Медицинские устройства часто используются для облегчения протока материала, как в случае с уретральным расширителем, используемым для дренирования мочи из почки в мочевой пузырь, или с сосудистым имплантатом, используемым для поддержания кровотока. Обычно эти медицинские устройства делались из прочных, небиодеградируемых материалов, таких как металлы, полиуретаны и полиакрилаты. Эти небиодеградируемые, нерастворяемые медицинские устройства обычно должны удаляться с помощью инвазивной процедуры после того, как они послужили своей цели, или же они остаются в теле неограниченное время. Когда эти устройства остаются in vivo, часто имеют место медицинские осложнения, такие как воспаление и другие реакции на посторонние предметы.
Недавно также были изготовлены устройства из биодеградируемых материалов, таких как полиэфиры, полиангидриды и сложные полиортоэфиры. В патенте США 5085629 описано применение биодеградируемого полиэфирного терполимера лактида, гликолида и эпсилон-капролактона в уретральном расширителе. В этом патенте биодеградируемый материал обладал гидролитической нестабильностью. Эти полимеры подвергаются гидролитическому расщеплению цепи в присутствии воды для образования низкомолекулярных водорастворимых видов. Как сообщалось, эти сложные полиэфиры подвергаются гидролизу по всей толщине этого устройства одновременно (гомогенный гидролиз), в то время как, согласно сообщению, полиангидриды и сложные полиортоэфиры гидролизуются с поверхности (гетерогенный гидролиз). Существует несколько проблем, присущих устройствам, изготавливаемым из этих биодеградируемых материалов. Имеется значительная потеря в прочности этого устройства до сколько-нибудь значительной потери веса. Эти устройства могут разламываться на крупные куски, которые могут закупорить сосуд, в котором они были развернуты. Биодеградируемые устройства, которые подвергаются поверхностному гидролизу, возможно могут приобретать вид тонкой кожицы, которая также может вызвать закупорку сосуда. Полукристаллические биодеградируемые материалы, как также было показано, оставляют нерастворимые кристаллические остатки в теле в течение очень длительных периодов времени.
В течение многих лет системы полисахарид-металлические соли использовались в биомедицинских случаях применения. Согласно заявке на Европейский патент 0507604 A2 для предотвращения послеоперационного слипания используется карбоксил-содержащий полисахарид с поперечными связями, полученными с помощью ионов. Полисахарид с поперечными связями, полученный ионным путем согласно данному изобретению, оставляют in vivo. Не делается попыток растворить этот материал.
Гидрогели широко использовались для применения в биомедицине. В патентах США 4941870; 4286341 и 4878907 гидрогель используется в качестве покрытия на эластомерной основе в протезе сосуда. Этот гидрогель остается in vivo. Kocavara et al. в J.Biomed. Mater. Res. T.I, стр. 325-336 (1967) сообщили об использовании уретрального протеза анастомоза, изготовленного из гидрогеля поли(оксиэтилметакрилата), упрочненного волокнами из сложного полиэфира. Этот протез предназначен для оставления in vivo.
В патентах США 4997443 и 4902295 трансплантируемую искусственную ткань для поджелудочной железы готовят из гелевого предшественника альгиновой кислоты, матричного мономера и клеток поджелудочной железы с помощью ионов Ca2+ и катализатора полимеризации матричного мономера. Кальций-альгиновая кислота используется для обеспечения механической целостности для этой смеси, пока матричный мономер полимеризуется, после чего кальций-альгиновую кислоту удаляют с помощью цитрата посредством хелатирования кальция с получением пористой матрицы. Это использование хелата для растворения кальций-альгиновой кислоты происходит in vitro. Кальций-альгиновая кислота действует в качестве средства помощи при процессе, а не как структурный элемент в конечном изделии - искусственной ткани.
Гидрогели из полисахаридов-солей металлов также использовались для приготовления крошечных гелевых капсул, содержащих клетки панкреатических островков, для получения инсулина. Эти капсулы были показаны исследователями в Уодсвортском Медицинском центре Администрации Ветеранов как эффективно регулирующие уровни инсулина у собак-диабетиков в течение двух лет (Scientific American, June 1992, стр. 18-22). Эти капсулы остаются in vivo.
В патенте США 5057606 описан способ приготовления полисахаридных гидрогелей и изделие, пригодное для его осуществления. Эти вспененные и невспененные желированные изделия приготовляют путем смешивания вместе первого компонента, содержащего суспензию водонерастворимой соли двух или трехвалентного металла в водном растворе полисахарида со вторым компонентом, содержащим водный раствор водорастворимой кислоты, что необязательно, включающей водорастворимый полисахарид. Эти гели остаются in vivo.
С помощью настоящего изобретения устраняются проблемы, связанные с вышеуказанными материалами. Гидролитическая нестабильность не является основой для облегчения растворения. Эти устройства разлагаются при необходимости в результате применения вещества, которое действует для удаления видов, имеющих поперечные связи с помощью ионов, которые могут иметь анионную (моно или поли) или катионную (моно или поли) природу, через механизмы связывания или вытеснения. Применительно к данному описанию, термин "разложение" включает в себя как разложение этого устройства на небольшие частицы, так и на водорастворимые компоненты. Вызываемое разложение устраняет неопределенность во времени, отмечаемую при применении биоразлагаемых материалов, от одного пациента к другому. Способы вызываемого разложения включают введение или вызываемое выделение разлагающего вещества через питание, введение этого вещества непосредственно на данное устройство в водном растворе, введение этого вещества в капсулу в данном устройстве, парентеральное введение и клизма. Разложение происходит без значительного разбухания устройства.
Настоящее изобретение обеспечивает создание медицинского устройства, содержащего по крайней мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок и зажимов, состоящих из полимера, имеющего поперечные связи, полученные с помощью ионов. Эти медицинские приспособления получают путем обработки полимерных композиций, имеющих поперечные связи, полученные ионным путем, с помощью ионных композиций, образующих поперечные связи, для получения материалов, имеющих поперечные связи, полученные ионным путем. Эта обработка может включать сшивание водного раствора полимерного компонента, в котором образуются поперечные связи с помощью ионов, в растворе иона, образующего поперечные связи.
Другим вариантом осуществления изобретения является новое сочетание медицинского устройства, содержащего полимер, имеющий поперечные связи, полученные ионным путем, в сочетании с по крайней мере одной из жидкостей организма, выбранной из группы, состоящей из мочи, желчи, фекалиев, крови и кишечных жидкостей. Другим предметом данного изобретения является медицинское устройство, содержащее по крайней мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок и зажимов, когда указанное медицинское устройство включает по крайней мере одну жидкость из организма; выбранную из группы, состоящей из мочи, желчи, фекалиев, крови и кишечных жидкостей, и полимер, имеющий поперечные связи, полученные ионным путем.
Еще одним вариантом осуществления изобретения является медицинское устройство, содержащее по крайней мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок, и зажимов, состоящих из полимера с поперечными связями, полученными ионным путем, и вещество, которое действует так, чтобы переместить сшивающий ион через связывание или простую замену несшивающим ионом.
Данное изобретение также включает способ разложения медицинского устройства in vivo, включающее обработку указанного устройства с помощью по крайней мере одного химического средства запуска. Эти химические средства запуска могут содержать по крайней мере одно вещество, которое вытесняет сшивающий ион. Данное изобретение также включает способ консервативного лечения людей и животных, включающий введение в них медицинского устройства, содержащего по крайней мере один элемент, выбранный из группы, состоящей из расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок и зажимов, когда это медицинское приспособление содержит полимер с поперечными связями, полученными ионным путем. За введением медицинских устройств может следовать разложение медицинского устройства химическим веществом запуска.
Еще одним предметом настоящего изобретения является медицинское устройство, состоящее из полимерного гидрогеля с поперечными связями, полученными ионным путем, содержащего не менее 90% воды.
Устройства, полученные и уравновешенные согласно настоящему изобретению при комнатной температуре, имеют великолепную механическую прочность и эластичность, но было обнаружено, что лечение при более высокой температуре в значительной степени повышает жесткость и стойкость устройства к деформации. Уравновешивание устройства выше комнатной температуры, обычно между 40oC и 100oC, не только приводит к улучшенным механическим свойствам, но и позволяет придать устройству новую форму. Уплотнение устройства может происходить во время этого этапа тепловой обработки. Неожиданным образом, эти устройства, уплотненные и приобретшие форму, сохраняют новую форму и плотность по возвращении к комнатной температуре.
Один способ изготовления изделий трубчатой формы согласно настоящему изобретению включает введение раствора, содержащего сшиваемый ионным путем полимер, через мундштук экструдера для получения трубки, одновременное накачивание раствора, содержащего сшивающий ион, через образованную трубку, и экструдирование образованной трубки из указанного мундштука экструдера в раствор, содержащий сшивающий ион. При этом способе этап сшивания может включать придание устройству формы, как при мокром формовании трубчатого устройства. В качестве альтернативы, это устройство может быть получено путем литьевого формования композиции с латентным сшиванием, такой, как реакционная система литьевого формования из одной или двух частей. Термин "трубчатый", как он используется в данном описании, включает не только устройства цилиндрической формы, имеющие круглое поперечное сечение, но и устройства, имеющие иные поперечные сечения, до тех пор, пока такие изделия имеют полый канал, который отличает трубку от стержня.
Другой способ изготовления этих устройств мог бы представлять собой обычную литьевую технологию, такую как реакционное литьевое формование, когда полимер, сшиваемый ионным путем, и сшивающий ион смешиваются и вводятся в литьевую форму для получения изделия требуемой конфигурации.
Это медицинское устройство может быть также приготовлено in vivo. Такой метод медицинского лечения людей и животных включает введение полимера, сшиваемого ионным путем, и сшивающего иона, с последующим сшиванием указанного полимера для получения медицинского устройства, выбранного из группы, состоящей из расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок и зажимов, когда указанное медицинское устройство содержит полимер, сшитый ионным путем.
Разложение медицинских устройств достигается путем воздействия на сшитую ионным путем композицию с помощью вещества, которые вытесняют сшивающий ион. Способы ввода этих веществ включают в себя ввод через пищу или через пищу с вызываемым высвобождением вещества для пациента, через парентеральное введение, ввод раствора непосредственно на устройство или через высвобождение заключенного в капсулу вещества в самом устройстве, или же через клизму.
Медицинские устройства таким образом безопасно выводятся из тела в форме водорастворимых компонентов в результате воздействия на них веществ, которые вытесняют сшивающий ион. Разложение происходит при минимальном разбухании устройства.
Медицинские устройства по настоящему изобретению особенно приемлемы в различных системах в теле животных или людей, включая, но без ограничения этим перечнем, желудочно-кишечные, мочеполовые, сердечно-сосудистые, лимфатические, оториноларингологические, зрительные, неврологические, наружнопокровные и мускульные системы.
Эти медицинские устройства, которые содержат сшитый ионным путем полимер, могут стерилизоваться при температуре не ниже 121oC.
На фиг.1 показан аппарат для мокрого формирования, примененный в практике данного изобретения.
На фиг.2 показан мундштук аппарата для мокрого формования, который является частью аппарата, показанного на фиг.1.
На фиг.3 показана установка литьевого формования в условиях реакции для изготовления медицинских устройств согласно настоящему изобретению.
Медицинские устройства согласно настоящему изобретению изготовляются путем обработки сшиваемых ионным путем полимеров сшивающими ионами для получения сшитых ионным путем материалов.
Сшиваемые ионным путем полимеры могут быть по природе анионными или катионными и могут включать, но это не является ограничением, карбоксил-, сульфат- и амин-функционализированные полимеры, такие как полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полиэтиленамин, полисахариды, такие как альгиновая кислота, пектиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, гепарин, хитозан, карбоксиметилхитозан, карбоксиметилсодержащий крахмал, карбоксиметилсодержащий декстран, гепаринсульфат, хондроитин-сульфат, катионный гуар, катион-содержащий крахмал, и их соли. Предпочтительными сшиваемыми ионным путем полимерами являются альгиновая кислота, пектиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, хитозан, и их соли. Наиболее предпочтительные сшиваемые ионным путем полимеры - это альгиновая кислота, пектиновая кислота и гиалуроновая кислота и их соли. Сшиваемые ионным путем полимеры классифицируются как сшиваемые ионным путем анионные полимеры и сшиваемые ионным путем катионные полимеры. Среди сшиваемых ионным путем анионных полимеров, которые могут быть использованы, находятся полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, альгиновая кислота, пектиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, гепарин, карбоксиметилсодержащий крахмал, карбоксиметилсодержащий декстран, гепарин-сульфат и хондроитин-сульфат. Среди сшиваемых ионным путем катионных полимеров, которые могут быть использованы, находятся хитозан, катионный гуар, катион-содержащий крахмал и полиэтиленамин.
Сшивающие ионы обычно классифицируют как анионы или катионы. Соответствующие сшивающие ионы включают, без ограничения этим перечнем, катионы, содержащие ион, выбранный из группы, состоящей из ионов кальция, магния, бария, стронция, бора, берилия, аллюминия, железа, меди, кобальта, свинца и серебра, и анионы, выбранные из группы, состоящей из ионов фосфата, цитрата, бората, сукцината, малеата, адипата и оксалата. В более широком плане эти анионы являются производными от многоосновных органических или минеральных кислот. Предпочтительные сшивающие катионы - ионы кальция, железа и алюминия. Наиболее предпочтительные сшивающие катионы - ионы кальция и железа. Наиболее предпочтительным сшивающим анионом является фосфат.
Соответствующие вещества, которые вытесняют сшивающий ион, включают, без ограничения этим перечнем, этилендиамин- тетрауксусную кислоту, этилендиамин-тетраацетат, цитрат, органические фосфаты, такие как фосфат целлюлозы, неорганические фосфаты, как, например, пентанатрий-триполифосфат, моно и двух-основный калий- фосфат, натрий-пирофосфат, и фосфорная кислота, тринатрий- карбоксиметилсукцинат, нитрилоуксусная кислота, малеиновая кислота, оксалат, полиакриловая кислота, ионы натрия, калия, кальция и магния. Предпочтительными веществами являются цитрат, неорганические фосфаты, ионы натрия, калия и магния. Наиболее предпочтительными веществами являются неорганические фосфаты и ионы магния.
Эти устройства могут, что необязательно, включать воду, другие добавки для медицинского лечения, такие как антисептики, антибиотики, антикоагулянты, или лекарственные средства, и добавки для регулирования механических свойств.
Формы линейных устройств или заготовок устройств, такие как волокна, стержни, трубки или ленты, могут быть изготовлены путем использования устройства формования, в котором раствор сшиваемого ионным путем полимера, продавливают через формирующий мундштук в ванну сшивания, содержащую сшивающие ионы. Если раствор сшиваемого ионным путем полимера является водным, то продукт после сшивания обычно описывают как гидрогель. Гидрогель может быть использован в таком виде, в каком он изготовлен, или далее ему может быть придана трехмерная форма в результате обработки в сшивающем растворе после его продавливания для получения нужной формы. После уравновешивания гидрогель будет сохранять новую трехмерную форму. Это устройство может быть использовано в его форме гидрогеля или в дегидратированной форме. Во время дегидратации эта трехмерная форма сохраняется. Устройства более сложной формы могут быть получены при использовании состава для литьевого формования с реакцией в виде одной или двух частей. Эти литьевые композиции обычно содержат этот сшиваемый ионным путем полимер в растворе, сшивающий ион в нерастворимой или в слаборастворимой форме, и добавки, вызывающие растворение сшивающего иона. Когда сшивающий ион растворяется и разлагает гели раствора сшиваемого ионным путем полимера. Этот гель (или гидрогель, если растворитель - вода) может быть использован в том виде, как получен, либо в дополнительно усовершенствованном виде, сшитым и приобретшим форму вследствие намачивания в растворе сшивающего иона. Растворение сшивающего иона для образования этого геля может быть осуществлено в результате использования двухкомпонентной литьевой системы, в которой второй компонент содержит кислоту или предшественник кислоты, такой как циклический лактон, который снижает pH и переводит в раствор ранее нерастворимый сшивающий ион.
Затем это устройство может быть помещено в тело для применения. После применения это устройство может быть разложено in vivo с помощью воздействия на него водного раствора вещества, которое вытесняет сшивающий ион.
Эти медицинские устройства пригодны для применения в медицине, когда удаление стандартного неразлагаемого медицинского приспособления ведет к дискомфорту пациента и/или расходам, когда терапевтически желательно применение временного устройства. Примерами полезного применения в таких устройствах являются мочеточниковые и мочеиспускательные, желчные, кишечные и привратниковые расширители. При этих случаях применения при существующем уровне в данной области расширители должны удаляться с помощью второй инвазионной процедуры, являющейся дорогостоящей и приносящей дискомфорт пациенту. Устройства согласно изобретению облегчают удаление, приводя к уменьшению дискомфорта для пациента и затрат. Эти медицинские устройства также пригодны в случаях сердечно-сосудистых, лимфатических, неврологических, наружнопокровных, скелетных, мышечных, глазных, оториноларингологических, оральных, желудочно-кишечных и мочеполовых применений, где управляемое разложение сшитой ионным путем части устройства является эффективным, и в хирургических операциях, когда устройство требуется временно, как, например, клеточные леса, после чего предпочтительно удаление растворением. Другие случаи применения медицинского устройства могут включать устройства, предупреждающие склеивание, дренажные устройства, такие как в трубках для уха или синуса, устройства для выделения лекарств в случаях в стоматологии и медицине, при лечении ран, как при лечении пролежней, временные каркасы для кости, остеофильные покрытия, направляющие для роста нервных тканей, временный расширитель для анастомоза, фасонные устройства для выделения, гемостаты, хирургические тампоны, шунт для водянки головного мозга, диализная трубка, покрытия инструментов, бляшки для систем подачи, сумки для стомы, устройства для ухода за ранами, имеющие подгоняемую форму, которые желируются на пациенте, временная пробка вводимый шприцем временный заполнитель для вылечивания аневризма, искусственная кожа, заполнитель зубных луночек, содержащий терапевтические добавки, временное фильтрующее устройство для полой вены, капсула для выделения фильтрующих устройств для полой вены, фильтр тромбозе глубокой вены для применений в ортопедии, растворимая питательная трубка для тонких кишок, и расширители для хиатальной грыжи. Любые из этих устройств также могут действовать путем высвобождения лекарственных препаратов или питательных веществ и т.п.
Настоящим изобретением устраняются проблемы, связанные с материалами предшествующего уровня техники. Для облегчения растворения не используется гидролитическая нестабильность. Эти устройства разлагаются при необходимости путем применения вещества, которое вытесняет сшивающий ион в это устройство. Вызываемая дезинтеграция устраняет неопределенность во времени, наблюдаемую при применении биоразлагаемых материалов, от одного пациента к другому. Способы вызываемого разложения включают введение или вызываемое высвобождение этого вещества через пищу, введение этого вещества непосредственно на устройство в водном растворе, заключение этого вещества в капсулу в этом устройстве, парентеральное введение и клизму. Разложение происходит без значительного разбухания устройства.
На фиг.1 показан аппарат для мокрого формования, используемый для изготовления медицинских устройств согласно настоящему изобретению. Показан шприцевой насос 1 для перекачивания содержимого шприца 3 и шприца 4. Шприц 3 заполняют сшиваемым ионным путем полимером, а шприц 4 заполняют веществом, образующим поперечные связи, обычно раствором сшивающего иона. Шприц 3 связан с мундштуком мокрого формования 6, в который входит боковая трубка 7, связанная со шприцем 4. Ванна образования поперечных связей 5 содержит раствор сшивающего иона, который рециркулируют через трубку 8 с помощью перистальтического насоса 2.
На фиг.2 показан мундштук 6 мокрого формования, имеющий наконечник 9, в который входит полимеризуемый ионным путем полимер, и наконечник 10, из которого выходит изделие, содержащее продукт реакции полимера и сшивающего иона. Сшивающий ион входит через боковую трубку 7 так, что когда трубка образуется в мундштуке мокрого формования, полимер вводят в контакт со сшивающим ионом на внутренней и наружной поверхностях трубки.
На фиг.3 показан реакционный аппарат литьевого формования, используемый для изготовления медицинских устройств согласно настоящему изобретению, имеющий шприцевой насос 21, соединенный со шприцем 22, который содержит сшиваемый ионным путем полимер и нерастворимую соль, содержащую сшивающий ион, и со шприцем 23, который содержит сшиваемый ионным путем полимер и регулятор pH. Содержимое шприцев 22 и 23 инъецируют в у-образную трубку 24 и переводят в статический миксер 25. Как у-образная трубка 24, так и статический смеситель 25 представляют собой силиконовые трубки. Содержимое статического миксера 25 затем перемещается из конца 26 статического миксера в отверстие 27 литьевой формы 30, имеющей полость 29 трубчатой формы и стержень 28, расположенный так, чтобы формовалось и желировалось устройство трубчатой формы. Желированное устройство трубчатой формы затем может быть помещено в раствор, содержащий сшивающий ион до получения достаточно сшитого полимера.
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
К 95,10 г дистиллированной воды добавляли 5,005 г натрий-альгиновой кислоты (Sigma, средний молекулярный вес, makrocystis pyrifera), которые смешивали до однородной формы (примерно 1 час), нагревали до 90oC в течение 45 минут, охлаждали до комнатной температуры и затем центрифугировали для удаления захваченного воздуха. Затем использовали раствор натрий-альгиновой кислоты для заполнения шприца в 30 см3, который прикрепляли к мундштуку мокрого формования, изображенному на фиг.1. Шприц и мундштук прикрепляли, как показано на фиг. 1, к шприцевому насосу, шприцу сшивающего раствора, содержащему 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде, а подача из перистальтического насоса содержала 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде. Шприцевой насос использовали для мокрого формования трубки из натрий-альгиновой кислоты в сшивающую ванну, содержащую 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде. После отливки трубки перистальтический насос включали для поддержания протока раствора коагулянта через трубку. Спустя 30 минут трубку удаляли из ванны сшивания и помещали в 4%-ный по весу раствор дигидрата CaCl2 в воде. Трубку оставляли в этом растворе на 24 часа.
Пример 2.
Отрезки трубок, приготовленные как в примере 1, погружали в нижеследующий водный раствор: а) 0,5% одноосновный калий-фосфат и 0,5% двухосновный калий-фосфат, и б) 1% натрий-триполифосфат, соответственно, и оставляли на всю ночь. Трубки в сосудах а и б распались и разложились за ночь.
Пример 3.
Трубки, приготовленные как в примере 1, помещали на медную проволоку, которую затем сгибали на обоих концах для получения катетера в форме свиного хвостика. Затем трубку и проволоку помещали в 4%-ный по весу раствор дигидрата CaCl2 в воде, который нагревали до 90oC в течение 12 часов. После охлаждения раствора до комнатной температуры трубку и проволоку удаляли из раствора, проволоку выпрямляли и трубку извлекали из проволоки. Трубка сохранила форму проволоку и имела теперь свиные хвостики на каждом конце, а также демонстрировала уменьшение толщины стенки.
Пример 4.
Короткий отрезок трубки, которой нагреванием была придана форма как в примере 3, затем погружали в 0,50%-ный по весу раствор лимоннокислого натрия в воде. Трубка разлагалась полностью за менее, чем 6 часов.
Пример 5.
Примерно 15 г 5%-ного по весу раствора натрий-альгиновой кислоты в воде (приготовленного как в Примере 1) загружали в шприц объемом 30 см3. Шприц и мундштук соединяли, как на фиг.1, со шприцевым насосом, при этом шприц со сшивающим раствором содержал 10 мас.% Al2(SO4)3•18H2O в воде, а подача из перистальтического насоса содержала 10 мас.% Al2(SO4)3•18H2O в воде. Шприцевой насос использовали для мокрого формования трубки из натрий-альгиновой кислоты в сшивающей ванне, содержащей 10 мас.% Al2 (SO4)3•18H2O в воде. После формования трубки перистальтический насос включали для поддержания протока раствора коагулянта через эту трубку. Спустя 20 минут трубку извлекали из сшивающей ванны и помещали в 4%-ный по весу раствор AI2(SO4)3•18H2O в воде. Трубку оставляли в этом растворе на 24 часа. Затем трубку нагревали до 90oC в 4%-ном растворе Al2(SO4)3•18H2O в воде в течение 16 часов. Затем отрезок в 1/4'' обработанной теплом трубки демонстрировал, что он растворяется и распадается в 0, 50%-ном по весу триполифосфате натрия в водном растворе в течение ночи.
Пример 6.
Примерно 2 см3 5%-ного по весу раствора натрий-альгиновой кислоты в воде, приготовленного как в Примере 1, загружали в шприц на 10 см3, из которого его формовали в 4%-ный по весу раствор FeCl3 в воде. Этот раствор немедленно коагулировался, образуя непрерывное волокно. После выдерживания всю ночь в растворе FeCl3 волокно нагревали в 4%-ном по весу растворе FeCl3 в воде в течение 16 часов при 90oC, затем кусочек волокна погружали в 0,50%-ный раствор триполифосфата натрия в воде. Это волокно разлагалось за ночь.
Пример 7.
5%-ный по весу раствор натрий-альгиновой кислоты в воде, полученный как в Примере 1, формовали из шприца на 10 см3 в 4%-ный по весу раствор SrCl2•6H2 O в воде. Раствор альгиновой кислоты немедленно желировался, превращаясь в волокно. Это волокно оставляли на ночь в сшивающем растворе. На другой день волокно нагревали в течение 16 часов при 90oC в том же самом сшивающем растворе. Короткие отрезки обработанного теплом волокна погружали в 0,5%-ный по весу раствор триполифосфата натрия в воде и в 0,5%-ный по весу раствор лимоннокислого натрия в воде. Волокно в растворе триполифосфата натрия разлагалось в течение 3 часов. Волокно в растворе лимоннокислого натрия разлагалось за ночь.
Пример 8.
0,010 г гиалуроната натрия (Chisso Corp, партия N 700910, M.W. 1, 35•106) добавляли к 0,99 г 5%-ного по весу раствора натрий-альгиновой кислоты, который приготовляли как в примере 1. Раствор смешивали шпателем до растворения гиалуроната и однородности раствора. Затем раствор переносили в стеклянный шприц 2,5 см3. Иглу калибра 18 длиной 1,5'' прикрепляли к стеклянному шприцу и формовали образец в 10%-ный по весу раствор CaCl2•2Н2О в воде. Проба быстро загустевала, образуя волокно. Это волокно оставляли на 1 час в сшивающем растворе. Затем волокно перемещали в 4%-ный водный раствор CaCl2•2Н2О и оставляли на ночь. Затем волокно нагревали в 4%-ном водном растворе CaCl2•2H2O в течение 16 часов. Затем волокно демонстрировало, что оно разлагается и растворяется в 0,5%-ном водном растворе триполифосфата натрия в течение ночи.
Пример 9.
1,25 грамм пектиновой кислоты (GENU® pectinic acid Hercules Incorporated, LM 1912 CSZ) добавляли к 47,5 г дистиллированной воды при смешивании. Смешивание продолжали в течение 15 минут, после чего добавляли 1,25 грамм натрий-альгиновой кислоты (Sigma, средний молекулярный вес). Смесь смешивали еще в течение 30 минут, затем центрифугировали для удаления захваченного воздуха. Шприц 2, 5 см3 заполняли примерно 2 см3 этого раствора. Этот раствор формовали непосредственно из шприца в 10%-ный раствор CaCl2•2Н2О в воде. Материал немедленно затвердевал в форме волокна. Это волокно оставляли в сшивающем растворе на 20 минут, затем CaCl2•2H2O разбавляли до 4% добавлением дистиллированной воды. Образцы хранили в этом 4%-ном растворе всю ночь. Небольшой кусочек этого волокна, как было продемонстрировано растворялся в течение ночи в 0,5%-ном растворе триполифосфата натрия в воде.
Пример 10.
Получали 2,9%-ный по весу раствор гиалуроната натрия в воде добавлением 0,10 г гиалуроната натрия (Chisso Corporation) к 3,40 граммам дистиллированной воды. Поверх раствора гиалуроната натрия отстаивали 0,73 г 3%-ного водного раствора FeCl3. Раствор гиалуроната начинал немедленно затвердевать. Спустя 3 часа извлекали небольшой кусочек геля и погружали его в 0,5%-ный водный раствор триполифосфата натрия. Этот гель разлагался в течение ночи.
Пример 11.
0,82 г гепарина (Fluka) и 0,83 г дистиллированной воды после завешивания помещали в 5 мл сосуд, перемешивали до растворения гепарина, затем центрифугировали для удаления захваченного воздуха. Затем равный объем (примерно, 1,6 см3) 3%-ного по весу раствора FeCl3 в воде переливали в 5 мл склянку поверх раствора гепарина. После выдерживания всю ночь при комнатной температуре раствор гепарина затвердевал. Этот гель демонстрировал полное растворение в 0,5%-ном растворе триполифосфата натрия в воде в течение нескольких часов.
Пример 12.
4,00 грамма Mannugel MB (Kelco International Limited) добавляли к 76,00 граммам дистиллированной воды при перемешивании. Пробу перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, после чего ее нагревали в течение одного часа при 90o C. Затем пробу центрифугировали для удаления захваченного воздуха. Примерно 30 см3 раствора Mannugel переносили в шприц на 30 см3. Этот шприц прикрепляли к мундштуку трубки, как на фиг.1 к шприцевому насосу, при этом шприц со сшивающим раствором содержал 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде, а подача перестальтического насоса содержала 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде. Шприцевой насос использовали для мокрого формования трубки из натрий-альгиновой кислоты в сшивающую ванну, содержащую 10 мас.% дигидрата CaCl2 в воде. После сформирования трубки перистальтический насос включали для поддержания протока сшивающего раствора через эту трубку. Спустя 20-30 минут трубку удаляли из сшивающей ванны и помещали в 4%-ный по весу раствор дигидрата CaCl2 в воде. Трубку оставляли в этом растворе на ночь. Затем кусочек трубки обрабатывали теплом при 90oC в течение 16 часов в 4%-ном по весу растворе дигидрата CaCl2 в воде. Затем кусочек обработанной теплом трубки погружали в 0,5%-ный по весу раствор триполифосфата натрия в воде. После выдерживания всю ночь трубка развалилась и разложилась.
Пример 13.
5,0 г пектиновой кислоты (GENU® pectinic acid Hercules Inc. LM 1912 CZS) добавляли к 45,0 г дистиллированной воды при смешивании. Добавляли еще 16,6 г дистиллированной воды и смешивали до равномерного состояния. Раствор центрифугировали для удаления захваченного воздуха. В 2,5 см3 шприц вводили примерно 2 см3 раствора. Этот раствор формовали через иглу калибра 18 длиной 1,5'' в 10% CaCl2•2H2O в водном растворе. Волокно немедленно застывало. Это волокно оставляли в сшивающей ванне на 45 минут, после чего его переносили в 4% CaCl2•2H2O в водном растворе и составляли на всю ночь.
Затем волокно в 4% водном растворе CaCl2•2H2O нагревали до 90oC в течение 16 часов. Затем кусочек волокна демонстрировал полное растворение в 0,5%-ном растворе триполифосфата натрия в воде.
Пример 14.
2,40 г CaHPO4 диспергировали в 76,63 г дистиллированной воды. Затем к этой суспензии при смешивании добавляли 4,00 г натрий-альгиновой кислоты (Sigma, средний молекулярный вес). После смешивания до однородного состояния раствор/суспензию нагревали до 90oC в течение 20 минут, смешивали в ультразвуковой очищающей ванне Amer can Brano в течение 30 минут, оставляли на ночь при комнатной температуре, затем центрифугировали для удаления захваченного воздуха. Второй раствор приготовляли смешиванием 0,30 г лактона D-глюконовой кислоты (Sigma) в 9,70 г 5%-ного раствора натрий-альгиновой кислоты в воде. Затем части 1 и 2 вводили в отдельные шприцы на 10 см3, подсоединенные как на фиг. З. Шприцевой насос использовали для продавливания обоих растворов через статический смеситель в форму, предназначенную для получения трубки длиной 10'', имеющую наружный диаметр 12'' и внутренний диаметр 0,04''. Спустя 1,5 часа форму открывали и удаляли затвердевшую трубку. Трубку помещали в 4%-ный по весу раствор CaCl2 •2Н2O в воде. После выдерживания всю ночь в трубку вводили кусочек медной проволоки, которой была придана такая форма, когда оба конца образовывали свиные хвостики, затем обрабатывали теплом при 90oC в течение 16 часов. Затем трубку, приобретшую форму в горячем состоянии, извлекали из медной проволоки. Трубка сохраняла форму свиного хвостика на обоих концах. Кусочек трубки погружали в 0,50% раствор триполифосфата натрия в воде. Трубка разваливалась и разлагалась в течение ночи.
Пример 15.
Примерно 0,5 мл 25%-ного по весу раствора натрий-полиакриловой кислоты (Polysciences, MW 140.000) добавляли к примерно 5 мл 4%-ного по весу раствора дигидрата хлористого кальция в воде. Полиакриловая кислота образовала гель за ночь. Небольшой кусочек этого геля демонстрировал растворение за ночь в 10 см3 0,5%-ного триполифосфата натрия.
Пример 16.
625,8 г деионизированной воды взвешивали в стакане на 1000 мл. Воду энергично перемешивали при добавлении в завихрительную воронку 118,2 г альгината натрия (Protanal LF 10/60, Pronova). Перемешивание заканчивали спустя 10 секунд. Раствор оставляли на ночь при комнатной температуре. 727,15 г раствора переносили в планетарный смеситель на 1 кварту Ross Double, который предварительно подогревали до 60oC. Раствор смешивали в течение 30 минут при 60oC, после чего добавляли 54,07 г основного углекислого висмута. Смешивание продолжали в течение 30 минут. Смеситель охлаждали до комнатной температуры перед открыванием. Смесь загружали в шприц 30 см3, центрифугировали для удаления захваченного воздуха, затем использовали для формования трубки на аппарате с фиг.1. Внутренний сшивающий раствор и сшивающая ванна представляли собой 30%-ный по весу дигидрат хлористого кальция. Воздушный зазор между мундштуком (позиция 6 на фиг.1) и сшивающей ванной (позиция 5 на фиг. 1) был установлен на уровне 35,56 см.
Затем трубку из альгината кальция несколько раз диализовали в деионизированной воде для удаления несвязанных ионов.
Пример 17.
9,0 г гексагидрата хлористого стронция растворяли в 21,0 деионизированной воды в сосуде объемом 4 унции. Трубку из альгината кальция длиной 2 дюйма, полученную как в примере 16, погружали в раствор в сосуде на 48 часов. Трубку из альгината стронция затем подвергали диализу в деионизированной воде несколько раз для удаления несвязанного стронция, кальция и ионов хлорида.
Пример 18.
0,87 г хлористого свинца смешивали с 86,13 г деионизированной воды в сосуде на 4 унции и перемешивали до растворения. Трубку из альгината кальция длиной 2 дюйма, приготовленную как в примере 16, погружали в этот раствор в сосуде на 48 часов. Затем трубку из альгината олова диализовали в деионизированной воде несколько раз для удаления несвязанных ионов свинца, кальция и хлорида.
Пример 19.
0,52 г фтористого олова добавляли к 102,96 г деионизированной воды для получения насыщенного раствора. Трубку из альгината кальция длиной 2 дюйма, приготовленную как в примере 16, погружали в раствор фтористого олова на 48 часов. Затем трубку из альгината олова подвергали диализу в деионизированной воде несколько раз для удаления несвязанных ионов.
Пример 20.
36,0 г хлористого бария растворяли в 84,0 граммах деионизированной воды. Трубку из альгината кальция длиной 2 дюйма (5,08 см), приготовленную как в примере 16, погружали в раствор хлористого бария на 48 часов. Затем трубку из альгината бария подвергали диализу в деионизированной воде несколько раз для удаления несвязанных ионов.
Пример 21.
Трубки, приготовленные в примерах 16-20, пропитывали искусственной мочой, содержащей 0,025 мас.% PO3-. Трубки, как оказалось, имеют следующий порядок чувствительности к фосфату: альгинат кальция > альгинат стронция > альгинат олова, альгинат свинца, > альгинат бария.
Пример 22.
Трубку из альгината бария, приготовленную как в примере 20, погружали в 20 0,3%-ный по весу тринатрий-цитрата. Через 6 дней трубка была вздувшейся, расщепленной и частично разложенной.
Настоящее изобретение обеспечивает создание медицинских устройств, состоящих из сшитого ионным путем полимера, в частности расширителей, компонентов катетеров или канюль, пробок и зажимов. Медицинские устройства изготовляют путем обработки сшиваемых ионным путем полимерных композиций композициями со сшивающим ионом для получения сшитым ионным путем материалов. Важным признаком настоящего изобретения является то, что эти медицинские устройства могут быть разложены in vivo в нужный момент в результате воздействия на данное медицинское устройство химическим запускающим средством, которое в общем описывается как вещество, которое вытесняет сшивающий ион в этом сшитом ионным путем материале путем связывания или простой замены несшивающим ионом. 4 с. и 17 з.п.ф-лы, 3 ил.