Сшитые полимеры и имплантаты, произведенные из электрофильно активированного полиоксазолина - RU2593755C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к биосовместимому ковалентно сшитому полимеру, который получают в результате проведения реакции между электрофильно активированным полиоксазолином (EL-POX) и сшивающим агентом.

Изобретение, кроме того, относится к биосовместимым медицинским изделиям, содержащим такой сшитый полимер РОХ. Примерами таких медицинских изделий являются медицинские имплантаты, в том числе костные имплантаты, имплантаты мягких тканей, адгезивные имплантаты, покрытия на имплантатах, хирургические нити, клейкие герметики для ткани и клейкие ленты для ткани.

Также предлагается и набор для получения биосовместимого сшитого полимера РОХ.

Изобретение, кроме того, предлагает включающее клей для ткани медицинское изделие, содержащее, по меньшей мере, 1% масс. сухого вещества, электрофильно активированного полимера РОХ, содержащего реакционно-способные группы, которые способны вступать в реакцию с компонентами ткани.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Клеи для ткани имеют множество потенциальных медицинских областей применения, в том числе ушивание раны, дополнение или замена хирургических нитей или хирургических скобок при хирургических вмешательствах, адгезия синтетических накладок или вкладок для роговой оболочки, устройства для доставки лекарственных средств и в качестве противоспаечных барьеров для предотвращения возникновения послеоперационных спаек.

Обычные клеи для ткани включают фибриновые герметики, герметики на цианоакрилатной основе и другие синтетические герметики и полимеризуемые макромеры. Некоторые из данных обычных герметиков являются подходящими для использования только в определенном диапазоне областей применения клеев. Например, клеи на цианоакрилатной основе использовали для местного ушивания раны, но высвобождение токсичных продуктов разложения ограничивает их использование для внутренних областей применения. Клеи на фибриновой основе являются дорогостоящими, зачастую требуют хранения в охлажденном состоянии, являются медленно отверждающимися, характеризуются ограниченной механической прочностью и создают опасность вирусной инфекции.

Для определенных областей применения, например, офтальмологических областей применения, таких как в случае герметизации раны, получающейся в результате травмы, такой как разрывы роговой оболочки, или от хирургических вмешательств, таких как в случае операций по витрэктомии, грыж живота, операции по удалению катаракты, операции LASIK, антиглаукомной операции и трансплантатов роговой оболочки; нейрохирургических областей применения, таких как в случае герметизации твердой мозговой оболочки, тампонады для герметизации фистулы или слезной точки, требуются медленно разлагающиеся клеи для ткани.

В последнее десятилетие было разработано несколько типов (полу)синтетических гидрогелевых клеев для ткани, которые обладают улучшенными адгезионными свойствами и являются нетоксичными. Большинство данных гидрогелевых клеев для ткани, подобных продукту DuraSeal®, в своей химической основе имеют способ, называемый PEG-илированием, использующий полимермодифицированное терапевтическое средство с предшественниками mPEG-NHS, содержащими концевые группы, блокированные полиэтиленгликолем (PEG), подобными, например, PEG-сукцинимидилглутарату. Данные гидрогелевые клеи для ткани на основе PEG-илирования обычно чрезмерно быстро набухают или растворяются чрезмерно быстро чрезмерно быстро или демонстрируют отсутствие достаточной когезии (механической прочности взаимного соединения), что, тем самым, уменьшает их эффективность в качестве хирургических клеев. Кроме того, для использования данных гидрогелевых клеев для ткани может потребоваться технология распыления из двойного шприца, которая требует обширной подготовки образца из лиофильно высушенных исходных материалов. В заключение, свойства таких материалов на основе PEG нельзя легко контролировать, и количество групп NHS ограничивается количеством концевых групп цепей, возможно содержащих несколько групп NHS в расчете на одну концевую группу цепи, что в результате приводит к высокой плотности групп NHS вместо равномерного распределения групп.

В публикации WO 02/062276 описывается гидрогелевый герметик для ткани, содержащий звездообразного PEG-сукцинимидилглутаратного предшественника, также известного под обозначением star-PEG-NHS или star-PEG-NS или star-SG-PEG или star-PEG-SG, который вступает в реакцию с трилизиновым предшественником. Предшественник star-SG-PEG может быть ресуспендирован в фосфате при значении рН 4, в то время как трилизиновый предшественник может быть ресуспендирован в боратном буфере при значении рН 8. При перемешивании образуются ковалентные амидные связи между аминами трилизинового предшественника и NHS-активированными концевыми карбоксилатными группами предшественника star-SG-PEG.

В публикациях US 2003/0119985 и US 2005/0002893 описывается герметик для ткани на основе тех же самых принципов star-PEG-NHS/трилизин, по которым гидрогели получаются в результате проведения реакции между компонентом, содержащим нуклеофильные группы, и компонентом, содержащим электрофильные группы, с образованием сшитой сетки в результате ковалентного связывания.

В публикации WO 2010/043979 описывается имплантат, включающий пористый слой, при этом упомянутый пористый слой включает первый подслой, который содержит первый гидрогелевый предшественник, и второй подслой, свободный от гидрогелевого предшественника, и первый дополнительный слой, при этом упомянутый первый дополнительный слой является непористым слоем, содержащим второй гидрогелевый предшественник, где первый гидрогелевый предшественник содержит нуклеофильные функциональные группы, а второй гидрогелевый предшественник содержит электрофильные функциональные группы.

В публикации WO 02/102864 описывается сшиваемая композиция, образованная из

а) первого сшиваемого компонента А, содержащего m нуклеофильных групп, где m>2;

b) второго сшиваемого компонента В, содержащего n электрофильных групп, способных вступать в реакцию с m нуклеофильными группами с образованием ковалентных связей, где n>2 и m+n>4; и

с) третьего сшиваемого компонента С, содержащего, по меньшей мере, одну функциональную группу, выбираемую из (i) нуклеофильных групп, способных вступать в реакцию с электрофильными группами компонента В, и (ii) электрофильных групп, способных выступать в реакцию с нуклеофильными группами компонента А, где совокупное количество функциональных групп на компоненте С составляет р, так что m+n+p>5,

где, по меньшей мере, один из компонентов А, В и С образован из гидрофильного полимера, и сшивание композиции приводит в результате к получению биосовместимой, неиммуногенной, сшитой матрицы. В качестве примера гидрофильного полимера упоминаются полиоксазолины.

В публикации WO 2006/078282 описывается сухая порошкообразная композиция, образованная из: первого компонента, включающего ядро, замещенное m нуклеофильными группами, где m>2; и второго компонента, включающего ядро, замещенное n электрофильными группами, где n>2, и m+n>4; где нуклеофильные и электрофильные группы являются нереакционно-способными в сухой среде, но делаются реакционно-способными при воздействии водной среды, так что компоненты вступают в реакцию друг с другом в водной среде с образованием трехмерной композиции. Ядро первого или второго компонента может представлять собой гидрофильный полимер. В публикации WO 2006/078282 упоминается определенный диапазон различных гидрофильных полимеров, в том числе полиоксазолинов.

В публикации WO 2010/033207 описывается конъюгат, содержащий остаток терапевтического пептидного фрагмента, ковалентно присоединенный либо непосредственно, либо через спейсерный фрагмент, содержащий один или несколько атомов, к растворимому в воде непептидному полимеру. В качестве одного примера растворимого в воде полимера упоминается полиоксазолин.

В публикации WO 2009/043027 описываются многолучевые, монофункциональные формы полиоксазолинов и конъюгаты таких полиоксазолиновых производных с лекарственными средствами. В примере 18 описывается сочетание бисамина с полиоксазолином, содержащим повторяющееся звено, обладающее структурой -[N(COCH₂CH₃)CH₂CH₂]_n-, в котором концевой азот связан с метилом, и в котором другая концевая группа содержит следующий далее электрофильный остаток: -OCO₂-NHS.

В публикации US 5635571 описываются полиоксазолины, содержащие концевую группу NH₂ или ОН и боковую сложноэфирную группу. Сверхразветвленный полимер получают в результате прохождения амидирования между боковой сложноэфирной группой и завершающей цепь концевой группой NH₂ или в результате прохождения переэтерификации между боковой сложноэфирной группой и концевой группой ОН.

Авторы Chujo et al. (Reversible Gelation of Polyoxazoline by Means of Diels-Alder Reaction, Macromolecules, 1990(23), 2636-2641) описывают получение полиоксазолинового гидрогеля при использовании межмолекулярной реакции Дильса-Альдера между фуранмодифицированным поли(N-ацетилэтиленимином) (PAEI) и малеимидмодифицированным полимером PAEI, которые синтезировали из частично гидролизованных полимеров PAEI в результате проведения реакции с фуран- или малеимидкарбоновой кислотой, соответственно, в присутствии дициклогексилкарбодиимида.

Автор Luxenhofer (Thesis: Novel Functional Poly(2-oxazoline)s as Potential Carriers for Biomedical Applications, Technische Universität München (2007)) описывает поли(2-оксазолиновые) гидрогели. Данные гидрогели получают в результате сшивания поли(2-метил-2-оксазолина), содержащего альдегидные боковые цепи, с гидразином или с поли(2-этил-2-оксазолином), содержащим аминовые боковые цепи. Гелеобразование и набухание оценивали в водных буферах, характеризующихся значением рН в диапазоне от 4 до 9.

Интерес представляют расширение диапазона полимеров, характеризующихся областями применения имплантатов или герметиков для ткани, а в особенности получение полимеров, обладающих свойствами, не имеющимися у полимеров на основе PEG, при одновременном наличии у них подобной биосовместимости.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Как обнаружили изобретатели, полимер, обладающий превосходными характеристиками имплантата и/или герметизации, может быть получен в результате проведения реакции между электрофильно активированным полиоксазолином (EL-POX), который содержит, по меньшей мере, две электрофильные группы, и сшивающим агентом, который содержит две и более нуклеофильные группы. Полимер EL-POX, использующийся в сшитом полимере, содержит, по меньшей мере, 1 боковую электрофильную группу, или в противном случае он содержит, по меньшей мере, 3 концевые электрофильные группы.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения сшитый полимер обладает свойствами клея для ткани вследствие того, что он содержит непрореагировавшие электрофильные группы, которые способны вступать в реакцию с нуклеофилсодержащими компонентами, естественным образом присутствующими в ткани. Таким образом, изобретение предлагает биосовместимый с клеем для ткани, ковалентно сшитый полимер, который получают в результате проведения реакции между полимером EL-POX и нуклеофильным сшивающим агентом, при этом упомянутый полимер EL-POX содержит m электрофильных групп; а упомянутый нуклеофильный сшивающий агент содержит n нуклеофильных групп, где m электрофильных групп способны вступать в реакцию с n нуклеофильными группами с образованием ковалентных связей, где m≥2, n≥2, a m+n≥5; где, по меньшей мере, одна из m электрофильных групп представляет собой боковую электрофильную группу, и/или где m≥3; и где полимер EL-POX содержит избыточное количество электрофильных групп по отношению к количеству нуклеофильных групп, содержащихся в нуклеофильном сшивающем агенте.

Сшитый полимер настоящего изобретения обладает несколькими выгодными свойствами:

- с адгезионными и механическими свойствами сшитого полимера можно эффективно манипулировать в результате контролирования уровня и природы алкильной боковой цепи и/или функционализации концевой группы и длины цепи полимера. Катионная полимеризация 2-алкил-2-оксазолина в подходящем для использования случае может быть применена для включения большого количества активированных групп в алкильные боковые цепи полимера РОХ;

- когезионные свойства сшитого полимера главным образом определяют количество/плотность сшивок в полимере. Количество сшивок в полимере можно варьировать в широких диапазонах в результате включения различных количеств активированных групп в алкильные боковые цепи полимера РОХ;

- индекс набухания сшитого полимера можно контролировать в результате манипулирования с количеством сшивок и длиной цепи алкильных боковых цепей в полимере РОХ;

- имплантаты, полученные из сшитого полимера, представляют собой идеальное депо лекарственного средства для локальной доставки лекарственного средства. Высвобождение лекарственных средств, таких как антибиотики, факторы роста, подобные VEGF и остеогенному фактору (ВМР-2), может поддерживаться в результате медленного диффундирования из взаимосвязанной сетки в зависимости от природы алкильных боковых цепей и плотности сшивок в сетке;

- биоразлагаемость сшитого полимера можно эффективно контролировать в результате включения в сополимеры гидролизуемых групп, таких как в случае сложных эфиров или карбонатов. Кроме того, на нее оказывает воздействие количество внутренних сшивок. Таким образом, можно проводить тонкое подстраивание биоразлагаемости полимера к предполагаемому варианту использования;

- исходя из исследования полимера РОХ-NHS, содержащего блокированные концевые группы, с точки зрения доставки лекарственного средства полимер РОХ, по-видимому, обладает подобными или даже лучшими характеристиками малозаметности и противообрастания в сопоставлении с полимером PEG. Для почечного очищения полимер РОХ должен иметь значение Mw, составляющее 30000 и менее.

Еще один аспект изобретения относится к набору для получения биосовместимого сшитого полимера, при этом упомянутый набор содержит полимер EL-POX и нуклеофильный сшивающий агент, описанные в настоящем документе прежде, где, по меньшей мере, одна из m электрофильных групп представляет собой боковую электрофильную группу. Данный набор в подходящем для использования случае может быть применен для доставки материалов-заменителей костной ткани, антиадгезивных имплантатов (пленок), адгезивных имплантатов (например, герметик для ткани для закрытия мест пункции артерий или для эмболизации или для лечения недержания мочи).

Скорость, с которой происходит сшивание при введении в контакт полимера EL-POX и сшивающего агента, можно эффективно контролировать в результате включения неинертных жидкостей, таких как вода (рН), спирты и/или полиолы.

Изобретение также предлагает биосовместимое медицинское изделие, содержащее, по меньшей мере, 1% масс. сухого вещества, сшитого полимера клея для ткани настоящего изобретения. Примеры таких биосовместимых медицинских изделий включают имплантаты, герметики для ткани, клейкую ленту для ткани, материалы хирургической нити, стенты с полимерным покрытием и кровоостанавливающие материалы.

Изобретение, кроме того, предлагает включающее клей для ткани медицинское изделие, содержащее, по меньшей мере, 10%, в расчете на сухое вещество, полимера EL-POX, при этом упомянутый полимер EL-POX содержит, по меньшей мере, 2 электрофильные группы, в том числе, по меньшей мере, одну боковую электрофильную группу, при этом упомянутые реакционно-способные группы выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров сульфоновых кислот, сложных эфиров фосфоновых кислот, пентафторфениловых сложных эфиров, п-нитрофениловых сложных эфиров, п-нитротиофениловых сложных эфиров, галогенангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато (изотиоцианато), изоциано, эпоксидов, активированных гидроксилов, олефинов, глицидиловых простых эфиров, карбоксила, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидиловых сложных эфиров, сульфосукцинимидилкарбонатов, малеимидо, этенсульфонила, сложных имидоэфиров, ацетоацетата, галогенацеталя, ортопиридилдисульфида, дигидроксифенильных производных, винилакрилата, акриламида, иодоацетамида и их комбинаций. Вышеупомянутые реакционные группы способны вступать в реакцию с нуклеофилсодержащими компонентами, естественным образом присутствующими в ткани, что, тем самым, придает медицинскому изделию, содержащему полимер EL-POX, свойства клея для ткани.

Включающее клей для ткани медицинское изделие настоящего изобретения обеспечивает достижение следующих далее преимуществ:

- Вследствие своего гидрофильно/гидрофобного баланса полимер EL-POX является растворимым в органических жидкостях, подобных этанолу и дихлорметану, а также в воде.

- Полимер EL-POX обладает превосходными аморфными свойствами, демонстрируя температуру стеклования, значительно большую в сопоставлении, например, с тем, что имеет место у полиэтиленгликоля.

- Полимер EL-POX обладает пленкообразующей способностью и легко пластифицируется при использовании ограниченных количеств пластификаторов. Одно преимущество полимера EL-POX в сопоставлении с электрофильно активированным полимером PEG заключается в возможности включения различных, а также функционализованных групп по длине цепи для подстраивания свойств полимера к конкретным областям применения.

- Полимер РОХ обеспечивает наличие защитной среды для групп NHS в имплантате при отсутствии воздействия воды или физиологических жидкостей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с этим, один аспект изобретения относится к биосовместимому с клеем для ткани, ковалентно сшитому полимеру, который получают в результате проведения реакции между электрофильно активированным полиоксазолином (EL-POX) и нуклеофильным сшивающим агентом, при этом упомянутый полимер EL-POX содержит m электрофильных групп, а упомянутый нуклеофильный сшивающий агент содержит n нуклеофильных групп, где m электрофильных групп способны вступать в реакцию с n нуклеофильными группами с образованием ковалентных связей, где m≥2, n≥2 и m+n≥5, где, по меньшей мере, одна из m электрофильных групп представляет собой боковую электрофильную группу, и/или где m≥3; и где полимер EL-POX содержит избыточное количество электрофильных групп по отношению к количеству нуклеофильных групп, содержащихся в нуклеофильном сшивающем агенте.

Термин «полиоксазолин» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к поли(N-ацилалкиленимин)у или поли(ароилалкиленимин)у и, кроме того, соотносится с обозначением РОХ. Одним примером полимера РОХ является поли(2-этил-2-оксазолин). Термин «полиоксазолин» также включает и сополимеры РОХ.

Терминологическая формулировка «боковая электрофильная группа» относится к электрофильной группе, которая включена в боковую цепь, например, алкильную или арильную боковую цепь, полимера РОХ в противоположность электрофильной группе, которая располагается в концевом положении цепи полимера РОХ. Необходимо понимать то, что конкретная боковая цепь полимера РОХ в подходящем для использования случае может содержать более чем одну электрофильную группу, в случае чего каждая электрофильная группа в пределах данной конкретной боковой цепи считается боковой электрофильной группой.

Термин «аминовые группы» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к первичным или вторичным аминовым группам.

Каждый раз, когда сшитый полимер настоящего изобретения характеризуют на основании присутствия определенного количества конкретных групп или связей в расчете на 100 мономеров, необходимо понимать то, что это не предполагает того, что полимер содержит, по меньшей мере, 100 мономеров. Например, 10 боковых групп в расчете на 100 мономеров содержит сшитый полимер, содержащий 80 мономеров и 8 боковых групп. Подобным образом, в случае содержания в полимере 80 мономеров и указания на то, что данный полимер содержит, например, по меньшей мере, х боковых групп в расчете на 100 мономеров, данный критерий будет удовлетворяться при содержании в данном конкретном полимере в среднем, по меньшей мере, 0,8х боковых групп.

Предпочтительно полимер EL-POX настоящего изобретения представляет собой электрофильно активированную версию полиоксазолинового полимера, повторяющиеся звенья которого описываются следующей далее формулой (I):

(CHR¹)_mNCOR²,

при этом R² и каждый из R¹ независимо выбирают из Н, необязательно замещенного С_1-22 алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного аралкила, необязательного замещенного арила, и m составляет 2 или 3. Изобретение также включает использование полиоксазолиновых сополимеров, которые содержат два и более различных повторяющихся звена, которые описываются формулой (I).

Предпочтительно R¹ и R² в формуле (I) выбирают из Н и С_1-22 алкила, еще более предпочтительно из Н и С_1-4 алкила. R¹ наиболее предпочтительно представляет собой Н. Целое число m в формуле (I) предпочтительно составляет 2.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления полиоксазолин, использующийся в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой полимер, еще более предпочтительно гомополимер 2-алкил-2-оксазолина, при этом упомянутый 2-алкил-2-оксазолин выбирают из 2-метил-2-оксазолина, 2-этил-2-оксазолина, 2-пропил-2-оксазолина, 2-бутил-2-оксазолина и их комбинаций. Наиболее предпочтительно полиоксазолин представляет собой гомополимер 2-этилоксазолина.

Предпочтительно электрофильно активный полимер РОХ (EL-POX) и сшивающий агент, использующиеся в настоящем сшитом полимере, не являются идентичными.

Нуклеофильные группы нуклеофильного сшивающего агента предпочтительно выбирают из аминовых групп, тиольных групп и их комбинаций. Наиболее предпочтительно данными нуклеофильными группами являются аминовые группы.

Полимер EL-POX может быть активирован в своих боковых цепях, в своих концевых положениях (при том условии, что он содержит, по меньшей мере, 3 концевые электрофильные группы) или по обоим вариантам. Одним примером полимера EL-POX, содержащего блокированные концевые группы, является сукцинимидиловый сложный эфир янтарной кислоты, подобный CH₃O-POX-O₂C-CH₂-C(CH₂CO₂-NHS)₃. Одним примером активированного в боковых цепях полимера EL-POX является полимер РОХ, содержащий группы NHS в алкильной боковой цепи. Еще одним примером полимера EL-POX являются звездообразные полимеры, функционализованные по концевым группам при использовании NHS-сложных эфиров.

Электрофильные группы, содержащиеся в полимере EL-POX, предпочтительно являются высокореакционно-способными по отношению к аминовым группам или тиольным группам, предпочтительно в условиях окружающей среды и/или в физиологических условиях. Таким образом, в отличие от публикации US 5635571 электрофильные группы предпочтительно не являются боковыми сложноэфирными группами, описывающимися следующей далее формулой -(CO)R(CO)OR², где R представляет собой фенилен или алкилен, содержащий от 2 до 18 атомов углерода, а R² представляет собой С_1-4 алкил.

Электрофильные группы, присутствующие в полимере EL-POX, предпочтительно выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров сульфоновых кислот, сложных эфиров фосфоновых кислот, пентафторфениловых сложных эфиров, п-нитрофениловых сложных эфиров, п-нитротиофениловых сложных эфиров, галогенангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато (изотиоцианато), изоциано, эпоксидов, активированных гидроксилов, олефинов, глицидиловых простых эфиров, карбоксила, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидиловых сложных эфиров, сульфосукцинимидилкарбонатов, малеимидо (малеимидила), этенсульфонила, сложных имидоэфиров, ацетоацетата, галогенацеталя, ортопиридилдисульфида, дигидроксифенильных производных, винилакрилата, акриламида, иодоацетамида и их комбинаций.

Более предпочтительно электрофильные группы, присутствующие в полимере EL-POX, выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, хлорангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато, эпоксидов, активированных гидроксилов, олефинов, карбоксила, сукцинимидилового сложного эфира, сукцинимидилкарбоната, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидилового сложного эфира, сульфосукцинимидилкарбоната, малеимидо, этенсульфонила и их комбинаций. Еще более предпочтительно электрофильные группы, присутствующие в полимере EL-POX, выбирают из групп альдегида, изоцианато, тиоизоцианато, сукцинмидилового сложного эфира, сульфосукцинимидилового сложного эфира, малеимидо и их комбинаций.

Наиболее предпочтительно электрофильные группы, присутствующие в полимере EL-POX, выбирают из групп изоцианато, тиоизоцианато, сукцинимидилового сложного эфира, сульфосукцинимидилового сложного эфира, малеимидо и их комбинаций.

Примеры сложных эфиров сульфоновых кислот, которые могут быть использованы в качестве электрофильных групп, включают мезилат, тозилат, нозилат, трифлат и их комбинации. Примеры олефинов, которые могут быть использованы, включают акрилат, метакрилат, этилакрилат и их комбинации. Примеры групп активированных гидроксилов включают гидроксильные группы, которые были активированы при использовании активатора, выбираемого из п-нитрофенилхлоркарбонатов, карбонилдиимидазолов (например, 1,1-карбонилдиимидазола) и сульфонилхлорида.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления нуклеофильными группами нуклеофильного сшивающего агента являются аминовые группы, а электрофильные группы, содержащиеся в полимере EL-POX, выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров сульфоновых кислот, сложных эфиров фосфоновых кислот, пентафторфениловых сложных эфиров, п-нитрофениловых сложных эфиров, п-нитротиофениловых сложных эфиров, галогенангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато, изоциано, эпоксидов, активированных гидроксилов, глицидиловых простых эфиров, карбоксила, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидиловых сложных эфиров, сульфосукцинимидилкарбонатов, сложных имидоэфиров, дигидроксифенильных производных и их комбинаций.

Примеры сукцинимидильных производных, которые могут быть использованы, включают сукцинимидилглутарат, сукцинимидилпропионат, сукцинимидилсукцинамид, сукцинимидилкарбонат, дисукцинимидилсуберат, бис(сульфосукцинимидил)суберат, дитиобис(сукцинимидилпропионат), бис(2-сукцинимидооксикарбонилокси)этилсульфон и 3,3'-дитиобис(сульфосукцинимидилпропионат). Примеры сульфосукцинимидильных производных, которые могут быть использованы, включают сульфосукцинимидил(4-иодоацетил)аминобензоат, бис(сульфосукцинимидил)суберат, сульфосукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат, дитиобиссульфосукцинимидилпропионат, дисульфосукцинимидилтартрат, бис[2-(сульфосукцинимидилоксикарбонилоксиэтилсульфон)], этиленгликольбис(сульфосукцинимидилсукцинат), дитиобис(сукцинимидилпропионат). Примеры дигидроксифенильных производных включают дигидроксифенилаланин, 3,4-дигидроксифенилаланин (DOPA), допамин, 3,4-дигидроксигидрокоричную кислоту (DOHA), норэпинефрин, эпинефрин и катехин.

Еще более предпочтительно электрофильные группы, содержащиеся в полимере EL-POX, выбирают из групп альдегидов, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сложных имидоэфиров, дигидроксифенильных производных и их комбинаций. Наиболее предпочтительно электрофильные группы выбирают из групп N-гидроксисукцинимидных сложных эфиров, альдегидов, дигидроксифенильных производных и их комбинаций.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления нуклеофильными группами нуклеофильного сшивающего агента являются тиольные группы, а электрофильные группы, содержащиеся в полимере EL-POX, выбирают из групп галогенацеталей, ортопиридилдисульфида, малеимидов, винилсульфона, дигидроксифенильных производных, винила, акрилата, акриламида, иодоацетамида, сукцинимидилового сложного эфира, сукцинимидилкарбоната, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидилового сложного эфира, сульфосукцинимидилкарбоната и их комбинаций. Более предпочтительно электрофильные группы выбирают из групп сукцинимидиловых сложных эфиров, галогенацеталей, малеимидов или дигидроксифенильных производных и их комбинаций. Наиболее предпочтительно электрофильные группы выбирают из групп малеимидов или дигидроксифенильных производных и их комбинаций.

Преимущества настоящего изобретения в особенности хорошо понятны в случае количества электрофильных групп m, которые содержатся в полимере EL-POX, составляющего, по меньшей мере, 13.

Полимер EL-POX, соответствующий настоящему изобретению, в выгодном случае производят из сополимера 2-NHS-функционального 2-оксазолина и 2-алкил-2-оксазолина. 2-NHS-функциональный 2-оксазолин, содержащийся в сополимере, предпочтительно выбирают из функционализованного NHS-сложным эфиром меркаптоалкановой кислоты 2-алкенил-2-оксазолина или 2-NHS-алканоат-2-оксазолина и их комбинаций. Еще более предпочтительно 2-NHS-функциональный 2-оксазолин выбирают из функционализованного NHS-сложным эфиром меркаптоуксусной кислоты 2-бутенил-2-оксазолина, 2-NHS-пропионат-2-оксазолина и их комбинаций.

NHS-сложный эфир может уже присутствовать в мономерах, использующихся во время синтеза полимера, или он может быть введен впоследствии в результате сочетания с функциональным сомономером или в результате неполного гидролиза полимера РОХ с последующим проведением алкилирования или амидирования получающихся в результате вторичных аминовых групп в полимерной цепи. 2-алкил-2-оксазолин предпочтительно выбирают из 2-этил-2-оксазолина, 2-метил-2-оксазолина, 2-пропил-2-оксазолина и их комбинаций. Обычно полимер EL-POX содержит 2-NHS-функциональный 2-оксазолин и 2-алкил-2-оксазолин при молярном соотношении, которое находится в диапазоне от 1:33 до 1:2, более предпочтительно от 1:20 до 1:5.

В соответствии с еще одним выгодным вариантом осуществления полимер EL-POX, соответствующий настоящему изобретению, представляет собой сополимер 2-алкил-2-оксазолина и 2-малеимидофункционализованного 2-оксазолина. Последнее малеимидо-звено может быть введено в результате последующего модифицирования аминовых или кислотных функциональностей боковой цепи или вторичных аминов основной цепи, получающихся в результате неполного гидролиза.

Полимер EL-POX настоящего изобретения в выгодном случае содержит одну или несколько боковых электрофильных групп. Обычно полимер EL-POX содержит от 3 до 50 боковых электрофильных групп в расчете на 100 мономеров, более предпочтительно от 4 до 35 боковых электрофильных групп в расчете на 100 мономеров, еще более предпочтительно, по меньшей мере, от 5 до 20 боковых электрофильных групп в расчете на 100 мономеров.

Как разъяснялось в настоящем документе прежде, в боковой цепи полимера EL-POX может содержаться более, чем одна электрофильная группа. Однако предпочтительно боковые электрофильные группы полимера EL-POX находятся в различных боковых цепях.

Полимер EL-POX, использующийся в соответствии с настоящим изобретением, обычно имеет молекулярную массу в диапазоне от 1000 до 100000 г/моль, более предпочтительно от 5000 до 50000, а наиболее предпочтительно от 10000 до 30000 г/моль.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления n нуклеофильных групп, присутствующих в нуклеофильном сшивающем агенте, являются первичными аминовыми группами.

В одном варианте осуществления изобретения нуклеофильный сшивающий агент, использующийся в сшитом полимере, представляет собой низкомолекулярный полиамин, имеющий молекулярную массу, меньшую чем 1000 г/моль, более предпочтительно меньшую чем 700 г/моль, а наиболее предпочтительно меньшую чем 400 г/моль. Еще более предпочтительно нуклеофильный сшивающий агент выбирают из группы дилизина, трилизина, тетрализина, пентализина, дицистеина, трицистеина, тетрацистеина, пентацистеина, олигопептидов, содержащих два и более аминокислотных остатка, выбираемых из лизина, орнитина, цистеина, аргинина и их комбинаций и других аминокислотных остатков; спермина; трис(аминометил)амина; аргинина и их комбинаций.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения нуклеофильный сшивающий агент, использующийся в сшитом полимере, представляет собой высокомолекулярный полиамин, выбираемый из группы нуклеофильно активированного полимера РОХ (NU-POX), содержащего, по меньшей мере, две аминовые группы; хитозана; производных хитозана (например, дикарбоксидериватизированных полимеров хитозана, описанных в публикации WO 2009/028965), полиэтилениминов; поливиниламина; полиаллиламина; аминфункционализованных поли(мет)акрилатов; полисахаридов, содержащих аминфункциональные фрагменты, таких как поли(галактозамин); стирольных полимеров; полипептидов, содержащих два и более аминокислотных остатка, выбираемых из лизина, орнитина, цистеина, аргинина и их комбинаций и других аминокислотных остатков; и их комбинаций. Одним примером полипептида, который в подходящем для использования случае может быть применен в качестве полипептида, являются альбумин из природного источника или рекомбинант. Еще одним примером высокомолекулярного полиамина, который в подходящем для использования случае может быть применен в качестве нуклеофильного сшивающего агента, является аминфункционализованный полиэтиленгликоль.

Высокомолекулярный сшивающий агент обычно имеет молекулярную массу, составляющую, по меньшей мере, 2000 г/моль, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 10000 г/моль.

Предпочтительно нуклеофильный сшивающий агент не является фармацевтически активным пептидом, содержащим более чем пять, более предпочтительно, более чем два, аминокислотных остатка (в противоположность конъюгатам, описанным в публикации WO 2010/033207). Наиболее предпочтительно сшивающий агент не является фармацевтически активным пептидом. В данном случае термин «фармацевтически активный пептид» обозначает то, что фармацевтически активность пептида была продемонстрирована научно.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления высокомолекулярный полиамин представляет собой полимер NU-POX, содержащий, по меньшей мере, две аминовые группы. Еще более предпочтительно высокомолекулярный полиамин производят из гомополимеров или сополимера цистеаминмодифицированного 2-алкенил-2-оксазолина или 2-трет-бутоксикарбониламиноалкил-2-оксазолина и 2-алкил-2-оксазолина. Цистеаминмодифицированный 2-алкенил-2-оксазолин, содержащийся в сополимере, предпочтительно выбирают из 2-бутенил-2-оксазолина и его комбинаций. 2-алкил-2-оксазолин предпочтительно выбирают из 2-этил-2-оксазолина, 2-метил-2-оксазолина, 2-пропил-2-оксазолина и их комбинаций. Аминовые фрагменты также могут быть введены в результате неполного гидролиза полимера РОХ с последующими проведением алкилирования или амидирования получающихся в результате вторичных аминовых групп в полимерной цепи. Обычно полимер NU-POX содержит цистеаминмодифицированный 2-алкенил-2-оксазолин и 2-алкил-2-оксазолин при молярном соотношении, которое находится в диапазоне от 1:33 до 1:2, более предпочтительно от 1:20 до 1:5.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления n нуклеофильных групп, присутствующих в нуклеофильном сшивающем агенте, являются тиольными (сульфогидрильными) группами.

В одном варианте осуществления изобретения нуклеофильный сшивающий агент, использующийся в сшитом полимере, представляет собой низкомолекулярный политиол, содержащий 2 и более тиольные группы и имеющий молекулярную массу, меньшую, чем 1000 г/моль, более предпочтительно, меньшую, чем 700 г/моль, а наиболее предпочтительно меньшую, чем 400 г/моль. Еще более предпочтительно нуклеофильный сшивающий агент выбирают из группы тримеркаптопропана, этандитиола, пропандитиола, простого 2-меркаптоэтилового эфира, 2,2'-(этилендиокси)диэтантиола, тетра(этиленгликоль)дитиола, пента(этиленгликоль)дитиола, гексаэтиленгликольдитиола; тиолмодифицированного пентаэритрита, дипентаэритрита, триметилолпропана или дитриметилолпропана; олигопептидов, содержащих, по меньшей мере, два цистеиновых звена.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения нуклеофильный сшивающий агент, использующийся в сшитом полимере, представляет собой высокомолекулярный политиол, выбираемый из группы полимера NU-POX, содержащего, по меньшей мере, две тиольные группы; тиолфункционализованных поли(мет)акрилатов; полисахаридов, содержащих тиолфункциональные фрагменты; стирольных полимеров; полипептидов, содержащих две и более тиольные группы.

В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления высокомолекулярный политиол представляет собой полимер NU-POX, содержащий, по меньшей мере, две тиольные группы. Еще более предпочтительно высокомолекулярный политиол представляет собой поли(2-алкил-2-оксазолин), содержащий тиольные концевые группы, которые ввели в результате блокирования концевых групп при полимеризации с многофункциональным инициатором при использовании ксантогената калия с последующим проведением аминолиза с образованием свободных тиольных групп. В альтернативном варианте, тиольные фрагменты вводят в боковые цепи полимера NU-POX в результате сополимеризации мономера, содержащего защищенный тиол, или в результате модифицирования кислотных, аминовых или алкенильных боковых цепей или в результате модифицирования вторичных аминов основной цепи, получающихся в результате неполного гидролиза. 2-алкил-2-оксазолин предпочтительно выбирают из 2-этил-2-оксазолина, 2-метил-2-оксазолина, 2-пропил-2-оксазолина и их комбинаций.

Полимер NU-POX обычно имеет молекулярную массу в диапазоне от 1000 до 100000 г/моль, более предпочтительно от 10000 до 30000 г/моль.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления m электрофильных групп, содержащихся в компоненте EL-POX сшитого полимера, способны вступать в реакцию с n нуклеофильными группами сшивающего агента в условиях окружающей среды и/или физиологических условиях с образованием ковалентных связей. Наиболее предпочтительно электрофильные группы способны вступать в реакцию с нуклеофильными группами с образованием ковалентных связей в условиях окружающей среды. Способность образовывать сшивки при температуре окружающей среды будет в особенности выгодной, если сшивание должно будет проходить «по месту» во время, например, хирургического вмешательства. Обычно при 35°С и 1 атм реакция сшивания между полимером EL-POX и сшивающим агентом завершается в течение 30 минут, предпочтительно в течение 10 минут, более предпочтительно в течение 5 минут, наиболее предпочтительно в течение 2 минут.

Как разъяснялось в настоящем документе прежде, для определенных областей применения выгодным может оказаться, если сшитый полимер будет содержать свободные электрофильные группы, которые не вступали в реакцию с нуклеофильными группами нуклеофильного сшивающего агента. Такой сшитый полимер получают в результате использования полимера EL-POX, содержащего избыточное количество электрофильных групп по отношению к количеству нуклеофильных групп, содержащихся в сшивающем агенте. Таким образом, в одном предпочтительном варианте осуществления соотношение m/n превышает 1,2, более предпочтительно превышает 1,5, наиболее предпочтительно превышает 2,0. Обычно последнее соотношение не превышает 1000, более предпочтительно оно не превышает 200, еще более предпочтительно оно не превышает 50, а наиболее предпочтительно оно не превышает 10.

Непрореагировавшие электрофильные группы в сшитом полимере настоящего изобретения придают полимеру свойства клея для ткани, поскольку данные группы могут вступать в реакцию с нуклеофильными группами (например, аминогруппами и тиольными группами), которые естественным образом присутствуют в ткани. Таким образом, в случае нанесения на ткань сшитого полимера, содержащего непрореагировавшие электрофильные группы, непрореагировавшие электрофильные группы могут вступать в реакцию с нуклеофильными группами ткани, тем самым, создавая прочную адгезию между полимером и тканью.

Свойства клея для ткани сшитого полимера можно очень эффективно контролировать в результате манипулирования с количеством непрореагировавших электрофильных групп в сшитом полимере. В сущности, чем большим будет количество непрореагировавших электрофильных групп, тем более прочной будет адгезия.

Таким образом, в соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения сшитый полимер содержит, в расчете на 100 мономеров, по меньшей мере, 1, более предпочтительно в диапазоне от 2 до 95, еще более предпочтительно от 5 до 70, наиболее предпочтительно от 10 до 50, электрофильных групп, которые содержатся в компоненте EL-POX сшитого полимера, и которые не вступали в реакцию с нуклеофильной группой нуклеофильного сшивающего агента.

В совокупном числе прореагировавших и непрореагировавших электрофильных групп в сшитом полимере непрореагировавшие электрофильные группы предпочтительно составляют 10-95%, более предпочтительно 20-80%, а наиболее предпочтительно 40-60%.

Сшитый полимер обычно получают в результате проведения реакции между полимером EL-POX и нуклеофильным сшивающим агентом при молярном соотношении в диапазоне от 50:1 до 1:1, более предпочтительно в диапазоне от 10:1 до 3:2.

В выгодном случае 3-50%, более предпочтительно 4-35%, а наиболее предпочтительно 5-20%, боковых цепей полимера EL-POX содержат электрофильную группу. Как разъяснялось в настоящем документе прежде, сшитые полимеры, полученные в результате сшивания полимера EL-POX, имеющего определенное количество боковых электрофильных групп, в противоположность сшитому полимеру, который получают в результате сшивания полимера EL-POX, содержащего только концевые электрофильные группы, позволяют добиться нескольких преимуществ, включающих возможность подстраивания характеристик, таких как когезия, механическая прочность, набухаемость, биоразлагаемость и липкость, в намного более широких диапазонах в сопоставлении с тем, что возможно для полимеров, концевые группы которых блокировали при использовании электрофильных групп. В данном отношении необходимо отметить то, что электрофильно активированный полимер PEG, который описывается в большом количестве публикаций предшествующего уровня техники, относящихся к медицинским имплантатам, не содержат каких-либо боковых цепей, которые делают возможным включение боковых электрофильных групп.

Способность (сухого) сшитого полимера набухать при попадании в контакт с водой сильно зависит от уровня сшивания. Чем большим будет сшивание, тем меньшим будет индекс набухания. Предпочтительно полимер содержит, в расчете на 100 мономеров, не более чем 50, более предпочтительно не более чем 20, а наиболее предпочтительно не более чем 10, ковалентных связей, которые образовались в результате проведения реакции между электрофильными группами полимера EL-POX и нуклеофильными группами сшивающего агента. Обычно данное количество ковалентных связей составляет, по меньшей мере, 2 в расчете на 100 мономеров.

Полимер EL-POX, использующийся в настоящем сшитом полимере, обычно имеет молекулярную массу, составляющую, по меньшей мере, 1000 г/моль, более предпочтительно 5000-100000 г/моль, а наиболее предпочтительно 10000-30000 г/моль.

Полимер EL-POX, содержащий боковые электрофильные группы, и полимер NU-POX, содержащий боковые нуклеофильные группы, в подходящем для использования случае могут быть получены в результате проведения катионной полимеризации 2-оксазолиновых мономеров, инициированной при использовании различных электрофильных веществ, например, алкилгалогенидов, сульфоновых сложных эфиров, сильных кислот и других веществ. Производные полимера РОХ, содержащие активированные группы в боковой цепи, могут быть получены непосредственно из 2-оксазолинового мономера, содержащего требуемую группу, или в результате проведения полимераналогичной реакции для предшественников полимера. Получение полимера РОХ, содержащего группы гидроксила, амино, карбоксила, меркапто и альдегида в боковой цепи, описывалось в литературе.

Синтез функциональной группы в концевом положении полимера РОХ, например, описывается у авторов Anna Mero et al. (Synthesis and characterization of poly(2-ethyl 2-oxazoline)-conjugates with proteins and drugs: Suitable alternatives to PEG-conjugates?, Journal of Controlled Release 125 (2008) 87-95).

Полимер EL-POX, использующийся в соответствии с настоящим изобретением, может представлять собой гомополимер или сополимер. Наиболее предпочтительно полимер EL-POX представляет собой сополимер.

Сополимер EL-POX, а именно, амфифильный сополимер, может быть получен по нескольким различным способам. Физически осуществимой, например, является полимеризация 2-оксазолинов, содержащих (защищенную) электрофильную или нуклеофильную группу совместно с гидрофильным или липофильным сомономером. Также возможным является неполный гидролиз полимера РОХ с последующим проведением модифицирования получающихся в результате вторичных аминовых групп в полимере. Еще один тип полимера может быть получен в результате проведения блок-сополимеризации активированных 2-алкил-2-оксазолинов совместно с другими полимерами, такими как полилактиды, поликапролактон или полиэтиленгликоль.

Сополимеры EL-POX, содержащие этильные группы и группы NHS в алкильной боковой цепи, могут быть синтезированы в результате проведения катионной полимеризации 2-этил-2-оксазолина (ЕТОХ) и 2-(3-бутенил)-2-оксазолина (BUTOX) для получения сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина. Данный сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина может быть функционализован при использовании N-гидроксисукцинимидного сложного эфира 3-меркатопропионовой кислоты или в двухстадийном подходе в результате проведения сначала тиол-енового сочетания для меркаптопропионовой кислоты с последующим проведением NHS-активирования для синтеза сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей.

Полимер NU-POX, содержащий этильные группы и аминогруппы (-NH₂) в алкильной боковой цепи, может быть синтезирован подобным образом в результате проведения реакции между сополимером поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина и цистеамином или в результате неполного гидролиза полимера РОХ с последующим проведением модифицирования.

Полимер NU-POX, содержащий этильные и тиольные (-SH) группы в алкильной боковой цепи, может быть получен подобным образом в результате проведения реакции между сополимером поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина и избытком этандисульфида или в результате проведения сополимеризации 2-этил-2-оксазолина совместно с мономером, содержащим защищенную тиольную группу.

В случае получения настоящего сшитого полимера в результате сшивания NHS-активированного полимера EL-POX биоразлагаемость может попадать в диапазон от по существу неразлагаемости до легкой разлагаемости. Биоразлагаемость может быть улучшена в результате включения сложноэфирного соединительного звена, которое является легче гидролизуемым, чем вторичные амиды, получающиеся в результате проведения реакций между NHS-сложным эфиром и аминами. Сложные эфиры медленно гидролизуются в водной среде, в то время как вторичные амиды в основном гидролизуются в результате ферментативного разложения, которое будет очень медленным в сшитой сетке.

Катионная полимеризация делает возможным синтез сополимеров, содержащих предварительно определенное количество активированных групп. Кроме того, катионная полимеризация 2-алкил-2-оксазолина может быть использована для включения большого количества активных групп, поскольку данные активные группы сочетаются с многочисленными алкильными боковыми цепями полимера РОХ. Это опять-таки делает возможным получение высокосшитых полимеров, обладающих превосходными когезионными свойствами, а также выдающимися адгезионными свойствами, в случае наличия у сшитого полимера высокой плотности непрореагировавших электрофильных групп.

В дополнение к этому, катионная полимеризация делает возможным включение различных функциональных групп в боковую цепь и/или в концевое положение, что, тем самым, улучшает универсальность системы полимера РОХ.

Синтез сополимера, содержащего предварительно определенное количество активированных групп в расчете на сополимер, может быть проведен следующим образом: сополимер синтезируют в результате проведения катионной полимеризации мономеров ЕТОХ и BUTOX, как это описывалось прежде, для получения сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина. При функционализации с использованием N-гидроксисукцинимидного сложного эфира 3-меркаптопропионовой кислоты (либо непосредственно, либо в две стадии в результате введения сначала меркаптопропионовой кислоты с последующим проведением NHS-активирования) в результате радикального тиоленового сочетания. Вводят NHS-активированные боковые цепи. В случае первоначального молярного соотношения мономеров ETOX/BUTOX 90/10 уровень процентного содержания реакционно-способных групп в расчете на сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина будет составлять 10%. Увеличение количества мономера BUTOX в первоначальной смеси мономеров ETOX/BUTOX с составом 90/10, в конечном счете, будет в результате приводить к более высокому процентному уровню содержания групп -NHS, то есть большему чем 10%. Точное количество введенных групп NHS можно контролировать при использовании соотношения между мономером и инициатором, которое определяет длину полимера. Например, использование соотношения мономеров ETOX/BUTOX 90/10 и соотношения между мономером и инициатором 100:1 приводит к получению полимеров, содержащих 100 повторяющихся звеньев, включающих 10 групп NHS. В случае изменения соотношения между мономером и инициатором на 200:1 получающийся в результате сополимер будет содержать 20 групп NHS при том же самом соотношении мономеров ETOX/BUTOX. Подобной методике можно следовать и для синтеза полимера РОХ-малеимид, при этом к сополимеру поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина присоединяют тиолмодифицированный малеимид (фуранзащищенный) в результате проведения радикального тиоленового сочетания. Снятие защиты с фуранмалеимида приводит к получению полимера РОХ-малеимид в качестве полимера EL-POX.

Сшитый полимер настоящего изобретения может быть биоразлагаемым или небиоразлагаемым. Предпочтительно полимер является биоразлагаемым.

Один дополнительный аспект изобретения относится к биосовместимому медицинскому изделию, содержащему, по меньшей мере, 1%, предпочтительно, по меньшей мере, 25%, а наиболее предпочтительно 50-100% масс. сухого вещества, сшитого полимера клея для ткани, определенного в настоящем документе прежде. Примеры таких медицинских изделий включают имплантаты, герметики для ткани, клейкую ленту для ткани, клейкую пленку для ткани, материал хирургической нити, стенты с полимерным покрытием и кровоостанавливающие (пористые) материалы.

Полимер EL-POX, сшивающий агент и комбинации из полимера EL-POX и сшивающего агента могут быть получены в форме профиля в результате формования окунанием в раствор или экструдирования горячего расплава, что приводит к получению, например, аморфной пленки или ленты. Реакция между электрофильными группами полимера EL-POX и нуклеофильными группами сшивающего агента в результате приводит к сшиванию, а избыток электрофильных групп делает возможным образование связей между сшитым полимером и тканью. Таким образом, настоящее изобретение делает возможным получение медицинских изделий, которые объединяют когезионные свойства с адгезионными.

Одним очень важным свойством пленок полимера РОХ является то, что при тщательном высушивании они защищают внутреннее пространство от гидролиза. Таким образом, избыток (непрореагировавших) электрофильных групп в полимере EL-POX или в сшитом полимере будет сохранять свою активность при хранении. В случае нанесения медицинского изделия, содержащего непрореагировавшие электрофильные группы, на ткань между данными электрофильными группами и нуклеофильными реагентами, а именно, аминогруппами или тиольными группами, присутствующими в ткани, будет протекать электрофильно-нуклеофильная реакция, что, тем самым, приведет к образованию сшитой внешней сетки (адгезия) в результате ковалентного связывания. В соответствии с этим, медицинское изделие в выгодном случае содержит менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, а наиболее предпочтительно менее чем 1%, воды, в расчете на массу сшитого полимера.

Медицинское изделие предпочтительно также содержит не более, чем ограниченное количество органического растворителя. Предпочтительно изделие содержит менее чем 5%, более предпочтительно менее чем 0,5%, органического растворителя, в расчете на массу сшитого полимера.

Например, в случае ленты для герметизации ткани полимер EL-POX и сшивающий агент могут быть перемешаны при любом соотношении, требуемом при формовании окунанием в раствор или экструдировании горячего расплава. Данный подход делает возможным очень точное тонкое подстраивание свойств, требуемых для клейкой ленты для ткани. В случае высокого количества электрофильных групп в полимере EL-POX и относительно низкого количества нуклеофильных групп, обеспечиваемых сшивающим агентом, когезия получающегося в результате сшитого полимера будет низкой, а адгезия к ткани будет высокой. Естественным образом, физически осуществимым также является и получение клейкой ленты для ткани, характеризующейся высокой когезией и высокой адгезией, в результате объединения относительно высокого количества сшивающего агента с избыточным количеством электрофильных групп в полимере EL-POX.

Один в особенности выгодный вариант осуществления настоящего медицинского изделия представляет собой клейкую ленту для ткани или клейкую пленку для ткани. Настоящее изобретение делает возможным получение ленты или пленки, обладающих превосходными свойствами клея для ткани, вследствие присутствия непрореагировавших электрофильных групп, которые способны вступать в реакцию с нуклеофильными группами, естественным образом, присутствующими в ткани. Кроме того, сшитый полимер настоящего изобретения вследствие своих аморфных свойств и подстраиваемой температуры стеклования делает возможным получение когезионных, гибких и упругих лент и пленок, а также жестких и более твердых материалов, целенаправленно изготавливаемых для конкретных областей применения.

Как разъяснялось в настоящем документе прежде, исключительно выгодным было бы, если бы сшитый полимер, содержащийся в медицинском изделии, находился в аморфном состоянии. Термин «аморфный» относится к материалу, который является твердым, и в котором отсутствует какой-либо дальний порядок в расположениях молекул. Данное отсутствие порядка отличает аморфные твердые вещества от кристаллических твердых веществ.

Кроме того, предпочитается, чтобы сшитый полимер имел бы температуру стеклования, составляющую, по меньшей мере, -50°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 0°С, а наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20°С. Обычно температура стеклования полимера не превышает 120°С.

Клейкая лента для ткани клейкой пленки для ткани настоящего изобретения зачастую обеспечивает достижение преимущества, заключающегося в том, что она может поглощать значительные количества воды, обеспечивая получение когезионного гидрогеля. Поглощение воды может в результате приводить к значительному набуханию изделия. Однако также возможной является и разработка изделия таким образом, чтобы оно значительно не набухало бы при его попадании в контакт с влагой.

В соответствии с одним выгодным вариантом осуществления медицинское изделие не обнаруживает значительного набухания при его попадании в контакт с влагой. Обычно такое медицинское изделие характеризуется индексом набухания, не большим, чем 100%, предпочтительно не большим, чем 30%, а наиболее предпочтительно не большим, чем 10%. Медицинские изделия, характеризующиеся низким индексом набухания, в подходящем для использования случае могут быть использованы при устранении дефектов твердой мозговой оболочки и реконструкции спинного мозга.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления медицинское изделие характеризуется значительным набуханием при допускании поглощения им воды. Обычно такое набухаемое изделие характеризуется индексом набухания 100-1000%. Медицинское изделие, характеризующееся высоким индексом набухания, в подходящем для использования случае может быть применено для остановки крови, например, во время или после хирургического вмешательства.

Индекс набухания определяют в результате регистрации точной массы образца в виде приблизительно 2 г полностью набухшего материала. После этого набухшие материалы погружают в 20 мл фосфатно-солевого буфера и инкубируют в течение 24 часов при 37°С в печи с принудительной подачей воздуха. После этого материал высушивают при использовании бумажного полотенца и взвешивают. Набухание рассчитывают на основании следующей далее формулы:

Индекс набухания, % = (W_t-W_o)/W_o×100,

где:

W_o представляет собой массу до инкубирования набухшего материала; а

W₁ представляет собой массу после инкубирования набухшего материала.

Большее сшивание создает более тугую сетку, которая будет уменьшать набухание. Это может оказаться выгодным в определенных областях применения, например, в случае медицинского изделия в виде имплантата, материала хирургической нити или герметика для ткани, которое используют в тесных местах, в которых набухание геля потенциально может вызвать появление неблагоприятных последствий. В данном случае индекс набухания не превышает 50%, наиболее предпочтительно он не превышает 10%.

Настоящее изобретение делает возможным получение клейкой ленты для ткани или пленки для ткани, обладающих превосходными свойствами без возникновения потребности, например, в опорных слоях. В соответствии с этим, клейкая лента для ткани предпочтительно является однослойной лентой. Подобным образом, клейкая пленка для ткани предпочтительно является однослойной пленкой.

В соответствии с еще одним выгодным вариантом осуществления настоящее медицинское изделие представляет собой имплантат. В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления сшитый полимер, содержащийся в имплантате, обеспечивает наличие матрицы, создающей опору при регенерации ткани. Предпочтительно это биоразлагаемая трехмерная биорассасывающаяся пористая конструкция, обладающая свойствами присоединения к материалу кости и надлежащими механическими свойствами для направления прикрепления клеток и последующего образования ткани. Для восстановления кости конструкция предпочтительно также является и воспринимающей нагрузку в том смысле, что присутствие любого жидкого компонента в имплантате или имплантате, образующемся «по месту», должно выдерживаться по возможности при наименьшем количестве. В данном отношении выгодно, чтобы для придания полимерам EL-POX и NU-POX экструдируемости требовались бы только очень ограниченные количества пластификаторов, подлобных триацетину или воде.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления полимерная сетка, содержащаяся в настоящем имплантате, содержит остеокондуктивные наполнители, подобные материалам по пересадке кости, в том числе аутогенной кости, частицам аутогенной кости, материалу по аллогенной пересадке кости, кадаверной кости человека, материалу по ксенографтной пересадке кости, кости животного, факторам роста, или синтетическим материалам, таким как гидроксиапатит, трикальцийфосфат и биоактивное стекло.

Еще один аспект изобретения относится к набору для получения биосовместимого сшитого полимера настоящего изобретения, при этом упомянутый набор содержит полимер EL-POX и нуклеофильный сшивающий агент, определенные в настоящем документе прежде. Предпочтительно, по меньшей мере, одна из электрофильных групп полимера EL-POX представляет собой боковую электрофильную группу.

Независимо полимер EL-POX и нуклеофильный сшивающий агент могут быть получены в форме жидкости или порошка. В случае получения в порошкообразной форме порошок должен быть легко диспергируемым в жидкости, которая может содержаться в том же самом наборе.

Сшитый полимер, который может быть получен при использовании настоящего набора, может обладать, а может и не обладать свойствами клея для ткани. Для некоторых областей применения выгодным будет являться вариант, если данный набор можно будет использовать для получения сшитого полимера, обладающего свойствами клея для ткани. Таким образом, в выгодном случае полимер EL-POX, содержащийся в настоящем наборе, содержит избыточное количество электрофильных групп по отношению к количеству нуклеофильных групп, содержащихся в нуклеофильном сшивающем агенте. Таким образом, полимер EL-POX и нуклеофильный сшивающий агент могут вступать в реакцию с образованием сшитого полимера клея для ткани, определенного в настоящем документе прежде.

В одном предпочтительном варианте осуществления набор включает раздельно упакованные объемы полимера EL-POX и нуклеофильного агента. Для того чтобы обеспечить прохождение быстрой реакции сшивания между полимером EL-POX и сшивающим агентом, предпочитается получать как полимер EL-POX, так и сшивающий агент в форме жидкости. Более конкретно, предпочитается, чтобы полимер EL-POX содержался бы в первом растворителе при концентрации в диапазоне 1-95% (масс.), и чтобы нуклеофильный сшивающий агент содержался бы во втором растворителе при концентрации в диапазоне 1-95% (масс.).

В соответствии с одним особенно предпочтительном вариантом осуществления первый растворитель и второй растворитель выбирают из воды, полиолов, спиртов (например, этанола или изопропанола) и их комбинаций. Объем, содержащий полимер EL-POX, и/или объем, содержащий сшивающий агент, в выгодном случае содержат полиол, воду или смесь обоих растворителей. Кроме того, последние объемы в подходящем для использования случае могут быть забуферированными. Растворитель (растворители) и буферирующая система, использующиеся в настоящем наборе, в подходящем для использования случае выбирают таким образом, чтобы добиться оптимальной скорости сшивания.

Полиолы, которые в подходящем для использования случае могут быть применены в настоящем наборе, включают глицерин, диацетин, триацетин, сорбит и их комбинации.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления первый растворитель и второй растворитель содержат 5-50% (масс.) воды, более предпочтительно 10-30% (масс.) воды, а наиболее предпочтительно 15-20% (масс.) воды.

Характеристики сшивания «по месту» могут быть улучшены в результате пластифицирования полимера EL-POX и необязательно полимера NU-POX при использовании пластификатора, выбираемого из группы триацетина, глицерина, триэтиламина и их комбинаций. Обычно пластификатор используют при концентрации в диапазоне 1-50%, более предпочтительно 3-15% масс. полимеров EL-POX и/или NU-POX.

Раздельно упакованные объемы полимера EL-POX и нуклеофильного агента в подходящем для использования случае могут содержать рН-модификатор. В соответствии с настоящим изобретением в выгодном случае используют подкислитель для смещения значения рН микросреды объема, содержащего полимер EL-POX, рецептур сшитого полимера EL-POX к более кислотным условиям в присутствии воды или физиологических жидкостей. Термин «значение рН микросреды» относится к значению рН в пределах и в окрестности полимера EL-POX рецептур сшитого полимера EL-POX.

Примеры подкислителей, которые в подходящем для использования случае могут быть применены, включают органические и неорганические компоненты, которые способны высвобождать протоны, например, органическую или неорганическую кислоту, кислотный полимер, например, карбомер, или скрытую кислоту (например, глюконо-δ-лактон). Предпочтительно подкислитель характеризуется значением рК_а при 25°С в диапазоне от 1 до 7, в частности, от 2 до 6,5, более конкретно, от 3 до 6,5.

Значение рН отдельно упакованного объема, содержащего полимер EL-POX, предпочтительно находится в диапазоне 2-7, более предпочтительно 3-6, наиболее предпочтительно 4-5.

Отдельно упакованный объем, содержащий нуклеофильный агент, предпочтительно содержит подщелачиватель, который смещает значение рН микросреды объема, содержащего нуклеофильный агент, к более щелочным условиям в присутствии воды или физиологических жидкостей.

Примеры подходящих для использования подщелачивателей включают раствор аммиака, карбонат аммония, соли щелочных металлов, включающие карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия и карбонат натрия), гидроксид калия, гидроксид натрия и борат натрия (буру) или третичные амины, такие как триэтиламин, триэтаноламин, или другие амины, подобные диэтаноламину и моноэтаноламину.

Предпочтительно подщелачиватель характеризуется значением рК_а при 25°С в диапазоне 8-14, в частности, 8,5-11, более конкретно, от 9 до 11.

Значение рН отдельно упакованного объема, содержащего нуклеофильный агент, предпочтительно находится в диапазоне 7-12, более предпочтительно 8-11, наиболее предпочтительно 9-10.

Раздельно упакованные объемы полимера EL-POX и сшивающего агента в выгодном случае содержатся в средствах дозирования, из которых оба объема могут дозироваться одновременно. Таким образом, два сшивающего агента могут быть доставлены одновременно, и сшитый полимер будет образовываться «по месту». В результате одновременного дозирования двух реагентов и доставки их на место, где должно происходить их сшивание, можно избежать предварительного перемешивания, и преждевременное сшивание эффективно предотвращается. Примеры подходящих для использования средств дозирования включают распылительные дозаторы, шприцы и двойные шприцы. Шприцы в подходящем для использования случае включают статический смеситель, который обеспечивает перемешивание двух реагентов друг с другом при одновременном их выталкивании из упомянутого шприца.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления, по меньшей мере, один из раздельно упакованных объемов содержит визуализующий агент для улучшения визуальных характеристик. Визуализующий агент (например, краситель) отражает или испускает свет при длине волны, детектируемой человеческим глазом. Вследствие включения визуализующего агента пользователям будет легко точно использовать реакционно-способную смесь. Примеры подходящих для использования красителей включают красители FD&C и D&C, такие как FD&C Violet No. 2, FD&C Blue No. 1, FD&C Green No. 6, D&C Green No. 5, D&C Violet No. 2; и натуральные красители, такие как свекольный красный, кантаксантин, хлорофилл, эозин, шафран, кармин, индоцианин зеленый, или цветные красители, обычно встречающиеся в синтетических хирургических нитях. Подобным образом, могут быть использованы красители, такие как флуоресцеин и метиленовый синий. Визуализующий агент может стать, а может и не стать химически связанным с гидрогелем.

В одном альтернативном варианте осуществления набор включает первую биосовместимую тонкую пленку, содержащую полимер EL-POX, и вторую биосовместимую тонкую пленку, содержащую нуклеофильный сшивающий агент. Две пленки в подходящем для использования случае могут быть нанесены после объединения двух пленок поверх друг друга. Пленки в подходящем для использования случае могут быть перфорированы для увеличения их площади удельной поверхности.

Биосовместимая тонкая пленка, содержащая нуклеофильный сшивающий агент, предпочтительно содержит подщелачиватель, определенный в настоящем документе прежде.

В соответствии с еще одним альтернативным вариантом осуществления набор содержит частицы, имеющие средневзвешенный средний диаметр 0,01-1000 мкм, при этом упомянутые частицы включают частицы, содержащие полимер EL-POX, и частицы, содержащие нуклеофильный сшивающий агент. Полимер EL-POX и нуклеофильный сшивающий агент могут содержаться в одних и тех же частицах, или же они могут содержаться в различных частицах в пределах одного и того же порошка.

Вышеупомянутый порошок в подходящем для использования случае может быть применен в качестве кровоостанавливающего порошка, который может храниться в условиях окружающей среды.

Помимо полимера EL-POX и/или нуклеофильного сшивающего агента частицы, содержащиеся в кровоостанавливающем порошке, в подходящем для использования случае могут содержать носитель, предпочтительно растворимый в воде носитель. Примеры носителей, которые в подходящем для использования случае могут быть применены, включают моносахариды, ди- и олигосахариды, такие как лактоза, маннит, трегалоза, эритрит, ксилит, сорбит, мальтит, изомальт, мальтодекстрин, целлобиоза, глюкоза, фруктоза, мальтулоза, лактулоза, мальтоза, гентиобиоза, изомальтоза, лактит, палатинит, дульцит, рибит, сахароза, раффиноза, гентианоза, плантеоза, вербаскоза, стахиоза, мелецитоза, инозит, и полисахариды, такие как декстран, крахмал (амилоза, амилопектин), гликоген, целлюлоза, хитин, альгинаты, каллоза, хризоламинарин, ксилан, арабиноксилан, маннан, фукоидан и галактоманнан, и комбинации данных углеводов. Предпочтительно использующийся носитель имеет температуру стеклования, составляющую, по меньшей мере, 0°С, более предпочтительно, по меньшей мере, 25°С.

Обычно кровоостанавливающий порошок содержит 25-75% (масс.) полимера EL-POX, 25-75% (масс.) нуклеофильного сшивающего агента и 0-50% (масс.) носителя.

Еще один другой аспект изобретения относится к включающему клей для ткани медицинскому изделию, содержащему, по меньшей мере, 1%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, а наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90% масс. сухого вещества, полимера EL-POX, при этом упомянутый полимер EL-POX содержит, по меньшей мере, 2 электрофильные группы, в том числе, по меньшей мере, одну боковую электрофильную группу, при этом упомянутые реакционно-способные группы выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров сульфоновых кислот, сложных эфиров фосфоновых кислот, пентафторфениловых сложных эфиров, п-нитрофениловых сложных эфиров, п-нитротиофениловых сложных эфиров, галогенангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато, изоциано, эпоксидов, активированных гидроксилов, олефинов, глицидиловых простых эфиров, карбоксила, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидиловых сложных эфиров, сульфосукцинимидилкарбонатов, малеимидо, этенсульфонила, сложного имидоэфира, ацетоацетата, галогенацеталя, ортопиридилдисульфида, дигидроксифенильных производных, винилакрилата, акриламида, иодоацетамида и их комбинаций. Электрофильные группы в полимере EL-POX в подходящем для использования случае могут быть выбраны из групп сложных эфиров карбоновых кислот, хлорангидридов кислот, ангидридов, кетонов, альдегидов, изоцианато, тиоизоцианато, эпоксидов, активированных гидроксилов, олефинов, карбоксила, сукцинимидилового сложного эфира, сукцинимидилкарбоната, сукцинимидилкарбаматов, сульфосукцинимидилового сложного эфира, сульфосукцинимидилкарбоната, малеимидо, этенсульфонила и их комбинаций.

Предпочтительно электрофильные группы в полимере EL-POX выбирают из групп альдегидов, сложных имидоэфиров, изоцианато, тиоизоцианато, сукцинимидильных производных, сульфосукцинимидильных производных, дигидроксифенильных производных, галогенацеталей, ортопиридилдисульфида, малеимидов, винилсульфона и их комбинаций.

Еще более предпочтительно электрофильные группы, содержащиеся в полимере EL-POX, выбирают из групп альдегидов, сукцинимидиловых сложных эфиров, сукцинимидилкарбонатов, сукцинимидилкарбаматов, сложных имидоэфиров, дигидроксифенильных производных, галогенацеталей, малеимидов и их комбинаций.

Наиболее предпочтительно электрофильные группы выбирают из группы N-гидроксисукцинимидных сложных эфиров, альдегидов, малеимидов, дигидроксифенильных производных и их комбинаций.

В соответствии с данным конкретным вариантом осуществления изобретения предпочитается, чтобы полимер EL-POX, содержащийся во включающем клей для ткани медицинском изделии, не был бы сшит или был бы сшит только частично. Наиболее предпочтительно, чтобы полимер EL-POX, содержащийся во включающем клей для ткани медицинском изделии, не был бы сшит.

Включающее клей для ткани изделие настоящего изобретения может содержать нуклеофильный сшивающий агент, определенный в настоящем документе прежде. Предпочитается, чтобы количество реакционно-способных нуклеофильных групп, обеспечиваемое благодаря наличию упомянутого сшивающего агента, было бы значительно меньшим, чем количество реакционно-способных электрофильных групп, содержащихся в полимере EL-POX. Таким образом, обеспечивается то, что по завершении реакции сшивания между полимером EL-POX и нуклеофильным сшивающим агентом будут сохраняться достаточные количества электрофильных групп для получения адгезии между сшитым полимером и, например, тканью. Данный выгодный вариант осуществления может быть реализован, например, в результате пластифицирования полимера EL-POX и нуклеофильного сшивающего агента с образованием одной пленки или ленты. До использования в качестве ленты для ткани последняя лента может быть объединена с другой растворимой в воде пленкой, содержащей активатор или жидкость или размазываемую композицию, содержащую активатор.

В соответствии с одним особенно предпочтительным вариантом осуществления включающее клей для ткани медицинское изделие содержит, по меньшей мере, 1%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, а наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 75% масс. сухого вещества, полимера EL-POX и, по меньшей мере, 1%, предпочтительно, по меньшей мере, 50%, а наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 75% масс. сухого вещества, полимера NU-POX. В выгодном случае полимеры EL-POX и NU-POX совместно составляют, по меньшей мере, 75% (масс.), более предпочтительно, по меньшей мере, 95% (масс.), в расчете на сухое вещество, содержащееся во включающем клей для ткани изделии.

Объединенное использование полимеров EL-POX и NU-POX во включающем клей для ткани медицинском изделии обеспечивает достижение преимущества, заключающегося в возможности получения изделия в виде аморфных пленки, ленты или порошка, например, в результате экструдирования расплава.

Одно преимущество, связанное с использованием комбинации из полимеров EL-POX и NU-POX в сшитой форме, заключается в том, что оно делает возможным получение очень гибких пленок или лент, которые легко используются во время хирургического вмешательства. Кроме того, полимеры EL-POX и NU-POX будут быстро вступать в реакцию с образованием сшитого полимера, как только включающим клей для ткани медицинским изделием (например, пленкой или лентой) поглотится вода, что, тем самым, обеспечит получение превосходных свойств герметизации.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления включающее клей для ткани медицинское изделие не содержит какого-либо нуклеофильного сшивающего агента. Полимер EL-POX в подходящем для использования случае может быть внедрен в матрицу других (нереагирующих) пленкообразующих полимеров, в том числе полиоксазолинов, таких как полиэтилоксазолин, полиметилоксазолин или полипропилоксазолин. Предпочтительно клейкое медицинское изделие, соответствующее данному варианту осуществления, содержит 10-95%, более предпочтительно 30-80%, а наиболее предпочтительно 50-70%, полимера EL-POX, в расчете на массу сухого вещества. Другие пленкообразующие полимеры предпочтительно составляют 5-90%, более предпочтительно 20-70%, а наиболее предпочтительно 30-50%, в расчете на сухое вещество, содержащееся в клейком медицинском изделии.

Полимер EL-POX, содержащийся во включающем клей для ткани медицинском изделии, предпочтительно содержит, по меньшей мере, 2 электрофильные группы в расчете на 100 мономеров, более предпочтительно, по меньшей мере, 5 электрофильных групп в расчете на 100 мономеров, еще более предпочтительно 10-80 электрофильных групп в расчете на 100 мономеров, а наиболее предпочтительно 10-50 электрофильных групп в расчете на 100 мономеров.

Примеры включающих клей для ткани медицинских изделий, которые охватываются настоящим изобретением, включают клейкую ленту для ткани, герметик для ткани, кровоостанавливающий пористый материал и имплантаты.

Медицинские изделия в форме ленты или пленки в подходящем для использования случае могут содержать полимерную матрицу, содержащую полимер EL-POX и нерастворимую в воде несущую мембрану. Использование несущей мембраны или пленки обеспечивает то, что полимер EL-POX не будет индуцировать нежелательную адгезию, поскольку будет предотвращаться ковалентное присоединение к окружающей ткани. Несущая мембрана может быть изготовлена из любого подходящего для использования биосовместимого полимера. Предпочтительно несущую мембрану изготавливают из биосовместимого полимера, содержащего первичные амины, поскольку они будут ковалентно соединяться с полимером EL-POX.

Сшитый полимер, соответствующий настоящему изобретению, полимер EL-POX, а также полимер NU-POX в выгодном случае могут содержать противомикробное средство, ковалентно связанное с одним оксазолиновым звеном, содержащимся в них. Более предпочтительно сшитый полимер или полимер EL-POX содержат противомикробное средство, которое является ковалентно связанным с оксазолиновыми звеньями через амидную или имидную группу. Примеры противомикробных средств включают аминофенолы, аминокрезол, аминорезорцин и аминонафтол. Противомикробное средство в подходящем для использования случае может быть связано с полимером РОХ через спейсерную группу, такую как алкилен, оксиалкилен или силикон. В результате ковалентного связывания противомикробного средства с полимером РОХ может быть обеспечено то, что противомикробное средство будет медленно высвобождаться во время биоразложения полимера.

Один дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения предлагает композицию, содержащую клейкую пленку, содержащую:

- полимерный материал, выбираемый из полимера EL-POX, производного из полимера EL-POX, биосовместимого, ковалентно сшитого полимера, соответствующего настоящему изобретению, и их комбинаций; и

- одно или несколько дигидроксифенилаланиновых (DHP) производных.

Производные DHP предпочтительно выбирают из 3,4-дигидроксифенилаланина (DOPA), допамина, 3,4-дигидроксигидрокоричной кислоты (DOHA), катехина и их комбинаций.

Обычно клейкая пленка содержит, по меньшей мере, 1%, более предпочтительно, по меньшей мере, 25%, наиболее предпочтительно 50-100%, полимерного материала, в расчете на массу сухого вещества.

Уровень содержания соединения DHP в клейкой пленке обычно находится в диапазоне 10-95%, более предпочтительно 20-80%, а наиболее предпочтительно 40-60% масс. сухого вещества.

Уровень содержания воды в клейкой пленке предпочтительно не превышает 5% (масс.), более предпочтительно он не превышает 1% (масс.).

Композиция в подходящем для использования случае может, кроме того, сдержать один или несколько компонентов добавок, выбираемых из наполнителей, окислителей, сшивающих агентов, микрогелей, дополнительных полимеров, лекарственных средств и других терапевтических средств.

Клейкая пленка может состоять из одного слоя, или она может быть образована из множества слоев.

Реакция между реагирующими с тканью электрофильными группами и функциональными группами на поверхности ткани может варьироваться при изменении значения рН. Поэтому предпочтительными могут оказаться буферирование поверхности ткани непосредственно перед использованием или более предпочтительно включение буфера в изделие, содержащее ковалентно сшитый полимер, содержащий реакционно-способные электрофильные группы, и/или полимер EL-POX. В случае такого изделия, например, в виде клейкой пленки или ленты выгодным может оказаться включение буфера в слой пленки или ленты, находящийся в контакте с тканью. Адгезия таких изделий может быть улучшена в результате буферирования поверхности ткани изделия при использовании буфера, характеризующегося значением рН в диапазоне 9,0-12,0, в особенности 9,5-11,5.

Медицинские изделия, соответствующие настоящему изобретению, в выгодном случае могут быть использованы в широком спектре хирургических областей применения. Примеры данных хирургических областей применения обобщенно представлены ниже.

В наборы или медицинские изделия, описанные в настоящем документе выше, в подходящем для использования случае могут быть внедрены газовые пузырьки, имеющие полимерное покрытие, которые исполняют функцию ультразвукового контрастирующего агента. Газовые пузырьки, имеющие полимерное покрытие, производят свои контрастные свойства от большого рассогласования акустического сопротивления между кровью и газом, содержащимся в ней. Примеры полимеров, которые могут быть использованы для нанесения покрытия на данные газовые пузырьки, включают полилактид, полигликолид, поликапролактон, сополимеры полилактида и полигликолида, сополимеры лактида и лактона, полисахарид, полиангидрид, полистирол, полиалкилцианоакрилат, полиамид, полифосфазен, поли(метилметакрилат), полиуретан, сополимеры метакриловой кислоты и акриловой кислоты, сополимеры гидроксиэтилметакрилата и метилметакрилата, сложные полиэфиры, такие как поликарбонаты, и белок. Предпочтительными полимерами являются те, которые являются биосовместимыми и/или биоразлагаемыми. В одном предпочтительном варианте осуществления полимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).

В альтернативном варианте, полимер EL-POX, полимер NU-POX или сшитый полимер могут быть получены таким образом, чтобы в них были бы захвачены газовые пузырьки. Предпочтительно газ образуется «по месту» в результате прохождения реакции между рН-модификатором (с рецептурой, составляемой в фазе EL-POX) и основанием, высвобождающим диоксид углерода, (с рецептурой, составляемой в фазе NU-POX). Еще более предпочтительно рецептуру рН-модификатора и основания, высвобождающего диоксид углерода, составляют в объединенной фазе полимер NU-POX/полимер EL-POX, в которой рН-модификатор вводится в действие, уменьшая значение рН при попадании в контакт с водой или физиологическими жидкостями.

Изобретение, кроме того, иллюстрируется при использовании следующих далее неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Амфифильные сополимеры EL-POX, содержащие этильные группы и группы NHS в алкильной боковой цепи, синтезировали в результате проведения катионной полимеризации 2-этил-2-оксазолина (ЕТОХ) и 2-(3-бутенил)-2-оксазолина (BUTOX) для получения сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина.

Данный сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина функционализировали по двухстадийному подходу в результате проведения сначала тиол-енового сочетания с меркаптопропионовой кислотой с последующим активированием при использовании NHS для синтеза сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей. Первоначальное молярное соотношение мономеров ETOX/BUTOX составляло 90/10, и поэтому процентный уровень содержания реакционно-способных групп в расчете на сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина составлял 10%, как это разъяснялось прежде.

Количество данного сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, в 84,3 мг растворяли в 150 мкл (абсолютного) этанола и перемешивали со 150 мкл смеси из воды, этанола и триэтиламина (1:1:1 (об./об./об.)), содержащей 9,5 мг трилизинтриацетата. Объединенная жидкая смесь (приблизительно 300 мкл при содержании 28% (масс.) полимера и соотношении NHS-амин 1:1,25) превращалась в сшитую сетку (гель) в течение периода времени в диапазоне от 30 до 45 секунд.

Пример 2

Сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина, активированный при использовании NHS-боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 1.

Количество данного сополимера поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, в 300 мг растворяли в 750 мкл (абсолютного) этанола и добавляли 150 мкл трилизинтриацетата (10 мг) в смеси этанол/вода при составе 50/50 (об./об.), содержащей приблизительно 10 мкл триэтиламина.

Разрывающее внутреннее давление для данной рецептуры подвергали испытанию следующим образом. Вкратце, свежую бычью твердую мозговую оболочку рассекали на срезы ткани, имеющие подходящий для использования размер. В твердой мозговой оболочке делали круглый разрез в 3 мм, а после этого ее фиксировали в бюретке таким образом, чтобы моделированная физиологическая жидкость могла бы быть продавлена через круглый разрез при измеримом давлении.

Рецептуру, содержащую активный сополимер РОХ, высушивали до получения аморфной ленты при использовании вакуума при комнатной температуре и переводили на зафиксированную твердую мозговую оболочку для получения мембраны. По истечении нескольких минут давление моделированной физиологической жидкости увеличивали до того значения, когда мембрана лопается (разрывающее внутреннее давление). Разрывающее внутреннее давление было установлено равным 75 мм рт.ст. Соотношение NHS/амин в данной пленке составляет 2,7:1.

Сравнительный пример А

Повторяли эксперимент, описанный в примере 2, (при использовании той же самой твердой мозговой оболочки) за исключением того, что на этот раз пленка состояла из пленки полиэтилоксазолина, не активированного при использовании боковых цепей. На этот раз разрывающее внутреннее давление было установлено равным приблизительно 15 мм рт.ст.

Данные результаты демонстрируют то, что включение в сополимер поли[2-(этил/3-бутенил)]-2-оксазолина реакционно-способных сшивающих групп, таких как NHS, значительно увеличивает прочность адгезии между лентой и коллагеном бычьей твердой мозговой оболочки.

Пример 3

Амфифильные сополимеры EL-POX, содержащие этильные группы и группы NHS в алкильной боковой цепи, синтезировали в результате проведения контролируемого кислотного гидролиза аквазоля 50 (поли(2-этил-2-оксазолина) (PEtOx), Mw 50000) для получения сополимера поли[2-этил-2-оксазолина/этиленимина] (PEtOx-PEI), в котором гидролизовали 6% от первоначальных 2-этилоксазолиновых звеньев.

Данный сополимер поли[2-этил-2-оксазолина/этиленимина] функционализировали по трехстадийному подходу в результате проведения сочетания для метилсукцинилхлорида в присутствии триэтиламина с последующим гидролизом метилового сложного эфира при использовании гидроксила лития и следующим затем активированием полученных карбокислотных фрагментов при использовании NHS в присутствии этилендихлорида для синтеза сополимера поли(2-этил/NHS-сложный эфир-этил)-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей. Конечную функционализацию сополимера при использовании NHS определили по методу спектроскопии в УФ-видимом диапазоне составляющей 4,4%.

Количество данного сополимера поли(2-этил/NHS-сложный эфир-этил)-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, в 15 мг растворяли в 217 мкл (абсолютного) этанола и перемешивали с 16 мкл смеси из воды, этанола и триэтиламина (1:1:1 (об./об./об.)), содержащей 1,0 мг трилизина. Объединенная жидкая смесь (приблизительно 230 мкл при содержании ~6,5% (масс.) полимера и соотношении NHS-амин 1,01:1,00) превращалась в сшитую сетку (гель) в течение 60 секунд при комнатной температуре.

Пример 4

Сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированный при использовании NHS-боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 3.

Количество данного сополимера поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, в 410 мг растворяли в 8,25 мл (абсолютного) этанола и добавляли раствор, содержащий трилизин (5 мг) в смеси из 23 мкл этанола, 10 мкл воды и 10 мкл триэтиламина. Соотношение NHS:амин у данной пленки составляет 5,5:1.

Разрывающее внутреннее давление для данной рецептуры подвергали испытанию в соответствии с примером 2. Вместо свежей бычьей твердой мозговой оболочки использовали бычью брюшную полость.

Рецептуру, содержащую активный сополимер РОХ, высушивали до получения аморфной ленты при 40 градусах Цельсия и переводили на зафиксированную брюшную полость для получения мембраны. По истечении нескольких минут давление моделированной физиологической жидкости увеличивали до того значения, когда мембрана лопается (разрывающее внутреннее давление). Размывающее внутреннее давление было установлено равным 11 мм рт.ст.

Сравнительный пример В

Аморфную ленту, полученную тем же самым образом, как описано в примере 4, при соотношении NHS:амин, составляющем 1:1, переводили на зафиксированную брюшную полость для получения мембраны. По истечении нескольких минут давление моделированной физиологической жидкости увеличивали до того значения, когда мембрана лопается (разрывающее внутреннее давление). Размывающее внутреннее давление было установлено равным 3,7 мм рт.ст., что свидетельствует о важности наличия избытка электрофильных групп для обеспечения получения свойств клея для ткани.

Сравнительный пример С

Повторяли эксперимент на «разрывающее внутреннее давление», описанный в примере 4, при использовании пленки (ленты), состоящей из пленки не активированного при использовании боковых цепей аквазоля 50 (поли(2-этил-2-оксазолина) (PEtOx), Mw 50000). Для данного эксперимента разрывающее внутреннее давление было установлено равным приблизительно 2,6 мм рт.ст. При попадании в контакт с водой данная пленка начинает растворяться.

Данный результат демонстрирует то, что включение в сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина реакционно-способных сшивающих групп, таких как NHS, значительно увеличивает прочность адгезии между лентой и коллагеном бычьей брюшной полости.

Пример 5

Аморфную ленту, полученную тем же самым образом, как и описанный в примере 4, но только при использовании сополимера поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, переводили на зафиксированную брюшную полость для получения мембраны. По истечении нескольких минут давление моделированной физиологической жидкости увеличивали до того значения, когда мембрана лопается (разрывающее внутреннее давление). Разрывающее внутреннее давление было установлено равным 3,7 мм рт.ст. При контакте с водой данная пленка также начинает растворяться.

Адгезия данной ленты была превосходной. Вследствие отсутствия нуклеофильного сшивающего агента лимитирующим фактором являлась когезия, что приводило к получению умеренно низкого разрывающего внутреннего давления (пленка разрывалась). Когезия данной клейкой ленты может быть улучшена, например, в результате объединения сополимера с гидрофобной опорой.

Пример 6

Сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированный при использовании NHS-боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 3.

Активированный при использовании аминовых боковых цепей сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина (NU-POX) синтезировали в результате проведения контролируемого кислотного гидролиза аквазоля 50 (поли(2-этил-2-оксазолина) (PEtOx), Mw 50000) для получения сополимера поли[2-этил-2-оксазолина/этиленимина] (PEtOx-PEI), в котором гидролизовали 12% от первоначальных 2-этилоксазолиновых звеньев.

Данный сополимер поли[2-этил-2-оксазолина/этиленимина] функционализировали по двухстадийному подходу в результате проведения сначала сочетания для метилсукцинилхлорида в присутствии триэтиламина с последующим проведением реакции между полученной боковой цепью метилового сложного эфира и этилендиамином для получения сополимера поли(2-этил/аминоэтиламидэтил)-2-оксазолина, активированного при использовании аминовых боковых цепей.

Раствор, содержащий данный полимер NU-POX (3,4 мг) в 250 мкл боратного буфера (0,1 моль/л, рН 8,5) добавляли к раствору сополимера поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, (10,0 мг), растворенного в 100 мкл Н₂О. Объединенная жидкая смесь (приблизительно 350 мкл при содержании ~4% (масс.) полимера и соотношении NHS-амин 1,01:1,00) превращалась в сшитую сетку (гель) в течение 20 секунд при комнатной температуре.

Пример 7

Сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированный при использовании NHS-боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 3.

Сополимер поли(2-этил/аминоэтиламидэтил)-2-оксазолина, функционализованный при использовании аминовых боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 6.

Количество данного сополимера поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина, активированного при использовании NHS-боковых цепей, в 266 мг растворяли в 1,33 мл (абсолютного) этанола и добавляли раствор, содержащий полимер NU-POX (18,4 мг) в смеси из 822 мкл (абсолютного) этанола и 27 мкл триэтиламина. Раствор, содержащий активные сополимеры РОХ, высушивали до получения аморфной ленты при 40 градусах Цельсия и переводили на зафиксированную брюшную полость для получения мембраны. Разрывающее внутреннее давление для данной рецептуры определяли в соответствии с описанием в примере 4. Соотношение NHS:амин в данной пленке составляет 5,5:1.

По истечении нескольких минут давление моделированной физиологической жидкости увеличивали до того значения, когда мембрана лопается (разрывающее внутреннее давление). Разрывающее внутреннее давление было установлено равным 23 мм рт.ст., что является значительно большим, чем разрывающее внутреннее давление 2,6 мм рт.ст. в эталонном эксперименте, описанном в примере 5.

Данные результаты опять-таки демонстрируют то, что включение в сополимер поли[2-(этил/NHS-сложный эфир-этил)]-2-оксазолина реакционно-способных сшивающих групп, таких как NHS, значительно увеличивает прочность адгезии между лентой и коллагеном бычьей брюшной полости. Адгезия данной ленты была превосходной. Вследствие нуклеофильного сшивающего агента (NU-POX) когезия была хорошей, что приводило к относительно высокому разрывающему внутреннему давлению. При возникновении внутреннего разрыва пленка, собственно, не разрывалась в том смысле, что в данном случае лимитирующим фактором была потеря адгезии, а не потеря когезии.

Пример 8

Сополимер поли(2-этил/аминоэтиламидэтил)-2-оксазолина, активированный при использовании аминовых боковых цепей, синтезировали в соответствии с описанием в примере 6. Данный полимер NU-POX превращали в полимер EL-POX в результате проведения реакции между амином и малеиновым ангидридом для получения сополимера поли(2-этил/малеимидэтиламидэтил)-2-оксазолина, активированного при использовании малеимидных боковых цепей.

Тиолдериватизированный полиэтиленгликолевый полимер (замещенный четырехлучевой полимер PEG) синтезировали из аминдериватизированного полиэтиленгликолевого (PEG) полимерного компонента, состоящего пентаэритритполиэтиленгликольэфиртетраамина на основе простого эфира. Аминовые группы подвергали сочетанию с N-гидроксисукцинимидным сложным эфиром S-ацетилтиогликолевой кислоты. После удаления ацетильной защитной группы тиола получали тиолзамещенный четырехлучевой полимер PEG.

Количество сополимера поли[2-(этил/малеимидэтиламидэтил)]-2-оксазолина, активированного при использовании малеимидных боковых цепей, в 17,5 мг растворяли в 100 мкл (абсолютного) этанола и перемешивали со 102 мкл смеси из воды и триэтиламина (100:2 (об./об.)), содержащей 32 мг тиолзамещенного четырехлучевого полимера PEG-тиола. Объединенная жидкая смесь (приблизительно 200 мкл при содержании 25% (масс.) полимера и соотношении малеимид-амин 3:2) превращалась в сшитую сетку (гель) в течение 20 секунд при комнатной температуре.

Реферат

Изобретение относится к биосовместимому с клеем для ткани, ковалентно сшитому полимеру, набору для получения сшитого полимера, а также к медицинскому изделию и биосовместимому медицинскому изделию. Набор для получения биосовместимого сшитого полимера содержит электрофильно активированный полиоксазолин (EL-POX) и нуклеофильный сшивающий агент, которые не являются идентичными. Полимер EL-POX имеет молекулярную массу, составляющую, по меньшей мере, 5000 г/моль, и содержит m электрофильных групп. Нуклеофильный сшивающий агент содержит n нуклеофильных групп. При этом m электрофильных групп способны вступать в реакцию с n нуклеофильными группами с образованием ковалентных связей, где m≥2, n≥2, a m+n≥5. По меньшей мере, одна из m электрофильных групп представляет собой боковую электрофильную группу. Количество электрофильных групп m может быть, по меньшей мере, 13. Полимер EL-POX содержит избыточное количество электрофильных групп по отношению к количеству нуклеофильных групп. Ковалентно сшитый полимер содержит свободные электрофильные группы, которые не вступали в реакцию с нуклеофильными группами сшивающего агента. Биосовместимое медицинское изделие содержит, по меньшей мере, 1 мас.% вышеуказанного ковалентно сшитого полимера и представляет собой имплантат, герметик для ткани, клейкую ленту для ткани, клейкую пленку для ткани, материал для хирургической нити, стент с полимерным покрытием, кровоостанавливающий (пористый) материал. При этом клейкая лента и клейкая пленка включают клей для ткани. Изобретение позволяет получить биоразлагаемый полимер, обладающий превосходной пленкообразующей способностью, и хорошими характеристиками имплантата и/или

Формула