Пленки на основе плазмы и способы их получения и использования - RU2018146094A

1. Способ получения гибкой пленки на основе плазмы, включающий стадии:

(a) смешивания плазмы крови с более чем 2 Международными единицами (IU) тромбина на миллилитр (мл) указанной плазмы и/или примерно с 0,65-1,3 мг ионов кальция на миллилитр (мл) указанной плазмы, чтобы вызвать свертывание указанной плазмы, где указанная плазма содержится в форме для формования; и

(b) поддерживания указанной плазмы в указанной форме для формования в течение времени, необходимого для свертывания плазмы и формирования указанной пленки, где в течение указанного времени или в конце его к указанной плазме в указанной форме для формования прикладывается давление.

2. Способ получения гибкой пленки на основе плазмы, включающий стадии:

(a) смешивания плазмы крови с активатором системы коагуляции, чтобы вызвать свертывание указанной плазмы, где указанная плазма содержится в форме для формования; и

(b) поддержания указанной плазмы в указанной форме для формования в течение времени необходимого для свертывания плазмы и формирования пленки, где в течение указанного времени или в конце его к плазме в форме для формования прикладывается давление в пределах примерно от 0,3 до 125 фунтов на квадратный дюйм (фунт/кв. дюйм) (0,2-7,8 кг/кв. см) для формирования пленки.

3. Способ по п.1 или 2, где указанное давление находится в пределах примерно от 30 до 95 фунт/кв. дюйм (1,9-5,9 кг/кв. см) или от 30 до 56 фунт/кв. дюйм (1,9-3,5 кг/кв. см), или от 40 до 50 фунт/кв. дюйм (2,5-3,1 кг/кв. см), или от 40 до 45 фунт/кв. дюйм (2,5-2,8 кг/кв. см), или 44 фунт/кв. дюйм (2,7 кг/кв. см).

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанное давление прикладывается только в течение части времени необходимого для свертывания плазмы, например, в течение 30-120 секунд, например, в течение 45-85 секунд, например, в течение 50-70 секунд, например, в течение 60 секунд.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанное время, необходимое для свертывания плазмы, находится в пределах примерно от 5 до 20 минут от смешивания указанного активатора системы коагуляции с указанной плазмой, или примерно от 10 до 20 минут, или примерно от 12 до 18 минут, или составляет 15 минут.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанное давление прикладывается примерно через 5-20 минут после смешивания указанного активатора системы коагуляции с указанной плазмой или примерно через 10-20 минут, или примерно через 12-18 минут, или примерно через 15 минут.

7. Способ по любому из пп.2-6, где указанный активатор системы коагуляции выбирается из одного или нескольких элементов из группы, состоящей из: тромбина и тромбиноподобных активаторов коагуляции; кальция; преобразователей фибриногена в фибрин; фосфолипидов; фосфатидилхолина; тканевого фактора; диатомовой земли; цеолитов; каолина; Фактора VIIa и Фактора Xa.

8. Способ по п.7, где указанный активатор системы коагуляции представляет собой тромбин и/или кальций.

9. Способ по любому из п.7 или 8, где указанная плазма смешивается примерно с 0,1-10 Международными единицами (IU) тромбина на миллилитр (мл) указанной плазмы и/или примерно с 0,65-1,3 мг ионов кальция на миллилитр (мл) указанной плазмы.

10. Способ по п.9, где указанная плазма смешивается примерно с 0,1-7 IU тромбина на мл указанной плазмы или примерно с 0,15-6 IU тромбина на мл указанной плазмы, или примерно с 1-5 IU тромбина на мл указанной плазмы, или примерно с 2-4 IU тромбина на мл указанной плазмы, или примерно с 2,5-3,5 IU тромбина на мл указанной плазмы, или примерно с 2,9-3,1 IU тромбина на мл указанной плазмы.

11. Способ по п.1, где указанная плазма смешивается с более чем 2 IU тромбина на мл плазмы, например, примерно с 2-4 IU тромбина на мл указанной плазмы или примерно с 2,5-3,5 IU тромбина на мл указанной плазмы, или примерно с 2,9-3,1 IU тромбина на мл указанной плазмы.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанные стадии смешивания и поддержания указанной плазмы осуществляют в диапазоне температур от комнатной температуры примерно до 40°C или от 36 до 38°C или при 37°C.

13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанное давление прикладывают к указанной плазме в указанной форме для формования с помощью пластины для формирования указанной пленки, предпочтительно, указанная пластина прижимается к указанной плазме в указанной форме для формования с помощью пневматического пресса.

14. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий стадию:

(c) удаления избытка жидкости из указанной формы для формования, предпочтительно, избыточная жидкость экструдируется из указанной свернувшейся или сворачивающейся плазмы, когда прикладывается указанное давление, предпочтительно, избыточная жидкость удаляется с помощью системы удаления жидкости, необязательно выбранной из: системы отсоса, такой как система вакуумного отсоса; и системы, содержащей материалы адсорбенты, такие как впитывающие ткани, полотенца, мембраны или гели.

15. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий стадию:

(d) сушки указанной пленки на основе плазмы, предпочтительно, при комнатной температуре и/или в условиях отрицательного давления, например, в ламинарном боксе или вакуумной установке, или при повышенной температуре, например, в печи.

16. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанная пленка дополнительно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент, предпочтительно, указанный агент однородно распределяется в указанной пленке или наносится на указанную пленку местным образом.

17. Способ по п.16, где указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент выбирается из группы, состоящей из: антибиотических агентов; противовоспалительных агентов; противоинфекционных агентов; факторов роста; хемокинов; иммуномодуляторов; ранозаживляющих агентов; активаторов системы коагуляции; анти-коагуляционных агентов; противоспаечных агентов; антифибринолитических агентов; пенициллина; серебра; хлоргексидина; хемокинов, полученных из стромальных клеток; фактора 1 альфа, полученного из стромальных клеток; фактора 1 бета, полученного из стромальных клеток; фибриногена; фактора VIIa; CXCL-12; гепарина; апротинина; транексамовой кислоты; неионных поверхностно-активных веществ; Pluronic F68; TWEEN 80; ингибиторов COX-2 и нимесулида.

18. Способ по п.16 или 17, в котором, когда указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент однородно распределяется в указанной пленке, указанная стадия смешивания указанной плазмы крови с указанным тромбином и/или кальцием или с указанным активатором системы коагуляции включает также смешивание указанной плазмы с указанным, по меньшей мере, одним фармацевтически активным агентом с получением смеси для свертывания при условии, что этот указанный агент не может представлять собой антикоагуляционный агент.

19. Способ по п.18, в котором указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент может составлять до 5% от общей массы указанной смеси для свертывания, например, до 2%, предпочтительно, в пределах между 1 и 2%.

20. Способ по п.16 или 17, в котором, когда указанный, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент наносится местным образом на указанную пленку, указанный агент может необязательно наноситься с помощью нанесения покрытия распылением, сушки распылением, нанесения кистью и/или пропитки, указанный агент может необязательно представлять собой смесь белков, содержащих активаторы системы коагуляции, такую как плазма.

21. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка может содержать несколько слоев пленки, полученных посредством последовательного повторения стадий способов по любому из предыдущих пунктов в указанной форме для формования с формированием многослойной пленки на основе плазмы, где каждый отдельный слой пленки может необязательно не содержать или содержать одинаковые или различные фармацевтически активные агенты.

22. Способ по п.19 или 20, в котором несколько фармацевтически активных агентов могут наноситься местным образом одновременно или последовательно.

23. Способ по п.21, в котором

(i) первый фармацевтически активный агент наносится местным образом на указанную пленку, необязательно, посредством сушки распылением,

(ii) затем разделительный слой наносится на указанный первый агент, нанесенный местным образом, и

iii) второй фармацевтически активный агент наносится местным образом на указанный разделительный слой.

24. Способ по п.23, в котором указанный первый фармацевтически активный агент представляет собой фибриноген, указанный разделительный слой содержит крахмал, необязательно, желатинизированный крахмал, и указанный второй фармацевтически активный агент представляет собой тромбин.

25. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором степень поперечной сшивки между фибриновыми полимерами указанной пленки влияет на скорость деградации указанной пленки, при этом высокая степень поперечной сшивки коррелирует с медленной деградацией, и при этом низкая степень поперечной сшивки коррелирует с быстрой деградацией.

26. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором степень поперечной сшивки между фибриновыми полимерами указанной пленки влияет на время высвобождения фармацевтически активных агентов, однородно распределенных в указанной пленке, при этом высокая степень поперечной сшивки коррелирует с более продолжительными временами высвобождения, и при этом низкая степень поперечной сшивки коррелирует с меньшими временами высвобождения.

27. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная стадия смешивания указанной плазмы крови с указанным тромбином и/или кальцием или с указанным активатором системы коагуляции также включает смешивание указанной плазмы с агентом, повышающим степень поперечной сшивки между фибриновыми полимерами, генерируемой в ходе свертывания указанной плазмы, предпочтительно, указанный агент представляет собой хлорид кальция.

28. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная плазма крови представляет собой плазму крови животного или человека.

29. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная плазма представляет собой свежезамороженную плазму (FFP) или плазму, не содержащую патогенов.

30. Способ по п.29, в котором указанную плазму, не содержащую патогенов, подвергают обработке дезактивации вирусов, предпочтительно, обработке растворителем/детергентом (S/D обработке), и/или ее пастеризуют, и/или облучают и/или подвергают нанофильтрации.

31. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка на основе плазмы имеет содержание воды примерно 3-6% масс. или примерно 4-5% масс., или примерно 4% масс.

32. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка имеет толщину в пределах примерно от 0,005 до 0,1 мм или примерно от 0,005 до 0,09 мм, или примерно от 0,0075 до 0,08 мм, или примерно от 0,01 до 0,08 мм, или примерно от 0,01 до 0,07 мм, или примерно от 0,015 до 0,065 мм, или примерно от 0,02 до 0,06 мм, или примерно от 0,02 до 0,055 мм, или примерно от 0,02 до 0,05 мм, или примерно от 0,02 до 0,04 мм, или примерно от 0,02 до 0,03 мм, или примерно 0,01 мм, или примерно 0,02 мм, или примерно 0,03 мм, или примерно 0,04 мм, или примерно 0,05 мм, или примерно 0,06 мм.

33. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная гибкая пленка отличается количеством складываний, по меньшей мере, 1, например, по меньшей мере, 2, например, по меньшей мере, 3, например, по меньшей мере, 4, например, по меньшей мере, 5.

34. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная гибкая пленка отличается стойкостью при складываниях, по меньшей мере, 10, например, по меньшей мере, 20, например, по меньшей мере, 30, например, по меньшей мере, 40, например, по меньшей мере, 50, например, по меньшей мере, 60, например, по меньшей мере, 70, например, по меньшей мере, 80, например, по меньшей мере, 90, например, по меньшей мере, 100.

35. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная гибкая пленка отличается разрывным давлением примерно 50-1000 мм. рт. ст. или примерно 100-1000 мм. рт. ст., или примерно 100-800 мм. рт. ст., или примерно 100-600 мм. рт. ст., или примерно 100-500 мм. рт. ст., или примерно 100-450 мм. рт. ст., или примерно 140 мм. рт. ст., или примерно 150 мм. рт. ст., или примерно 175 мм. рт. ст., или примерно 200 мм. рт. ст., или примерно 225 мм. рт. ст., или примерно 250 мм. рт. ст., или примерно 275 мм. рт. ст., или примерно 300 мм. рт. ст., или примерно 325 мм. рт. ст., или примерно 350 мм. рт. ст., или примерно 375 мм. рт. ст., или примерно 400 мм. рт. ст..

36. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка содержит один или несколько увлажнителей.

37. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка содержит адгезивную подкладку.

38. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная пленка стерилизуется, предпочтительно, посредством гамма-стерилизации, стерилизации электронным пучком и/или УФ стерилизации.

39. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанную пленку упаковывают в контейнер с контролируемой влажностью.

40. Гибкая пленка на основе плазмы, полученная с помощью способа по любому из пп.1-39.

41. Гибкая пленка на основе плазмы, содержащая в пределах между 0,1-10 IU тромбина на мл плазмы и имеющая толщину в пределах примерно от 0,005 до 0,1 мм, где указанная гибкая пленка отличается количеством складываний, по меньшей мере, 1, например, по меньшей мере, 2, например, по меньшей мере, 4, например, по меньшей мере, 5.

42. Гибкая пленка на основе плазмы по п.41, где указанная гибкая пленка отличается стойкостью при складываниях, по меньшей мере, 10, например, по меньшей мере, 20, например, по меньшей мере, 30, например, по меньшей мере, 40, например, по меньшей мере, 50, например, по меньшей мере, 60, например, по меньшей мере, 70, например, по меньшей мере, 80, например, по меньшей мере, 90, например, по меньшей мере, 100.

43. Гибкая пленка на основе плазмы по п.41 или п.42, в которых указанная гибкая пленка отличается разрывным давлением примерно 50-1000 мм. рт. ст., или примерно 100-1000 мм. рт. ст. или примерно 100-800 мм. рт. ст., или примерно 100-600 мм. рт. ст., или примерно 100-500 мм. рт. ст., или примерно 100-450 мм. рт. ст., или примерно 140 мм. рт. ст., или примерно 150 мм. рт. ст., или примерно 175 мм. рт. ст., или примерно 200 мм. рт. ст., или примерно 225 мм. рт. ст., или примерно 250 мм. рт. ст., или примерно 275 мм. рт. ст., или примерно 300 мм. рт. ст., или примерно 325 мм. рт. ст., или примерно 350 мм. рт. ст., или примерно 375 мм. рт. ст., или примерно 400 мм. рт. ст..

44. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения в качестве кровоостанавливающего средства, предпочтительно, в качестве кровоостанавливающего средства для остановки кровотечения, от легкого до тяжелого.

45. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения в качестве кровоостанавливающего средства для остановки артериального кровотечения.

46. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения в качестве противоспаечного слоя для уменьшения или предотвращения развития вызванных хирургической операцией спаек.

47. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения в качестве ранозаживляющего пластыря.

48. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения в качестве повязки на раны.

49. Гибкая пленка на основе плазмы по любому из пп.40-43 для применения при пластике грыжи.