Амфифильные гомополимеры и способ их получения - RU2599576C2

Описание

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым амфифильным гомополимерам, и способу их получения.

За последнее десятилетие существенно вырос интерес к созданию новых высокоэффективных наноразмерных систем доставки различных биологически активных веществ (БАВ). Наиболее актуальным и перспективным является использование для создания таких систем доставки БАВ биосовместимых синтетических полимерных систем, обладающих различными функциональными характеристиками. Наиболее перспективными системами доставки являются полимерные наночастицы на основе амфифильных полимеров, в частности амфифильных гомополимеров.

В данном изобретении термин «амфифильный гомополимер» означает, что полимер состоит из водорастворимого полимерного и неполимерного алифатического гидрофобного фрагментов, причем водорастворимый полимерный фрагмент включает одинаковые по составу и строению повторяющиеся структурные единицы.

Существуют различные способы регулирования молекулярной массы полимеров при их получении. Основными из них являются изменение температуры реакционной массы, введение ингибиторов реакции, использование катализаторов различного состава и строения (для каталитических процессов), а также введение в систему регулятора роста длины цепи. Последний из указанных способов получил наибольшее распространение.

Так, в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Кускова А.Н. «Амфифильные полимеры N-винилпирролидона» описаны амфифильные полимеры на основе N-винилпирролидона и двухстадийный способ их получения. На первой стадии для получения полимеров с регулируемым значением молекулярной массы, содержащих концевые функциональные группы, проводили радикальную гомополимеризацию мономера в присутствии инициатора (азобисизобутиронитрила) и функционального регулятора роста длины цепи (меркаптокислоты). В итоге получали гидрофильный гомополимер с концевой функциональной группой. На второй стадии в полученные полимеры вводили концевой гидрофобный фрагмент путем обработки первичными или вторичными алифатическими аминами различного строения. В качестве недостатков данного способа следует отметить его двухстадийность (на первом этапе получают неамфифильный гомополимер, а на втором - амфифильный), что существенно усложняет аппаратурное оформление процесса и растягивает его во времени, а также обуславливает низкий выход и недостаточную чистоту полученного конечного полимера ввиду появления большого количества побочных продуктов.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является решение, описанное в автореферате диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Горячей А.В. «Водорастворимые функциональные амфифильные полимеры». В источнике рассмотрены низкомолекулярные амфифильные полимеры N-винилпирролидона и акриламида, а также одностадийный способ их получения путем гомополимеризации мономеров в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации (азобисизобутиронитрила) и регулятора роста длины цепи (хлорангидрида длинноцепочечной монокарбоновой кислоты). К недостаткам данного способа следует отнести низкий выход полимеров из-за высокой реакционной способности хлорангидридов, большого количества побочных реакций и чувствительности хлорангидридов к следам воды, а также относительно большое количество примесей, присутствующих в полученных таким способом полимерах.

Задачей заявляемого изобретения является получение новых биосовместимых амфифильных гомополимеров, пригодных для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработка одностадийного способа получения амфифильных гомополимеров, осуществление которого обеспечит достижение технического результата, который заключается в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

Поставленная задача решается тем, что синтезирован амфифильный полимер, представляющий собой гомополимер общей формулы

где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей

N-винилпирролидон,

N-изопропилакриламид,

N-(2-гидроксипропил)метакриламид,

этиленамин,

2-аллилоксибензальдегид,

акриламид,

акриловую кислоту и ее эфиры,

метакриловую кислоту и ее эфиры,

N-диалкилакриламид,

при этом R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, Me (ионы металлов),

n является целым числом от 6 до 125;

R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу общего строения

при этом X представляет собой Н, ОН, NH₂, NH₃Cl,

a - целое число от 8 до 19.

При этом среднечисленная молекулярная масса (M_n) гомополимера может варьироваться от 1 до 30 kDa.

В предпочтительном варианте ионы металлов представляют собой ионы щелочных металлов, например, Na, K, Li.

Также поставленная задача решается тем, что разработан одностадийный способ получения амфифильного гомополимера путем радикальной гомополимеризации мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи, при этом в качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечные алифатические меркаптаны или их производные, позволяющие в процессе радикальной гомополимеризации получить биосовместимый амфифильный гомополимер в одну стадию синтеза, т.е. без дополнительной модификации, что существенно упрощает аппаратурное оформление, сокращает время получения готового амфифильного гомополимера, а также позволяет регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного гомополимера непосредственно в процессе синтеза и получать готовый продукт с высоким выходом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения органический растворитель выбирают из группы, включающей спирт, метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, акрилонитрил, N-метилпирролидон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, бутилацетат, амилацетат, циклогексан.

Предпочтительно в качестве спирта применяют спирт, выбранный из группы, включающей этанол, изопропанол, пропанол-1, бутанол-1, амиловый спирт, бутанол-2, третбутанол.

Также предпочтительно инициатор выбирают из группы, включающей бензоилпероксид, дитретбутилпероксид, гидропероксид кумола, азобисизобутиронитрил, персульфат калия, персульфат аммония, персульфат натрия, дициклогексилпероксидикарбонат, дицетилпероксидикарбонат, димиристилпероксидикарбонат, ди(2-этилгексил)пероксидикарбонат, ди(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, 3-хлорпербензойную кислоту.

Результаты проведенных экспериментов, направленных на определение влияния длины гидрофобного фрагмента на амфифильность и выход амфифильных гомополимеров, приведенные в Таблице 1 и Таблице 2, свидетельствуют о целесообразности использования в качестве длинноцепочечных алифатических меркаптанов или их производных меркаптанов или их производных с числом атомов углерода в углеродной цепи от 9 до 20.

Приведенные данные также свидетельствуют о том, что при использовании короткоцепочечных (<С₉) либо длинноцепочечных (>C₂₀) меркаптанов или их производных теряются амфифильные свойства, а также снижается выход полимеров.

Целесообразным является использование длинноцепочечного алифатического меркаптана или его производного в количестве от 0,1 до 8 мол. %. О целесообразности использования такого количества регулятора роста длины цепи свидетельствуют результаты экспериментов, направленных на определение влияния количества регулятора роста длины цепи на состав и выход амфифильных гомополимеров. Указанные результаты приведены в Таблице 3.

Как видно из Таблицы 3, амфифильные гомополимеры образуются при использовании регулятора роста дины цепи в количестве от 0,1 мол. % до 8 мол. %, при этом наблюдаются достаточно высокие выходы амфифильного гомополимера на основе полиакриламида. При использовании регулятора роста длины цепи в количестве, меньшем 0,1 мол. % и большем 8 мол. %, теряется амфифильность полученных гомополимеров и снижается их выход.

Предпочтительно в качестве производных длинноцепочечных алифатических меркаптанов используют меркаптоспирты, меркаптоамины, солянокислый меркаптоаминохлорид.

Целесообразным является проведение радикальной гомополимеризации мономера в течение 1-8 часов. Об этом свидетельствуют данные исследований, направленных на изучение влияния времени синтеза на выход амфифильных гомополимеров. Ниже в Таблице 4 приведены результаты указанных исследований на примере гомополимеров на основе мономеров акриламида и акриловой кислоты.

С технической и экономической точки зрения оптимальным временем проведения синтеза является такое время, при котором выход продукта максимален, а затраты энергоносителей минимальны. Из Таблицы 4 видно, что при увеличении продолжительности времени радикальной гомополимеризации мономера выход амфифильного гомополимера снижается, при этом максимальный выход амфифильного гомополимера на основе акриламида наблюдается при проведении синтеза в течение 3-х часов, а амфифильного гомополимера на основе акриловой кислоты - в течение 1-го часа. Таким образом, оптимальное время синтеза для каждого мономера различно и для заявляемых мономеров лежит в интервале от 1 до 8 часов.

Предпочтительно радикальную гомополимеризацию мономера проводят при температуре от 70 до 80°С. Об этом свидетельствуют данные ряда экспериментов, направленных на определение влияния температуры реакции радикальной гомополимеризации мономера на выход амфифильного гомополимера. Указанные данные представлены в Таблице 5.

Из Таблицы 5 видно, что при температуре ниже 70°С и выше 80°С выход амфифильного гомополимера значительно снижается.

Ниже представлены примеры получения амфифильных гомополимеров, мономерами которых являются акриловая кислота, акриламид, N-изопропилакриламид, метилметакрилат.

Пример 1.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является производное акриловой кислоты, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриловой кислоты, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (бутанол-1). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 81%.

Пример 2.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является акриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество акриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (бензоилпероксид) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°С с точностью ±0,2°С. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 85%.

Пример 3.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является N-изопропилакриламид, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество N-изопропилакриламида, требуемое количество меркаптана, инициатора (гидропероксид кумола) и растворитель (N-метилпирролидон). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 75°С с точностью ±0,2°С. По истечении 1 часа содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 79%.

Пример 4.

Амфифильный гомополимер, мономером которого является метилметакрилат, получают следующим образом. В хорошо промытую и высушенную пробирку с притертой пробкой загружают расчетное количество метилметакрилата, требуемое количество меркаптана, инициатора (3-хлорпербензойная кислота) и растворитель (диоксан). Затем их помещают в термостат, где поддерживают температуру 70°С с точностью ±0,2°С. По истечении 3 часов содержимое пробирки осаждают в десятикратный объем диэтилового эфира. Выпавший полимер декантируют и сушат в термошкафу в течение суток. Альтернативным методом очистки является диализ полимера против воды в течение 5 суток. Выход полимера - 87%.

Важным преимуществом заявляемого способа является возможность регулировать среднечисленную молекулярную массу амфифильного гомополимера в процессе синтеза. Данные по зависимости среднечисленной молекулярной массы от количества и типа регулятора роста длины цепи представлены в Таблице 6.

Ниже представлены примеры получаемых амфифильных гомополимеров.

1. Амфифильные гомополимеры полиакриламида:

2. Амфифильные гомополимеры поли-N-изопропилакриламида:

3. Амфифильные гомополимеры поли-N-(2-гидроксипропил)метакриламида:

4. Амфифильные гомополимеры поли-N-винилпирролидона:

5. Амфифильные гомополимеры полиакриловой кислоты и ее эфиров:

6. Амфифильные гомополимеры поли-N-диалкилакриламида:

7. Амфифильные гомополимеры полиэтиленамина:

8. Амфифильные гомополимеры метакриловой кислоты и ее эфиров:

9 Амфифильные гомополимеры 2-аллилоксибензальдегида:

В результате проведенных исследований установлен диапазон рабочих условий для осуществления синтеза, определена область применимости способа и подтверждена возможность получения амфифильных гомополимеров в одну стадию.

Таким образом, получены новые биосовместимые амфифильные гомополимеры, пригодные для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также разработан одностадийный способ получения амфифильных гомополимеров, осуществление которого обеспечивает достижение технического результата, заключающегося в высоком выходе целевого продукта, а также в сокращении времени его получения.

Реферат

Изобретение относится к области органических высокомолекулярных соединений, а именно к новым биосовместимым амфифильным гомополимерам, пригодным для создания форм лекарственных препаратов, биологически активных веществ и солюбилизации плохорастворимых веществ, а также к одностадийному способу получения таких гомополимеров. Амфифильные гомополимеры имеют общую формулу,где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей N-винилпирролидон, N-изопропилакриламид, N-(2-гидроксипропил)метакриламид, этиленамин, 2-аллилоксибензальдегид, акриламид, акриловую кислоту и ее эфиры, метакриловую кислоту и ее эфиры и N-диалкилакриламид; R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу; n представляет собой целое число от 6 до 125. Способ получения указанных гомополимеров заключается в том, что проводят радикальную гомополимеризацию мономера в органическом растворителе в присутствии инициатора радикальной гомополимеризации и регулятора роста длины цепи. В качестве регулятора роста длины цепи применяют длинноцепочечный алифатический меркаптоамин или солянокислый меркаптоаминохлорид. Изобретение позволяет разработать одностадийный способ получения амфифильных гомополимеров, повысить выход целевого продукта, а также сократить время его получения. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 табл., 4 пр.

Формула

1. Амфифильный полимер, представляющий собой гомополимер общей формулы

,
где М представляет собой мономер, выбранный из группы, включающей

где R₁ представляет собой Н, C_1-3-алкил, Me (ионы металлов),
n является целым числом от 6 до 125;
R представляет собой длинноцепочечную алифатическую линейную или разветвленную гидрофобную группу общего строения

при этом X представляет собой NH₂, NH₃Cl,
а - целое число от 8 до 19.