Устройство для изготовления препарата, всасывающегося через кожу - RU2432148C2

Чертежи

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к устройству для изготовления всасывающегося через кожу препарата, в частности к устройству, позволяющему фармацевтическому средству предпочтительно пропитывать адгезивный слой липкого листа.

Предпосылки изобретения

Всасывающиеся через кожу препараты обычно производят путем нанесения адгезивного слоя, содержащего лекарственное средство, на подложку, по существу непроницаемую для лекарственного средства. Такой всасывающийся через кожу препарат обычно получают, нанося раствор клея, содержащего лекарственное средство в органическом растворителе, на вышеупомянутую подложку, высушивая адгезивный слой горячим воздухом и т.п., чтобы выпарить органический растворитель из клеевого раствора, и проводя при желании, сшивку адгезива и т.п.

Однако, когда лекарственное средство находится в клеевом растворе, поскольку в зависимости от комбинации лекарственного средства и компонентов адгезивного слоя могут возникать нежелательные явления (из-за взаимодействия лекарственного средства и составляющих адгезивного слоя), составление рецептуры требует изучения, что влечет затраты времени и средств. Кроме того, когда адгезивный слой подвергается сшивающей обработке, из-за таких нежелательных явлений, как невозможность провести сшивку, ухудшение свойств лекарственного средства и тому подобного, возникающих из-за взаимодействия сшивающих агентов определенного типа и лекарственного средства, определение рецептуры требует изучения, что влечет затраты времени и средств.

Чтобы устранить возможность возникновения таких явлений, выгодным является способ получения, включающий нанесение клеевого раствора на подложку и ее сушку с получением липкого листа, не содержащего лекарственного средства (иногда называемого ниже "плацебо"), проведение, при желании, сшивающей обработки, покрытие поверхности адгезивного слоя лекарственной жидкостью (т.е., жидким лекарственным средством и/или раствором лекарственного средства), и пропитывание лекарственным средством адгезивного слоя.

В документе JP-A-H11-502840 описывается способ непрерывного изготовления самоклеящегося липкого листового материала, накладывающегося на кожу и содержащего жидкость, путем объединения связующего покровного материала, содержащего жидкость, и нижнего полимерного слоя.

Однако, в этой публикации при описании способа получения не раскрывается, что в этом способе в самоклеящемся материале, накладывающемся на кожу, находится жидкий компонент. Таким образом, эффективная пропитка жидким фармацевтическим агентом самоклеящегося материала, накладываемого на кожу, может быть затруднена. Кроме того, поскольку эта публикация относится к связующему покровного материала, содержащему жидкий, а не самоклеящийся материал, накладываемый на кожу, эта публикация не побуждает средних специалистов в данной области стремиться добавлять жидкий компонент в адгезивный слой.

Кроме того, данная публикация не описывает конкретно способ пропитки базового слоя фармацевтическим средством при описании раскрываемого в ней устройства получения, если не считать предположения о времени пропитки адгезивного слоя нанесенным раствором лекарственного средства и предложения секции транспортировки липкого листа для пропитки.

Как упомянуто выше, обычные методы не раскрывают или не предлагают устройства, способного удобно и эффективно производить всасывающийся через кожу препарат, без недостатков, вызванных добавлением лекарственного средства в клеевой раствор при получении всасывающегося через кожу препарата.

Задачей настоящего изобретения является предоставить устройство для получения всасывающегося через кожу препарата, меньше физически раздражающего кожу при снятии и дающего хорошие ощущения в период приклеивания, путем непосредственного нанесения лекарственной жидкости, то есть жидкого лекарственного средства и/или раствора лекарственного средства, на адгезивный слой.

Сущность изобретения

Пытаясь решить вышеупомянутые проблемы, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и нашли, что целевой всасывающийся через кожу препарат можно получить, образуя адгезивный слой липкого листа, составляющий нижний слой всасывающегося через кожу препарата и содержащий клеевой и жидкий компонент, выбирая такую комбинацию лекарственной жидкости, клея и жидкого компонента, которая позволит пропитку адгезивного слоя лекарственной жидкостью, и устанавливая заданную длину секции продвижения липкого листа после нанесения лекарственной жидкости на липкую сторону липкого листа, что и дало в результате настоящее изобретение.

В соответствии с этим настоящее изобретение отличается следующим:

(1) Устройство для изготовления всасывающегося через кожу препарата, включающее:

участок подачи липкого листа, чтобы выдавать первый липкий лист в виде ленты на траекторию движения, причем липкий лист имеет по меньшей мере один адгезивный слой, содержащий клей и жидкий компонент, совместимый с клеем,

участок нанесения лекарственной жидкости, чтобы наносить заданное количество лекарственной жидкости, являющейся жидким лекарственным средством и/или раствором лекарственного средства, на липкую сторону движущегося липкого листа, причем комбинация лекарственной жидкости, клея и жидкого компонента выбирается так, чтобы адгезивный слой мог пропитываться лекарственной жидкостью, и

транспортная секция пропитки, которая образована на траектории движения за участком нанесения лекарственной жидкости, и через которую липкий лист проводится в течение времени, необходимого, чтобы нанесенная лекарственная жидкость впиталась в адгезивный слой.

(2) Устройство, указанное выше в пункте (1), в котором комбинация лекарственной жидкости, клея и жидкого компонента выбрана так, чтобы получить контактный угол между лекарственной жидкостью и липкой стороной в 20-60 градусов.

(3) Устройство, указанное выше в пунктах (1) или (2), причем лекарственная жидкость является раствором лекарственного средства или жидким лекарственным средством.

(4) Устройство, указанное выше в любом из пунктов (1)-(3), причем участок нанесения лекарственной жидкости выполнен так, чтобы выдавать заданное количество лекарственной жидкости на липкую сторону из раздаточной головки, установленной вблизи липкой стороны.

(5) Устройство, указанное выше в пункте (4), причем форма выпускного отверстия раздаточной головки является щелью, покрывающей не менее половины всей ширины липкой стороны, так что лекарственная жидкость будет выпускаться по области, покрывающей не менее половины полной ширины липкой стороны.

(6) Устройство, указанное выше в пунктах (4) или (5), причем траектория движения включает ролик, находящийся в контакте с нижней стороной липкого листа, причем ролик имеет горизонтальную ось вращения, а траектория движения такова, чтобы липкая сторона липкого листа поворачивалась снизу вверх на 180 градусов вокруг ролика, и раздаточная головка установлена под углом в пределах от -90 градусов до +90 градусов относительно средней точки между самой нижней точкой и самой верхней точкой ролика.

(7) Устройство, указанное выше в любом из пунктов (4)-(6), причем раздаточная головка направлена так, чтобы образовать угол θ1 между липкой стороной и направлением выпуска лекарственной жидкости в 80-110 градусов, если мерить в направлении движения от раздаточной головки.

(8) Устройство, указанное выше в любом из пунктов (1)-(7), которое, кроме того, содержит за конвейерной секцией пропитки в траектории движения участок наложения снимаемой подкладки для прикрепления снимаемой подкладки в виде ленты к липкой стороне движущегося липкого листа.

(9) Устройство, указанное выше в любом из пунктов (1)-(8), причем траектория движения, кроме того, содержит, за конвейерной секцией пропитки, второй участок подачи липкого листа для выдачи второго лентообразного липкого листа, предназначенного для прикрепления липкой стороны второго липкого листа к липкой стороне первого липкого листа.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 схематически показана только основная часть устройства получения по настоящему изобретению.

Фиг.2 является увеличенным видом участка нанесения лекарственной жидкости в технологическом устройстве по настоящему изобретению. Фиг.2(a) является сечением раздаточной головки в виде сбоку. Фиг.2(b) схематически показывает изменение состояния выпущенной лекарственной жидкости от состояния слоя в состояние капель.

На фиг.3 показан предпочтительный вариант реализации участка нанесения лекарственной жидкости.

Каждый символ на фигурах означает следующее:

A: участок подачи липкого листа,

B: участок нанесения лекарственной жидкости,

C: конвейерная секция пропитки,

D: участок подачи снимаемой подкладки,

E: участок прикрепления снимаемой подкладки,

F: участок приема продукта,

1: опорный лист, 2: адгезивный слой, 3: липкий лист, 4: лекарственная жидкость, 5: снимаемая подкладка.

Подробное описание изобретения

Технологическое устройство по настоящему изобретению имеет, в частности, конвейерную секцию пропитки, которая позволяет жидкому лекарству, нанесенному на липкий лист на участке нанесения лекарственной жидкости, просочиться в липкий лист при перемещении липкого листа на заданную длину траектории движения. Поскольку адгезивный слой содержит жидкий компонент, лекарственная жидкость может полностью просочиться в адгезивный слой за короткое время, когда липкий лист движется по траектории. Кроме того, поскольку конвейерная секция пропитки образована так, чтобы липкий лист мог перемещаться без контакта стороны адгезивного слоя, покрытой лекарственной жидкостью, с другими элементами, лекарственная жидкость просачивается в липкий лист по существу равномерно. Соответственно, технологическое устройство по настоящему изобретению особенно подходит для непрерывного и эффективного изготовления всасывающихся через кожу препаратов путем пропитки липкого листа, содержащего жидкий компонент, лекарственной жидкостью.

Кроме того, даже специалисты среднего уровня в области производства липких листов не могли предсказать, что даже когда лекарственная жидкость наносится на липкий лист на участке нанесения лекарственной жидкости в виде капель, то за время движения липкого листа по траектории лекарственная жидкость просочится в липкий лист, и что, соответственно, с технологическим устройством по настоящему изобретению может быть получен всасывающийся через кожу препарат, содержащий лекарство, распределенное практически идеально однородно.

На фиг.1 схематически показана только основная часть технологического устройства по настоящему изобретению ("устройство"). Хотя липкий лист на фиг.1 является многослойным материалом, толщина каждого слоя изображена увеличенной, чтобы легче было понять результат действия.

Как показано на фигуре, устройство включает участок (А) подачи липкого листа, предназначенный для выдачи первого лентообразного липкого листа 3 на траекторию движения. Далее "первый лентообразный липкий лист" называется просто "липким листом", за исключением случаев, когда нужно отличить его от упоминаемого ниже "второго липкого листа".

В настоящем изобретении липкий лист имеет форму движущейся в продольном направлении длинной ленты с некоторой исходной толщиной до нарезки в листообразный продукт для непрерывного производства и обработки листообразных продуктов.

Детальный механизм самого устройства подачи листа не показан. Траектория является путем движения липкого листа, что включает ролик, направляющую планку и тому подобное.

Липкий лист 3 содержит по меньшей мере один адгезивный слой 2, а адгезивный слой 2 содержит, кроме того, клей и жидкий компонент, причем жидкий компонент совместим с клеем. Детали относительно клея и каждого материала жидкого компонента приводятся ниже. Предпочтительный вариант осуществления липкого листа включает многослойный материал из несущего листа 1 и адгезивного слоя 2, как показано на фиг.1.

Настоящее устройство включает участок (B) нанесения лекарственной жидкости, чтобы наносить заданное количество лекарственной жидкости 4 на липкую сторону 2a движущегося липкого листа 3 (т.е., лекарственное средство наносится на ту из двух основных поверхностей адгезивного слоя 2, которая открыта).

Здесь для конструкции устройства важным является соотношение между лекарственной жидкостью, наносимой на участке (B) нанесения лекарственной жидкости, и комбинацией клея, который будет содержаться в адгезивном слое липкого листа, и жидкого компонента. В настоящем изобретении лекарственная жидкость, наносимая на участке (B) нанесения лекарственной жидкости, должна просочиться или переместиться внутрь адгезивного слоя сравнительно быстро, не оставаясь на липкой стороне как собственно жидкость, образуя тем самым состояние пропитки. Таким образом, в настоящем изобретении, соотношение между лекарственной жидкостью и комбинацией клея, содержащегося в адгезивном слое, и жидкого компонента выбирается заранее; как упоминалось выше, после нанесения лекарственной жидкости на липкую сторону лекарственная жидкость быстро просачивается в адгезивный слой с получением всасывающегося через кожу препарата. Частные примеры и сочетания соответствующих материалов и предпочтительный способ нанесения лекарственной жидкости указываются ниже.

В соответствии с соотношением между лекарственной жидкостью и комбинацией клея, содержащегося в адгезивном слое, и жидкого компонента, выбранным, как упоминалось выше, устройство включает конвейерную секцию (C) пропитки, которая предусмотрена в траектории движения за участком нанесения лекарственной жидкости. В конвейерной секции (C) пропитки липкий лист движется без контакта поверхности адгезивного слоя, на которую нанесена лекарственная жидкость (липкая сторона, покрытая лекарственной жидкостью), с другими элементами, по меньшей мере в течение времени до полного просачивания нанесенной лекарственной жидкости в адгезивный слой.

"Период до полного просачивания нанесенной лекарственной жидкости в адгезивный слой" означает не только минимальное время, необходимое, чтобы нанесенная лекарственная жидкость полностью просочилось в адгезивный слой, но также, если необходимо, избыточное время.

"Другие элементы" при вышеупомянутом движении липкого листа, которые не контактируют с поверхностью адгезивного слоя, на которую нанесена лекарственная жидкость, означают элементы, которые отрицательно повлияли бы на просачивание лекарственной жидкости в адгезивный слой при контакте с липкой стороной, такие как ролик или направляющая планка, контактирующие с липкой стороной, чтобы изменить направление продвижения липкого листа, снимаемая подкладка, прикрепляемая для получения готового продукта, и тому подобное. На фиг.1 после продвижения через секцию (C) пропитки другим элементом, который первым вступит в контакт с липкой стороной, является снимаемая подкладка 5, помещаемая на липкую сторону в описываемом ниже участке (E) прикрепления снимаемой подкладки.

В традиционных устройствах изготовления липкого листа клеевой раствор, содержащий лекарственное средство, органический растворитель и т.д., наносят на лентообразную подложку, снимаемую подкладку и тому подобное, и покрытый липкий лист сушат, чтобы удалить органический растворитель и тому подобное из клеевого раствора, горячим воздухом и тому подобным, поступающим из сушильного средства, такого как сушилка и тому подобное, предусмотренного на траектории движения сразу после нанесения покрытия.

Соответственно, даже если в таком обычном устройстве и предполагается удаление жидкого компонента из адгезивного слоя, пропитка жидким компонентом не предполагается. Не приходится и говорить, что конвейерная секция пропитки, которая уникальна для настоящего изобретения и в которой липкий лист может двигаться в течение заданного времени до полного пропитывания адгезивного слоя нанесенной лекарственной жидкостью, в традиционных устройствах не предлагалась.

Согласно устройству изготовления липкого листа по настоящему изобретению адгезивный слой может естественным образом пропитываться лекарственной жидкостью просто при движении липкого листа через такую конвейерную секцию, не подвергая липкий лист действию сушильного устройства.

Таким образом, согласно технологическому устройству по настоящему изобретению, поскольку лекарственное средство в адгезивном слое и адгезивный слой не помещаются после нанесения клеевого раствора на лентообразную подложку, снимаемую подкладку и тому подобного, в тяжелые условия (из-за тепла, давления воздуха и тому подобного), создаваемых сушильным устройством, негативное воздействие на адгезивный слой снижено. В частности, обычные дефекты, вызванные дисперсией, рассеянием или термической деструкцией лекарственного средства, в настоящем изобретении могут предотвращаться.

В настоящем изобретении, поскольку предусмотрена конвейерная секция (C) пропитки, лекарственная жидкость, нанесенная на липкую сторону и возвышающаяся над ней, может естественным образом просачиваться в адгезивный слой, не вступая в мешающий контакт с другими элементами по меньшей мере при прохождении через эту секцию, в результате чего можно получить однородный и предпочтительный всасывающийся через кожу препарат.

Прежде чем подробно описывать варианты выполнения участка (B) нанесения лекарственной жидкости и конвейерной секции (C) пропитки и вариантов лекарственной жидкости, опишем сначала клей и жидкий компонент, содержащиеся в адгезивном слое, и всасывающийся через кожу препарат, являющийся целью получения, которые являются непременными условиями для определения предпочтительных вариантов осуществления.

Лекарственная жидкость в настоящем изобретении включает жидкое лекарственное средство, которое является лекарством в жидком состоянии, раствором, в котором лекарственное средство растворено в любой жидкости, дисперсией, в которой мелкие частицы лекарственного средства по существу однородно распределены в любой жидкости, и их смесью. Поскольку стадия получения является традиционной, в качестве лекарственной жидкости предпочтительны раствор лекарственного средства или жидкое лекарственное средство и более предпочтительно жидкое лекарственное средство.

Примеры вышеуказанных жидкостей включают органическое соединение и/или неорганическое соединение и им подобные, которые могут быть комбинацией одного или более их типов. Имея в виду совместимость с лекарственным средством и совместимость с клеем, такая жидкость предпочтительно является органическим соединением. Примеры жидких органических соединений включают алкиловый эфир жирной кислоты, спирт и тому подобное. Примеры конкретных органических соединений включают жидкие органические соединения, которые будут названы позднее как примеры материалов для жидкого компонента, содержащегося в адгезивном слое. Жидкость может выбираться из них независимо от субстанции, которая будет использоваться для жидкого компонента.

Для эффективного впитывания лекарственной жидкости адгезивным слоем жидкость, которая содержится в лекарственной жидкости, и жидкий компонент, который содержится в адгезивном слое, предпочтительно являются жидкостями одного и того же типа. Кроме того, раствор лекарственного средства может содержать загуститель, полимерную смолу и тому подобное.

Концентрация лекарственного средства в жидком лекарстве особо не ограничивается, если лекарственное средство содержится в доле более 0 вес.%, а лекарственная жидкость является жидкостью. Когда используется раствор лекарственного средства или дисперсия лекарственного средства, концентрация лекарственного средства составляет менее 100 вес.%, а когда используется жидкое лекарственное средство, жидкое лекарственное средство применяется как лекарственная жидкость без разбавления растворителем. Другими словами, поскольку лекарственная жидкость может быть лекарственным средством per se, концентрация лекарственного средства в лекарственной жидкости не превышает 100 вес.%.

Лекарственное средство особо не ограничивается, но предпочтительно лекарственное средство, которое может вводиться млекопитающим через кожу, а именно всасывающееся через кожу лекарственное средство. Конкретные примеры такого лекарственного средства включают обычный анестетик, седативное снотворное, противоэпилептическое средство, жаропонижающий и противовоспалительный анальгетик, средство от морской болезни, психоневротическое средство, мышечный релаксант, лекарственное средство для автономной нервной системы, спазмолитик, противопаркинсоническое средство, антигистаминный препарат, кардиостимулятор, антиаритмическое средство, диуретик, гипотензивное средство, сосудосужающее средство, средство для расширения сердечных сосудов, периферический вазодилататор, антиартериосклеротическое средство, сердечно-сосудистое средство, дыхательный стимулятор, средство от кашля и отхаркивающее средство, гормональное средство, наружное лекарственно средство от гнойных заболеваний, анальгетическое/противозудное/вяжущее/противовоспалительное средство, средство от паразитарных кожных заболеваний, кровоостанавливающее средство, лекарство от подагры, антидиабетик, противоопухолевое средство, антибиотик, химиотерапевтическое средство, наркотическое средство, антидепрессант, средство, помогающее бросить курить, и тому подобное.

Упоминаемое здесь жидкое лекарственное средство означает лекарственное средство, которое проявляет текучесть при комнатной температуре, или при 25°C, а именно лекарственное средство с вязкостью 0,05-100000 мПа·с. Примеры жидкого лекарственного средства включают эмедастин, кротамитон, галлопамил, нитроглицерин, тербинафин, оксибутинин, β-блокатор, никотин и их производные, и т.п. Имея в виду высокоэффективное производство всасывающегося через кожу препарата, предпочтительна лекарственная жидкость, которая быстро впитывается адгезивным слоем, примеры такой лекарственной жидкости включают никотин.

Хотя вязкость лекарственной жидкости особо не ограничивается, для легкости нанесения предпочтительна вязкость 0,05-100000 мПа·с. Вязкость упоминаемого здесь жидкого лекарственного средства или лекарственной жидкости измерена на вискозиметре E-типа при удержании температуры образца лекарственной жидкости при 25°C.

Хотя количество лекарственного средства, который впитывается адгезивным слоем, может надлежащим образом устанавливаться в зависимости от объекта введения, предпочтительно лекарственное средство содержится в доле примерно 1-40 вес.%, более предпочтительно 1-20 вес.%, наиболее предпочтительно 5-20 вес.% адгезивного слоя. Когда содержание составляет менее 1 вес.%, лечебный эффект может стать недостаточным, а когда содержание превышает 40 вес.%, может возникать раздражение кожи, что может привести к экономическим потерям.

Когда лекарственная жидкость имеет особый контактный угол, а именно 90-180 градусов, и лекарственная жидкость наносится непосредственно на весь адгезивный слой, лекарственная жидкость отталкивается адгезивным слоем и не сразу просачивается в адгезивный слой, что может помешать высокоэффективному производству всасывающегося через кожу препарата, предназначенного для чрескожного всасывания лекарственной жидкости.

Поэтому, как указывается ниже, в адгезивный слой добавляется жидкий компонент, подходящий для пропитки лекарственной жидкостью, в результате чего можно с эффективностью получать всасывающийся через кожу препарат при применении технологического устройства по настоящему изобретению.

Поскольку адгезивный слой содержит большое количество жидкого компонента, предпочтительная лекарственная форма всасывающегося через кожу препарата, производимого устройством, предпочтительно является многослойным материалом, причем адгезивный слой образован на несущем листе. Далее, как вариант реализации продукта, предпочтительно, чтобы липкая сторона адгезивного слоя была покрыта снимаемой подкладкой.

Когда конечной формой препарата является многослойный материал, такой как названный выше, липкий лист, подаваемый в устройство на участке подачи липкого листа на траекторию движения, может быть многослойным материалом, в котором адгезивный слой образован на несущем листе, или, наоборот, может быть многослойным материалом, в котором адгезивный слой образован на снимаемой подкладке. Может применяться любой из этих вариантов осуществления, если только лекарственное средство может наноситься на поверхность адгезивного слоя многослойного материала.

Когда подается многослойный материал, в котором адгезивный слой выполнен на снимаемой подкладке, из двух основных поверхностей адгезивного слоя несущий лист помещают на липкую поверхность, на которую нанесено лекарственное средство, а липкая сторона снимаемой подкладки (если она используется) является стороной, которая соприкасается с живым организмом. При необходимости между несущим листом и адгезивным слоем могут иметься и другие слои.

Участок (А) подачи липкого листа в устройстве может быть снабжен необходимым механизмом для подачи липкого листа на траекторию движения, таким как устройство, которое удерживает рулон материала, содержащий намотанный липкий лист, разматывает и подает рулон материала, устройство для отделения снимаемой подкладки и одновременной ее намотки, и тому подобное. Такой механизм может быть отдельным устройством, которое работает снаружи устройства. В этом случае участок устройства для подачи липкого листа является простым входным отверстием или устройством для приема липкого листа, подаваемого снаружи устройства, и выдачи липкого листа на траекторию движения, и т.п. Часть устройства, предназначенная для подачи липкого листа, может быть любой, если только она выполнена так, чтобы подавать липкий лист на траекторию движения.

Хотя в качестве клея, являющегося составляющей частью адгезивного слоя, может использоваться клей, обычно применяющийся в области всасывающихся через кожу препаратов, такой как резиновый клей, виниловый клей, акриловый клей и тому подобное, предпочтителен клей, имеющий свойства, позволяющие провести сшивку.

Примеры резиновых клеев включают клеи, содержащие в качестве основного компонента силиконовый каучук, полиизопреновый каучук, полиизобутиленовый каучук, бутадиенстирольный каучук, блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, блок-сополимер стирол-бутадиен-стирол и тому подобное.

Примеры винилового клея включают клеи, содержащие в качестве основного компонента поливиниловый спирт, простой поливинилалкиловый эфир, поливинилацетат и тому подобное.

Хотя акриловый клей особо не ограничивается, предпочтителен сополимер, в котором основным сомономером является алкил(мет)акрилат, так как легко провести сшивающую обработку. В качестве алкил(мет)акрилата предпочтителен алкил(мет)акрилат, в котором алкильный фрагмент является линейной, разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 4 до 18 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д.). Может использоваться один или комбинация нескольких типов этих алкил(мет)акрилатов. Из них предпочтителен мономер, который уменьшает температуру стеклования, чтобы обеспечить клейкость при температуре окружающей среды, и более предпочтителен алкил(мет)акрилат, в котором алкильный фрагмент является линейной, разветвленной цепью или циклической алкильной группой, содержащей от 4 до 8 атомов углерода (например, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, 2-этилгексил, циклогексил и т.д., предпочтительно бутил, 2-этилгексил или циклогексил, особенно предпочтительно 2-этилгексил). Предпочтительные примеры алкил(мет)акрилата, в котором алкильная группа содержит от 4 до 8 атомов углерода, включают бутилакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, циклогексилакрилат и циклогексилметакрилат, наиболее предпочтителен 2-этилгексилакрилат.

Кроме того, в качестве второго компонента для сополимеризации с вышеупомянутым мономером может использоваться мономер, имеющий функциональную группу, которая может быть точкой сшивки, когда применяется сшивающий агент. В настоящем изобретении предпочтительно применяется виниловый мономер, содержащий в качестве функциональной группы гидроксильную группу или карбоксильную группу. Как второй сомономер может использоваться, например, гидроксиэтил(мет)акрилат (например, 2-гидроксиэтилакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, мезаконовая кислота, цитраконовая кислота, глутаконовая кислота и тому подобное. Может использоваться один или комбинация нескольких типов этих вторых сомономеров.

Помимо вышеупомянутого второго сомономера, в сополимеризации может участвовать третий сомономер. Этот компонент используется для регулирования когезии адгезивного слоя или для регулирования растворимости и характеристик высвобождения лекарственной жидкости. Примеры третьего сомономера включают сложные виниловые эфиры, такие как винилацетат, винилпропионат и тому подобное, простые виниловые эфиры, такие как метилвиниловый эфир, этилвиниловый эфир и тому подобное, виниламиды, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винилкапролактам и тому подобное, алкил(мет)акрилаты, мономеры, содержащие гидроксильную группу, такие как гидроксипропил(мет)акрилат, α-гидроксиметилакрилат и тому подобное, мономеры, содержащие амидную группу, такие как (мет)акриламид, диметил(мет)акриламид и тому подобное, мономеры, содержащие алкоксильную группу, такие как метоксиэтил(мет)акрилат, этоксиэтил(мет)акрилат и тому подобное, виниловые мономеры, такие как стирол, винилпиридин, винилимидазол, винилморфолин, и тому подобное. Может использоваться один или комбинация нескольких типов этих третьих сомономеров.

В настоящем изобретении, когда в качестве акрилового клея применяется сополимер вышеупомянутого алкил(мет)акрилата с вышеупомянутым вторым сомономером, сополимеризация, хотя особых ограничений нет, может быть проведена, например, путем смешения алкил(мет)акрилата и второго сомономера в весовом отношении примерно (40-99,9):(0,1-10).

Кроме того, когда используется вышеупомянутый третий сомономер, сополимеризация, хотя особых ограничений нет, может быть проведена, например, путем смешения алкил(мет)акрилата со вторым и третьим сомономерами в весовых отношениях примерно (40-99,9):(0,1-10):(0-50).

Реакция полимеризации может быть проведена способом, который сам по себе известен, примеры включают способ, в котором к вышеупомянутым мономерам добавляют инициатор полимеризации (например, перекись бензоила, 2,2'-азобисизобутиронитрил и т.д.), и проводят реакцию в растворителе (этилацетат и т.д.) при 50-70°C в течение 5-48 часов.

С точки зрения возможности легкого проведения сшивающей обработки с использованием сшивающего агента, из вышеупомянутых клеев предпочтительны силиконовый каучук и акриловый клей. В частности, чтобы лекарственная жидкость могла легко просачиваться в адгезивный слой, когда содержится упоминаемый ниже жидкий компонент, предпочтителен акриловый клей.

В настоящем изобретении жидкий компонент, совместимый с вышеупомянутым клеем, находится в адгезивном слое.

Термин "жидкий компонент, совместимый с клеем", включает не только химический раствор, но также по существу однородную дисперсию.

В настоящем изобретении, поскольку липкий лист содержит жидкий компонент, можно предотвратить стекание лекарственной жидкости с липкой поверхности при нанесении жидкости. Таким образом, лекарственную жидкость можно нанести однородно, и она быстро просочится в липкий лист. Следовательно, можно наносить лекарственную жидкость непосредственно на адгезивный слой и непрерывно производить всасывающиеся через кожу препараты, сохраняя содержание с высокой точностью однородным.

Кроме того, жидкий компонент пластифицирует клей, придавая ощущение мягкости, и он эффективен для уменьшения боли и раздражения кожи из-за прилипания к коже при удалении с кожи всасывающегося через кожу препарата.

Кроме того, жидкий компонент устанавливает контактный угол между лекарственной жидкостью и адгезивным слоем без нанесенного лекарственного средства (т.е., до нанесения лекарственной жидкости) на уровне 20-60° и т.п., что годится для просачивания.

Таким образом, жидкий компонент может быть любым, если только он позволяет получать всасывающийся через кожу препарат, например, благодаря пластификации клея, регулированию контактного угла лекарственной жидкости с адгезивным слоем, улучшению скорости впитывания в адгезивный слой и тому подобного. Когда одновременно используется несколько лекарственных средств, для улучшения чрескожной всасываемости может также применяться лекарственное средство, оказывающий промотирующее действие на поглощение.

В качестве жидкого компонента с точки зрения совместимости с клеем предпочтительно органическое соединение. Его примеры включают жиры и масла, такие как оливковое масло, касторовое масло, сквален, ланолин и тому подобное, органические растворители, такие как диметилдецилсульфоксид, метилоктилсульфоксид, диметилсульфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, диметиллаурамид, метилпирролидон, додецилпирролидон и тому подобное, жидкие ПАВы, пластификаторы, такие как диизопропиладипат, сложные (ди)эфиры фталевой кислоты (например, диизононилфталат, ди(2-этилгексил)фталат и т.д.), диэтилсебакат и тому подобное, углеводороды, такие как жидкий парафин и тому подобное, сложные алкиловые эфиры жирных кислот (например, эфир спирта, в котором алкиловый фрагмент является линейной, разветвленной цепью или циклическим алкилом, содержащим от 1 до 13 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 18 атомов углерода, и тому подобные, в частности этилолеат, изопропилпальмитат, октилпальмитат, изопропилмиристат, изотридецил миристат, этиллаурат и т.д.), сложные эфиры глицерина и жирных кислот (например, эфир глицерина и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и т.п., в частности, триглицерид каприловой/капроновой кислоты, и тому подобное), сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот (например, эфир пропиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей от 8 до 16 атомов углерода, и тому подобное, в частности, пропиленгликольдикаприлат и тому подобное), сложные эфиры жирных кислот, такие как алкилпирролидонкарбоксилат и тому подобное, дикарбоксилаты алифатических алкилов (например, сложный эфир спирта, в котором алкильный фрагмент является линейной, разветвленной цепью или циклическим алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, и насыщенной или ненасыщенной алифатической дикарбоновой кислоты, содержащей от 6 до 16 атомов углерода, и тому подобное, в частности, диизопропиладипат, диэтилсебакат и тому подобное), высшие спирты, такие как октилдодеканол и тому подобное, силиконовое масло, этоксилированный стеариловый спирт и тому подобное. Могут применяться один или смесь нескольких их видов. Из таких жидких органических соединений предпочтительны вышеупомянутые алкиловые эфиры жирных кислот (например, изопропилмиристат, изопропилпальмитат и тому подобное) и сложные эфиры глицерина и жирных кислот (например, триглицерид каприловой/капроновой кислоты, и тому подобное), особенно предпочтительно применяются изопропилмиристат, изопропилпальмитат и сложные эфиры глицерина и жирной кислоты. Из сложных эфиров глицерина и жирных кислот особенно предпочтителен триглицерид каприловой/капроновой кислоты.

В настоящем изобретении контактный угол между лекарственной жидкостью и адгезивным слоем без лекарственного средства (т.е. слоем до нанесения лекарственной жидкости) благодаря вышеупомянутому жидкому компоненту устанавливается предпочтительно в интервале 20-60°. Когда контактный угол больше 60°, нанесенная лекарственная жидкость отталкивается от липкой поверхности, и однородного нанесения не достичь. Когда контактный угол меньше 20°, лекарственная жидкость растекается на липком листе, и однородного нанесения не достичь.

Чтобы контактный угол снизился до менее чем 20°, должен быть очень высокий уровень вышеупомянутого жидкого компонента, что вызывает несбалансированность адгезионных свойств (силы сцепления, когезии, липкости и тому подобного), легкость отставания от кожи отслаивание и остающийся на коже клей. Более предпочтительно, контактный угол находится в интервале 25°-55°, наиболее предпочтительно в интервале 25°-50°.

Используемый здесь термин "контактный угол" относится к контактному углу, получаемому, когда капля лекарственной жидкости объемом 1,1 мкл приводится в контакт с поверхностью липкой стороны, и контактный угол измеряют через 1 секунду после нанесения в условиях комнатной температуры (23±2°C), относительной влажности (60±10%), хотя это особо не ограничивается.

Контактный угол лекарственной жидкости с липкой стороной измеряют, в частности, следующим образом.

Образец закрепляют на гладком стекле с липкой стороной адгезивного слоя, смотрящей вверх, и стекло устанавливают в прибор. Капля лекарственной жидкости (1,1 мкл) приводится в контакт с липкой стороной, и контактный угол измеряют через 1 секунду после вышеупомянутых условий. Последовательно каждые 9 секунд в течение периода времени до 3 мин измеряют изменение контактного угла во времени.

В частности, вышеупомянутый контактный угол измеряют с помощью оборудования для измерения контактных углов (модель DropMaster 700, производства Kyowa Interface Science Co., Ltd).

Характеристики этого измерительного устройства следующие: диапазон измерений: контактный угол 0-180°, точность измерений: контактный угол ±1°, разрешение: контактный угол 0,1°, определение точки измерения: действия на мониторе компьютера, получение заданного количества капель: автоматически, контроль жидкостного контакта/распознавание жидкостного контакта: автоматически, анализ контактного угла: автоматически.

(Сшитый) адгезивный слой фиксируют на гладком стекле, причем поверхность снимаемой подкладки смотрит вверх, и стекло устанавливают в прибор. Снимаемая подкладка удаляется, капля лекарственной жидкости приводится в контакт с открытой липкой стороной адгезивного слоя, и контактный угол измеряют через 1 секунду после этих условий при комнатной температуре 23±2°C, относительно влажности 60±10%. Объем капли лекарственной жидкости устанавливается в 1,1 мкл.

При желании каждые 9 секунд в течение периода времени до 3 мин последовательно измеряют изменение контактного угла во времени.

Для стабильного производства всасывающихся через кожу препаратов необходимо, чтобы процесс поглощения нанесенной лекарственной жидкости адгезивным слоем был быстрым, и поглощение лекарственной жидкости адгезивным слоем подтверждено на самом деле. Таким образом, контактный угол лекарственной жидкости с липкой стороной не является постоянным, поскольку поглощение лекарственной жидкости адгезивом уменьшает контактный угол. Если уменьшение контактного угла (степень изменения) высоко, можно достичь стабильных условий производства.

В настоящем изобретении предпочтительно применяется адгезивный слой, обнаруживающий степень изменения контактного угла между лекарственной жидкостью и клеем, определяемую по следующей формуле, не менее 15% между контактным углом, измеренным через 1 секунду после добавления по каплям лекарственной жидкости и контактным углом, измеренным через 3 минуты после добавления по каплям лекарственной жидкости.

степень изменения контактного угла = ((абсолютное значение изменения контактного угла)/(контактный угол, измеренный через 1 сек))×100

где (абсолютное значение изменение контактного угла) = (контактный угол, измеренный через 3 мин) - (контактный угол, измеренный через 1 сек).

Когда лекарственной жидкостью является никотин, предпочтительно устанавливать скорость прохождения (скорость просачивания) никотина в адгезивный слой в диапазоне 0,3-6,7 мг/(см²·мин) путем соответствующего подбора типа или количества жидкого компонента.

Когда скорость просачивания не меньше 0,3 мг/(см²·мин), заданное количество никотина может впитаться в адгезивный слой при подходящей скорости перемещения и при подходящей длине конвейерной секции пропитки, что уменьшает долю рассеяния никотина. Когда скорость проникания не превышает 6,7 мг/(см²·мин), доля жидкого компонента в адгезивном слое находится в предпочтительном диапазоне, и адгезионные свойства, такие как сила сцепления, проблема коагуляции, липкость и тому подобное, хорошо сбалансированы, что уменьшает отлипание и остаток клея на коже после удаления препарата.

Когда лекарственная жидкость является никотином, более предпочтительный интервал скорости проникания составляет 0,5-5,0 мг/(см²·мин), а наиболее предпочтительный интервал составляет 0,8-3,8 мг/(см²·мин). Чтобы задать скорость проникания, которая подпадает в этот диапазон, весовое соотношение смеси клея и жидкого компонента в адгезивном слое составляет (1:0,25)-(1:1,8), а имея в виду раздражение кожи, оно предпочтительно составляет (1:0,4)-(1:1,6). Другими словами, жидкий компонент предпочтительно содержится в большом количестве.

В частности, когда лекарственная жидкость является никотином, предпочтительно в качестве жидкого компонента применять алкиловый эфир жирной кислоты, в частности изопропилмиристат, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, в частности триглицерид каприловой/капроновой кислоты и тому подобное, и устанавливать такое соотношение смеси клея и жидкого компонента в адгезивном слое, которое попадало бы в вышеупомянутый диапазон. Для достижения особенно хорошего баланса между способностью чрескожного всасывания и адгезионной способностью, предпочтительно совместно использовать алкиловый эфир жирной кислоты и эфир глицерина и жирной кислоты. Чтобы легче достичь вышеупомянутого соотношения жидких компонентов, предпочтителен сшитый акриловый клей.

Контактный угол лекарственной жидкости с клеем также снизится, если частично смешать этот жидкий компонент, как компонента, добавляемого в клей, с лекарственной жидкостью для нанесения. Это явление было обнаружено авторами настоящего изобретения.

Чем большее количество жидкого компонента добавляется, тем сильнее можно уменьшить контактный угол. Однако, поскольку лекарственная жидкость должна быть нанесена в определенном количестве, то когда количество жидкого компонента слишком велико, жидкость нужно наносить в большом количестве, что нежелательно. Когда количество добавляемого жидкого компонента слишком мало, эффект снижения контактного угла становится малым. Поэтому, доля жидкого компонента, добавляемого в лекарственную жидкость, предпочтительно составляет 1-50 вес.%, более предпочтительно 5-30 вес.%, еще более предпочтительно 10-20 вес.% от всей смеси лекарственной жидкости и жидкого компонента.

Хотя толщина адгезивного слоя особо не ограничивается, обычно она составляет примерно 40-250 мкм, предпочтительно 50-240 мкм, а с точки зрения прилипания к коже и способности лекарственной жидкости всасываться через кожу она более предпочтительно составляет 60-200 мкм, еще более предпочтительно 70-200 мкм.

Чтобы обеспечить соответствующую коагулирующую способность для нанесения на кожу человека и т.п., предпочтительно провести сшивку адгезивного слоя. Примеры сшивающей обработки включают химическую сшивку с использованием сшивающего агента, такого как изоцианатное соединение (например, CORONATEHL (торговая марка, производство Japan Polyethylene Corporation) и тому подобное), металл-хелатное соединение (например, металл-хелатное соединение, содержащее титан, цирконий, цинк или алюминий, в частности, диизопропилат этилацетоацетата алюминия), органический пероксид, эпоксидное соединение, меламиновая смола, алкоголят металла и тому подобное, и физическую сшивающую обработку с применением УФ, γ-излучения, электронного излучения и тому подобного. Из них, с точки зрения реакционной способности и легкости в обращении, предпочтительна химическая сшивающая обработка с использованием сшивающего агента, такого как алкоголят металла, состоящий из изоцианатного соединения и титана, циркония, цинка или алюминия, или металл-хелатных соединений и т.п. Эти сшивающие агенты не вызывают явлений загустевания раствора до нанесения и сушки, таким образом, они очень хороши в обработке.

Количество сшивающего агента в смеси составляет примерно 0,01-5,0 весовых частей на 100 весовых частей клея. В этом диапазоне адгезивный слой проявляет хорошее сбалансирование между адгезионными характеристиками адгезивного слоя и адгезией к коже, и остаток клея на коже и раздражение кожи при снятии уменьшаются.

Химическая сшивающая обработка может осуществляться способом, который сам по себе известен. Обычно обработка может проводиться при добавлении сшивающего агента и нагревании смеси до температуры не ниже температуры реакции сшивки. Температура нагревания и время могут выбираться соответствующим образом в зависимости от вида сшивающего агента. Обычно температура нагревания составляет примерно 50-140°C, а длительность нагревания составляет примерно от 1 дня до 1 недели.

Хотя материал или ткань несущего листа особо не ограничивается, предпочтительно использовать материал, который не допускает прохождения и потери лекарственной жидкости, пропитывающей адгезивный слой, через несущий лист, что вызвало бы уменьшение содержания. Другими словами, предпочтителен лист, сделанный из материала, непроницаемого для лекарственной жидкости.

В качестве предпочтительного несущего листа можно использовать, например, однослойную пленку из полиэфира, нейлона, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена с винилацетатом, поливинилхлорида, сополимера этилена с этилакрилатом, политетрафторэтилена, металлическую фольгу, полиэтилентерефталат и тому подобное, и многослойную пленку одного или более их видов и т.п.

Чтобы улучшить адгезию (удерживающие свойства) между несущим листом и адгезивным слоем, предпочтительно делать несущий лист, например, как слоистый листовой материал, образованный из непористого листа, состоящего из вышеупомянутого материала, и следующего пористого листа, и формировать адгезивный слой на стороне пористого листа. Такой пористый лист особо не ограничивается, если только он улучшает адгезию между несущим листом и адгезивным слоем. Например, можно упомянуть бумажный лист, подвергшийся механической перфорации, текстильную ткань, нетканый материал (например, полиэтилентерефталатный нетканый материал и т.п.), вышеупомянутую пленку (например, однослойную пленку из полиэфира, нейлона, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полипропилена, сополимера этилена с винилацетатом, поливинилхлорида, сополимера этилена с этилакрилатом, политетрафторэтилена, металлическую фольгу, полиэтилентерефталат и тому подобное, многослойную пленку из одного или более их видов, и т.п.), и им подобные, особенно предпочтительны бумага, текстильная ткань, нетканый материал (например, полиэтилентерефталатный нетканый материал и т.п.).

Имея в виду улучшение адгезии и гибкости всей операции, толщина несущего листа предпочтительно находится в диапазоне 10-500 мкм.

Когда тканый или нетканый материал используется в качестве пористого листа, плотность материала предпочтительно составляет 5-50 г/м², а с точки зрения улучшения адгезии, плотность материала более предпочтительно составляет 8-40 г/м².

Примеры многослойных листовых материалов, сделанных из непористого листа и пористого листа, включают многослойный материал из полиэтилентерефталатной пленки, нетканый материал из полиэтилентерефталата и т.п.

Вышеупомянутый контактный угол лекарственной жидкости с клеем и скорость просачивания в адгезивный слой являются теми же для лекарственных средств, отличных от лекарственной жидкости. Толщина адгезивного слоя, сшивающая обработка адгезивного слоя и тому подобное может соответствующим образом выбираться для достижения оптимальных значений для каждого лекарственного средства.

В качестве способа получения липкого листа, подаваемого в устройство, можно указать следующие варианты реализации.

(i) Смешанный раствор клея, жидкого компонента и сшивающего агента, добавляемого при необходимости, тщательно перемешивают. Раствор наносят на подложку (или снимаемую подкладку) и сушат с получением многослойного материала, имеющего адгезивный слой. Когда этот этап является отдельным этапом, проводимом на другом устройстве, на адгезивный слой могут помещаться снимаемая подкладка (или подложка). Кроме того, при необходимости может проводиться сшивающая обработка, например, нагреванием, и т.п.

(ii) Затем липкий лист с открытой липкой стороной, на которую должно наноситься лекарственное средство, отправляется из участка подачи липкого листа на траекторию движения. После прохождения участка нанесения лекарственной жидкости и конвейерной секции пропитки, на него соответствующим образом как слой накладывается такой лист, как снимаемая подкладка, несущий лист и тому подобное, что требуется для получения готового продукта.

При движении липкого листа как первого липкого листа, на него подается второй лентообразный липкий лист, и первый липкий лист и второй липкий лист могут прикрепляться друг к другу так, чтобы липкая сторона первого липкого листа прилипала к липкой стороне второго липкого листа. Целью этой обработки является утолщение адгезивного слоя. Простой обработки нанесением покрытия недостаточно для утолщения адгезивного слоя выше заданного уровня. Однако, благодаря прикреплению двух листов друг к другу, можно легко сделать адгезивный слой более толстым.

Более существенная толщина адгезивного слоя означает большее полное содержание лекарственного средства, так как адгезивный слой второго липкого листа содержит лекарственное средство. Таким образом, большее количество лекарственного средства может подаваться в течение более длительного времени после приклеивания.

В таком варианте получения, второй участок подачи липкого листа, предназначенный для подачи второго лентообразного липкого листа, предусматривается в траектории движения за конвейерной секцией пропитки, на этом втором участке второй липкий лист прикрепляется к движущемуся первому липкому листу таким же способом, как при приклеивании снимаемой подкладки. В этом варианте получения, любой из несущих листов может использоваться как удаляемый лист (снимаемая подкладка).

Кроме того, лекарственное средство, которое будет содержаться в адгезивном слое второго липкого листа, может быть тем же или отличаться по составу от лекарственного средства, содержащегося в адгезивном слое первого липкого листа.

В качестве способа прямого нанесения лекарственной жидкости на липкую сторону на участке нанесения лекарственной жидкости, может применяться процесс печати, использующийся в области печати. Например, можно упомянуть такие технологии, как нанесение покрытий рифленым валиком, флексографическая печать, покрытие каландрованием, нанесение покрытия распылением, нанесение покрытия поливом, фонтанное покрытие, покрытие из щелевой головки, струйная печать и тому подобное. Когда в процессе печати нужно регулировать вязкость, может по обстановке добавляться добавка в такой степени, чтобы не повлиять на чрескожное впитывание и вязкость.

Эти методы могут применяться к тонкопленочным покрытиям, которые обычно требуют высокой точности. Когда требуется однородное содержание лекарственного средства, как в настоящем изобретении, преимущественно применяются эти способы. Кроме того, поскольку в настоящем изобретении в качестве наносимой жидкости применяется лекарственная жидкость, способ нанесения предпочтительно является способом, при котором можно получить высокую точность нанесения, даже если наносимая жидкость имеет низкую вязкость. Кроме того, поскольку лекарственная жидкость имеет очень высокую токсичность, способ нанесения желательно должен быть в высшей степени безопасен для рабочих, и желательно не проводиться в открытой системе. Принимая во внимание эти соображения, особо предпочтителен способ, в котором применяется струйный принтер с щелевой головкой или пьезо-система, так как они являются лучшими с точки зрения точности покрытия и легко могут быть преобразованы в закрытую систему.

Основой наиболее предпочтительного аппарата для нанесения лекарственной жидкости на участке нанесения лекарственной жидкости является, например, устройство с насадкой. В устройстве с насадкой лекарственная жидкость подается к раздаточной головке b1, которая называется просто "головкой", с применением дозирующего насоса (не показан) из расходного резервуара (не показан).

Как показано на фиг.1, адгезивный слой 2 (содержащий жидкий компонент), опирающийся на несущий лист 1 (или снимаемую подкладку), выполнен так, чтобы проходить через зазор между опорным роликом R1 и раздаточной головкой b1, и лекарственная жидкость в заданном количестве и однородно выпускается на липкую сторону 2a из раздаточной головки b1, установленной вблизи липкой стороны 2a.

На фиг.1 схематически показан один вариант осуществления, в котором лекарственная жидкость выпускается в заданном количестве с кончика дозатора, являющегося раздаточной головкой b1, на липкую сторону. В варианте осуществления с фиг.1 лекарственная жидкость выпускается непрерывно. Однако, благодаря соотношению между выпускаемым количеством, скоростью подачи липкого листа и контактным углом между лекарственной жидкостью и липкой стороной, лекарственная жидкость разделяется на капли сразу после нанесения, не образуя сплошного жидкого слоя на липкой стороне. Такой процесс схематически показан на фиг.1. Фиг.2(b) является видом в перспективе, схематически показывающим превращение лекарственной жидкости, выпускаемой с конца головки, из состояния слоя в капельное состояние.

Кроме того, фиг.1 схематически показывает лекарственную жидкость, разбитую на мелкие частички, постепенно просачивающиеся в адгезивный слой в конвейерной секции пропитки. На этой фигуре лекарственная жидкость, просачивающаяся в адгезивный слой, показана штриховкой. Благодаря соотношению между выпущенным количеством, скоростью подачи липкого листа и контактным углом между лекарственной жидкостью и липкой стороной, непрерывно выпускаемая лекарственная жидкость может постепенно проникать в адгезивный слой в конвейерной секции пропитки, образуя жидкий слой на липкой стороне липкого листа.

Примеры насадок, являющихся раздаточной головкой устройств для нанесения покрытия, включают струйную головку, ультраголовку, головку с носиком, щелевую головку и тому подобное. Из них предпочтительна щелевая головка, у которой форма выпускного отверстия похожа на щель, способную покрывать не менее половины ширины, а предпочтительно всю ширину, так что лекарственная жидкость может выпускаться не менее чем на половину ширины, а предпочтительно на всю ширину липкой стороны, так как низковязкий раствор можно нанести с высокой точностью.

Форма выпускного отверстия щелевой головки, как показано на фиг.2(b), является прямоугольной с тонкой щелевой полостью (t) как короткой стороной, причем раздаточная головка установлена так, чтобы направление длинной стороны прямоугольника совпадало с направлением ширины липкой стороны.

Положение раздаточной головки особо не ограничивается, если только выпускное отверстие расположено диагонально липкому листу. Как показано на фиг.1, предпочтительно такое положение, когда ролик R1, предназначенный для изменения направления движения листа, находится в контакте с нижней стороной липкого листа (т.е. с поверхностью на стороне, противоположной липкой стороне). Когда липкий лист опирается на ролик R1, поверхность адгезивного слоя сохраняется гладкой, и можно легко контролировать точность наносимого количества лекарственной жидкости.

Как показано на фиг.1, липкий лист накладывается для поддержки на ролик R1, имеющий горизонтальную ось вращения. Когда липкая сторона 2a поворачивается на 180 градусов снизу вверх вокруг ролика, положение раздаточной головки предпочтительно находится в той области, где ролик соприкасается с нижней стороной липкого листа (т.е., см. фиг.3 (b), в пределах от самой нижней точки до самой верхней точки движения липкого листа, вокруг ролика R1; другими словами, в пределах ±90 градусов от среднего положения m).

В этом случае, поскольку ролик как опора находится в тесном контакте с нижней стороной липкого листа, зазор между поверхностью адгезивного слоя и раздаточной головкой постоянен, хотя толщина липкого листа меняется. Таким образом, зазор можно точно контролировать, и условия получения стабильны.

В варианте осуществления с фиг.3(b) более предпочтительный диапазон положений раздаточной головки составляет от -20 градусов до +80 градусов относительно средней точки (m) между самой нижней точкой и самой верхней точкой движения липкого листа вокруг горизонтального ролика R1. Из указанных диапазонов предпочтителен диапазон ±20 градусов и особенно предпочтителен диапазон ±10 градусов относительно средней точки m.

Когда раздаточная головка находится вблизи самой низшей точки горизонтального ролика, лекарственная жидкость должна выпускаться приблизительно вертикально вверх и она может частично стекать вдоль наружной стороны раздаточной головки. Лекарственная жидкость, нанесенная на липкую сторону, может стечь до пропитывания, что делает нанесение лекарственной жидкости неоднородным.

Кроме того, когда раздаточная головка установлена около самой верхней точки горизонтального ролика, лекарственная жидкость должна выпускаться почти вертикально вниз. Хотя выпуск вниз не сильно влияет на саму возможность нанесения, оператор при этом должен смотреть в выпускное отверстие снизу вверх, чтобы провести точную настройку, что приводит к неудобству настройки.

Напротив, когда раздаточная головка установлена около средней точки (m) между самой нижней точкой и самой верхней точкой, лекарственная жидкость может выпускаться приблизительно в горизонтальном направлении. Таким образом, контроль, точная настройка и т.п. состояния покрытия являются легкими.

Положение раздаточной головки является одинаковым как для поворота липкого листа снизу вверх на 180° вокруг ролика, так и для изменения направления на угол меньше 180° вокруг ролика.

Положение раздаточной головки (в частности, щелевой головки), а именно, угол, образуемый липкой стороной с направлением выпуска лекарственной жидкости, не ограничивается. Однако, угол θ1, измеренный за раздаточной головкой (как показано на фиг.3(a), т.е. на стороне, где липкий лист удаляется от местоположения раздаточной головки), предпочтительно находится в интервале 80-110 градусов, более предпочтительно в интервале 85-100 градусов.

Когда угол θ1, образуемый липкой стороной с направлением выпуска лекарственной жидкости, составляет меньше 80 градусов, лекарственная жидкость избыточно выпускается к стороне подачи липкого листа (сторона выше по потоку), тем самым возможно вызывая стекание капель. Наоборот, когда угол θ1 превышает 110 градусов, лекарственная жидкость избыточно выпускается в направлении движения листа, тем самым возможно затрудняя получение гладкого покрытия.

В варианте осуществления с фиг.1 предусматривается такая траектория движения, чтобы липкая сторона 2a могла двигаться вверх и вниз перед выпускным отверстием раздаточной головки b1. Кроме того, траектория движения такова, что липкая сторона 2a может изменять направление движения на 90 градусов сразу после прохождения через выпускное отверстие, и двигаться горизонтально с липкой стороной 2a как верхней поверхностью. Таким способом можно добиться уменьшения размеров технологического устройства в целом.

Примеры дозирующих насосов включают шприцевой насос, шестеренчатый насос, насосы MOHNO, диафрагменный насос, магнитный насос и тому подобное. С точки зрения высокой точности и тому подобного предпочтителен шприцевой насос, также предпочтительны шестеренчатый насос и магнитный насос.

Точность дозировки насоса важна как фактор, влияющий на однородность содержания наносимой лекарственной жидкости.

Кроме типа дозирующего насоса, который, естественно, важен, важен также двигатель, который приводит насос в действие. Предпочтительно использовать серводвигатель, обнаруживающий меньшие изменения в скорости вращения, вызванные возмущениями.

Кроме того, важна также скорость движения липкой стороны (скорость передвижения липкого листа) при нанесении лекарственной жидкости и ее точность. Наносимое количество и точность нанесения лекарственной жидкости грубо задаются только соотношением между скоростью вращения и точностью скорости и скоростью подачи дозирующего насоса.

Согласно способу получения по настоящему изобретению, поскольку скорость поглощения лекарственной жидкости достаточно быстрая, точность нанесения может напрямую определяться точностью скорости вращения дозирующего насоса и линейной скорости.

Кроме того, факторы, влияющие на однородность содержания наносимой лекарственной жидкости, включают изменение давления внутри линии питания лекарственной жидкости и реологические свойства лекарственной жидкости внутри головки.

Изменения давления внутри линии питания лекарственной жидкости вызываются не только уровнем точности дозирующего насоса, но также пузырями в линии питания. Желательно удалять пузыри из линии питания лекарственной жидкости. Что касается подачи лекарственной жидкости, когда опорный ролик R1 установлен так, чтобы ось вращения была горизонтальной, лекарственную жидкость желательно подавать в основном на пересечении горизонтальной плоскости, проходящей через вращающуюся ось опорного ролика R1, и наружной периферической поверхности опорного ролика R1, так что пузыри можно легко удалить. Кроме того, желательно установить в линию устройство для улавливания пузырей (не показано).

Для труб линии питания лекарственной жидкости предпочтительно используется тонкая труба в целях легкости удаления пузырей. Диаметр трубы меняется в зависимости от скорости подачи лекарственной жидкости и не может быть определен в общем случае. Однако, когда скорость подачи лекарственной жидкости составляет примерно 3 мл/мин, внутренний диаметр труб желательно составляет 2-4 мм.

Материал трубы может быть любым, если только он не разъедается лекарственной жидкостью. Поскольку лекарственная жидкость может быть токсичным веществом, предпочтительна нержавеющая сталь. Если же материал трубы разъедается лекарственной жидкостью, внутри трубы можно нанести покрытие, имеющее коррозионную стойкость к жидкому лекарству. Для удерживания пузырьков в трубе, также предпочтительно используется тефлоновая (зарегистрированный товарный знак) труба.

Липкая сторона, на которую наносят лекарственное средство, может иметь маленькие выпуклости и впадины размером примерно ±50 мкм. Кроме того, липкая сторона может иметь волнистость с размером примерно ±50 мкм в зависимости от разброса в толщине адгезивного слоя. Когда волнистость превышает ±50 мкм, наносимое количество может стать неравномерным.

В данном устройстве лекарственная жидкость сразу используется как наносимая жидкость, без растворения во вспомогательной субстанции, такой как растворитель и тому подобное. Таким образом, наносимая жидкость имеет низкую вязкость, и можно увеличить линейную скорость нанесения, что чрезвычайно выгодно для повышения производительности и точности нанесения.

Реологические характеристики наносимой жидкости в головке также важны для однородности нанесения. В частности, однородность в направлении ширины в широкой головке зависит от внутренней структуры головки. Поэтому предпочтительно применяется головка, специально разработанная для нанесения лекарственной жидкости.

В качестве регулировочной прокладки, которая помещается в головку, применяются металлическая фольга или пленка из пластмассы, инертные к жидкому лекарству, в соответствии с чем можно подобрать ширину выпускной щели. В качестве регулировочной прокладки могут использоваться пленки, имеющие разную толщину.

Примеры металлической фольги, инертной к жидкому лекарству, включают фольгу из нержавеющей стали, цинковую фольгу, титановую фольгу и тому подобное. Примеры пластмассовых пленок, инертных к жидкому лекарству, включают полиэтилентерефталатную пленку, тефлоновую (зарегистрированный товарный знак) пленку, пленку из ацетата целлюлозы, поливинилхлоридную пленку, полиэтиленовую пленку, полипропиленовую пленку, поликарбонатную пленку, полиамидную пленку и тому подобное. Кроме того, принимая во внимание механическую прочность, наиболее предпочтительными материалами регулировочной прокладки являются полиэтилентерефталатная пленка и фольга из нержавеющей стали. На толщину прокладки влияет толщина покрытия и скорость в линии. Когда толщина нанесения составляет 15-20 мкм, предпочтительная толщина регулировочной прокладки составляет 20-100 мкм.

Как показано на фиг.2(a), зазор g между кончиком головки и липкой стороной 2a предпочтительно составляет 50-1000 мкм, особенно предпочтительно 100-800 мкм. Когда зазор меньше 50 мкм, может стать заметным разброс нанесенного количества из-за впадин и выпуклостей на поверхности адгезивного слоя, а когда зазор превышает 1000 мкм, может произойти стекание капель.

Принимая во внимание возможность нанесения жидкости, которая является токсичным веществом, тем более желательно иметь механизм автоматического промывания раздаточной головки, внутренности головки, труб и резервуара. Принимая во внимание улетучивание из открытой части лекарственной жидкости, тем более желательно установить предохранительное покрытие на открытую часть лекарственной жидкости или установить вентиляцию в рабочем помещении.

Хотя лекарственная жидкость обычно наносится при комнатной температуре, температура наносимой лекарственной жидкости предпочтительно должна удерживаться на заданном уровне, поскольку изменения в температуре помещения изменяют удельный вес лекарственной жидкости, а также нанесенное количество. Чтобы удержать температуру лекарственной жидкости на заданном уровне, в головке, трубе и резервуаре может предусматриваться устройство для поддержания постоянной температуры. Когда наносится лекарственная жидкость, имеющая высокую температуру, скорость проникания лекарственной жидкости в адгезивный слой повышается, но рабочие могут оказаться в опасности из-за улетучивания лекарственной жидкости. Поэтому с точки зрения безопасности труда лекарственную жидкость предпочтительно наносят при низкой температуре. Температура лекарственной жидкости предпочтительно удерживается на уровне 0-40°C, предпочтительно 5-30°C, более предпочтительно 10-25°C. Изменение температуры предпочтительно не превышает ±2°C.

Когда в качестве лекарственной жидкости используется никотин, предпочтительно нужно избегать долговременного хранения при высокой влажности в месте, не имеющем контроля влажности, так как никотин гигроскопичен. Однако при чрезмерно низкой влажности никотин может загореться от статического искрового разряда. Таким образом, его желательно наносить при заданной относительной влажности 40-60% в месте, имеющем контроль влажности.

Хотя длина конвейерной секции (C) пропитки может меняться в зависимости от вида лекарственной жидкости, предпочтительно она составляет 70-30000 мм, более предпочтительно 1000-20000 мм. Когда она меньше 70 мм, имеется риск не получить достаточного времени для пропитки, а когда она превышает 30000 мм, имеется риск увеличения размеров устройства, что экономически невыгодно.

Далее дается частный пример, в котором лекарственной жидкостью является никотин. Когда никотин применяется как лекарственная жидкость, длина конвейерной секции (C) пропитки задается в зависимости от количества никотина, наносимого на единицу площади (скорость подачи), скорости просачивания никотина в адгезивный слой и скорости подачи липкого листа.

Эта длина конвейерной секции пропитки является минимальной длиной. Когда можно допустить более масштабное устройство, липкий лист может продолжать двигаться даже после заданного участка так, чтобы другие твердые элементы не контактировали с липкой стороной, однако соблюдая вышеупомянутый диапазон.

Скорость проникания никотина в адгезивный слой предпочтительно составляет 0,3-6,7 мг/(см²·мин), более предпочтительно 0,5-5,0 мг/(см²·мин), наиболее предпочтительно 0,8-3,8 мг/(см²·мин) (мин = минута).

Когда она не превышает 6,7 мг/(см²·мин), доля жидкого компонента в адгезивном слое находится в предпочтительном диапазоне, и адгезионные свойства, такие как силы сцепления, коагулирующая способность, липкость и тому подобное, хорошо сбалансированы, что уменьшает отлипание и остатки клея на коже. Когда скорость проникания не меньше 0,3 мг/(см²·мин), заданное количество никотина может эффективно просочиться в адгезивный слой в течение стадии нанесения.

С точки зрения результатов обработки и экономии, количество никотина, наносимого на единицу площади, предпочтительно составляет примерно 1,6 мг/см² для препаратов с самой низкой концентрацией и примерно 5,5 мг/см² для препаратов с самой высокой концентрацией.

Как упоминалось выше, скорость проникания никотина в адгезивный слой предпочтительно составляет примерно 0,3-6,7 мг/(см²·мин) (клей и жидкий компонент смешиваются так, чтобы получить такую скорость проникания).

Вместе с тем, время, необходимое для проникновения всего никотина, нанесенного на липкую сторону адгезивного слоя, предпочтительно составляет примерно 15-1100 сек, более предпочтительно 20-660 сек, наиболее предпочтительно 25-410 сек (сек = секунда). По меньшей мере этот период времени обеспечивается конвейерной секцией пропитки.

С другой стороны, с точки зрения прочности липкого листа и стабильности нанесения, линейная скорость перемещения липкого листа предпочтительно составляет 0,064-2000 мм/сек, более предпочтительно 0,64-200 мм/сек, наиболее предпочтительно 4,7-27 мм/сек.

Когда длина конвейерной секции пропитки короче, чем вышеуказанный диапазон, лекарственная жидкость, остающаяся как жидкость на липкой стороне, контактирует с другими элементами, и однородного покрытия не получается. Когда длина конвейерной секции пропитки намного больше, чем вышеупомянутый диапазон, появляются недостатки, заключающиеся, например, в том, что устройство в целом становится в соответствующей степени больше, и т.п.

Поскольку, как указывалось ранее, при нанесении лекарственной жидкости точность нанесения зависит только от соотношения между числом оборотов дозирующего насоса и скоростью подачи липкого листа в траекторию движения, может быть предусмотрен механизм регулирования, посредством электрических сигналов, между числом оборотов дозирующего насоса и линейной скоростью подачи липкого листа, или регулирования с обратной связью числа оборотов. Для этого желательно такое выполнение, чтобы автоматически увеличивать скорость вращения насоса при заданной его производительности в ответ на повышение линейной скорости подачи липкого листа.

Кроме того, в траектории движения после конвейерной секции пропитки предусмотрен участок (E) прикрепления снимаемой подкладки, предназначенный для прикрепления лентообразной снимаемой подкладки к пропитанному лекарственным средством адгезивному слою движущегося липкого листа. В варианте осуществления с фиг.1 снимаемая подкладка 5, подаваемая синхронно из участка (D) подачи снимаемой подкладки, прикрепляется к липкому листу 3 при прохождении липкого листа между двумя роликами R2 и R3, которые являются основными деталями участка (E) прикрепления снимаемой подкладки, и получившийся конечный продукт подается на участок (F) приема продукта.

Что касается структуры устройства подачи снимаемой подкладки на участке (D) подачи снимаемой подкладки и самих механизмов и методов синхронного накладывания снимаемой подкладки на липкую сторону на участке (E) прикрепления снимаемой подкладки, могут применяться общеизвестные технологии производства липких листов.

В качестве снимаемой подкладки может использоваться подкладка, обычно применяющаяся для всасывающихся через кожу препаратов. Например, можно упомянуть полиэтилентерефталатную снимаемую пленку, обработанную известным антиадгезивом (например, полимером, содержащим длинноцепочечную алкильную группу, кремнийорганическим полимером, фторполимером и т.д.) и тому подобное. Толщина снимаемой подкладки обычно составляет 25-500 мкм.

В конструкции с фиг.1, конечный участок траектории движения представляет собой участок (F) приема продукта. Участок (F) приема продукта может быть участком намотки, таким как ролик, всасывающегося через кожу препарата (лентообразный продукт), превращающегося в конечный продукт при накладывании снимаемой подкладки 5, или устройством сборки на ленту, которое одновременно работает снаружи устройства, или простым выходным отверстием для подачи всасывающегося через кожу препарата на следующее технологическое устройство.

Форма и размер всасывающегося через кожу препарата, производимого устройством, особенно не ограничены, и это могут быть любая форма и размер в соответствии с местом приклеивания и т.п. Форма может быть, например, лентой, листом и т.п. Размер препарата обычно составляет, например, 5-30 см².

Всасывающийся через кожу препарат, производимый способом по настоящему изобретению, в котором в качестве лекарственной жидкости используется никотин, может применяться для дополнительной лекарственной терапии в программе отказа от курения, практикующейся в настоящее время, или в той, которая будет практиковаться в будущем, целью которой является подавление привычки курить у курильщиков (в частности, у желающих бросить курить) и тому подобное.

Хотя доза всасывающегося через кожу препарата, производимого способом по настоящему изобретению, меняется в зависимости от вида лекарственного средства, возраста и веса тела пациентов, серьезности заболевания и тому подобного, всасывающийся через кожу препарат, содержащий 5-120 мг лекарственного средства, обычно наносят на 5-30 см² кожи взрослого человека с периодичностью раз в 0,5-2 дня.

Пример

Получение клеевого раствора

В атмосфере азота в колбу помещали 2-этилгексилакрилат (72 части), N-винил-2-пирролидон (25 частей), акриловую кислоту (3 части) и этилацетат (200 частей), в качестве инициатора полимеризации добавляли азобисизобутиронитрил (0,3 части) и начинали полимеризацию.

Температуру реакции удерживали на уровне 58-62°C, регулируя скорость перемешивания и температуру наружной бани и добавляя по каплям этилацетат. Протекала реакция полимеризации, и получали клеевой раствор.

Образование адгезивного слоя на снимаемой подкладке

Вышеупомянутый клеевой раствор в количестве, соответствующем содержанию твердого клея 59,79 частей, помещали в реакционный сосуд. Добавляли изопропилпальмитат (10 частей), затем в клеевой раствор добавляли COCONAD MT (30 частей, производство KAO CORPORATION, триглицерид каприловой/каприновой кислоты и ацетилацетонат алюминия (0,35% от клея, производство SIGMA-ALDRICH Corporation) и смесь тщательно перемешивали.

Полученный раствор наносили на одну поверхность снимаемой подкладки из полиэтилентерефталата, причем эту поверхность обрабатывали антиадгезивом до толщины после сушки 70 мкм. После сушки при 70°C в течение 2 мин поверхность дополнительно сушили в течение 2 мин при 90°C, чтобы получить адгезивный слой.

Адгезия подложки

Полученную экструзией пленку полиэтилентерефталата толщиной 2 мкм накладывали на полиэфирный нетканый материал (плотность материала 12 г/м²) с получением подложки. Сторону подложки из нетканого материала склеивали с липкой стороной вышеупомянутого адгезивного слоя с получением многослойного материала. После этого многослойный материал герметично сваривали и оставляли при 60°C на 48 часов. Адгезивный слой сшивался с получением сшитого адгезивного слоя, давая адгезивный лист-плацебо, не содержащий лекарства в адгезивном слое.

В качестве устройства для изготовления всасывающегося через кожу препарата применяли устройство, показанное на фиг.1.

Адгезивный лист-плацебо 3 без снимаемой подкладки подавали в траекторию движения из участка (А) подачи липкого листа, удаляя одновременно первую снимаемую подкладку с липкого листа-плацебо, чтобы открыть липкую сторону.

В качестве устройства нанесения покрытия на участке (B) нанесения лекарственной жидкости предусматривалось устройство с щелевой головкой. Используя это устройство, на липкую сторону сшитого адгезивного слоя наносили никотин в свободной форме, не связанный в соль. Щелевое устройство для нанесения покрытий, снабженное полиэтилентерефталатной регулировочной прокладкой шириной 35 мкм, было установлено в горизонтальное положение, и раздаточная головка была установлена перпендикулярно сшитому адгезивному слою.

Чтобы до выбивания пуансоном всасывающегося через кожу никотинового препарата получить лист с содержанием никотина 1,8 мг/см², зазор между кончиком головки и сшитым адгезивным слоем был установлен на 500 мкм, линейная скорость липкого листа-плацебо, который проходил через участок нанесения, была установлена на 2 м/мин, скорость подачи никотина свободной формы была установлена на 3,6 мл/мин, ширина нанесения была установлена на 10 см. В этих условиях и наносили никотин.

В момент сразу после выпуска никотина на поверхность липкого листа из головки, как показано на фиг.2(b), никотин находился в виде капель на липкой стороне сшитого адгезивного слоя. Однако, при движении липкого листа через конвейерную секцию (C) пропитки по траектории движения, никотин однородно просачивался в сшитый адгезивный слой. После этого обработанная антиадгезивом поверхность полиэтилентерефталатной снимаемой подкладки прикреплялась к поверхности, покрытой никотином, с получением сырого листа всасывающегося через кожу никотинового препарата шириной 10 см и длиной 78 м.

Через каждые 2 м начиная с 0,5 м от начала нанесения из сырого листа штамповали квадратные образцы (5 см²), чтобы получить всасывающиеся через кожу препараты, причем центры образцов находились в 2 см от одного края сырого листа в продольном направлении и в 2 см от конца другого края.

Содержание никотина в каждом всасывающемся через кожу препарате было определено методом ВЭЖХ. Результаты показаны в таблице 1.

Как следует из вышеприведенной таблицы 1, содержание никотина на обоих краях сырого листа одного всасывающегося через кожу препарата составляло в среднем (A) 1,81 мг/см², стандартное отклонение (SD) составляло 0,02 мг/см², относительное стандартное отклонение в % (CV%, SD:A×100) составляло 1,10%, было найдено, что никотин был однородно распределен во всасывающемся через кожу препарате.

Промышленная применимость

Согласно технологическому устройству по настоящему изобретению может быть с высокой эффективностью получен впитывающийся через кожу препарат, в котором лекарственная жидкость нанесена непосредственно на адгезивный слой, что снижает потери, вызванные деструкцией из-за температурной предыстории, рассеяния и т.п., вызывается меньшее физическое раздражение кожи при снятии и придается приятное ощущение в период приклеивания на кожу.

Данная заявка основана на патентной заявке 2006-343395, поданной в Японии, полное содержание которой введено посредством настоящей ссылки.

Реферат

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к устройству для изготовления всасывающегося через кожу препарата, содержащему участок подачи липкого листа для подачи лентообразного первого липкого листа на траекторию движения, причем липкий лист имеет по меньшей мере один адгезивный слой, содержащий клей и жидкий компонент, совместимый с клеем, участок нанесения лекарственной жидкости, чтобы наносить заданное количество лекарственной жидкости на липкую сторону, и конвейерную секцию пропитки, которая устроена в траектории движения после участка нанесения лекарственной жидкости и через которую липкий лист проходит в течение времени, необходимого для того, чтобы нанесенная лекарственная жидкость просочилось в адгезивный слой, без контакта стороны адгезивного слоя, покрытой лекарственной жидкостью, с другими элементами. 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил.

Формула