Устройство для выдачи лекарственного средства, способ его изготовления и его применение - RU2316358C2

Описание

Изобретение относится к устройству для выдачи лекарственного средства для выборочного лечения определенных участков тканей или частей органов и к способу изготовления подобных покрытых лекарственным средством приборов, также относится к способу его изготовления и к его применению.

Многочисленные заболевания поражают не весь организм одновременно, а ограничены определенными видами тканей, нередко также отдельными, очень локальными участками тканей или частями органов. Примерами этого являются опухоли, заболевания суставов и сосудов.

Медикаментозное лечение также этих заболеваний происходит, в основном, за счет орального или внутривенного ввода лекарственных средств, которые распределяются по всему организму и во многих случаях именно при тяжелых заболеваниях вызывают нежелательные явления в здоровых тканях и органах, ограничивающие их применение. Выборочное лечение больных тканей достигалось посредством привязанных специально к данной больной ткани лекарственных средств (например, антител) с сохранением вида применения или посредством выборочного введения, например непосредственной инъекции в больную ткань или подвода через катетер к снабжающим больную ткань кровеносным сосудам. В случае выборочной дачи из-за большей частью короткой продолжительности действия лекарственных средств и инвазивных способов дачи возникают проблемы, поскольку произвольно повторяемая дача запрещена. При выборочном введении через снабжающий больную ткань кровоток возникает дополнительная проблема недостаточной экстракции лекарственных средств при быстром прохождении крови или раствора биологически активного вещества по кровеносным сосудам.

Эти проблемы до сих пор решались посредством лекарственных препаратов с замедленным высвобождением биологически активного вещества, высвобождающих лекарственное средство имплантатов или для более длительного времени посредством выборочных путей доступа, таких как имплантированные катетеры и т.п.

Уже известно покрытие поверхности помещенных в организм медицинских приборов, в частности катетеров, средствами для улучшения скольжения или для предотвращения свертываемости крови, однако без лечебного действия.

Кроме того, катетеры снабжают специальными приспособлениями для инъекции лекарственных средств в стенку артерии, например посредством игл или высокого давления через прилегающую к стенке сосуда перфорацию стенки катетера.

Другие принципы основаны на увеличении времени контакта между стенкой артерии и нанесенной через катетер композицией биологически активного вещества, когда на соответствующий отрезок времени останавливают кровоток, например, с помощью двухбаллонного катетера с находящейся между баллонами, заполненной раствором лекарственного средства камерой или полостями между снабженной, например, утолщениями внешней стенкой баллона, причем кровоток можно в ограниченной степени поддерживать за счет проходящего сквозь баллон канала.

В US 5102402 лекарственные средства в виде микрокапсул для замедленного высвобождения биологически активного вещества размещают в предварительно выполненных углублениях баллонных катетеров. После расширения баллона микрокапсулы должны быть вдавлены в стенку сосуда, остаться там и медленно высвободить биологически активное вещество. Многочисленные авторы предлагают также нанести на баллонные катетеры помещенные в гидрогель лекарственные средства, причем функция гидрогеля в качестве адгезионного средства остается открытой для улучшения скольжения или замедления высвобождения лекарственных средств.

Недостатком названных изделий в любом случае является комплексное строение с соответствующими проблемами при изготовлении, контроле качества и затратах, а также дополнительные, обременяющие врача и пациента операции при применении. Часть названных методов приводит к совершенно нежелательному повреждению сосуда, выходящему за рамки его намеренного расширения. С другой стороны, любое предусмотренное для увеличения времени контакта мероприятие имеет следствием дополнительное недостаточное снабжение ткани кровью и кислородом.

Полноты ради следует еще сослаться на описанное в WO 01/24866 устройство для предотвращения рестеноза, покрытое полученным из природных клеточных мембран липидным керамидом. Это вещество применяют благодаря его, не встречающемуся у распространенных лекарственных средств сродству с клеточными стенками стенки артерии. В специальной литературе, однако, по-прежнему господствует мнение, что лекарственная профилактика рестеноза требует высвобождения необходимых биологически активных веществ в течение дней.

В основе изобретения лежит задача создания устройства для ограниченной определенными участками ткани или частями органов выдачи лекарственного средства, которое без вредного влияния оказывало бы сильное лечебное действие на здоровую ткань, мало обременяло бы пациента и могло бы применяться и изготавливаться с небольшими затратами.

Согласно изобретению эта задача решается посредством устройства, выполненного в соответствии с признаками п.п.1 и 15 формулы. В зависимых пунктах приведены другие признаки и предпочтительные усовершенствования изобретения.

Благодаря изобретению простым способом можно изготавливать улучшенные, несущие лекарственное средство баллонные катетеры или аналогичные медицинские устройства, имеющие возможность многостороннего применения и обеспечивающие мгновенное высвобождение биологически активного вещества. Неожиданным образом и вопреки устоявшемуся мнению не требуется никакого длительного высвобождения биологически активного вещества из инертной матрицы (полимер, гидрогель, микрокапсулы и т.д.) или специальных химических или физических состояний биологически активных веществ. Поэтому не требуется также сложной техники для производства и контроля Depotformulierungen.

Покрытие находящихся на катетерах баллонов лекарственными средствами, согласно изобретению, имеет особое преимущество, поскольку после расширения кровеносных сосудов или других полостей в организме с помощью баллонов нередко существует потребность в лечебных мерах, чтобы предотвратить сужение или закупорку созданного баллоном под давлением просвета, ограничить рост опухоли или способствовать процессам выздоровления, включая создание коллатерального кровообращения. Это может быть достигнуто за счет лекарственных средств, проявляющих свое действие в непосредственной близости от поверхности баллона. Лекарственные средства на пути к цели - в большинстве случаев через интенсивно омываемые кровью артерии - вплоть до надувания баллона имеют прочную адгезию с ним, затем в течение короткого, длящегося часто лишь секунды времени контакта надутого баллона с тканью выдаются в эффективной дозе и поглощаются ею с возможностью предотвращения смыва кровотоком, сразу же восстанавливающимся за счет сдува баллона.

Для покрытия предусмотрены, согласно изобретению, проволоки, используемые для ввода катетеров, иглы и катетеры или части катетеров, прижимаемых к больным тканям, по меньшей мере, в течение короткого времени. Предпочтительными материалами катетеров являются полиамиды, полиамидные смеси и сополимеры, полиэтилентерефталат, полиэтилен и сополимеры, полиуретан, натуральный каучук и его производные. Длина и диаметр предусмотренных для медикаментозного лечения участков катетеров или баллонов не имеет решающего значения для применения, поскольку дозирование рассчитывают в мкг биологически активного вещества на 1 мм² поверхности. Например, для расширения коронарных сосудов распространены баллоны диаметром 2-4 мм и длиной 1,0-4,0 мм. Для других сосудов могут применяться также баллоны диаметром до >20 мм и длиной до >10 см. Покрываемые поверхности могут быть гладкими (т.е. без особой структуры для поглощения биологически активных веществ), шероховатыми или снабжены структурами произвольным образом, причем специальные поверхностные структуры не являются условием адгезии биологически активных веществ, однако и не препятствуют адгезии. Адгезия биологически активных веществ с поверхностями баллона вызвана исключительно выбором подходящих растворителей или влияющими на адгезию добавками. Она является неожиданным образом прочной даже на совершенно гладких поверхностях баллона.

Все поверхности дополнительно могут быть покрыты или могут покрываться веществами, которые улучшают скольжение изделий, препятствуют свертыванию крови на поверхности или улучшают другие свойства медицинских изделий без необходимости выдачи в окружающее пространство применяемых для покрытия материалов и без существенного ограничения за счет покрытия отдачи биологически активных веществ для лечения целевых тканей и, тем самым, эффективности.

Баллоны катетеры формуют из очень тонких пластиковых трубок путем расширения сегмента длиной 1-10 см. Расширенную, очень тонкостенную баллонную мембрану складывают в несколько расположенных вдоль оси катетера складок и прочно наматывают вокруг оси катетера, так что расширенный участок имеет в сложенном состоянии чуть больший диаметр, чем остальной катетер. Плотное складывание баллонной оболочки является предпосылкой прохождения баллонного катетера без проблем через вводные шлюзы, направляющие катетеры и, например, сильно суженные отрезки кровеносных сосудов.

Баллоны катетеров могут быть в сложенном и разложенном состояниях покрыты, причем в любом случае достигается цельное, достаточно равномерное покрытие поверхности, а биологически активные вещества даже во время складывания покрытого в разложенном состоянии баллонного катетера имеют достаточно прочную адгезию с его поверхностью.

Изготовление покрытого в разложенном состоянии баллона происходит, не нарушая покрытия, например, за счет применения баллонных оболочек с предварительно формованными складками и изгибами, структура которых в материале не теряется при растяжении и которые после сброса давления из баллона приводят к тому, что баллонная оболочка снова надлежащим образом, по меньшей мере, свободно складывается, не требуя внешнего усилия в качестве первопричины. Лишь после этого предварительно формованные складки сжимают снаружи или за счет вакуума. Ни в коем случае складки не требуют фиксации биологически активного вещества. Кроме того, складывание может быть вызвано небольшими механическими усилиями посредством очень гладких материалов, причем инструменты могут быть также смочены, например, скользкими биосовместимыми жидкостями, в которых биологически активные вещества не растворяются или, во всяком случае, растворяются плохо.

Согласно другому варианту изобретения баллоны окончательно сложенных баллонных катетеров покрывают путем погружения в низковязкие растворы активных веществ. При этом растворители и биологически активное вещество проникают между крайне узкими складками и образуют там неожиданно равномерное и воспроизводимое по дозе покрытие, не повреждаемое ни на каком другом рабочем этапе. Приставший снаружи раствор или приставшее снаружи после высыхания растворителя покрытие можно оставить там или на дополнительном рабочем этапе удалить, так что сохраняется только закрытое складками баллона биологически активное вещество.

После покрытия можно при сложенном баллоне надеть на баллонный катетер стент и запрессовать на нем. После этого требуется лишь стерилизация, например, посредством оксида этилена.

Осуществляемая таким образом операция чрезвычайно проста, мало подвержена сбоям и может осуществляться также с механически, химически и физически восприимчивыми материалами покрытия. Оказалось, что покрытие этим способом не приводит к нежелательному ослаблению или склеиванию складок и что нанесенное таким образом биологически активное вещество достаточно прочно пристает, не смываясь по пути кровью, а, с другой стороны, при надувании баллона в целевой ткани в значительной степени освобождает биологически активное вещество.

В качестве лекарственных средств рассматриваются липофильные, в значительной степени водонерастворимые, связывающиеся с любыми компонентами ткани, очень эффективные лекарственные средства. Липофильными называются лекарственные средства, коэффициент распределения которых бутанол: водяной буфер рН=0,5, предпочтительно = 1 и особенно предпочтительно = 5 или октанол: водяной буфер рН=7=1, предпочтительно = 10 и особенно предпочтительно >50. В качестве альтернативы или дополнительно лекарственные средства на >10%, предпочтительно на >50% и особенно предпочтительно на >80% должны обратимо или необратимо связываться с составными частями клетки. Предпочтительно веществами для подавления пролиферации клеток или же воспалительных процессов являются антиоксиданты, такие как паклитаксель и другие таксаны, парамицин и родственные вещества, такролимус и родственные вещества, кортикоиды, половые гормоны (эстроген, эстрадиол, антиандрогены) и родственные вещества, статины, эпотилоны, пробукол, простациклины, индукторы ангиогенеза и т.д.

Вещества находятся на поверхностях различных медицинских изделий предпочтительно в виде сухого твердого вещества или в виде масла. Предпочтительно это частицы минимальной величины (большей частью <5 мкм, предпочтительно <5 мкм, особенно предпочтительно <0,1 мкм), особенно предпочтительно аморфные, некристаллические структуры из частиц минимальной величины, которые при контакте с тканью из-за своей большой поверхности, несмотря на принципиально низкую водорастворимость лекарственных средств, быстро переходят в раствор и не действуют в качестве микрокапсул, т.е. растворяются спонтанно и быстро. При этом достаточно, что эффективная доза имеет форму мельчайших или аморфных частиц; большие частицы, правда, почти не способствуют концентрации биологически активного вещества в ткани, однако и не мешают ей. Дозирование зависит от желаемого действия и эффективности применяемого лекарственного средства. Оно может достигать до 5 мкг/мм², причем это не является верхним пределом. Меньшие дозирования легче реализовать.

Хорошая адгезия с поверхностями катетеров, игл или проволок при поглощении в ткани достигается помещением сильно липофильных, плохо растворимых в воде биологически активных веществ в легко растворимое в воде матричное вещество. В качестве матричных веществ пригодны низкомолекулярные (молекулярная масса <5000 Д, предпочтительно <2000 Д) гидрофильные вещества, такие как применяемые in vivo контрастные средства и красители для различных диагностических методов в медицине, сахар и родственные вещества, такие как сахарные спирты, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, биосовместимые органические и неорганические соли, например бензоаты, соли и другие производные салициловой кислоты и т.д. В качестве контрастных средств следует указать на йодированные рентгеновские контрастные средства и парамагнитные хелаты, а примерами красителей являются индоцианиновый зеленый, флуоресцеин и метиленовый синий. Вспомогательные вещества могут служить также для улучшения хранения продуктов, вызывать специальные дополнительные фармакологические эффекты или служить для контроля качества.

В другом выполнении фармацевтические биологически активные вещества могут адсорбироваться на частицах или с низкомолекулярной матрицей наноситься на поверхности подходящих медицинских изделий. В качестве частиц пригодны известные как биосовместимые диагностические средства, такие как ферриты, и различные контрастные средства для сонографии.

Вспомогательные вещества всех видов могут применяться в меньшей или большей дозе, чем биологически активные вещества.

Покрытие медицинских изделий происходит посредством растворяющих, суспендирующих или эмульгирующих сред названных лекарственных средств и вспомогательных веществ. Подходящими растворяющими, суспендирующими или эмульгирующими средами являются, например, этанол, изопропанол, этилацетат, диэтиловый эфир, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид, глицерин, вода или их смеси. Выбор растворителей зависит соответственно от растворимости биологически активных веществ и добавок, а также от смачивания покрываемых поверхностей и воздействия на структуру оставшегося после испарения растворителя покрытия и частиц, их адгезии с поверхностью и переноса биологически активных веществ в ткань в течение очень короткого времени контакта.

Нанесение может осуществляться, например, посредством погружения, намазывания, устройств измерения объема или напыления соответственно при разных температурах и, при необходимости, насыщения паров растворителей в атмосфере. Процесс может быть повторен многократно, при необходимости, также с применением различных растворителей и вспомогательных веществ.

Баллоны сложенных баллонных катетеров можно покрывать путем погружения в содержащие биологически активные вещества растворы или другими мерами на удивление равномерно, с возможностью воспроизведения, регулирования по дозе и без ухудшения функции катетеров. При повторном погружении в ненасыщенные растворы биологически активных веществ не происходит, против ожидания, полного отделения предварительно нанесенного биологически активного вещества, а происходит воспроизводимое повышение его содержания в баллонах.

Лишний раствор или лишние, свободно приставшие снаружи вещества из раствора покрытия могут быть удалены простыми способами без ухудшения эффективности покрытия.

Выполненные, согласно изобретению, и изготовленные медицинские устройства разного рода вступают в контакт с тканью кратковременно, т.е. в течение секунд, минут или нескольких часов. В некоторых случаях желательно медикаментозное лечение ткани в непосредственной близости от медицинского изделия, например предотвращение избыточного роста как реакция на травму, уменьшение роста опухоли, способствование проникновению кровеносных сосудов или уменьшение воспалительных реакций. Во всех этих случаях описанным выше способом можно достичь высокой локальной концентрации лекарственного средства в течение длительного, на удивление, времени. Существенным преимуществом является чрезвычайное многообразие возможностей применения описанных продуктов и способов.

Одним предпочтительным применением является уменьшение гиперпролиферации стенок сосудов, вызванных расширением сосудов баллонными катетерами. Это достигается в зоне имплантированных, при необходимости, опор сосудов (стентов) также за счет их покрытия лекарственными средствами, правда, только на непосредственно закрытом стентом участке сосуда. Покрытые баллонные катетеры обрабатывают, кроме того, требующие лечения участки перед и за стентом, они могут обрабатывать без повторной имплантации стента участок в пределах уже имеющихся стентов или сосуды, в которые не должен или не может быть имплантирован стент. По сравнению со стентами, высвобождающими лекарственное средство в течение длительного периода времени, происходит лучшее заживление при одновременно хорошем торможении гиперпролиферации, и уменьшается риск тромбоза.

Ниже описано несколько форм выполнения изобретения на примере покрытия баллонных катетеров, а также в отношении адгезии покрытия в крови, торможения рестеноза и содержания биологически активного вещества в катетере.

Пример 1. Покрытие надутого баллонного катетера паклитакселем в этилацетате Баллонные катетеры фирмы БМТ, Оберпфаффенхофен/Мюнхен, Германия типа Joker Lite, размер баллона 2,5×20 мм, после максимального надувания погружают на 1 мин. по всей длине баллона в этилацетат, 18,8 мг паклитакселя/мл +1% лекарственного оливкового масла и сушат: содержание паклитакселя 39 мкг (после экстракции этанолом, ВЭЖХ-метод).

Пример 2. Покрытие сложенного баллонного катетера паклитакселем в этилацетате Баллонные катетеры фирмы БМТ, Оберпфаффенхофен/Мюнхен, Германия типа Joker Lite, размер баллона 2,5×20 мм, в сложенном состоянии погружают на 1 мин. по всей длине баллона в этилацетат, 18,8 мг паклитакселя/мл +1% лекарственного оливкового масла и сушат: содержание паклитакселя 69 мкг.

Пример 3. Покрытие сложенного баллонного катетера паклитакселем в этилацетате

а) Баллонные катетеры фирмы БМТ, Оберпфаффенхофен/Мюнхен, Германия типа Joker Lite, размер баллона 2,5×20 мм, в сложенном состоянии погружают на 1 мин по всей длине баллона в этилацетат, 18,8 мг паклитакселя/мл +1% лекарственного оливкового масла и сушат 4 ч: содержание паклитакселя 54 мкг.

б) Точно так же, однако 2 раза по 5 секунд с сушкой в течение 1 ч после каждого погружения в раствор А (=3,33 мл этилацетата +100,0 мл паклитакселя): содержание паклитакселя 126 мкг.

в) Точно так же, однако 4 раза по 5 секунд с сушкой в течение 1 ч после каждого погружения в тот же раствор: содержание паклитакселя 158 мкг.

Пример 4. Покрытие баллонного катетера паклитакселем в ацетоне 350 мл паклитакселя растворяют в 9,0 мл ацетона. Баллонные катетеры фирмы БМТ, Оберпфаффенхофен/Мюнхен, Германия типа Joker Lite, размер баллона 2,5×20 мм, в максимально надутом состоянии погружают на 1 мин по всей длине баллона, извлекают и растворитель сушат при комнатной температуре 12 ч. Затем баллон сдувают и с помощью покрытого ПТФЭ инструмента складывают обычным образом. В качестве опции на баллоне может быть зажат стент подходящей величины: 29 мкг паклитакселя на баллоне.

Пример 5. Покрытие баллонного катетера паклитакселем в ацетоне

а) Сложенные баллонные катетеры фирмы БМТ типа Allegro, размер баллона 2,5×20 мм, погружают в смесь из 0,15 мл этанола +4,5 мкл Ultravist 300 (рентгеновское контрастное средство фирмы Шеринг АГ, Берлин, Германия) +1,35 мл ацетона +0,8 мг суданской красной +30,0 мг паклитакселя.

Сложенные отрезки баллона катетеров погружают 5 раз: 1-й раз на 1 минуту, затем сушка в течение 3 ч, после этого 4 раза по 5 секунд с промежутком 1 ч; затем зажимают стент, и катетер со стентом обычным образом стерилизуют этиленоксидом: содержание паклитакселя 172 мкг, отсутствие обнаруживаемых ВЭЖХ-методом продуктов разложения биологически активного вещества.

б) Вместо Ultravist 300 добавляют насыщенный водный раствор маннита.

в) Вместо Ultravist 300 добавляют насыщенный водный раствор салицилата натрия, рН 7,5.

г) В готовый раствор после 5а добавляют 5 мг ацетилсалициловой кислоты.

д) В готовый раствор после 5а добавляют 5 мг глицерина.

Пример 6. Адгезия биологически активного вещества в крови

Использовали 12 баллонных катетеров фирмы БМТ типа Allegro, размер баллона 2,5×20 мм. Каждые 6 шт. сложенных отрезков баллонов катетеров погружали либо в 0,15 мл этанола +4,5 мкл Ultravist 300+1,35 мл ацетона +0,8 мг суданской красной +30,0 мг паклитакселя, либо в 1,5 мл этилацетата +0,8 мг суданской красной +31,0 мг паклитакселя 5 раз: 1-й раз на 1 мин, затем сушка в течение 3 ч, после этого 4 раза по 5 секунд с перерывом 1 ч: затем по 3 сложенных баллона каждой серии слегка перемещали в 50 мл крови человека в течение 5 мин при 37°С, после чего извлекали для анализа содержания паклитакселя: уменьшение средних значений (n=3 на каждый метод покрытия за счет 5-минутного перемещения в крови по сравнению с каждыми тремя контрольными катетерами, не вводившимися в кровь).

Ацетон: 12%

Этилацетат: 10%

Пример 7. Исследование торможения рестеноза после ангиопластики и имплантации стентов в коронарные сосуды свиней

Сложенные баллонные катетеры фирмы БМТ типа Joker Lite, размер баллона 2,5×20 мм или 3,0×20 мм погружали на 1 мин либо в раствор А 3,33 мл этилацетата (ЕА)+100,0 мг паклитакселя, либо в раствор В 0,45 мг этанола +100 мкл Ultravist 300+4,5 мл ацетона (Ac)+150,0 мг паклитакселя и сушили всю ночь при комнатной температуре. Один следующий (малая доза = L) или 4 следующих (большая доза =Н) процесса погружения осуществляли соответственно только в течение 5 секунд на следующий день с перерывом 1 ч.

Содержание биологически активного вещества после двукратного погружения в раствор В составляет в среднем 250 мкг, при пятикратном погружении в раствор В - 500 мкг, а в раствор А - 400 мкг.

В общей сложности 22 свиньям с помощью покрытых паклитакселем катетеров или непокрытых катетеров в левую коронарную артерию передней или правой стенки были имплантированы стенты, причем для стимуляции рестеноза сосуды слегка растягивали посредством гиперплазии ткани. Через 5 недель животных подвергали реангиографии и измеряли степень сужения сосуда на ангиограммах с помощью автоматической компьютерной программы.

Количественная коронарная ангиография через 5 недель после имплантации стента с непокрытыми и покрытыми катетерами; стеноз = процентное уменьшение диаметра просвета в зоне стента по сравнению с диаметром просвета непосредственно после имплантации стента: среднее значение и статистическая значимость эффекта лечения.

Пример 8. Содержание биологически активного вещества после расширения сосуда и имплантации стента.

Баллоны из примера 7 после имплантации стента и извлечения из животных отделяли на длине около 3 см от баллонных катетеров и погружали в 1,5 мл этанола. Содержание паклитакселя определяли ВЭЖХ-методом. Были исследованы все имевшиеся в распоряжении покрытые баллоны и подбор непокрытых баллонов.

Коронарный сосуд:

- 3,0×20 мм, покрытие: Ас высокое 38±4 мкг (n=4), Ас низкое 22±5 мкг (n=2), ЕЕЕ высокое 41 мкг (n=1);

- 3,5×20 мм, покрытие: Ac высокое 37±10 мкг (n=8), Ac низкое 26±б мкг (n=8), ЕЕЕ высокое 53±9 мкг (n=9);

- без покрытия (независимо от величины и участка сосуда) 0,9±1,0 мкг (n=7). Из примера 6 видно, что максимум 10% дозы теряются, прежде чем баллон будет надут, и около 10% дозы остаются на баллоне.

Пример 9

Пробукол вводят в ацетон в концентрации 100 мг/мл; раствор используют для покрытия баллонных катетеров, как это описано в предыдущих примерах.

Пример 10

Рапамицин растворяют в диэтилэфире в концентрации 10 мг/мл. Покрытие частей баллонов катетеров осуществляют, как это описано в предыдущих примерах; после извлечения из раствора покрытия баллоны должны быть как можно скорее горизонтально ориентированы, и поворачиваться всегда вокруг их продольной оси.

Пример 11

Эпотилон В растворяют в этилацетате в концентрации 2 мг/мл; раствор используют для покрытия баллонных катетеров, как это описано в предыдущих примерах.

Реферат

Изобретение относится к медицине и используется для выборочного лечения больных участков ткани или частей органов. Поверхность контактирующих с этими участками под давлением медицинских устройств покрывают липофильными, в значительной степени водонерастворимыми и связывающимися с любыми составными частями ткани лекарственными средствами, которые оказывают свое действие в соответствующем месте сразу же после контакта с тканью и очень короткое время и без вредного влияния на соседнюю здоровую ткань. Устройство включает баллон, с поверхностью которого сцеплены липофильные, водонерастворимые, связующиеся с тканью лекарственные средства. После контакта с тканью они имеют возможность мгновенно высвобождать биологически активные вещества. Баллон имеет предварительно формованные продольные складки. Биологически активное вещество покрывает закрытые складками участки баллона. 3 н. и 16 з.п. ф-лы.

Формула