Офтальмологически приемлемая композиция для нейтрализации остаточного пероксида, офтальмологически безопасный способ индентификации в растворе отсутствия пероксида и офтальмологически безопасная композиция для контактных линз - RU2114638C1

Описание

Изобретение относится к офтальмически безопасным композициям для идентификации раствора. В частности, настоящее изобретение относится к композициям и способам, позволяющим быстро и эффективно идентифицировать наличие в растворе пероксида, оказывающего раздражающее действие на глаза.

Для предупреждения инфекций и других неблагоприятных с точки зрения гигиены глаз воздействий, которые могут быть связаны с ношением контактных линз, эти контактные линзы необходимо периодически очищать и дезинфицировать. В настоящее время существует несколько различных приемлемых систем и методов, позволяющих пользователю очищать и дезинфицировать контактные линзы в определенные промежутки времени между их ношением. В одном из таких методов проводят очистку этих линз с использованием раствора, содержащего очищающее средство, и промывку солевым раствором. Для этого линзы помещают в дезинфицирующий раствор на определенный удобный период времени, например на ночь, с тем, чтобы утром эти линзы были уже очищены и продезинфицированы, и предпочтительно после их промывки солевым раствором, были готовы к использованию. Все упомянутые растворы являются прозрачными, в результате чего они могут быть легко перепутаны между собой.

Все стандартные системы для очистки и дезинфекции можно разделить на два типа: "тепловые" и "холодные" системы. Тепловые системы для дезинфекции контактных линз требуют нагрева; тогда как холодные системы для дезинфекции предусматривают использование дезинфицирующих химических средств при температурах окружающей среды.

К таким холодным дезинфицирующим системам относятся системы, использующие для дезинфекции перекись водорода. Дезинфицирующие растворы перекиси водорода являются элективными для уничтожения бактерий и грибков, которые могут загрязнять контактные линзы. Однако, после уничтожения бактерий и грибков, в растворе иногда остается некоторое количество остаточной непрореагировавшей перекиси водорода. Поэтому после удаления линз из раствора, на их поверхности может присутствовать некоторое количество перекиси водорода. Это остаточное количество перекиси водорода, присутствующее на контактных линзах, может быть причиной раздражения, жжения или травмы глаз, в случае, если указанная перекись водорода не будет нейтрализована. Поэтому для обеспечения безопасности и ощущения комфорта при ношении дезинфицированных контактных линз, необходимо нейтрализовать остаточную перекись водорода в жидкой среде, в которой находятся дезинфицируемые контактные линзы.

Водные растворы перекиси водорода, используемые в настоящее время для дезинфекции контактных линз, содержат относительно высокие концентрации перекиси водорода, например около 3% мас. по объему. Такие высокие концентрации перекиси водорода используются для того, чтобы контактные линзы можно было бы продезинфицировать за относительно короткий промежуток времени, например за 10 мин.

Было бы крайне желательно получить такую систему для дезинфекции контактных линз, которая позволила бы визуально и с достаточной легкостью определять присутствует ли остаточная перекись водорода в жидкой среде, в которой находятся дезинфицируемые контактные линзы.

Обычный набор для очистки контактных линз включает в себя прозрачный солевой раствор, прозрачный дневной очиститель, прозрачный дезинфицирующий раствор, содержащий 3% перекись водорода и нейтрализующие таблетки, которые содержат нейтрализатор перекиси водорода - каталазу (см., например, [2]).

В основном, схема очистки контактных линз включает в себя следующие стадии.

1. Очистку линз прозрачным стерильным солевым раствором и прозрачным дневным очищающим раствором;
2. Помещение очищенных линз в прозрачный дезинфицирующий раствор и выдерживание в этом растворе указанных линз от 10 мин (как минимум) до периода времени, продолжающегося в течение ночи;
3. Добавление к прозрачному раствору таблеток для нейтрализации остаточной перекиси водорода; при этом раствор, полученный после добавления таблеток, является также прозрачным.

Основной недостаток описанной выше схемы заключается в том, что все используемые в ней растворы являются прозрачными. Поэтому пользователь, особенно если он находится в состоянии усталости, может легко их перепутать. Так, например, если пользователь, не зная, что он по ошибке не пронейтрализовал остаточную перекись водорода, присутствующую в дезинфицирующем растворе, сразу оденет эти линзы на глаза, то тем самым он может вызвать раздражение глаз. Поскольку дезинфицирующий раствор, содержащий остаточную перекись, и раствор, содержащий нейтрализованную перекись, являются оба прозрачными, то их легко перепутать. Поэтому, было бы желательно получить такую систему для дезинфекции контактных линз, которая позволила бы пользователю легко и визуально отличать раствор, содержащий перекись, от раствора, который либо не содержит перекись, либо содержит нейтрализованную перекись.

Известна композиция для дезинфекции контактных линз, которая имеет твердую форму и предназначена для добавления в воду и которая включает в себя средство для дезинфекции контактных линз, являющееся источником перекиси водорода при добавлении в воду; инактивирующее средство для нейтрализации источника перекиси водорода и индикатор изменения окраски, такой, как фенолфталеин, который изменяет свою окраску от интенсивной (в растворах с перекисью водорода) до бесцветной (в основном, в нейтральных растворах) [1]. Однако фенолфталеин не пригоден для использования вместе с контактными линзами, поскольку при выдерживании контактных линз в растворе, он окрашивает также и их.

В статье под названием "Vatamin and Polymers in the Treatment of Ocular Surface Disease Spectrum" (май 1990) описывается препарат искусственной слезы под названием "Natratear", который содержит приблизительно 0,05% (мас. /об. ) или приблизительно 500 ppm витамина B-12. В этой статье также указывается, что витамин B-12 придает препарату розовый цвет, но раствор, при этом, не окрашивает ни одежду, ни контактные линзы. Указанный препарат витамина B-12 предназначен для закапывания в глаза при так называемой "сухости глаз". Витамин В-12 также показан как средство для восстановления или даже устранения эпителиальных повреждений, которые обычно наблюдаются при поверхностных заболеваниях глаз.

Во Франции, также распространен препарат искусственной слезы, выпускаемый фирмой "Allergan France" под названием "Dulcis", который содержит 0,05% витамина B-12.

Выпускаются также таблетки с различными периодами высвобождения, которые включают в себя компонент, разлагающий перекись водорода, такой, как каталаза, и которые имеют покрытие, обеспечивающее пролонгированное высвобождение (см., например, Schafer и др., заявку на Европатент, и Kaspar патент США N 4568517).

Настоящее изобретение относится к офтальмически безопасной композиции и к способу идентификации раствора, а в частности к офтальмически безопасной композиции и к способу, позволяющему убедиться в отсутствии остаточной перекиси водорода в растворе, полученном в результате нейтрализации в нем перекиси водорода с использованием пероксидазы. В настоящем изобретении в качестве индикатора используется офтальмически безопасный витамин B-12, индуцирующий розовую окраску.

В основном, настоящее изобретение относится к офтальмическому раствору, содержащему разбавитель, такой, как вода; эффективное количество витамина B-12; а также компонент, выбранный из группы, включающей в себя нейтрализатор перекиси водорода, очиститель, дезинфицирующее средство, и соль, такую, как хлорид натрия.

В другом варианте, настоящее изобретение относится к офтальмической таблетке, содержащая эффективное количество витамина В-12 и функциональный компонент, например, такой, как нейтрализатор перекиси водорода, очиститель или дезинфицирующее средство.

В следующем варианте, настоящее изобретение относится к офтальмически безопасной композиции для идентификации наличия перекиси водорода. Эта композиция включает в себя соединение, нейтрализующее перекись водорода, и витамин B-12, и изготавливается, предпочтительно, в виде таблетки, на которую может быть нанесено покрытие (но необязательно), обеспечивающее определенное время высвобождения.

В еще одном варианте, настоящее изобретение относится к офтальмически безопасному способу определения присутствия перекиси водорода в растворе. Этот способ включает в себя следующие стадии: изготовление композиции, содержащей соединение, нейтрализующее перекись водорода, и эффективное количество витамина В-12; добавление полученной композиции к раствору, содержащему перекись водорода, и наблюдение за окраской раствора.

Ценность настоящего изобретения заключается в том, что оно позволяет идентифицировать специфический раствор и отличать этот раствор от других растворов, используемых для ухода за глазами, или в других целях, предусматривающих непосредственный контакт этих растворов с тканями живого организма. Особое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно позволяет легко идентифицировать раствор, не содержащий перекись водорода.

К несомненному достоинству настоящего изобретения относится установление того факта, что витамин B-12 является офтальмически безопасным и придает раствору розовую окраску. Такая розовая окраска может служить индикатором раствора, содержащего растворенный витамин B-12. Смешивание витамина B-12 с функциональным компонентом, таким, как каталаза, дает возможность легко определить добавлен ли указанный функциональный компонент к прозрачному раствору.

В одном из вариантов своего осуществления, настоящее изобретение предусматривает использование витамина B-12 в качестве индикатора в системах, предназначенных для ухода за контактными линзами с применением перекиси водорода. В частности, в режимах по уходу за контактными линзами с применением перекиси водорода, эти линзы обычно помещают в раствор, содержащий приблизительно 10 мл 3% (мас./об.) перекиси водорода. Этот раствор является прозрачным. После выдерживания контактных линз в указанном растворе от 10 мин до периода времени продолжительностью в одну ночь линзы становятся продезинфицированными, но при этом в растворе может оставаться некоторое количество перекиси водорода. Однако пользователь часто не может точно сказать присутствует ли остаточная перекись водорода, поскольку в любом случае раствор остается прозрачным. В описываемом режиме по уходу за линзами пользователь обычно добавляет к раствору соединение, нейтрализующее перекись водорода, такое, как каталаза. В основном, каталаза используется в виде водного раствора или таблетки, которая может быть покрыта (но необязательно) оболочкой, обеспечивающей определенное время высвобождения. Витамин B-12 может быть изготовлен в виде таблетки, которая будет содержать соответствующий уровень каталазы для нейтрализации остаточной перекиси водорода, и некоторое количество витамина B-12, эффективное для изменения окраски раствора от прозрачного до розового цвета.

При добавлении к раствору, содержащему остаточную перекись водорода, раствора или таблетки, содержащего (или содержащей) каталазу и витамин B-12, полученный раствор приобретает розоватую или интенсивно розовую окраску. Эта окраска будет указывать пользователю на то, что в раствор, в котором находятся дезинфицируемые линзы, была добавлена таблетка, содержащая перекись-нейтрализующее соединение. Композиция настоящего изобретения может включать в себя любое подходящее соединение, нейтрализующее перекись водорода. Указанное перекись-нейтрализующее соединение должно обладать способностью к эффективному разложению остаточной перекиси водорода, и при этом, не оказывать неблагоприятного воздействия на дезинфицируемые линзы или на глаза, куда вставляются эти линзы. Соединенениями, используемыми для нейтрализации перекиси водорода, являются восстановители перекиси водорода; ферменты, разлагающие перекись водорода, такие, как пероксидазы и каталаза; и их смеси.

Примерами восстановителей перекиси водорода, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются сульфиты щелочных металлов, в частности сульфиты натрия; тиосульфаты; тиомочевина; тиоглицерин; N-ацетилцистеин; форматы щелочных металлов, в частности форматы натрия; аскорбиновая кислота; изоаскорбиновая кислота; глиоксиловая кислота; пировиноградная кислота; офтальмически приемлемые соли, такие, как соли щелочных металлов, например, натриевые соли указанных кислот; их смеси и т.п. Особенно предпочтительным компонентом для нейтрализации перекиси водорода является каталаза, поскольку, благодаря своей эффективности, она способна практически полностью элиминировать перекись водорода из жидкой среды за достаточно небольшой период времени, например от около 1 мин до около 12 ч, а предпочтительно от около 5 мин до около 1 ч, после начала ее высвобождения в среду, содержащую перекись водорода.

Количество используемого компонента, нейтрализующего перекись водорода, должно быть предпочтительно достаточным для разложения всей перекиси водорода, присутствующей в среде, в которую был добавлен указанный нейтрализующий компонент. При этом может быть использовано избыточное количество компонента, нейтрализующего перекись водорода. Однако следует избегать слишком большого избытка нейтрализующего компонента, поскольку указанный компонент сам по себе может оказывать неблагоприятные воздействия дезинфицируемые линзы и/или на безопасность и комфортность их использования. Если в качестве компонента, нейтрализующего перекись водорода, используют каталазу, то предпочтительно, чтобы ее количество составляло от около 100 до около 1000, а более предпочтительно от около 150 до 700 ед. активности каталазы на миллилитр жидкой среды. Например, в водном растворе, содержащем около 3% (мас./об. ) перекиси водорода, предпочтительное количество каталазы составляет около 520 ед. активности/мл раствора.

Компонент, нейтрализующий перекись водорода, может быть использован в сочетании с одним или несколькими другими компонентами, которые, например, могут все вместе содержаться в сердцевине таблетки, изготовленной в соответствии с настоящим изобретением. Такими другими компонентами могут быть, например, наполнители, связующие, тонизирующие агенты, агенты, обеспечивающие кондиционирование/смачивание контактных линз; буферы; смазывающие агенты и т. п. Каждый из указанных компонентов может присутствовать (если он вообще присутствует) в количестве, являющемся эффективным для осуществления предназначенной ему функции (или функций). Примеры таких соединений хорошо известны любому специалисту. Поэтому в данном описании не приводится подробное описание вышеупомянутых компонентов.

В качестве иллюстрации, ниже приводится пример таблетки, содержащей витамин B-12 и компонент, нейтрализующий перекись водорода, и имеющей следующий состав, мас.%:
Компонент, нейтрализующий перекись водорода - 1 - 30
Витамин B-12 - 0,005 - 1,0
Наполнитель - 15 - 90
Тонизирующий агент - 1 - 90
Буферный агент - 1 - 50
Смазывающий агент - 0 - 30
В качестве тонизирующих агентов могут быть использованы хлорид натрия, хлорид кальция, маннит, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, их смеси и т. п.

В качестве агентов, обеспечивающих кондиционирование/смачивание контактных линз, могут быть использованы поливиниловый спирт, полиоксамеры, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и их смеси, а также другие, подходящие для этих целей соединения. Некоторые из компонентов, используемые в настоящем изобретении для покрытия (см. ниже), могут осуществлять одну или несколько других функций после их растворения в среде, содержащей перекись водорода.

Обычные солевые растворы имеют pH в пределах от около 6 до 8 и включают в себя буферный компонент, присутствующий в количестве, которое является эффективным для поддержания pH солевого раствора в нужном диапазоне. В качестве подходящих буферных компонентов или агентов, сообщающих буферное действие, могут быть использованы стандартные компоненты, обычно применяемые в системах по уходу за контактными линзами. Примерами таких буферных компонентов являются соединения, имеющие карбонатные, бикарбонатные, фосфатные, боратные и т. п. функциональные группы, и их смеси. Такими буферами могут быть соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности натриевые и калиевые соли. Для коррекции pH рассматриваемых композиций до нужного значения могут быть использованы кислоты и основания.

В качестве примеров смазывающих агентов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут служить (но не ограничиваться ими) полиалкиленгликоли, например полиэтиленгликоли, имеющие, предпочтительно, молекулярные массы в пределах от около 500 до около 10000. В таблетках, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, могут быть также использованы и другие материалы, которые обычно используются в качестве смазывающих агентов в офтальмически приемлемых таблетках.

Включение одного или нескольких указанных других компонентов в композиции настоящего изобретения может способствовать облегчению функционального действия таких композиций и облегчению осуществления способов настоящего изобретения. Например, они могут способствовать поддержанию pH и/или осмолярности жидкой водной среды в определенных пределах, а также способствовать растворимости компонента, используемого для покрытия, и/или его физиологической приемлемости. Один или несколько таких других компонентов могут быть включены в смесь, которую наносят на сердцевину таблетки и которая остается на таблетке в виде покрытия. Указанный другой компонент или компоненты могут быть также включены в композицию настоящего изобретения отдельно и независимо от покрытой сердцевины таблетки.

Следует отметить, что после добавления таблетки каталазы в раствор, содержащий остаточную перекись водорода, эта каталаза вступает в реакцию с перекисью водорода с высвобождением кислорода. В результате этого раствор начинает пузыриться и пениться, становясь при этом более теплым. Затем пузырьки и пена начинают спадать, и реакция нейтрализации между каталазой и перекисью водорода завершается. После этого контактные линзы могут быть без всякого риска помещены на глаза, хотя сначала предпочтительно промыть их изотоническим солевым раствором.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения витамин B-12 может быть добавлен фактически к любому офтальмическому раствору в количестве, способном окрашивать этот раствор в розоватый или розовый цвет. Таким образом, можно идентифицировать данный конкретный раствор и отличить его от других растворов. Например, эффективное количество витамина B-12 может быть добавлено к изотоническому солевому раствору для придания этому раствору розоватой окраски. Благодаря этому солевой раствор будет отличаться от других растворов. Витамин B-12 может быть также добавлен к водному раствору пероксида, к твердым пероксид-продуцирующим дозированным формам, таким, как пербораты и персульфаты, к цельным очищающим или дезинфицирующим растворам и твердым дозированным формам, а обычно к любому химическому дезинфицирующему раствору и/или твердым дозированным формам, включая все очищающие и/или дезинфицирующие растворы и таблетки. Конкретными примерами коммерческих соединений, к которым может быть добавлен витамин B-12, являются Optifree^TM (поличетвертичный амин), ReNu^TM Oxysept 1 (перекись водорода), жидкий фермент (Lugued Enzyme), Oxysept 2 (каталаза), и Ultrazyme^TM и Heat Enzyme (субтилизин).

Альтернативно, витамин B-12 может быть добавлен к дезинфицирующему раствору, содержащему химический дезинфектант, такой, как Muramune или WSCP. Например, витамин B-12 может быть добавлен к очищающему и дезинфицирующему раствору Allergan^® Hydrocare^®, содержащему 0,13% Miramine [трис(2-гидрокси-этил)жирного аммония хлорид]; 0,002% тимерозал; бис(2-гидрокси-этил) жирного аммония хлорид; бикарбонат натрия; двухосновный безводный фосфат натрия; одноосновный фосфат натрия, пропиленгликоль; полисорбат; полигему; соляную кислоту в стерильном изотоническом забуфференном растворе. Этот раствор затем должен принимать розовую окраску, что позволяет отличать его от других нормальных изотонических солевых растворов, которые остаются прозрачными. Таким образом, настоящее изобретение относится к офтальмически безопасному способу идентификации раствора путем добавления в этот раствор эффективного количества витамина B-12 в целях изменения его окраски от прозрачной до розовой, и наблюдения за развитием окраски от прозрачной до розовой, и наблюдения за развитием окраски полученного раствора.

Витамин B-12, используемый в целях настоящего изобретения, может представлять собой либо цианокобаламин, либо любые производные кобаламина, такие, как метилкобаламин, гидроксикобаламин, и дезоксиаденосилкобаламин, при условии, что указанные производные являются офтальмически безопасными и обладают способностью к наблюдаемому изменению окраски водного раствора. Из указанных соединений предпочтительным является цианокобаламин.

При осуществлении настоящего изобретения витамин B-12 используют по крайней мере в таком количестве, которое при его растворении в водном растворе, является достаточным для продуцирования наблюдаемого изменения окраски этого раствора, предпочтительно, до розового или ярко-розового цвета. В основном, количество витамина B-12 в растворе составляет предпочтительно от 5 до 50 ppm (частей на миллион), а более предпочтительно от 8 до 10 ppm.

Ниже приводятся примеры таблеток, нейтрализующих перекись водорода и составленных в соответствии с настоящим изобретением, однако эти примеры не должны рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.

Пример 1. (Без покрытия с пролонгированным высвобождением)
Ингредиенты - мг/таблетка
Кристаллическая каталаза, Boehringer, сорт 1 - 1,5
Хлорид натрия - 89,40
Двухосновный безводный фосфат натрия - 12,50
Полиэтиленгликоль 3350 - 1,05
Одноосновный фосфат натрия, моногидрат - 1,00
Цианокобаламин - 0,081
Пример 2. (С покрытием для пролонгированного высвобождения)
Ингредиенты - мг/таблетка
Кристаллическая каталаза, Boehringer, сорт 1 - 1,5
Хлорид натрия - 89,40
Двухосновный безводный фосфат натрия - 12,50
Полиэтиленгликоль 3350 - 1,05
Одноосновный фосфат натрия, моногидрат - 1,00
Цианокобаламин - 0,081
Метоцель E15 Premium (покрытие) - 5,00
Пример 3. (С покрытием для пролонгированного высвобождения и с очищающим ферментом)
Ингредиенты - мг/таблетка
Кристаллическая каталаза, Boehringer, сорт 1 - 1,5
Хлорид натрия - 89,40
Двухосновный безводный фосфат натрия USP - 12,50
Полиэтиленгликоль - 1,05
Одноосновный фосфат натрия, моногидрат USP - 1,00
Цианокобаламин - 0,081
Субтилизин A (в покрытии) - 0,0031
Метоцель E15LV Premium (покрытие) - 5,00
Количество добавленной каталазы определили с помощью анализа партии используемого продукта. Вышеуказанные таблетки содержали около 5200 ед. активности.

В обычном режиме одна таблетка, изготовленная в соответствии с вышеуказанными примерами, может быть добавлена к 10 мл 3% раствора перекиси водорода после того, как контактные линзы были погружены в этот пероксидный раствор по крайней мере на 10 мин. После того, как пузырьки, образовавшиеся в растворе, исчезнут, т.е. примерно через 10 мин, раствор становится розовым, что свидетельствует о том, что продезинфицированные линзы, в основном, не содержат остаточной перекиси.

Таблетки с покрытием для пролонгированного высвобождения, полученные в соответствии с примером 2, использовали для дезинфекции стандартных мягких контактных линз следующим образом. Получали 10 мл 3% (мас./об.) водного раствора перекиси водорода при комнатной температуре. Дезинфицируемые контактные линзы и таблетку с покрытием помещали в раствор одновременно. В течение примерно 10 мин раствор оставался неизменным, т.е. отсутствовали какие-либо пузырьки (выделение газа) и раствор был прозрачным. Затем в течение последующих примерно 20 - 25 мин начинают выделяться пузырьки. По истечение этого периода времени раствор опять становится спокойным, но при этом приобретает розоватую окраску. Через два часа после того, как контактные линзы были помещены в раствор, они могут быть вынуты из раствора и помещены непосредственно на глаза. Было установлено, что контактные линзы эффективно дезинфицируются уже через 1 ч после их помещения в раствор. При этом пользователь также не ощущает какого-либо дискомфорта или раздражения глаз при ношении этих линз. Наличие в растворе пузырьков указывает на то, что в этом растворе происходит разложение перекиси водорода. Прекращение выделения пузырьков и окрашивание раствора в розовый цвет свидетельствует о том, что процесс разложения перекиси водорода завершился.

Таблетку с покрытием, изготовленную в соответствии с примером 3, использовали для дезинфекции и очистки мягких контактных линз, загрязненных белковым дебрисом. Для этого при комнатной температуре получали 10 мл 3% (мас. /об. ) водного раствора перекиси водорода. Затем в этот раствор одновременно помещали контактные линзы, которые необходимо продезинфицировать, и ферментсодержащую таблетку с покрытием. В течение примерно 10 мин раствор оставался неизменным. Затем в течение последующих примерно 20 - 24 мин начинают выделяться пузырьки и раствор становится розовым. По истечении этого периода времени раствор опять становится спокойным. Через два часа после того, как контактные линзы были помещены в раствор, их вынимали, промывали физиологическим солевым раствором для удаления субтилизина A и помещали непосредственно на глаза пользователя. Было установлено, что уже через 1 ч после помещения в раствор контактные линзы эффективно дезинфицируются и очищаются от белоксодержащего дебриса. При этом пользователь также не ощущает какого-либо дискомфорта или раздражения глаз при ношении этих линз.

Витамин B-12 может быть добавлен непосредственно в раствор или, как показано выше, он может присутствовать, например, в виде таблетки, капсул, одной или нескольких твердых частиц и т.п., которые представляют покрытую часть препарата, например середину таблетки, содержащей витамин B-12 и, например, каталазу, и покрытой барьерным компонентом. Барьерный компонент может служить для замедленного высвобождения каталазы и витамина B-12 из сердцевины в течение периода времени, предпочтительно достаточного для дезинфекции линз.

Пролонгированное высвобождение витамина B-12 и/или каталазы в жидкую среду может быть осуществлено любым из традиционных способов, которые хорошо известны специалистам. Например, барьерный компонент, такой, как покрытие, может состоять из медленно растворяющегося материала для покрытий.

Барьерными компонентами, которые могут быть использованы либо в качестве покрытий, либо в качестве матрицы, являются водорастворимые виниловые полимеры, такие, как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль; водорастворимый белок; полисахарид; производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза; альгиновая кислота и ее соли и другие производные; и т.п., а также их смеси.

Количество используемого барьерного компонента не является критическим параметром для настоящего изобретения при условии, однако, что его функции не выходят за рамки вышеописанных. В основном, барьерный компонент или компоненты могут присутствовать в количестве от около 1 до около 60% по массе каталазы и витамина B-12.

Предпочтительное покрытие для пролонгированного высвобождения или барьерное покрытие получают из смеси, содержащей воду, кетоновый компонент и водорастворимый компонент для покрытия. Эту смесь наносят на сердцевину, содержащую компонент, нейтрализующий перекись водорода, в количестве, достаточном для покрытия указанной сердцевины, предпочтительно всей сердцевины, в результате чего получают верхний слой покрытия. Затем с этого покрытого верхним слоем препарата удаляют по крайней мере частично воду и кетоновый компонент, в результате чего получают покрытую сердцевину, т.е. сердцевину с барьерным покрытием.

Водорастворимыми компонентами для покрытия, используемыми в настоящем изобретении, являются такие компоненты, которые растворяются в воде в течение определенного периода времени. Выбранный компонент (или компоненты) для покрытия не должен (не должны) оказывать неблагоприятного воздействия на обрабатываемые линзы, либо на процесс дезинфицирования и очистки линз, а также на человека, который должен будет носить эти дезинфицированные/очищенные линзы. Компонент или компоненты, используемые в барьерных покрытиях настоящего изобретения, их количество, а также толщину барьерного покрытия выбирают таким образом, чтобы указанное барьерное покрытие растворялось в среде, содержащей перекись водорода, лишь по истечении определенного периода времени, достаточного для дезинфекции линз, помещенных в эту перекись-содержащую среду.

Водорастворимый компонент (или компоненты) для покрытия могут быть выбраны из офтальмически приемлемых материалов, предпочтительно полимерных материалов, функции которых описаны выше. Особенно предпочтительными компонентами для покрытия являются водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимые полимеры на основе метакрилата, водорастворимые полимеры на основе винилпирролидона и их смеси. Могут быть также использованы и сополимеры метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, и поливиниловые спирты.

Водорастворимыми полимерами на основе метакрилата являются полимеры, полученные из метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты. Водорастворимыми полимерами на основе винилпирролидона, используемыми в настоящем изобретении, являются полимеры, полученные целиком или частично из винилпирролидона, такого, как поливинилпирролидон; производных поливинилпирролидона, таких, как его простые и сложные эфиры, и их смесей. Конкретным примером полимеров на основе винилпирролидона является поливинилпирролидонацетат, например продукт, поставляемый фирмой BASF под торговой маркой Kollidon VA-64. Указанные водорастворимые полимеры на основе винилпирролидона и их смеси являются вполне подходящими для использования в настоящем изобретении.

Более предпочтительные водорастворимые компоненты для покрытия включают в себя по крайней мере одно водорастворимое производное целлюлозы.

Водорастворимые производные целлюлозы, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены путем дериватизации целлюлозы для достижения нужной степени растворимости в воде. Для включения в производные целлюлозы настоящего изобретения особенно предпочтительными являются замещающие группы, выбранные из углеводородных групп, и замещенные углеводородные группы. Для получения производных целлюлозы с нужной водорастворимостью очень эффективными являются такие замещающие группы, которые содержат от 1 до около 10 атомов углерода, и такие группы, которые включают в себя полярные группы, такие, как гидроксильная группа, карбонильная группа, карбоксильная группа и т. п. Указанные водорастворимые производные целлюлозы могут быть получены с использованием традиционной техники органического синтеза, хорошо известной специалистам.

Водорастворимые производные целлюлозы могут быть выбраны из водорастворимых простых эфиров целлюлозы, водорастворимых сложных эфиров целлюлозы и их смесей, а предпочтительно из водорастворимых простых эфиров и их смесей. Примерами водорастворимых сложных эфиров целлюлозы являются ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.

Из водорастворимых простых эфиров целлюлозы могут быть использованы водорастворимые алкиловые простые эфиры и/или гидроксиалкиловые простые эфиры целлюлозы. При этом предпочтительно, чтобы алкильные группы имели от 1 до около 6, а более предпочтительно от 1 до около 3 или 4 атомов углерода. Конкретными примерами подходящих водорастворимых простых эфиров целлюлозы могут служить гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, соли металлов, а в частности щелочных металлов, простых эфиров целлюлозы, такие как натриевая карбоксиметилцеллюлоза и т.п., и их смеси. Особенно предпочтительным водорастворимым производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Используемые кетоновые компоненты (или компонент) выбирают на основании их эффективности для получения барьерных покрытий; причем указанные компоненты не должны оказывать значительного вредного воздействия на активность компонента, нейтрализующего перекись водорода, в частности каталазу, или на активность очищающего фермента или ферментов, если они присутствуют в композиции настоящего изобретения. Кетоновый компонент (или компоненты) имеет характерную кетоновую структуру и могут быть предпочтительно выбраны из кетонов, имеющих от 3 до около 6 атомов углерода на молекулу. Кетоновый компонент или компоненты могут включать в себя одну или несколько групп-заместителей при условии, что указанная группа или группы не препятствуют основной функции кетонового компонента или компонентов в настоящем изобретении. Конкретными примерами подходящих кетоновых компонентов являются ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и т.п. и их смеси.

Выбор относительных количеств используемых компонентов, таких, как вода, кетоновый компонент и водорастворимый компонент для покрытия, осуществляют предпочтительно так, чтобы получить эффективные барьерные покрытия, которые оказывали бы очень незначительные неблагоприятные воздействия, либо вообще не оказывали каких-либо неблагоприятных воздействий на активность компонента, нейтрализующего перекись водорода, и на активность очищающего фермента или ферментов, если они присутствуют. Более предпочтительно, чтобы вода присутствовала в смеси в небольшом количестве, т.е. менее, чем около 50% (по объему), а кетоновый компонент - в большем количестве, т.е. более, чем около 50% (по объему) от общего количества воды и кетонового компонента, присутствующих в смеси. Было установлено, что относительно высокие концентрации воды оказывают неблагоприятное воздействие на активность перекись-нейтрализующего компонента, а в частности на каталазу. По этой причине еще более предпочтительно, чтобы количество воды в смеси составляло не более, чем около 20% (по объему). Однако предпочтительно, чтобы в смеси присутствовало такое количество воды, которое было бы достаточным для обеспечения полной солюбилизации водорастворимых компонентов для покрытия, присутствующих в смеси. В случае полной солюбилизации компонента для покрытия в смеси, барьерное покрытие является достаточно однородным, например имеет, в основном, одинаковую толщину, а также надежный и предсказуемый характер пролонгированного высвобождения. Таблетки, покрытые составом, не содержащим воду, имеют менее однородные барьерные покрытия и менее надежные и предсказуемые характеристики в отношении пролонгированного высвобождения.

Количество водорастворимого компонента для покрытия, входящего в состав смеси, должно быть таким, чтобы барьерное покрытие, образованное на сердцевине препарата, имело нужные характеристики в отношении времени высвобождения. Предпочтительно, чтобы количество компонента для покрытия было достаточным для полной солюбилизации его в смеси. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения это количество составляет от около 0,1 до около 20%, а предпочтительно от около 0,2 до около 10%, а более предпочтительно от около 0,5 до около 5% (мас./об.) от общей массы смеси.

Предпочтительная смесь включает в себя 3% (мас./об.) гидроксипропилметилцеллюлозы в жидкой среде, состоящей из 90% (об./об.) и 10% (об./об.) воды.

При этом указанная смесь может включать в себя один или несколько других компонентов, которые способствуют, например, облегчению нанесения смеси на сердцевину, облегчению удаления воды и/или кетонового компонента или компонентов с предварительно покрытой сердцевины, и/или получению барьерного покрытия с одним или несколькими нужными свойствами, и/или с компонентами, которые являются желательными для обработки линз при их высвобождении в среду, содержащую перекись водорода. Например, смесь может включать в себя один или несколько замасливающих агентов и/или агентов, предупреждающих осаждение в целях поддержания целостности барьерного покрытия и снижения степени его осаждения в жидкой водной среде, в которой используется данная композиция.

В некоторых случаях, например, когда компонент для покрытия является относительно гигроскопичным, то на покрытое изделие или изделия или на наружный слой покрытого изделия (или изделий) может быть нанесено конечное защитное покрытие, содержащее, например, одно или несколько водорастворимых производных целлюлозы, для защиты покрытого изделия или внешнего слоя покрытого изделия, например, во время хранения, причем указанное нанесение защитного покрытия может быть осуществлено, в частности, с использованием способа настоящего изобретения. Это защитное покрытие, которое часто является относительно тонким, растворяется в водной среде очень быстро, а предпочтительно, почти немедленно после того, как защищенное изделие помещают в жидкую водную среду.

Смесь, предпочтительно жидкий раствор, может быть нанесена на сердцевину, покрытую барьерным слоем, с помощью стандартной техники, которая использовалась, например, для нанесения жидкой исходной смеси для формирования покрытия пролонгированного действия на изделии, таком, как таблетка, пилюля, микрогранула, порошок и т.п. Например, эта смесь может быть нанесена распылением на сердцевину, покрытую барьерным слоем. Альтернативно, сердцевина, покрытая барьерным слоем, может быть погружена в указанную смесь.

Сердцевина препарата, покрытая барьерным слоем, может быть помещена в условия, способствующие эффективному удалению, например выпариванию по крайней мере части воды и кетонового компонента из барьерного покрытия, и тем самым, формированию сердцевины, покрытой оболочкой. Такими условиями являются, например, температура окружающей среды или слегка повышенные температуры.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения витамин B - 12 может быть добавлен к композиции, предназначенной для эффективного удаления определенного количества дебриса с поверхности контактных линз, в целях продуцирования розовой окраски раствора при добавлении указанной композиции в жидкую среду.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше композиции включают в себя по крайней мере один фермент, предназначенный для эффективного удаления дебриса с поверхности контактных линз. Среди различных типов дебриса, обычно образующегося на контактных линзах при нормальном их использовании, может присутствовать белок, содержащий дебрис, муцинсодержащий дебрис, липидсодержащий дебрис и углеродсодержащий дебрис. На одной контактной линзе может присутствовать один или несколько типов дебриса.

Используемый для этих целей фермент может быть выбран из пероксидактивных ферментов, которые обычно применяются при ферментной очистке контактных линз. В настоящем изобретении могут быть использованы, например, ферменты, описанные в заменяющем патенте США 32672 (Huth и др.) и в патенте США 3910296 (Karageozian и др. ). Эти патенты вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Подходящими ферментами являются ферменты, выбранные из протеолитических ферментов, липаз и их смесей.

Предпочтительной группой протеолитических ферментов является группа ферментов, происходящих от щелочных протеаз, называемых субтилизинами. Подробно см. Deayl L., Moser P.W. и Wildi B.S. "Proteases of the Genus Bacillus. //Alkaline Proteases", Biotechnology and Bioenginering, vol. XII, с. 213-249 (1970); и Keay L. и Moser P.W. "Differentiation of Alkaline Proteases from Bacillus Species" Biochemical and Biophysical Reseash Cornm Vol. 34, N 5, с. 600-604 (1969).

Ферменты субтилизины могут быть разделены на два подкласса: субтилизин А и субтилизин В. В группу субтилизина А входят ферменты, происходящие от таких видов, как B. Subtilis, B. licheniformis и B. pumilis. Организмы этого подкласса продуцируют в малом количестве или не являющиеся нейтральными протеазу или амилазу. Субтилизин подкласса B относится к ферментам, происходящим от таких видов организмов, как B. subtilis, B. subtilis var, amylosaechariticus, B. amyloliguefaciens и B. subtilis NRBL. B3411. Эти организмы продуцируют нейтральные протеазы и амилазы на уровне, примерно сравнимом с уровнем продуцирования щелочной протеазы. Особенно предпочтительно использовать один или несколько ферментов, относящихся к субтилизинам подкласса A.

Кроме того, предпочтительными являются и другие ферменты, например такие, как панктеатин, трипсин, коллагеназа, кератиназа, карбоксилаза, аминопептидаза, эластаза, аспергиллопептидаза A и B, проназа E (от S. griseus) и диспаза (от Bacillus polymyxa).

В практике рассматриваемого варианта настоящего изобретения используется эффективное количество этого фермента. Таким количеством является количество, эффективное для удаления в приемлемый период времени (например, в течение ночи), в основном, все количество по крайней мере одного типа дебриса с поверхности линз, образующегося в процессе нормального ношения линз. Нормальное потение линз представляет собой определенный стандарт, установленный для носителя контактных линз с нормальной динамикой прироста дебриса на линзах, однако сюда не относится небольшая группа людей, пользующихся контактными линзами, у которых в то или иное время наблюдается значительно более высокая скорость отложения дебриса на линзах, такая, что они вынуждены очищать линзы каждый день или даже два или три раза в день.

Количество фермента, необходимого для эффективной очистки, зависит от нескольких факторов, включая природную активность фермента, и степень его взаимодействия с присутствующим пероксидом водорода.

В качестве примера может служить рабочий раствор, который содержит достаточное количество фермента для продуцирования от около 0,001 до около 3 ед. активности (Anson), а предпочтительно от около 0,01 до около 1 ед. активности (Anson) на обработку одной линзы. Однако могут быть использованы меньшие или большие количества.

Ферментная активность для каждого данного фермента является pH-зависимой величиной, а поэтому в каком-то определенном диапазоне данный фермент будет действовать наиболее эффективно. Определение такого диапазона может быть легко осуществлено с помощью стандартной техники.

В еще одном варианте настоящего изобретения витамин B-12 может быть добавлен в качестве идентифицирующего, продуцирующего окраску компонента в таблетку или раствор, содержащие дезинфицирующие или противомикробные агенты, такие, как соли четвертичного аммония, обычно используемые в офтальмических препаратах, например, такие, как поли [(диметилимино)-2-бутен-1,4-диилхлорид, α -[4- трис(2-гидроксиэтил)аммоний-2-бутенил-W-трис(2-гидроксиэтил) аммоний]-дихлорид (химич. регистрационный номер 75345-27-6), известный под торговым знаком Poly-guaternium I^® и поставляемый корпорацией ONYX, и бензалконийгалиды, WSCP, WSCP/Croguat двуокись хлора, и бигуаниды, такие, как соли алексидина, свободное основание алексидина, соли хлоргексидина, гексаметиленбигуаниды, и их полимеры (см., патент США N 4758595, который вводится в настоящее описание посредством ссылки).

Соли алексидина и хлорогексидина могут быть органическими или неорганическими и обычно являются дезинфицирующими нитратами, ацетатами, фосфатами, сульфатами, галидами и т.п. Предпочтительными противомикробными агентами являются бигуаниды, причем гексаметиленбигуаниды, их полимеры и их водорастворимые соли являются наиболее предпочтительными. Полимеры гексаметиленбигуанидов, называемых также полиаминопропилбигуанидом (РАРВ), имеют молекулярную массу, в основном, до около 100000. Указанные соединения являются известными и описаны в патенте США N 4758595, который вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Другим соединением, отвечающим вышеуказанным критериям при детоксификации, является соединение, имеющее структурную формулу A (см. патент США N 4029817 (Allergan, Inc.)), который вводится в настоящее описание посредством ссылки.

Формула A

,
где
R является алкильным или алкиленовым радикалом, имеющим 12 - 20 атомов углерода, а предпочтительно радикалом жирного ряда, т.е. состоящим из смесей -C₁₇H₃₅; R₁, R₂ и R₃ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой алкильные радикалы, имеющие 1 - 3 атомов углерода. Это соединение может быть использовано в сочетании с детоксифицирующим количеством нетоксичного соединения, выбранного из группы, включающей в себя: водорастворимый полигидроксиэтилметакрилат, карбоксиметилцеллюлозу, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие, как сложные полиоксиэтиленсорбитанэфиры жирных кислот и простые полиоксиэтиленовые эфиры, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси.

Предпочтительным соединением вышеуказанной формулы А является хлорид триэтаноламмония, где алкильной группой является жирный радикал. Это соединение является известным как Miramine TA-30^® и поставляется компанией Miranol Chemical Company. Указанное предпочтительное соединение может быть получено в виде 30% водного кислотного раствора. Это соединение является достаточно стабильным при кислотном pH, но в щелочных условиях оно имеет тенденцию к осаждению из раствора в виде основания.

Хотя настоящее изобретение, описанное выше, представлено достаточно полно, однако каждому специалисту понятно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за рамки существа и объема изобретения.

Реферат

Изобретение относится к композициям и способу, позволяющим быстро и эффективно определить добавлен ли функциональный компонент, такой, как каталаза, к прозрачному раствору, такому, как раствор перекиси водорода, посредством смешивания с указанным функциональным компонентом эффективного количества витамина B-12 так, чтобы при добавлении полученной смеси в прозрачный раствор, этот раствор принимал розовую окраску. Посредством наблюдения розовой окраски раствора, пользователь может определить был ли добавлен в прозрачный раствор указанный функциональный компонент. Композиция предназначена для офтальмологического использования. 3 с. и 15 з.п. ф-лы.

Формула