Фармацевтическая упаковка для офтальмологических составов - RU2751510C2

Чертежи

Показать все 31 чертежа(ей)

Описание

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на выдачу патента США с регистрационным №62/257208, поданной 18 ноября 2015 г. Полное описание и все фигуры заявки с регистрационным №62/257208 и каждой из следующих патентных заявок включены посредством ссылки в настоящий документ для обеспечения целостности раскрытия: предварительные заявки на выдачу патента США №61/776733, поданная 11 марта 2013 г., и №61/800746, поданная 15 марта 2013 г.; патент США №7985188; заявка согласно РСТ PCT/US14/23813, поданная 11 марта 2014 г.; и опубликованные публикации заявок согласно РСТ WO2014085348 (А2), WO2014164928 (A1), WO2014/005728 А1 и WO2015/071348. Полное описание и все фигуры каждой из данных заявок включены посредством ссылки в настоящий документ для обеспечения целостности раскрытия.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится в целом к жидким составам на основе антагонистов VEGF, находящимся в предварительно заполненных фармацевтических упаковках, например, предварительно заполненных шприцах для интравитреальной инъекции (инъекции лекарственного препарата в стекловидное тело глаза). Такие фармацевтические упаковки подходят для хранения и интравитреального введения жидких составов на основе лекарственных средств, например, антагонистов VEGF, например, ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Глазные заболевания, такие как возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек, вызваны неконтролируемым ростом кровеносных сосудов в глазу. Следовательно, одним вариантом лечения данных и подобных заболеваний является подавление ангиогенеза в глазу. Поскольку VEGF является ключевым фактором в стимуляции ангиогенеза, он является перспективной целью для супрессирования ангиогенеза. Многие варианты лечения данных и других глазных заболеваний требуют интравитреальной инъекции жидких фармацевтических составов.

Термин "интравитреальная инъекция" относится к введению фармацевтической композиции, при котором вещество вводят непосредственно в глаз. Более конкретно, вещество вводят в стекловидное тело глаза (также называемое стекловидное тело или просто тело), которое является прозрачным гелем, который заполняет пространство между хрусталиком и сетчаткой глазного яблока людей и других позвоночных животных.

В документе WO 2014005728 А1 раскрыты предварительно заполненные шприцы, содержащие антагонист VEGF; при этом шприцы характеризуются низким содержанием силиконового масла. Полное раскрытие данного документа направлено на применение стеклянных шприцев и, таким образом, сообщается, что в шприце должно находиться низкое количество силиконового масла.

В настоящее время LUCENTIS® (инъекция ранибизумаба) является одобренным лекарственным средством в Соединенных Штатах и Европе для интравитреальной инъекции, например, для лечения диабетического макулярного отека. Он доступен в упакованном виде в стеклянных флаконах. В последнее время предварительно заполненный ранибизумабом шприц был одобрен Европейским агентством лекарственных средств (ЕМА). Цилиндр шприца состоит из боросиликатного стекла, на которое распылением нанесена эмульсия типа кремнийорганическое масло-в-воде, а затем закреплена термическим способом (так называемый "термообработанный силикон") (стендовый доклад Clunas и соавт. на 5-ом Всемирном конгрессе "Противоречия в офтальмологии", 20-23 марта 2014 г.; стендовый доклад Michaud и соавт. на Ежегодном конгрессе Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии (ARVO) в 2014 г.).

Предварительно заполненные шприцы имеют множество преимуществ, по сравнению с флаконом и отдельно обеспечиваемым шприцем, таких как повышенное удобство, доступность, точность, стерильность и безопасность. Применение предварительно заполненных шприцев обеспечивает большую точность дозы, снижение вероятности травм вследствие проколов иглой, которые могут возникать при извлечении вытягиванием лекарственного препарата из флаконов, предварительно измеренную дозу, что снижает ошибки при дозировании, возникающие из-за необходимости растворения и/или извлечения вытягиванием лекарственного препарата в шприц, и меньшее переполнение шприца, что способствует снижению стоимости благодаря минимизации отходов лекарственных средств.

Традиционные стеклянные фармацевтические упаковки, включая предварительно заполненные шприцы, подвержены бою или разрушению при изготовлении, операциях заполнения, перевозке и применении, что означает, что частицы стекла могут попадать в лекарственное средство.

Кроме того, стеклянные предварительно заполненные шприцы обрабатывали силиконом, в ходе процессов, как правило, известных как силиконизация, для обеспечения правильного движения манжеты в стеклянном цилиндре и, таким образом, обеспечения эффективной и точной доставки лекарственного средства. Силиконизация традиционных стеклянных фармацевтических упаковок применялась для облегчения вставки манжеты в упаковку или для продвижения поршня через шприц для отмеривания дозы лекарственного средства. Тем не менее, силиконизация может приводить к попаданию частиц силикона в лекарственное средство. Данная проблема наблюдалась как при применении традиционного покрытия из силиконового масла, так и термообработанного силиконового покрытия. Также стеклянные шприцы, такие как одобренный для ранибизумаба предварительно заполненный шприц, имеют относительно большой вес по сравнению с пластиковыми шприцами.

При введении лекарственного средства интравитреально чрезвычайно важно минимизировать попадание частиц в стекловидное тело глаза, которые могут быть видимыми в виде "плавающих частичек" или иным образом мешать зрению пациента. Стандарты, ограничивающие количество и размер частиц в составах для интравитреальной инъекции, например, USP789 или Ph. Eur (глава Европейской фармакопеи) 5.7.1, накладывают жесткие ограничения. Тем не менее, было показано, что силиконовые капли возникают в полости стекловидного тела после интравитреального введения антагонистов VEGF и предполагали, что силикон поступает из иголок и шприцов, используемых для инъекций (Bakri and Ekdawi (2008) Retina 28: 996-1001).

Кроме того, клей, который необходим для присоединения фиксированной иглы к стеклянному шприцу, может обеспечивать примеси или повышенное окисление белка (презентация Adier на конференции Европейской ассоциации парентеральных лекарственных средств 2011 г. "Мир предварительно заполненных шприцев и инъекционных устройств", Базель, 7-11 ноября 2011 г.; презентация Markovic на совещании касательно одноразовых систем Европейской ассоциации парентеральных лекарственных средств, Бетесда, 22-23 июня 2011 г. ).

Кроме того, при изготовлении стеклянных предварительно заполняемых шприцев обычно используют вольфрамовые штыри. Было показано, что растворимый вольфрам, обнаруживаемый в предварительно заполненных стеклянных шприцах, приводит к агрегации белка и окислению белка (Liu et al. (2010) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 64(1): 11-19; Seidi et al. (2012) Pharm. Res. 29: 1454-1467).

Несколько нестеклянных предварительно заполненных шприцев были описаны. В документе WO 2011/117878 A1 раскрыт поликарбонатный шприц. В документе WO 2009/099641 А2 раскрыты шприцы на основе полимера циклических олефинов.

Предварительно заполненные шприцы для интравитреальной инъекции обычно окончательно стерилизуют при помощи окисляющих газов, таких как этиленоксид, для снижения риска инфицирования глаза микробами. Цилиндры шприцев, сделанные из пластика, обычно не подходили для финишной стерилизации, поскольку пластик проницаем для газов, используемых для стерилизации. Газы, которые поступают в предварительно заполненный шприц, могут химически реагировать с лекарственным средством, содержащимся в шприце, и могут, таким образом, значительно снижать стабильность лекарственного средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аспект настоящего изобретения представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, содержащей емкость с полостью, жидкий состав на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящий для интравитреальной инъекции, в полости и укупорочное средство, например, поршень или уплотнитель, расположенные в полости.

Емкость может представлять собой, например, цилиндр шприца, картридж или флакон. Емкость имеет термопластичную стенку, имеющую внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости, наружную поверхность и набор покрытий на по меньшей мере одной из внутренней поверхности и наружной поверхности стенки. Набор покрытий может содержать связующие покрытие или слой, барьерные покрытие или слой, необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой и необязательно смазочные покрытие или слой.

Связующие покрытие или слой могут быть образованы на внутренней поверхности или наружной поверхности. Они имеют структуру SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS). Связующие покрытие или слой имеют лицевую поверхность, обращенную к стенке, и противоположную поверхность, обращенную от стенки.

Барьерные покрытие или слой имеют структуру SiO_x, где х составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено при помощи XPS. Барьерные покрытие или слой имеют лицевую поверхность, обращенную к противоположной поверхности связующих покрытия или слоя, и противоположную поверхность, обращенную от связующих покрытия или слоя.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой, если присутствуют, имеют структуру SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено при помощи XPS, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из RBS или HFS. Защищающие от воздействия рН покрытие или слой, если присутствуют, имеют лицевую поверхность, обращенную к противоположной поверхности барьерного слоя, и противоположную поверхность, обращенную от барьерного слоя.

Смазочные покрытие или слой, если присутствуют, имеют структуру SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено при помощи XPS, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из RBS или HFS

Укупорочное средство, например, поршень или уплотнитель, расположено в полости. Оно имеет лицевую сторону, обращенную к жидкому составу.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой набор, содержащий одну или несколько предварительно заполненных фармацевтических упаковок, определенных выше, содержащихся в герметичной наружной упаковке. Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка является стерильной, а термопластичная стенка содержит остаточный этиленоксид. Необязательно герметичная наружная упаковка проницаема для стерилизующего средства на основе этиленоксида. Необязательно полость практически не содержит, предпочтительно не содержит этиленоксида.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии, включающий введение путем интравитреальной инъекции жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства, содержащегося в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, описанной выше.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства в изготовлении предварительно заполненной фармацевтической упаковки, описанной выше, для лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой предварительно заполненный шприц, как описано выше, для применения в способе лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к любому из пунктов ниже, в которых числа, выраженные при помощи арабских цифр, необязательно можно заменить на соответствующие числа, выраженные в данном документе римскими цифрами, с тем же значением.

Пункт I представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, предусматривающее:

• емкость, например, цилиндр шприца, картридж или флакон, содержащую термопластичную стенку, имеющую внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости, наружную поверхность и набор покрытий на по меньшей мере одной из внутренней поверхности и наружной поверхности стенки, причем набор покрытий содержит:

• расположенный в полости жидкий состав на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящий для интравитреальной инъекции; и

• укупорочное средство, например, поршень или уплотнитель, находящееся в полости с лицевой стороной, обращенной к жидкому составу.

Пункт II представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом I, характеризующееся номинальным максимальным объемом заполнения от 0,2 мл до 10 мл, в качестве альтернативы, от 0,2 до 1,5 мл, в качестве альтернативы, от 0,5 мл до 1,0 мл, в качестве альтернативы, 0,5 мл, 1,0 мл, 3 мл или 5 мл.

Пункт III представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I или II, где лицевая сторона поршня имеет фторполимерную поверхность, необязательно формованную фторполимерную поверхность или фторполимерные покрытие или слой, например, слоистую фторполимерную пленку или фторполимерное покрытие.

Пункт IV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, содержит антагонист VEGF.

Пункт V представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом IV, где антагонист VEGF предусматривает антитело к VEGF или антигенсвязывающий фрагмент такого антитела.

Пункт VI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом IV, где антагонист VEGF предусматривает ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб или комбинацию двух или более из них, необязательно ранибизумаб.

Пункт VII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где концентрация жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящего для интравитреальной инъекции, составляет от 1 до 100 мг активного вещества лекарственного средства на мл жидкого состава (мг/мл), в качестве альтернативы, 2-75 мг/мл, в качестве альтернативы, 3-50 мг/мл, в качестве альтернативы, от 5 до 30 мг/мл и, в качестве альтернативы, 6 или 10 мг/мл.

Пункт VIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где жидкий состав на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящий для интравитреальной инъекции, содержит 6 мг/мл, в качестве альтернативы, 10 мг/мл ранибизумаба.

Пункт IX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, дополнительно содержит:

• буфер в количестве, эффективном для обеспечения рН жидкого состава в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 7;

• неионогенное поверхностно-активное вещество в диапазоне от 0,005 до 0,02% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,007 до 0,018% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,008 до 0,015% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,009 до 0,012% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,009 до 0,011% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, 0,01% мг/мл всего состава; и

• воду для инъекций.

Пункт Х представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, содержит 6 мг/мл, в качестве альтернативы, 10 мг/мл, ранибизумаба; 100 мг/мл дигидрата α,α-трегалозы, 1,98 мг/мл L-гистидина и 0,1 мг/мл полисорбата 20 в воде для инъекций, в количестве до 1,0 мл.

Пункт XI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, характеризующееся сроком хранения, составляющим по меньшей мере шесть месяцев, в качестве альтернативы, по меньшей мере 12 месяцев, в качестве альтернативы, по меньшей мере 18 месяцев, в качестве альтернативы, 24 месяца, измеренным при температуре 5°С, в качестве альтернативы, 25°С.

Пункт XII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где силиконовое масло не содержится на контактирующих с продуктом поверхностях предварительно заполненной фармацевтической упаковки.

Пункт XIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где термообработанный силикон не содержится на контактирующих с продуктом поверхностях предварительно заполненной фармацевтической упаковки.

Пункт XIV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее шприц, содержащий цилиндр и поршень, причем шприц характеризуется силой скольжения поршня, которая меньше или равняется 10 Н, для продвижения поршня в полости.

Пункт XV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее шприц, содержащий цилиндр и поршень, причем шприц характеризуется начальным усилием отрыва, которое меньше или равняется 10 Н, для инициации перемещения поршня в полости.

Пункт XVI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, соответствует стандарту в отношении количества частиц дисперсного вещества в офтальмологических растворах согласно USP789, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или Ph. Eur 5.7.1, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или обеим, на этапе заполнения предварительно заполненного шприца, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 4-8°С, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 25°С и относительной влажности 60%, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 40°С и относительной влажности 75%.

Пункт XVII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где термопластичная стенка содержит полиолефин, например, полимер циклических олефинов, сополимер циклических олефинов или полипропилен; сложный полиэфир, например, полиэтилентерефталат; поликарбонат или любую комбинацию или сополимер любых двух или более из них, необязательно смолу на основе полимера циклических олефинов (СОР).

Пункт XVIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где:

• связующие покрытие или слой, содержащие SiO_xC_yH_z, имеют толщину от 5 до 200 нм (нанометров), в качестве альтернативы, от 5 до 100 нм, в качестве альтернативы, от 5 до 50 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 38 нм, определенную при помощи просвечивающей электронной микроскопии;

• барьерные покрытие или слой из SiO_x имеют толщину от 2 до 1000 нм, в качестве альтернативы, от 4 нм до 500 нм, в качестве альтернативы, от 10 до 200 нм, в качестве альтернативы от 20 до 200 нм, в качестве альтернативы, от 30 до 100 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 55 нм, определенную при помощи просвечивающей электронной микроскопии; и

• защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, имеют толщину от приблизительно 10 до 1000 нм, в качестве альтернативы, от 20 нм до 800 нм, в качестве альтернативы, от 50 нм до 600 нм, в качестве альтернативы, от 100 нм до 500 нм, в качестве альтернативы, от 200 нм до 400 нм, в качестве альтернативы, от 250 нм до 350 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 270 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 570 нм, определенную при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

Пункт XIX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, х составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2, как измерено при помощи XPS, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 1,5, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 5, как измерено при помощи RBS или HFS.

Пункт XX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, х составляет приблизительно 1,1, как измерено при помощи XPS, у составляет приблизительно 1, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 5, как измерено при помощи RBS или HFS.

Пункт XXI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются плотностью от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,44 до 1,48 г/см³, определенной при помощи рентгеновского отражения (XRR).

Пункт XXII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются RMS-значением шероховатости поверхности (измеренным при помощи AFM) от приблизительно 5 до приблизительно 9, в качестве альтернативы, от приблизительно 6 до приблизительно 8, в качестве альтернативы, от приблизительно 6,4 до приблизительно 7,8.

Пункт XXIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются значением шероховатости поверхности R_a защищающих от воздействия рН покрытия или слоя, измеренным при помощи AFM, от приблизительно 4 до приблизительно 6, в качестве альтернативы, от приблизительно 4,6 до приблизительно 5,8.

Пункт XXIV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются значением шероховатости поверхности R_max защищающих от воздействия рН покрытия или слоя, измеренным при помощи AFM, от приблизительно 70 до приблизительно 160, в качестве альтернативы, от приблизительно 84 до приблизительно 142, в качестве альтернативы, от приблизительно 90 до приблизительно 130.

Пункт XXV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются краевым углом смачивания (дистиллированной водой) от 90° до 110°, в качестве альтернативы, от 80° до 120°, в качестве альтернативы, от 70° до 130°, измеренным при помощи измерения угла гониометром для капли воды на защищающей от воздействия рН поверхности согласно ASTM D7334-08 "Стандартная методика определения смачиваемости поверхности покрытий, субстратов и пигментов путем измерения наступающего угла смачивания".

Пункт XXVI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются спектром поглощения FTIR с отношением от более 0,75 до 1,7, в качестве альтернативы, от 0,9 до 1,5, в качестве альтернативы, от 1,1 до 1,3 между максимальной амплитудой пика симметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см^-1, и максимальной амплитудой пика асимметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см^-1.

Пункт XXVII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, если присутствуют, характеризуются скоростью растворения кремнийсодержащего материала в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 (как измерено в отсутствие жидкого состава на основе антагониста VEGF при 40°С), составляющей менее 170 ppb/сутки.

Пункт XXVIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее СОР-шприц вместимостью 0,5 или 1 мл, оснащенный поршнем, покрытым фторполимером с лицевой стороны.

Пункт XXIX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где емкость представляет собой цилиндр шприца с передним дозирующим отверстием и задним отверстием, и укупорочное средство представляет собой поршень, который способен к скольжению в осевом направлении в цилиндре шприца в направлении переднего дозирующего отверстия, причем поршень содержит:

• втулку с передним концом, обращенным к переднему дозирующему отверстию, и задним концом, обращенным к заднему отверстию,

• вставку, изначально расположенную в первой полости и выполненную с возможностью перемещения в осевом направлении из первой полости во вторую полость, причем вставка необязательно частично, как правило, имеет сферическую форму, при этом вставка выполнена с возможностью обеспечения первого смещающего усилия, прижимающего по меньшей мере часть втулки, прилегающей к вставке, радиально наружу к цилиндру, когда вставка находится в первой полости, и обеспечения второго такого смещающего усилия, которое меньше, чем первое смещающее усилие, необязательно с обеспечением расположения втулки на расстоянии от цилиндра, когда вставка находится во второй полости.

Пункт XXX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где емкость представляет собой цилиндр шприца с передним дозирующим отверстием и задним отверстием, и укупорочное средство представляет собой проходящий в осевом направлении поршень в цилиндре шприца, который способен к скольжению в осевом направлении в направлении переднего дозирующего отверстия, причем поршень содержит:

• проходящий в осевом направлении центральный сердечник, имеющий секцию уплотнения при хранении с диаметром при хранении и секцию уплотнения при дозировании, находящуюся на расстоянии в осевом направлении от секции уплотнения при хранении и имеющую диаметр при дозировании, причем диаметр при дозировании меньше, чем диаметр при хранении; и

• уплотнительное кольцо, опоясывающее центральный сердечник и имеющее первое положение в секции уплотнения при хранении, где уплотнительное кольцо сжато силой уплотнения при хранении между центральным сердечником и цилиндром, и второе положение в секции уплотнения при дозировании, где либо уплотнительное кольцо сжато при прижатии к цилиндру силой уплотнения при дозировании, меньшей чем сила уплотнения при хранении, либо уплотнительное кольцо находится на расстоянии от цилиндра.

Пункт XXXI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее:

• в качестве емкости цилиндр шприца с передним дозирующим отверстием и задним отверстием;

• в качестве укупорочного средства - способный к растяжению в осевом направлении поршень в цилиндре шприца, способный к скольжению в осевом направлении в направлении переднего дозирующего отверстия, причем поршень содержит: эластомерную втулку, необязательно изготовленную из термопластичного эластомера, имеющую боковую стенку и лицевую сторону, обращенную к переднему дозирующему отверстию, причем боковая стенка содержит зону растягивания, которая выполнена с возможностью осевого удлинения для перехода поршня из режима хранения в режим дозирования, при этом удлинение уменьшает наружное сечение по меньшей мере части боковой стенки, уменьшая, таким образом, поршень до сжатого состояния.

Пункт XXXII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где емкость представляет собой цилиндр шприца, и укупорочное средство представляет собой поршень, расположенный в цилиндре шприца и имеющий контактную поверхность с цилиндром шприца, причем предварительно заполненная фармацевтическая упаковка дополнительно содержит покрытие или слой из сшитого силиконового смазывающего вещества, необязательно сшитого плазмой силиконового смазывающего вещества, расположенного на одном из цилиндра шприца и поршня на контактной поверхности между цилиндром шприца и поршнем.

Пункт XXXIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее защитный колпачок для иглы, обеспечивающий контроль первого вскрытия.

Пункт XXXIV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее наконечник Люэра на цилиндре шприца.

Пункт XXXV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XXXIII, предусматривающее дозирующее отверстие на наконечнике Люэра, причем дозирующее отверстие имеет диаметр от 0,05 мм до менее 1,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,1 мм до 1,5 мм, в качестве альтернативы, от 0,4 мм до 0,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,5 мм до 0,7 мм, в качестве альтернативы, приблизительно 0,6 мм.

Пункт XXXVI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее набор покрытий на внутренней поверхности стенки, причем набор покрытий включает защищающие от воздействия рН покрытие или слой.

Пункт XXXVII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее набор покрытий на наружной поверхности стенки.

Пункт XXXVIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XXXVI, причем набор покрытий не включает защищающие от воздействия рН покрытие или слой.

Пункт XXXIX представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее покрытие, защищающее от царапин, поверх набора покрытий.

Пункт XL представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее набор покрытий на внутренней поверхности термопластичной стенки и покрытие, защищающее от царапин, на наружной поверхности термопластичной стенки.

Пункт XLI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XXXVI или XXXVII, где покрытие, защищающее от царапин, содержит:

• наносимое посредством PECVD покрытие со следующими атомными долями Si, О и С, измеренными при помощи XPS:

• пленку, наносимую посредством жидкостной химической обработки с образованием твердых покрытия или слоя;

• или оба из них.

Пункт XLII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где набор покрытий содержит адгезивные покрытие или слой на наружной поверхности термопластичной стенки, барьерные покрытие или слой на адгезивных покрытии или слое и верхнее покрытие, наносимое посредством жидкостной химической обработки, на барьерных покрытии или слое.

Пункт XLIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предусматривающее полученную формованием со вставкой несъемную иглу и защитный колпачок для иглы.

Пункт XLIV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, при этом упаковка подходит для финишной стерилизации при помощи стерилизующего газа, необязательно газообразного этиленоксида ЕО, необязательно при давлении 16,6 дюйма рт.ст. (= 42,2 см рт.ст., 56 килопаскаль, 560 мбар) в течение 10 часов при 120°F (49°C), в качестве альтернативы, преобразованного в газообразное состояние пероксида водорода (VHP).

Пункт XLV представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов для применения при введении жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства путем интравитреальной инъекции пациенту с глазным заболеванием, причем глазное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Пункт XLVI представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке для применения в соответствии с пунктом XLIV, где пациенту вводится жидкий состав в объеме от 30 до 100 мкл.

Пункт XLVII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, при этом упаковка была подвергнута финишной стерилизации.

Пункт XLVIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, при этом упаковка была подвергнута финишной стерилизации этиленоксидом.

Пункт XLIX представляет собой набор, содержащий одну или несколько предварительно заполненных фармацевтических упаковок в соответствии с любым из предыдущих пунктов, содержащихся в герметичной наружной упаковке, причем предварительно заполненная фармацевтическая упаковка является стерильной, и термопластичная стенка содержит остаточный этиленоксид, причем необязательно герметичная наружная упаковка проницаема для стерилизующего средства на основе этиленоксида, при этом необязательно полость практически не содержит, предпочтительно не содержит этиленоксида.

Пункт L представляет собой набор в соответствии с пунктом XLIX, дополнительно содержащий иглу, необязательно содержащуюся в герметичной наружной упаковке, необязательно предусматривающую иглу Люэра, в качестве альтернативы, несъемную иглу.

Пункт LI представляет собой набор в соответствии с пунктом L, дополнительно содержащий защитный колпачок для иглы, установленный по меньшей мере на часть фармацевтической упаковки и ограничивающий ее.

Пункт LII представляет собой набор в соответствии с пунктом LI, где защитный колпачок для иглы достаточно проницаем для этиленоксида для обеспечения финишной стерилизации этиленоксидом всей фармацевтической упаковки при помощи газообразного этиленоксида ЕО при давлении 16,6 дюйма (42,2 см) рт.ст. в течение 10 часов при 120°F (49°C), когда защитный колпачок для иглы установлен поверх иглы, необязательно когда фармацевтическая упаковка размещена в герметичной наружной упаковке.

Пункт LIII представляет собой набор в соответствии с любым из предыдущих пунктов XLIX - LII, дополнительно содержащий шток поршня, необязательно содержащийся в герметичной наружной упаковке.

Пункт LIV представляет собой набор в соответствии с любым из предыдущих пунктов XLIX - LIII, дополнительно содержащий инструкции по применению, необязательно содержащиеся в герметичной наружной упаковке.

Пункт LV представляет собой способ лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии, включающий введение путем интравитреальной инъекции жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства, содержащегося в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов.

Пункт LVI представляет собой применение жидкого состава на основе офтальмологического лекарственного средства при изготовлении офтальмологического лекарственного средства в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, необязательно шприце, в соответствии с любым из предыдущих пунктов для лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Пункт LVII представляет собой предварительно заполненный шприц в соответствии с любым из предыдущих пунктов, предназначенный для применения в способе лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Пункт LVIII представляет собой офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из пунктов 19-71, в которой начальное усилие отрыва поршня определяется при помощи теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LDC представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XV - LVII настоящего описания, где начальное усилие отрыва поршня определяется при помощи теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LX представляет собой предварительно заполненную фармацевтическую упаковку в соответствии с любым из пунктов 18-71, где сила скольжения поршня определяется при помощи протокола тестирования смазочной способности, определенного в настоящем описании.

Пункт LXI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XIV - LVII настоящего описания, где сила скольжения поршня определяется при помощи протокола тестирования смазочной способности, определенного в настоящем описании.

Многие дополнительные и альтернативные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения также предусмотрены и описаны в следующих описании и формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1 представляет собой схематический вид в разрезе фармацевтической упаковки с извлеченным укупорочным средством для демонстрации подробностей.

Фигура 2 представляет собой увеличенный подробный вид указанной части фигуры 1, демонстрирующий внутренний набор покрытий.

Фигура 3 представляет собой вид с торца сборки с колпачком медицинского цилиндра, иглы для подкожных инъекций и колпачка, также известной как сборка с колпачком, согласно варианту осуществления настоящего изобретения.

Фигура 4 представляет собой продольный разрез сборки с колпачком из фигуры 1, демонстрирующий в увеличенном подробном виде, фигура 4А, трехслойный полученный посредством PECVD набор.

Фигура 5 представляет собой увеличенный местный вид сборки с колпачком из фигуры 3.

Фигура 6 представляет собой схематический продольный разрез сборки с колпачком из фигур 3 и 4, установленной на блок для нанесения покрытия посредством химического осаждения из газовой фазы.

Фигура 7 представляет собой разрез, взятый вдоль линий разреза А-А из фигуры 6, демонстрирующий схему расположения вращающихся квадрупольных магнитов.

Фигура 8 представляет собой схематическое изображение, демонстрирующее больше подробностей блока для нанесения покрытия посредством химического осаждения из газовой фазы, показанного на фигурах 6-8.

Фигура 9 представляет собой вид, аналогичный фигуре 4, сборки с колпачком из фигур 1-5, заполненной составом 40 и оснащенной наконечником поршня, головкой штока, уплотнителем или герметизирующим элементом, для определения предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210, выполненной в виде предварительно заполненного шприца. В показанном варианте установлены наконечник поршня, головка штока, уплотнитель или герметизирующий элемент и шток поршня.

Фигура 10 представляет собой продольный разрез фармацевтической упаковки 210, выполненной в виде флакона, оснащенного укупорочным средством (перегородкой и обжимом) и имеющего такие же барьерные покрытие или слой, пассивирующий слой или защищающее от воздействия рН покрытие и другие общие признаки.

Фигура 11 представляет собой инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для связующих покрытия или слоя, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

Фигура 12 представляет собой инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для барьерных покрытия или слоя, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

Фигура 13 представляет собой инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

Фигура 14 представляет собой ТЕМ-изображение поперечного разреза покрытия, наносимого в примере А, демонстрирующее относительную толщину и резкие переходы между связующими покрытием или слоем, барьерными покрытием или слоем и защищающими от воздействия рН покрытием или слоем.

Фигура 15 представляет собой альтернативный увеличенный подробный вид указанной части фигуры 1, демонстрирующий внешний набор покрытий (комплект покрытий 1), содержащий адгезионные покрытие или слой, барьерные покрытие или слой, защитные покрытие или слой и покрытие или слой, защищающие от царапин.

Фигура 16 представляет собой альтернативный увеличенный подробный вид указанной части фигуры 1, демонстрирующий внешний набор покрытий (комплект покрытий 2), содержащий адгезионные покрытие или слой, барьерные покрытие или слой, защитные покрытие или слой и покрытие или слой, защищающие от царапин.

Фигура 17 представляет собой альтернативный увеличенный подробный вид указанной части фигуры 1, демонстрирующий внешний набор покрытий, содержащий покрытие или слой, защищающие от царапин, и внутренний набор покрытий, содержащий адгезионные покрытие или слой, барьерные покрытие или слой и защитные покрытие или слой.

Фигура 18 представляет собой схематический вид набора.

На фигуре 19 проиллюстрирован вид в перспективе альтернативной поршня в сборе.

На фигуре 20 проиллюстрирован аксиальный вид в разрезе поршня в сборе согласно проиллюстрированному варианту осуществления.

На фигуре 21 проиллюстрирован выделенный частичный вид в разрезе поршня, показанного на фигуре 20, с корпусом соединителя, показанным прозрачным для раскрытия внутренней конструкции.

На фигуре 22 проиллюстрирован частичный вид в разрезе поршня из фигуры 21, расположенного внутри цилиндра шприца.

На фигуре 23 проиллюстрирован аксиальный вид в разрезе поршня в сборе согласно проиллюстрированному варианту осуществления.

На фигуре 24 проиллюстрирован частичный вид в разрезе поршня, показанного на фигуре 23, расположенного внутри цилиндра шприца.

Фигура 25 представляет собой аксиальный вид в разрезе одного иллюстративного шприца.

Фигура 26 представляет собой увеличенный аксиальный вид в разрезе части преобразуемого поршня, образующей часть шприца, показанного на фигуре 25, причем поршень показан в своем защелкнутом положении в шприце, при этом его секция уплотнения при хранении образует непроницаемую для жидкости и непроницаемую для газа границу с внутренней стенкой шприца, а его секция, обеспечивающая герметизацию жидкости, образует непроницаемую для жидкости границу с внутренней стенкой шприца.

Фигура 27 представляет собой увеличенный вид в разрезе, аналогичный фигуре 26, но показывающий преобразуемый поршень, когда он передвинут из своего защелкнутого положения в разомкнутое положение, при этом его секция уплотнения при хранении больше не образует непроницаемую для жидкости и непроницаемую для газа границу с внутренней стенкой шприца, но его секция, обеспечивающая герметизацию жидкости, все еще образует непроницаемую для жидкости границу с внутренней стенкой шприца.

Фигура 28 представляет собой аксиальный вид в разрезе одного иллюстративного поршня, созданного согласно настоящему изобретению.

Фигура 29 представляет собой увеличенный аксиальный вид в разрезе поршня из фигуры 1, имеющего шток поршня, прикрепленный к нему, и расположенного внутри цилиндра шприца.

Фигура 30 представляет собой аксиальный вид в разрезе другого иллюстративного варианта осуществления поршня, созданного согласно настоящему изобретению.

Фигура 31 представляет собой увеличенный аксиальный вид в разрезе поршня из фигуры 3, имеющего шток поршня, прикрепленный к нему, и расположенного внутри цилиндра шприца.

Фигура 32 представляет собой увеличенный аксиальный вид в разрезе еще одного иллюстративного варианта осуществления поршня, созданного согласно настоящему изобретению, имеющего шток поршня, прикрепленный к нему.

Фигура 33 представляет собой аксиальный вид в разрезе альтернативного варианта осуществления преобразуемого поршня, содержащего соединитель, который на дальнем конце прикреплен к секции, обеспечивающей герметизацию жидкости, а на ближнем конце прикреплен к сердечнику.

Фигуры 34А и 34В представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие способ, в котором собирают которым изменяемое кольцо из фигуры 33.

Фигуры 35А-35С представляют собой схематические изображения, иллюстрирующие способ, с помощью которого компоненты преобразуемого поршня из фигуры 33 загружают в цилиндр шприца и собирают в нем.

На фигуре 36 показаны три графика усилия отрыва и силы трения скольжения относительно времени хранения до тестирования для примера D.

На фигуре 37 показаны три графика усилия отрыва и силы трения скольжения относительно времени хранения до тестирования для примера Е.

На фигуре 38А (увеличенный подробный вид на фигуре 38В) показан шприц с наконечником Люэра с внутренним диаметром капилляра Люэра, составляющим 0,4 мм, с низким мертвым объемом, который необязательно можно применять в любом варианте осуществления настоящего изобретения.

На фигуре 39А (увеличенный подробный вид на фигуре 39В) показан шприц с наконечником Люэра с внутренним диаметром капилляра Люэра, составляющим 1,8 мм, со стандартным мертвым объемом, который необязательно можно применять в любом варианте осуществления настоящего изобретения.

На фигурах графических материалов используются следующие ссылочные позиции:

В контексте настоящего изобретения используются следующие определения и сокращения.

"Предварительно заполненный шприц" представляет собой обычный шприц или картридж, который поставляется изготовителем в заполненном состоянии, т.е. измеренная доза лекарственного средства, подлежащего введению, уже находится в шприце при приобретении и готова для введения. В частности, фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, не нужно набирать из флакона, содержащего композицию, при помощи пустого шприца. Термин предварительно заполненный шприц в значении в рамках настоящего изобретения не относится к шприцам, содержимое которых было набрано из флакона в процессе перепаковки.

"Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка" содержит предварительно заполненный шприц или картридж, но также более широко определяется как включающая флакон или другой тип емкости для хранения, содержащей одну или несколько доз лекарственного средства, которая поставляется изготовителем в заполненном состоянии, даже если лекарственное средство должно переноситься в шприц или другое промежуточное устройство для введения.

Термин "по меньшей мере" в контексте настоящего изобретения означает "равный или превышающий" число, употребляемое после термина. Слово "содержащий" не исключает другие элементы или стадии, и термин в единственном числе не исключает множественное число, если не указано иное. Всякий раз, когда указывается диапазон параметров, он предназначен для раскрытия значений параметров, заданных как пределы диапазона, и всех значений параметра, попадающих в пределы указанного диапазона.

"Первый" и "второй" или аналогичные ссылки, например, на покрытия или слои, относятся к минимальному числу элементов, таких как покрытия или слои, которые присутствуют, но не обязательно представляют порядок или общее число покрытий или слоев, требуют дополнительные покрытия или слои помимо указанного числа. Например, "первые" покрытие или слой в контексте настоящего описания могут быть либо единственными покрытием или слоем, либо любыми из множества покрытий или слоев без ограничения. Другими словами, указание "первых" покрытия или слоя предусматривает, но не требует вариант осуществления, который также имеет вторые или дополнительные покрытие или слой.

В целях настоящего изобретения, "кремнийорганический предшественник" представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере одно из звеньев:

которое представляет собой четырехвалентный атом кремния, связанный с атомом кислорода и с атомом органического углерода (атом органического углерода представляет собой атом углерода, связанный по меньшей мере с одним атомом водорода).

Необязательным кремнийорганическим предшественником является летучий кремнийорганический предшественник, определяемый как предшественник, который может быть доставлен в виде пара в установке PECVD. Необязательно, кремнийорганический предшественник выбран из группы, состоящей из линейного силоксана, моноциклического силоксана, полициклического силоксана, полисилсесквиоксана, алкилтриметоксисилана и из комбинации из любых двух или более из данных предшественников.

Количества подаваемых PECVD-предшественников, газообразных реагентов или технологических газов и газа-носителя иногда выражают в "стандартных объемах" в описании и формуле изобретения. Стандартный объем загрузки или другое фиксированное количество газа представляет собой объем, который будет занимать постоянное количество газа при стандартной температуре и давлении (независимо от фактической температуры и давления доставки). Стандартные объемы можно измерять при помощи различных единиц объема, и они при этом находятся в объеме настоящего изобретения и формулы изобретения. Например, одно и то же постоянное количество газа можно выражать как число стандартных кубических сантиметров, число стандартных кубических метров или стандартных кубических футов. Стандартные объемы можно также определять при помощи различных стандартных значений температуры и давления, и они при этом находятся в объеме настоящего изобретения и формулы изобретения.

Например, стандартная температура может составлять 0°С, а стандартное давление может составлять 760 торр (как обычно), или стандартная температура может составлять 20°С, и стандартное давление может составлять 1 торр. Но какой бы стандарт не применялся в данном случае, при сравнении относительных количеств двух или более различных газов без указания конкретных параметров одни и те же единицы объема, стандартная температура и стандартное давление должны использоваться относительно каждого газа, если не указано иное.

Соответствующие величины подачи PECVD-предшественников, газообразных реагентов или технологических газов и газа-носителя выражают в стандартных объемах в единицу времени в настоящем описании. Например, значения расхода выражают в виде стандартных кубических сантиметров в минуту, сокращая как станд. см³/мин. Как и с другими параметрами, можно использовать другие единицы времени, такие как секунды или часы, но при сравнении расходов двух или более газов, если не указано иное, следует использовать соответствующие параметры.

"Емкость" в контексте настоящего изобретения может представлять собой фармацевтическую упаковку или другую емкость. Некоторые примеры фармацевтической упаковки включают без ограничения флакон, картридж или шприц.

В эмпирической структуре Si_wO_xC_yH_z или эквивалентной структуре SiO_xC_yH_z или SiO_xC_y значения w, х, у и z, используемые во всех разделах в настоящем описании, следует понимать как соотношения или как брутто-формулу (например, для покрытия или слоя), а не как ограничение числа или типа атомов в молекуле. Например, октаметилциклотетрасилоксан, имеющий молекулярную структуру Si₄O₄C₈H₂₄, можно описать следующей брутто-формулой, получаемой путем деления каждой из величин w, х, у и z в молекулярной формуле на 4, наибольший общий делитель: Si₁O₁C₂H₆. Значения w, х, у и z также не ограничены целыми числами. Например, для (ациклического) октаметилтрисилоксана молекулярную структуру Si₃O₂C₈H₂₄ можно сократить до Si₁O_0,67C_2,67H₈.

Также, несмотря на то, что SiO_xC_yH_z описывается как эквивалент SiO_xC_y, для того чтобы показать наличие SiO_xC_y, необязательно показывать наличие водорода в каком-либо соотношении. Если в настоящем документе не указано иное, значение w приведено к 1, а нижний индекс w затем обычно опускают. Покрытие или слой могут, таким образом, в одном аспекте иметь формулу Si_wO_xC_yH_z, например, где w равняется 1, х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9. Такие же покрытие или слой с таким же определением w, х и у могут, таким образом, в другом аспекте иметь формулу SiO_xC_y, например, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и w и z исключены.

Атомные доли кремния, кислорода и углерода можно определять при помощи XPS. Атомную долю атомов Н нельзя измерять при помощи XPS, которая не детектирует водород. Необязательно долю атомов Н можно определять отдельно, например, при помощи резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS), предпочтительно с помощью первого.

Термин "шприц" в широком смысле определяется как включающий картриджи, инъекционные "ручки" и цилиндры или резервуары других типов, выполненные с возможностью сборки с одним или несколькими компонентами с целью создания функционального шприца. "Шприц" также определяется в широком смысле как включающий родственные изделия, такие как автоинъекторы, в которых предусмотрен механизм для дозирования содержимого.

Покрытие или слой или обработка определены как "гидрофобные", если они снижают напряжение смачивания поверхности по сравнению с соответствующей поверхностью без покрытия или без обработки. Гидрофобность, таким образом, зависит как от необработанной подложки, так и от обработки.

"Смазочный слой" согласно настоящему изобретению представляет собой покрытие, которое имеет более низкое сопротивление трению, по сравнению с поверхностью без покрытия. Другими словами, оно снижает сопротивление трению поверхности с покрытием по сравнению с эталонной поверхностью, у которой нет покрытия. Смазочные слои настоящего изобретения главным образом определяются их более низким сопротивлением трения, чем поверхность без покрытия, а условия процесса обеспечивают более низкое сопротивлению трению, чем поверхность без покрытия.

"Сопротивление трению" может представлять собой статическое сопротивление трению и/или кинетическое сопротивление трению.

Один из необязательных вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой часть шприца, например, цилиндр шприца или поршень, с покрытием смазочным слоем. В данном рассматриваемом варианте осуществления соответствующее статическое сопротивление трению в контексте настоящего изобретения представляет собой начальное усилие отрыва, определенное в данном документе, а соответствующее кинетическое сопротивление трению в контексте настоящего изобретения представляет собой силу скольжения поршня, определенную в данном документе. Например, сила скольжения поршня, как обозначено и определено в настоящем документе, подходит для определения наличия или отсутствия и характеристик способности к смазыванию смазочных слоя или покрытия в контексте настоящего изобретения при нанесении покрытия на любой шприц или часть шприца, например, на внутреннюю стенку цилиндра шприца. Начальное усилие отрыва имеет особое значение для оценки влияния покрытия на предварительно заполненный шприц, т.е. шприц, который заполнен после нанесения покрытия и может храниться в течение некоторого времени, например, нескольких месяцев или даже лет, перед тем как поршень снова переместится (подлежит "отрыву").

"Сила скольжения поршня" (синоним "усилия трения скольжения", "усилия поддержания", F.sub.m, также используемых в настоящем описании) в контексте настоящего изобретения представляет собой усилие, необходимое для поддержания движения поршня в цилиндре шприца, например, в ходе всасывания или дозирования. Преимущественно его можно определить с использованием испытания ISO 7886-1:1993, известного из уровня техники. Синонимом "силе скольжения поршня", зачастую используемому в данной области техники, является "усилие поршня" или "толкающее усилие".

"Начальное усилие отрыва поршня" (синоним "начальному усилию отрыва", "усилию начала движения", "инициирующему усилию", F.sub.i, также используемым в настоящем описании) в контексте настоящего изобретения представляет собой первоначальное усилие, необходимое для перемещения поршня в шприце, например, в предварительно заполненном шприце.

Как "сила скольжения поршня", так и "начальное усилие отрыва поршня", а также способы их измерения более подробно описаны в последующих частях настоящего описания. Оба эти усилия могут быть выражены в Н, фунтах или кг, и все три единицы измерения используются в настоящем документе. Данные единицы измерения имеют следующее соотношение: 1 Н = 0,102 кг = 0,2248 фунта (фунтов).

Силу скольжения и начальное усилие отрыва иногда используют в данном документе для описания сил, необходимых для продвижения уплотнителя или другого укупорочного средства в емкость, такую как медицинская пробирка для забора образцов или флакон, для установки укупорочного средства в емкости так, чтобы закрыть емкость. Его использование аналогично использованию в контексте шприца и его поршня, и измерение данных сил для емкости и ее укупорочного средства предполагается аналогичным измерению данных сил для шприца, за исключением того, что по меньшей мере в большинстве случаев жидкость не выталкивается из емкости при продвижении укупорочного средства в установленное положение.

"С возможностью скольжения" означает, что поршень, укупорочное средство или другая подвижная часть могут скользить в цилиндре шприца или другой емкости.

Термин "укупорочное средство", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, относится к любой части или подузлу фармацевтической упаковки или емкости, закрывающим полость, или которые могут использоваться для закрытия полости емкости и могут быть удалены, перемещены, разрушены, деформированы, проколоты или иным образом обработаны, чтобы открыть упаковку или емкость, дозировать ее содержимое или предоставить доступ к ее содержимому. Укупорочное средство может представлять собой разделяемую часть, такую как обжим, перегородка, уплотнитель, поршень, наконечник поршня, колпачок, головка штока, уплотнение или защитный колпачок для иглы; или цельную или соединяемую часть, такую как часть стенки ампулы или пленочного пакета, разрываемого или разделяемого для высвобождения содержимого, или перегородку, блокирующую носик трубки, прежде чем она будет проколота, чтобы высвободить содержимое через носик, или клапан, который закрыт и может быть открыт.Термин "укупорочное средство" в равной степени относится к наконечнику поршня, головке штока поршня, сборке головки штока поршня и наконечника поршня; к любому из данных, дополнительно собранному со штоком поршня; или к любому из данных при отсутствии штока поршня.

В контексте предварительно заполненного шприца укупорочное средство обычно представляет собой уплотнитель, который часто также называют уплотнителем поршня или просто поршнем. Таким образом, в контексте предварительно заполненного шприца термины "уплотнитель", "уплотнитель поршня" и "поршень" используются взаимозаменяемо в настоящем документе. Уплотнитель поршня можно перемещать в цилиндре шприца при помощи штока поршня, причем уплотнитель поршня и шток поршня могут быть механически соединены. В случае невытягивающегося уплотнителя шток поршня механически не соединен с уплотнителем поршня. Таким образом, не вытягивающийся уплотнитель можно проталкивать в цилиндр шприца путем проталкивания штока поршня в цилиндр шприца в направлении выпускного отверстия, но его нельзя вытянуть путем перемещения штока поршня в направлении задней части цилиндра шприца.

Слово "содержащий" не исключает другие элементы или стадии.

Подробное описание

Настоящее изобретение будет более подробно описано далее со ссылкой на прилагаемые графические материалы, в которых показано несколько вариантов осуществления. Настоящее изобретение, тем не менее, может быть воплощено во множестве различных форм, и его не следует толковать как ограниченное изложенными в данном документе вариантами осуществления. Скорее, эти варианты осуществления являются примерами изобретения, включающими полный объем, указанный языком формулы изобретения. Повсюду в настоящем документе подобные ссылочные позиции относятся или соответствуют подобным элементам. Следующее раскрытие относится ко всем вариантам осуществления, если специально не ограничено некоторым вариантом осуществления.

Глазные лекарственные средства на основе антагониста VEGF для интравитреальной инъекции

"Внутриглазное неоваскулярное заболевание" представляет собой заболевание, характеризующееся глазной неоваскуляризацией. Примеры внутриглазных неоваскулярных заболеваний включают, например, пролиферативные ретинопатии, хориоидальную неоваскуляризацию (CNV), возрастную макулярную дегенерацию (AMD), диабетические и другие связанные с ишемией ретинопатии, диабетический макулярный отек, патологическую миопию, болезнь Гиппеля-Линдау, гистоплазмоз глаза, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), окклюзию ветви вены сетчатки (BRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки. Термин "возрастная макулярная дегенерация" относится к медицинскому состоянию, которое обычно влияет на людей преклонного возраста и приводит к потере зрения в центре поля зрения (желтого пятна) из-за повреждения сетчатки. Некоторые или все из данных состояний можно лечить путем интравитреальной инъекции антагониста VEGF.

Термин "антагонист VEGF" относится к молекуле, которая специфически взаимодействует с VEGF и ингибирует одно или несколько его свойств, относящихся к биологической активности, например, его митогенную, ангиогенную активность и/или активность в отношении проницаемости сосудов. Предполагается включение как антител к VEGF, так и их антигенсвязывающих фрагментов и не являющихся антителами антагонистов VEGF.

Не являющиеся антителами антагонисты VEGF включают афлиберцепт, пегаптаниб и миметики антител. Афлиберцепт, который в настоящее время продается под названием Eyiea®, представляет слитый белок на основе рекомбинантного человеческого растворимого рецептора VEGF, в котором части внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека слиты с Fc-частью человеческого IgG1 (Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(17): 11393-11398; WO 00/75319 A1). Пегаптаниб, который в настоящее время продается под названием Macugen®, представляет собой пегилированный аптамер, связывающий фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (Bell et al. (1999) In Vitro Cell Dev Biol Anim. 35(9): 533-42). Миметики антител, которые являются антагонистами VEGF, включают связывающие белки, содержащие анкириновый повторяющийся домен, который связывает VEGF и ингибирует его связывание с рецептором, такие как DARPin® МР0112 (см. также WO 2010/060748 и WO 2011/135067).

Термин "антитело к VEGF" относится к антителу или фрагменту антитела, такому как фрагмент Fab или scFV, которые специфически связываются с VEGF и ингибируют одно или несколько его свойств, относящихся к биологической активности, например, его митогенную, ангиогенную активность и/или активность в отношении проницаемости сосудов. Антитела к VEGF действуют, например, путем нарушения связывания VEGF с клеточным рецептором, путем нарушения активации клеток эндотелия сосудов после связывания VEGF с клеточным рецептором или путем уничтожения клеток, активируемых при помощи VEGF. Антитела к VEGF включают, например, антитела А4.6.1, бевацизумаб, ранибизумаб, G6, В20, 2СЗ и другие, описанные, например, в WO 98/45331, US 2003/0190317, US 6582959, US 6703020, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, WO 2005/044853, EP 0666868 B1, WO 2009/155724 и Popkov et al. (2004) J. Immunol. Meth. 288: 149-64. Предпочтительно антитело к VEGF или его антигенсвязывающий фрагмент, присутствующие в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, представляют собой ранибизумаб или бевацизумаб. Наиболее предпочтительно - ранибизумаб или его антигенсвязывающий фрагмент.

"Ранибизумаб" представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, направленного к VEGF-A, с последовательностями вариабельных доменов легкой и тяжелой цепи Y0317, как описано в SEQ ID №№115 и 116 из WO 98/45331 и Chen et al. (1999) J. Mol. Biol. 293: 865-81. Номер по CAS ранибизумаба - 347396-82-1. Ранибизумаб подавляет пролиферацию и неоваскуляризацию эндотелиальных клеток и был одобрен для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (AMD), лечения нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), лечения нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или лечения нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии. Ранибизумаб связан с бевацизумабом и получен из такого же родительского антитела мыши, что и бевацизумаб, но он намного меньше, чем родительская молекула, и характеризовался созревшей аффинностью для обеспечения более сильного связывания с VEGF-A. Ранибизумаб получают рекомбинантным способом в Escherichia coli, например, как описано в WO 98/45331 А2. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе ранибизумаба содержит α,α-трегалозы дигидрат, гистидина гидрохлорида моногидрат, гистидин, полисорбат 20 и воду для инъекций и поставляется в концентрации 10 мг/мл. В частности, он содержит 6 или 10 мг ранибизумаба, 100 мг α,α-трегалозы дигидрата; 0,32 мг L-гистидина, 1,66 мг L-гистидина гидрохлорида моногидрата, 0,1 мг полисорбата 20 и воду для инъекций в количестве до 1 мл. рН существующего в настоящее время коммерческого состава на основе ранибизумаба можно доводить до рН 5,5.

"Бевацизумаб" представляет собой полноразмерное, гуманизированное моноклональное антитело мыши, которое распознает все изоформы VEGF и которое является родительским антителом для ранибизумаба. Номер по CAS бевацизумаба - 216974-75-3. Бевацизумаб ингибирует ангиогенез и в настоящее время одобрен для лечения различных типов рака. Тем не менее, его также используют не по одобренным показаниям при офтальмологических заболеваниях, таких как возрастная макулярная дегенерация. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе бевацизумаба содержит α,α-трегалозы дигидрат, фосфат натрия, полисорбат 20 и воду для инъекций и поставляется в виде концентрата с концентрацией 25 мг/мл. В частности, он содержит 25 мг/мл бевацизумаба, 240 мг α,α-трегалозы дигидрата, 23,2 мг фосфата натрия (одноосновного, моногидрата), 4,8 мг фосфата натрия (двухосновного, безводного), 1,6 мг полисорбата 20 и воду для инъекций, USP. Концентрация антитела в предварительно заполненных шприцах по настоящему изобретению обычно составляет 1-100 мг/мл, предпочтительно 2-75 мг/мл, более предпочтительно 3-50 мг/мл, еще более предпочтительно 5-30 мг/мл и наиболее предпочтительно 6 или 10 мг/мл. Если ранибизумаб содержится в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, концентрация ранибизумаба составляет 10 мг/мл.

Афлиберцепт, продаваемый под названием Eylea®, представляет собой рекомбинантный слитый белок, состоящий из связывающей VEGF части от внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека, которые слиты с Fc-частью иммуноглобулина IgG1 человека. Он одобрен для лечения влажной макулодистрофии. Номер по CAS у афлиберцепта 862111-32-8. Он получил регистрационное свидетельство для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации, нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME) и диабетической ретинопатии у пациентов с диабетическим макулярным отеком. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе афлиберцепта содержит фосфат натрия, хлорид натрия, полисорбат 20, сахарозу и волу для инъекций и поставляется в концентрации 40 мг/мл. В частности, он содержит 40 мг/мл афлиберцепта, 10 мМ натрий-фосфатного буфера, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20,5% сахарозы и воду для инъекций. Альтернативный состав на основе афлиберцепта может содержать гистидиновый буфер, хлорид натрия, полисорбат 20, сахарозу и воду для инъекций и поставляется в концентрации 40 мг/мл. В частности, он содержит 40 мг/мл афлиберцепта, 10 мМ гистидинового буфера, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20, 5% сахарозы и воду для инъекций. рН коммерческого и альтернативного состава афлиберцепта можно доводить до 6,2.

Концентрация антитела в предварительно заполненных шприцах по настоящему изобретению обычно составляет 1-100 мг/мл, предпочтительно 2-75 мг/мл, более предпочтительно 3-50 мг/мл, еще более предпочтительно 5-30 мг/мл и наиболее предпочтительно 6 или 10 мг/мл. Если ранибизумаб содержится в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, концентрация ранибизумаба составляет 10 мг/мл.

Афлиберцепт, продаваемый под названием Eyiea®, представляет собой рекомбинантный слитый белок, состоящий из связывающей VEGF части от внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека, которые слиты с Fc-частью иммуноглобулина IgG1 человека. Он одобрен для лечения влажной макулодистрофии.

Ранибизумаб, продаваемый под названием Lucentis®, представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела мыши, направленного к VEGF, и был одобрен для лечения глазных заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек.

Кроме того, применение не по одобренным показаниям полноразмерного антитела бевацизумаб (Avastin®), которое также направлено к VEGF, для лечения глазных заболеваний, является общепринятым.

Ранибизумаб и бевацизумаб, по-видимому, имеют аналогичные профили эффективности при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, хотя редкие осложнения похоже, происходят чаще с бевацизумабом (Johnson and Sharma (2013) Curr. Opin. OphthalmoL: 24(3):205-12).

Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF, стабильно при температуре 2-8°С в течение по меньшей мере шести месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере одного года, в частности, предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно двух лет.

Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF и более предпочтительно ранибизумаб, стабильно при комнатной температуре, т.е. при температуре от 20°С до 25°С, в течение по меньшей мере трех суток или одной недели, предпочтительно в течение по меньшей мере двух или трех недель, более предпочтительно в течение приблизительно 4 недель и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере трех месяцев. Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или слитый белок на основе рецептора VEGF и более предпочтительно ранибизумаб или афлиберцепт, стабильно при температуре приблизительно 40°С в течение по меньшей мере четырех или шести часов, предпочтительно в течение по меньшей мере 10 или 12 часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере 18 или 24 часов и наиболее предпочтительно в течение одной или более недель.

Стабильность лекарственного средства в шприце, например, может быть определена при помощи ионообменной хроматографии, с помощью которой можно обнаружить модификации лекарственного средства, такие как окисленные и дезамидированные частицы, или при помощи эксклюзионной хроматографии, с помощью которой можно обнаружить агрегаты лекарственных средств. Описание такого анализа представлено в разделе примеров.

Лекарственное средство, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF, считают стабильным, если сумма всех примесей, включающих агрегаты и химически модифицированные частицы, составляет менее 2%, предпочтительно менее 1,5%, более предпочтительно менее 1,2% и наиболее предпочтительно менее 1% по сравнению с количеством немодифицированного, неагрегированного лекарственного средства.

Компоненты предварительно заполненного шприца известны специалисту в данной области и, по сути, предусматривают цилиндр шприца и поршень.

Цилиндр шприца содержит определенный объем жидкой композиции, которую можно вытеснять из цилиндра через выпускное отверстие, расположенное на одном конце цилиндра, когда поршень проталкивается в цилиндр и перемещается вдоль цилиндра. Цилиндр шприца обычно имеет, по сути, цилиндрическую форму. Выпускное отверстие может содержать выступающую часть из выпускного конца, через которую проходит канал с меньшим диаметром, чем остальная часть цилиндра шприца. Выпускное отверстие может быть модифицировано, например, соединителем типа наконечника Люэра (если не используют несъемную иглу) для соединения с иглой или другим устройством, таким как уплотнительное устройство, которое способно герметизировать цилиндр и может быть удалено для обеспечения присоединения иглы к шприцу. Данную герметизацию можно достигать путем использования известных уплотнительных устройств, таких как система OVSTM от Vetter Pharma International GmbH. Несъемные иглы также доступны, либо отлитые как единое целое иглы, которые намертво встроены при литьевом формовании цилиндра шприца, либо приклеенные иглы, которые закреплены в отформованном канале для подачи цилиндра шприца.

Необязательно в предварительно заполненном шприце выпускное отверстие шприца жестко соединено с несъемной иглой и не требует сборки перед применением. В данном случае риск получения травм из-за иглы при сборке шприца перед инъекцией снижается.

Несъемная игла может быть прикреплена к предварительно заполненному пластиковому шприцу по настоящему изобретению без использования клея, учитывая то, что ее можно отформовать в шприц. Напротив, клей необходим для присоединения иглы к стеклянному шприцу и может обеспечивать примеси или повышенное окисление белка (презентация Adler на конференции Европейской ассоциации парентеральных лекарственных средств 2011 г. "Мир предварительно заполненных шприцев и инъекционных устройств", Базель, 7-11 ноября 2011 г.; презентация Markovic на совещании касательно одноразовых систем Европейской ассоциации парентеральных лекарственных средств, Бетесда, 22-23 июня 2011 г. ).

Для интравитреального введения размер иглы обычно составляет 29, 29½ или 30 калибр, хотя также можно применять иглы 31, 32, 33 и 34 калибра. Предварительно заполненный шприц можно оснащать пассивным устройством защиты иглы для дополнительного устранения опасности проколов иглой после инъекции.

Цилиндр шприца предпочтительно не содержит вольфрам, т.е. он не содержит никаких следовых количеств вольфрама, поскольку нет необходимости применять вольфрам в процессе изготовления шприца. Следовательно, нет риска вызванной вольфрамом агрегации белка.

В одном варианте осуществления цилиндр шприца содержит метку, такую как линия, отпечатанная на цилиндре шприца, причем наличие данной линии позволяет человеку, осуществляющему инъекцию жидкой композиции, выровнять заранее определенную часть укупорочного средства (такого как наконечник передней поверхности) или поршень с меткой. Таким образом, любой избыток жидкой композиции и возможные пузырьки воздуха удаляются из цилиндра шприца, обеспечивая безопасное введение пациенту точной заранее определенной дозы.

Поршень проталкивается внутрь цилиндра шприца, обеспечивая вытеснение из шприца жидкого состава через выпускное отверстие.

В предварительно заполненном шприце уплотнитель находится в контакте с жидким составом. Уплотнитель обычно изготовлен из эластомерного материала, такого как натуральный или синтетический каучук, который взаимодействует с внутренней поверхностью цилиндра шприца с созданием уплотнения, которое облегчает выталкивание жидкого состава из шприца при приложении давления к поршню.

В предпочтительном варианте осуществления уплотнитель поршня представляет собой не вытягивающийся уплотнитель, т.е. уплотнитель, который механически не соединен со штоком поршня. Термин "невытягивающийся уплотнитель" предназначен для обозначения того, что уплотнитель можно перемещать только в направлении выпускного отверстия шприца, а не в противоположном направлении, т.е. к задней части шприца. Следовательно, любой риск загрязнения жидкой композиции в шприце минимизируется. Обычно невытягивающийся уплотнитель может проталкиваться штоком поршня в направлении выпускного отверстия шприца для вытеснения жидкого состава, но остается в своем положении, когда шток поршня вытягивается в направлении задней части шприца.

Шприц имеет номинальный максимальный объем заполнения, т.е. объем, который может максимально отбираться шприцем, от 0,3 мл до 1,5 мл, предпочтительно от 0,5 мл до 1,0 мл, наиболее предпочтительно 0,5 мл или 1,0 мл. Для объема инъекции приблизительно 0,05 мл предпочтителен шприц с номинальным объемом заполнения 0,5 мл.

Объем жидкой композиции, наполняемой в шприц, составляет от приблизительно 0,05 мл до приблизительно 1 мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 0,5 мл, более предпочтительно от 0,14 мл до 0,3 мл и наиболее предпочтительно от 0,15 мл до 0,2 мл.

Специалист в данной области знает, что шприц обычно заполняется объемом, который больше, чем объем, фактически вводимый пациенту, принимая во внимание мертвое пространство в шприце и игле и потерю из-за подготовки шприца к инъекции.

Следовательно, объем, который фактически вводят пациенту, составляет от 0,01 мл до 1 мл, предпочтительно от 0,02 до 0,5 мл, более предпочтительно от 0,025 до 0,5 мл и наиболее предпочтительно от 0,03 мл до 0,05 мл.

Ранибизумаб обычно вводят в объеме 0,05 мл при концентрации ранибизумаба 6 или 10 мг/мл или в объеме 0,03 мл или 0,05 мл при концентрации ранибизумаба 10 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество 0,3 или 0,5 мг. Для афлиберцепта вводимый объем обычно составляет 0,05 мл при концентрации афлиберцепта 40 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество 2 мг. Как обсуждается выше, бевацизумаб используют не по одобренным показаниям для лечения глазных заболеваний. В данном случае вводимый объем бевацизумаба составляет 0,05 мл при концентрации бевацизумаба 25 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество 1,25 мг.

Следовательно, в одном варианте осуществления шприц заполняют объемом жидкой композиции от 0,15 мл до 0,2 мл и от 0,03 мл до 0,05 мл жидкой композиции вводят пациенту.

Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность при хранении при температуре от 2 до 8°С в течение по меньшей мере шести месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере одного года, в частности, предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно двух лет. Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность при хранении при комнатной температуре, т.е. при температуре от 20°С до 25°С, в течение по меньшей мере одного часа, предпочтительно в течение по меньшей мере шести часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере двенадцати часов и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 24 часов.

Биологическая активность антагониста VEGF, предпочтительно антитела к VEGF или афлиберцепта и более предпочтительно ранибизумаба, может быть определена путем инкубации антагониста, который хранили при условиях, описанных выше, с эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVEC) и VEGF, и измерения индуцированной VEGF пролиферации клеток в присутствии антагониста, т.е. путем анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Blue®, доступного от Promega, по сравнению с клетками, не инкубированными с антагонистом. Поскольку антагонист VEGF ингибирует индуцированную VEGF сигнальную трансдукцию, индуцированная VEGF пролиферация будет снижаться, если биологически активный антагонист VEGF присутствует в образце.

Антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность после хранения в предварительно заполненном шприце, если индуцированная VEGF пролиферация ингибируется по меньшей мере на 50%, предпочтительно по меньшей мере на 55% или 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 65%, 70%, 75% или 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 85%, 87% или 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 92%, 94%, 96%, 98% или 99%.

Предварительно заполненный шприц может содержать одно или несколько фармакологически активных средств помимо антагониста VEGF. Фармакологически активное средство способно оказывать фармакологический эффект при введении субъекту. Предпочтительно дополнительное фармакологически активное средство представляет собой антагонист PDGF или антагонист Ang2. Более предпочтительно антагонист PDGF представляет собой антитело к PDGF, такое как ринукумаб, или аптамер, такой как Е10030, продаваемый в виде Fovista®. Наиболее предпочтительно антагонист PDGF представляет собой Е10030, который описан в Green et al. (1996) Biochemistry 35: 14413; US 6207816; US 5731144; US 5731424 и US 6124449. Также более предпочтительно антитело к Ang2 представляет собой антитело к Ang2 и наиболее предпочтительно оно представляет собой несвакумаб.

Жидкая композиция в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению характеризуется низким содержанием частиц. В частности, она содержит менее 50 частиц с размером более 10 мкм после вращения шприца при 40°С в течение пяти минут, двух недель или четырех недель после трех циклов замораживания-размораживания от +5°С до -20°С при 1°С в минуту или после хранения шприца при 5°С, 25°С и 60% относительной влажности или 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев. В качестве альтернативы или дополнения, жидкий состав содержит менее 5 частиц с размером более 25 мкм после вращения шприца при 40°С в течение пяти минут, двух недель или четырех недель после трех циклов замораживания-размораживания от +5°С до -20°С при 1°С в минуту или после хранения шприца при 5°С, 25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности в течение трех месяцев. Следовательно, предварительно заполненный шприц удовлетворяет требованиям главы <789> Фармакопеи США для офтальмологических растворов относительно размеров данных частиц.

Предварительно заполненный шприц по настоящему изобретению дополнительно имеет превосходные характеристики скольжения (начальное усилие отрыва и силу скольжения поршня). В частности, начальное усилие отрыва, т.е. усилие, требуемое для обеспечения движения поршня, составляет менее или равняется 15 Н, 10 Н или 9 Н, предпочтительно менее 8 Н или 7 Н, более предпочтительно менее 6 Н и наиболее предпочтительно менее 5 Н. Начальное усилие отрыва значительно не изменяется, т.е. более чем на 10%, когда шприц хранится в течение длительного периода, такого как восемь недель. Напротив, в шприце, содержащем силикон, начальное усилие отрыва увеличивается при хранении по меньшей мере вдвое.

Кроме того, сила скольжения поршень, т.е. сила, требуемая для поддержания движения поршня вдоль цилиндра шприца для вытеснения жидкой композиции, составляет менее 15 Н, 10 Н, предпочтительно менее 9 Н, более предпочтительно менее 8Н и наиболее предпочтительно менее 7 Н. В особенно предпочтительном варианте осуществления нет значительной разницы между начальным усилием отрыва и силой скольжения поршня.

Настоящее изобретение также обеспечивает набор, содержащий один или несколько предварительно заполненных шприцев по настоящему изобретению. Предпочтительно набор содержит блистерную упаковку. "Блистерная упаковка" имеет полость или карман, который обычно выполнен из термоформованного пластика и основу из картона или герметичную мембрану из алюминиевой фольги или пластика. Набор может также содержать иглу, если предварительно заполненный шприц не содержит несъемную иглу. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению. Предпочтительно набор не содержит поглотитель кислорода, который обычно используют для снижения уровня кислорода внутри упаковки, такой как блистерная упаковка. Поглотители кислорода обычно содержат вещество, такое как карбонат или аскорбат железа, причем данное вещество реагирует с кислородом внутри упаковки с высокой аффинностью, снижая, таким образом, содержание кислорода в упаковке.

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, в данном случае показана емкость 214 в виде разобранной фармацевтической упаковки 210. Несколько неограничивающих примеров таких фармацевтических упаковок 210 или их частей представляют собой цилиндр шприца, флакон, картридж, бутылку, укупорочное средство, иглу, поршень или колпачок.

Фармацевтическая упаковка 210 из фигур 1 и 2 имеет полость 18, определенную по меньшей мере частично стенкой 15. По меньшей мере часть стенки 15 необязательно содержит термопластичный материал, необязательно полимер циклических олефинов. В более общем смысле, подходящие материалы для стенки 15 емкости 14 включают полиолефин (например, полимер циклических олефинов, сополимер циклических олефинов или полипропилен), сложный полиэфир, например, полиэтилентерефталат, поликарбонат или любую комбинацию или сополимер любых из них. Можно также применять комбинацию любых двух или более материалов из данного абзаца.

Стенка 15 имеет внутреннюю поверхность 16, обращенную к полости, наружную поверхность 216 и набор 285 покрытий емкости по меньшей мере на части стенки 15, обращенной к полости 18. Внутренняя поверхность 16 содержит связующие покрытие или слой 838, барьерные покрытие или слой 30, защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 и необязательно смазочные покрытие или слой 287. В данном варианте осуществления набор 285 покрытий емкости, комбинация связующих покрытия или слоя 838, барьерных покрытия или слоя 30 и защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 иногда известна как "трехслойное покрытие", в котором барьерные покрытие или слой 30 из SiO_x необязательно защищены от содержимого с рН, в иных случаях достаточно высоким для удаления их, путем расположения между защищающими от воздействия рН покрытием или слоем 34 и связующими покрытием или слоем 838, каждый из которых представляет собой органический слой из SiO_xC_y, как определено в настоящем описании.

На фигурах 1 и 2 показана емкость 14 по меньшей мере с одним отверстием, и ее следует понимать как включающую емкость 14 с двумя или более отверстиями, такую как цилиндр шприца.

Связующие покрытие или слой

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, предусмотрены связующие покрытие или слой 838, иногда называемые адгезионными покрытием или слоем. Связующие покрытие или слой 838 необязательно можно осаждать посредством плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) или посредством других способов химического осаждения из газовой фазы на емкость фармацевтической упаковки 210, например, термопластичную фармацевтическую упаковку.

Связующие покрытие или слой 838 необязательно обеспечивает усиление адгезии барьерных покрытия или слой 30 к подложке, такой как внутренняя поверхность 16, в частности, к термопластичной подложке, хотя связующие покрытие или слой 838 можно использовать для усиления адгезии к стеклянной подложке или к другим покрытию или слою.

Необязательно связующие покрытие или слой 838 усиливают адгезию барьерных покрытия или слоя 30 к подложке или стенке 15. Например, связующие покрытие или слой 838 можно наносить на подложку и барьерные покрытие или слой 30 можно наносить на связующие покрытие или слой 838 для усиления адгезии барьерных покрытия или слоя 30 к подложке. Необязательно связующие покрытие или слой 838 также, как считается, снимает напряжение на барьерные покрытие или слой 30, делая барьерные покрытие или слой 30 менее подверженными повреждению из-за термического расширения или сжатия или механического удара.

Необязательно связующие покрытие или слой 838, нанесенные под барьерными покрытием или слоем 30, могут улучшать функцию защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, нанесенных на барьерные покрытие или слой 30.

Необязательно связующие покрытие или слой 838 также, как считается, уменьшают дефекты между барьерными покрытием или слоем 30 и термопластичной подложкой, в данном случае - стенкой 15. Считается, что это происходит из-за того, что любые микроотверстия или другие дефекты, которые могут образоваться при неоднородном нанесении связующих покрытия или слоя 838, не должны распространяться при нанесении барьерных покрытия или слоя 30, поэтому микроотверстия или другие дефекты в одном покрытии не выравниваются с дефектами в другом. Необязательно связующие покрытие или слой 838 имеют некоторую эффективность в качестве барьерных покрытия или слоя 30, поэтому даже дефект, обеспечивающий путь утечки, проходящий через барьерные покрытие или слой 30, блокируется связующим покрытием или слоем 838.

Необязательно связующие покрытие или слой 838 содержат SiO_xC_y, предпочтительно могут состоять из SiO_xC_y, содержать SiO_xC_y или состоять главным образом из SiO_xC_y, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, и у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3. Атомные соотношения Si, О и С в связующих покрытии или слое 838 необязательно могут составлять:

Si 100: О 50-150: С 90-200 (т.е. х=0,5-1,5, у=0,9-2);

Si 100: О 70-130: С 90-200 (т.е. х=0,7-1,3, у=0,9-2);

Si 100: О 80-120: С 90-150 (т.е. х=0,8-1,2, у=0,9-1,5);

Si 100: О 90-120: С 90-140 (т.е. х=0,9-1,2, у=0,9-1,4) или

Si 100: O 92-107: С 116-133 (т.е.х=0,92-1,07, у=1,16-1,33).

Атомную долю можно определять при помощи XPS. С учетом атомов Н, не измеряемых при помощи XPS, связующие покрытие или слой 838 в одном аспекте могут, таким образом, иметь формулу Si_wO_xC_yH_z (или ее эквивалент SiO_xC_y), например, где w равняется 1, х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, у составляет от приблизительно 0,6 до, приблизительно 3, z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9. Как правило, связующие покрытие или слой 838, следовательно, содержат от 36% до 41% углерода, приведенного к 100% углерода плюс кислород, плюс кремний.

Необязательно связующие покрытие или слой 838 могут иметь аналогичную или идентичную структуру, что и защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, описанные где-либо в настоящем описании, хотя это не является требованием.

Необязательно связующие покрытие или слой 838 имеют толщину в среднем от 5 до 200 нм (нанометров), необязательно от 5 до 100 нм, необязательно от 5 до 20 нм. Данная толщина не критична. Обычно, но не обязательно, связующие покрытие или слой 838 будут относительно тонкими, поскольку их функция состоит в изменении поверхностных свойств подложки.

Связующие покрытие или слой 838 имеют внутреннюю поверхность, обращенную к полости 18, и наружную поверхность, обращенную к внутренней поверхности 16 стенки 15. Необязательно связующие покрытие или слой 286 имеют по меньшей мере одинаковую протяженность с барьерными покрытием или слоем. Необязательно связующие покрытие или слой наносят при помощи PECVD, например, из сырья предшественника, содержащего октаметилциклотетрасилоксан (OMCTS), тетраметилдисилоксан (TMDSO) или гексаметилдисилоксан (HMDSO).

Толщину связующих покрытия или слоя 838 можно измерить, например, при помощи просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), а их структуру можно измерять при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS).

Барьерные покрытие или слой

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, барьерные покрытие или слой 30 необязательно можно осаждать при помощи плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) или других способов химического осаждения из газовой фазы на емкость фармацевтической упаковки 210, например, термопластичную фармацевтическую упаковку, для предотвращения поступления кислорода, диоксида углерода или других газов в емкость, причем барьерное покрытие 288 необязательно эффективно для снижения поступления атмосферного газа в полость фармацевтической упаковки 210, по сравнению с фармацевтической упаковкой 210 без покрытия, и/или для предотвращения утечки состава 40 в стенку упаковки или через стенку упаковки, и для предотвращения проникновения стерилизующих текучих сред, таких как пероксид водорода и этиленоксид, через термопластичную стенку и, таким образом, поступления в полость контейнера.

Барьерные покрытие или слой 30 необязательно можно наносить непосредственно или опосредованно на термопластичную стенку 15 (например, связующие покрытие или слой 838 можно располагать между ними), так что в заполненной фармацевтической упаковке 210 барьерные покрытие или слой 30 расположены между внутренней поверхностью 16 стенки 15 и полостью 18, которая приспособлена для вмещения состава 40, подлежащего хранению. Барьерные покрытие или слой 30 из SiO_x поддерживаются термопластичной стенкой 15. Барьерные покрытие или слой 30, как описано в другом месте в настоящем описании, или в патенте США №7985188, можно использовать в любом варианте осуществления.

Барьерные покрытие или слой 30 необязательно характеризуются как покрытие "SiO_x" и содержит кремний, кислород и необязательно другие элементы, при этом х, отношение количества атомов кислорода к количеству атомов кремния, составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, или от 1,5 до приблизительно 2,6, или приблизительно 2. Одна подходящая барьерная структура представляет собой таковую, где х равняется 2,3, например.

Необязательно барьерные покрытие или слой 30 имеют толщину от 2 до 1000 нм, необязательно толщину от 4 нм до 500 нм, необязательно толщину от 10 до 200 нм, необязательно толщину от 20 до 200 нм, необязательно толщину от 20 до 30 нм и содержат SiO_x, где х составляет от 1,5 до 2,9. Барьерные покрытие или слой 30 из SiO_x имеют внутреннюю поверхность 220, обращенную к полости 18, и наружную поверхность 222, обращенную к внутренней поверхности связующих покрытия или слоя 838. Например, барьерные покрытие или слой 30 из любого варианта осуществления можно наносить с толщиной по меньшей мере 2 нм, или по меньшей мере 4 нм, или по меньшей мере 7 нм, или по меньшей мере 10 нм, или по меньшей мере 20 нм, или по меньшей мере 30 нм, или по меньшей мере 40 нм, или по меньшей мере 50 нм, или по меньшей мере 100 нм, или по меньшей мере 150 нм, или по меньшей мере 200 нм, или по меньшей мере 300 нм, или по меньшей мере 400 нм, или по меньшей мере 500 нм, или по меньшей мере 600 нм, или по меньшей мере 700 нм, или по меньшей мере 800 нм, или по меньшей мере 900 нм. Барьерные покрытие или слой 30 могут иметь толщину до 1000 нм, или не более 900 нм, или не более 800 нм, или не более 700 нм, или не более 600 нм, или не более 500 нм, или не более 400 нм, или не более 300 нм, или не более 200 нм, или не более 100 нм, или не более 90 нм, или не более 80 нм, или не более 70 нм, или не более 60 нм, или не более 50 нм, или не более 40 нм, или не более 30 нм, или не более 20 нм, или не более 10 нм, или не более 5 нм.

Предусмотрены диапазоны значений толщины от 4 нм до 500 нм, необязательно от 7 нм до 400 нм, необязательно от 10 нм до 300 нм, необязательно от 20 нм до 200 нм, необязательно от 20 до 30 нм, необязательно от 30 нм до 100 нм. В явной форме предусмотрены конкретные диапазоны значений толщины, состоящие из любого одного из минимальных значений толщины, выраженных выше, плюс любое равное или большее значение максимальной толщины, выраженное выше.

Толщину SiO_x или других барьерных покрытия или слоя 30 можно измерять, например, при помощи просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), а их структуру можно измерять при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS).

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой

Некоторые барьерные покрытия или слои 30, такие как SiO_x, определенные в данном документе, как было обнаружено, обладают свойством подвергания измеримому снижению показателя улучшения барьерных свойств в течение менее чем шести месяцев в результате агрессивного воздействия имеющего определенный сравнительно высокий рН содержимого сосуда 14 с покрытием, как описывается в настоящем описании в другом месте, в особенности тогда, когда барьерные покрытие или слой 30 непосредственно находятся в контакте с составом 40 или другим содержимым. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что барьерные покрытие или слой 30 из SiO_x подвергаются эрозии или растворяются некоторыми текучими средами, например, водными составами, имеющими рН выше приблизительно 5. Поскольку покрытия, наносимые при помощи химического осаждения из газовой фазы, могут быть очень тонкими, толщиной от десятков до сотен нанометров, даже относительно низкая скорость эрозии может исключать или снижать эффективность барьерных покрытия или слоя 30 за время, которое меньше необходимого срока годности фармацевтической упаковки 214. В особенности это является проблемой для водных составов 40, поскольку многие из них имеют рН приблизительно 7, или, в более широком смысле, в диапазоне от 4 до 8, в качестве альтернативы, от 5 до 9, аналогичный рН крови и других текучих сред организма человека или животных. Чем выше рН состава 40, тем быстрее он подвергает эрозии или растворяет покрытие из SiO_x. Необязательно к решению данной проблемы можно обратиться посредством защиты барьерных покрытия или слоя 30 или другого материала, чувствительного к рН, с помощью защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно обеспечивают защиту лежащих ниже барьерных покрытия или слоя 30 от содержимого фармацевтической упаковки 210 с рН от 4 до 8, включая случаи, где присутствует поверхностно-активное вещество. Для предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210, которая находится в контакте с содержимым полости 18 от момента времени ее изготовления до времени ее использования, защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно предотвращают или подавляют агрессивное воздействие на барьерные покрытие или слой 30 в достаточной степени для поддержания эффективного барьера от кислорода в течение предполагаемого срока годности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210. Скорость эрозии, растворения или выщелачивания (различные названия для связанных понятий) защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 при непосредственном контакте с текучей средой, меньше, чем скорость эрозии барьерных покрытия или слоя 30 при непосредственном контакте с текучей средой с рН от 5 до 9. Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 эффективны для изолирования состава 40 с рН от 5 до 9 от барьерных покрытия или слоя 30 по меньшей мере в течение времени, достаточного для обеспечения действия барьерных покрытия или слоя 30 в качестве барьера в течение срока годности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210.

Авторы настоящего изобретения дополнительно обнаружили, что некоторые защищающие от воздействия рН покрытия или слои 34 из SiO_xC_y, образованные из предшественников полисилоксана, причем защищающие от воздействия рН покрытия или слои 34 имеют значительное количество органического компонента, быстро не эродируют при воздействии текучих сред и фактически эродируют или растворяются медленнее, когда текучие среды имеют рН в диапазоне от 4 до 8 или от 5 до 9. Например, при рН 8 скорость растворения защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 достаточно низка. Данные защищающие от воздействия рН покрытия или слои 34 из SiO_xC_y можно, таким образом, применять для покрытия барьерных покрытия или слоя 30 из SiO_x, сохраняя преимущества барьерных покрытия или слоя 30 путем их защиты от состава 40 в фармацевтической упаковке 210. Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 наносят по меньшей мере на часть барьерных покрытия или слоя 30 из SiO_x для защиты барьерных покрытия или слоя 30 от содержимого, хранимого в фармацевтической упаковке 210, причем содержимое в ином случае будет находиться в контакте с барьерным покрытием или слоем 30 из SiO_x.

Эффективные защищающие от воздействия рН покрытия или слои 34 для предотвращения эрозии могут быть изготовлены из силоксанов, как описано в настоящем изобретении. Покрытия из SiO_xC_y можно осаждать из предшественников циклических силоксанов, например, октаметилциклотетрасилоксана (OMCTS), или предшественников линейных силоксанов, например, гексаметилдисилоксан (HMDSO) или тетраметилдисилоксан (TMDSO).

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно эффективны для сохранения барьерных покрытия или слоя 30 по меньшей мере, по сути, нерастворимыми в результате агрессивного воздействия состава 40 в течение периода, составляющего по меньшей мере шесть месяцев.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно могут предотвращать или снижать осаждение соединения или компонента состава 40 (например, полипептидов, таких как белки, природная или синтетическая ДНК и подобных) при контакте с защищающими от воздействия рН покрытием или слоем 34 по сравнению с поверхностью без покрытия и/или с поверхностью, покрытой барьерным слоем при помощи HMDSO в качестве предшественника.

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут состоять из Si_wO_xC_yH_z, содержать Si_wO_xC_yH_z или состоять главным образом из Si_wO_xC_yH_z (или его эквивалента SiO_xC_y), при этом каждый определен, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, и у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3. Атомные соотношения Si, О и С в защищающих от воздействия рН покрытии или слое 34 необязательно могут составлять:

Si 100: О 50-150: С 90-200 (т.е. х=0,5-1,5, у=0,9-2);

Si 100: О 70-130: С 90-200 (т.е. х=0,7-1,3, у=0,9-2);

Si 100: О 80-120: С 90-150 (т.е. х=0,8-1,2, у=0,9-1,5);

Si 100: О 90-120: С 90-140 (т.е. х=0,9-1,2, у=0,9-1,4), или

Si 100: O 92-107: С 116-133 (т.е. х=0,92-1,07, у=1,16-1,33). или

Si 100: O 80-130: С 90-150.

В качестве альтернативы, защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут иметь атомные концентрации, приведенные к 100% углерода, кислорода и кремния и определенные при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляющие менее 50% углерода и более 25% кремния. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 25-45% углерода, 25-65% кремния и 10-35% кислорода. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 30-40% углерода, 32-52% кремния и 20-27% кислорода. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 33-37% углерода, 37-47% кремния и 22-26% кислорода.

Необязательно атомная концентрация углерода в защищающем от воздействия рН покрытии или слое 34, приведенная к 100% углерода, кислорода и кремния и определенная при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), может быть больше атомной концентрации углерода в атомной формуле кремнийорганического предшественника. Например, предусмотрены варианты осуществления, в которых атомная концентрация углерода увеличивается на 1-80 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 30-50 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 35-45 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 37-41 атомный процент.

Необязательно атомное отношение углерода к кислороду в защищающем от воздействия рН покрытии или слое 34 может быть повышенным по сравнению с кремнийорганическим предшественником, и/или атомное отношение кислорода к кремнию может быть пониженным по сравнению с кремнийорганическим предшественником.

Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут иметь атомную концентрацию кремния, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляющую менее атомной концентрации кремния в атомной формуле подаваемого газа. Например, предусмотрены варианты осуществления, в которых атомная концентрация кремния снижается на 1-80 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 30-55 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 40-50 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 42-46 атомных процентов.

В другом варианте защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 рассматривают в любом варианте осуществления, который может характеризоваться общей формулой, где атомное соотношение С:О может быть увеличено и/или атомное соотношение Si:О может быть уменьшено по сравнению с общей формулой кремнийорганического предшественника.

Атомное соотношение Si:О:С может быть определено при помощи XPS (рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии). С учетом атомов Н защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 в одном аспекте могут, таким образом, иметь, например, формулу Si_wO_xC_yH_z или ее эквивалент SiO_xC_y, где w равняется 1, х оставляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9.

Толщина защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 при нанесении необязательно составляет от 10 до 1000 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 900 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 800 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 700 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 600 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 500 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 400 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 300 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 200 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 100 нм; в качестве альтернативы, от 10 нм до 50 нм; в качестве альтернативы, от 20 нм до 1000 нм; в качестве альтернативы от 50 нм до 1000 нм; в качестве альтернативы от 50 нм до 800 нм; необязательно от 50 до 500 нм; необязательно от 100 до 200 нм; в качестве альтернативы, от 100 нм до 700 нм; в качестве альтернативы, от 100 нм до 200 нм; в качестве альтернативы, от 300 до 600 нм. Нет необходимости, чтобы толщина была равномерной по всей емкости, и она будет обычно отличаться от предпочтительных значений в частях емкости.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут иметь плотность от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,44 до 1,48 г/см³, определенную при помощи рентгеновского отражения (XRR).

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно могут иметь значение шероховатости поверхности RMS (измеренное при помощи AFM) от приблизительно 5 до приблизительно 9, необязательно от приблизительно 6 до приблизительно 8, необязательно от приблизительно 6,4 до приблизительно 7,8. Значение шероховатости поверхности Ra защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, измеренное при помощи AFM, может составлять от приблизительно 4 до приблизительно 6, необязательно от приблизительно 4,6 до приблизительно 5,8. Значение шероховатости поверхности R_max защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, измеренное при помощи AFM, может составлять от приблизительно 70 до приблизительно 160, необязательно от приблизительно 84 до приблизительно 142, необязательно от приблизительно 90 до приблизительно 130.

Внутренняя поверхность защищающего от воздействия рН слоя необязательно может иметь краевой угол смачивания (дистиллированной водой), составляющий от 90° до 110°, необязательно от 80° до 120°, необязательно от 70° до 130°, измеренный при помощи измерения угла гониометром для капли воды на защищающей от воздействия рН поверхности согласно ASTM D7334-08 "Стандартная методика определения смачиваемости поверхности покрытий, субстратов и пигментов путем измерения наступающего угла смачивания".

Необязательно спектр поглощения FTIR защищающего от воздействия рН покрытия или слоя 34 из любого варианта осуществления характеризуется отношением более 0,75 между максимальной амплитудой пика симметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см-1, и максимальной амплитудой пика асимметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне между от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см-1. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления данное отношение может составлять по меньшей мере 0,8, или по меньшей мере 0,9, или по меньшей мере 1,0, или по меньшей мере 1,1, или по меньшей мере 1,2. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления данное отношение может составлять не более 1,7, или не более 1,6, или не более 1,5, или не более 1,4, или не более 1,3. Любое установленное в данном документе минимальное отношение можно объединить с любым установленным в данном документе максимальным отношением в качестве альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения по фигурам 1-5.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 в отсутствие лекарственного препарата имеют немаслянистый внешний вид. Данный внешний вид наблюдали в некоторых случаях с определением различия между эффективными защищающими от воздействия рН покрытием или слоем 34 и смазывающим слоем, который как наблюдали в некоторых случаях, имел маслянистый (т.е. блестящий) внешний вид.

Необязательно для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 (как измерено в отсутствие лекарственного препарата во избежание изменения реагента растворения) при 40°С, составляет менее 170 ppb/сутки. (Полисорбат-80 является обычным ингредиентом фармацевтических составов и доступен, например, в виде Tween®-80 OTUniqema Americas LLC, Уилмингтон, Делавер).

Необязательно для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала при растворении в тестовой композиции с рН 8 из емкости, составляет менее 160 ppb/сутки, или менее 140 ppb/сутки, или менее 120 ppb/сутки, или менее 100 ppb/сутки, или менее 90 ppb/сутки, или менее 80 ppb/сутки. Необязательно в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала составляет более 10 ppb/сутки, или более 20 ppb/сутки, или более 30 ppb/сутки, или более 40 ppb/сутки, или более 50 ppb/сутки, или более 60 ppb/сутки. Любую минимальную скорость, указанную в данном документе, можно объединить с любой максимальной скоростью, указанной в данном документе для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 в любом варианте осуществления.

Необязательно в любом варианте осуществления общее содержание кремния в защищающих от воздействия рН покрытии или слое 34 и барьерном покрытии при растворении в тестовой композиции с рН 8 из емкости составляет менее 66 ppm, или менее 60 ppm, или менее 50 ppm, или менее 40 ppm, или менее 30 ppm, или менее 20 ppm.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 имеют внутреннюю поверхность 224, обращенную к полости 18, и наружную поверхность 226, обращенную к внутренней поверхности барьерных покрытия или слоя 30. Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 имеют по меньшей мере одинаковую протяженность с барьерными покрытием или слоем 30. Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, в качестве альтернативы, могут быть менее протяженными, чем барьерное покрытие, как в случае, когда состав 40 не контактирует или не редко находится в контакте с некоторыми частями барьерных покрытия или слоя 30.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, в качестве альтернативы, могут быть более обширными, чем барьерное покрытие, поскольку они могут покрывать области, которые не обеспечены барьерным покрытием.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 необязательно можно наносить при помощи плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) подаваемого предшественника, содержащего ациклический силоксан, моноциклический силоксан, полициклический силоксан, полисилсесквиоксан, силатран, силквасилатран, силпроатран или комбинацию из двух или более данных предшественников. Некоторые частные, неограничивающие предшественники, предусматриваемые для такого применения, включают октаметилциклотетрасилоксан (OMCTS), HMDSO или TMDSO.

Необязательно спектр поглощения FTIR защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 характеризуется отношением более 0,75 между максимальной амплитудой пика симметричных валентных колебаний Si-O-Si, находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см^-1, и максимальной амплитудой пика асимметричных валентных колебаний Si-O-Si, находящегося в диапазоне от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см^-1.

В присутствии текучей композиции с рН от 5 до 9, необязательно с рН 8 в емкости, содержащейся в полости 18, рассчитанный срок годности фармацевтической упаковки 210 составляет более шести месяцев при температуре хранения 4°С. Необязательно скорость эрозии защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 при непосредственном контакте с текучей композицией с рН 8 составляет менее 20%, необязательно менее 15%, необязательно менее 10%, необязательно менее 7%, необязательно от 5% до 20%, необязательно от 5% до 15%, необязательно от 5% до 10%, необязательно от 5% до 7% скорости эрозии барьерных покрытия или слоя 30 при непосредственном контакте с такой же текучей композицией при таких же условиях. Необязательно текучая композиция удаляет защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 со скоростью 1 нм или менее толщины защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 за 44 часа контакта с текучей композицией.

Необязательно скорость растворения кремнийсодержащего материала защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 и барьерных покрытия или слоя 30 в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 из емкости, составляет менее 170 частей на миллиард (ppb)/сутки.

Необязательно общее содержание кремния в защищающих от воздействия рН покрытии или слое 34 и барьерных покрытии или слое 30 при растворении в 0,1 н. водном растворе гидроксида калия при 40°С из емкости составляет менее 66 ppm.

Необязательно рассчитанный срок годности фармацевтической упаковки 210 (скорость растворения общий Si/Si) составляет более 2 лет.

Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 демонстрируют O-параметр, измеренный при помощи FTIR с нарушенным полным отражением (ATR), составляющий менее 0,4, измеренный как:

O-параметр определен в патенте США №8067070, который заявляет значение O-параметра наиболее широко от 0,4 до 0,9. Его можно измерять исходя из физического анализа амплитуды FTIR относительно графика волнового числа с определением числителя и знаменателя вышеуказанного выражения, например, на графике, показанном на фигуре 5 из патента США №8067070, за исключением отмеченного для отображения интерполяции шкал волнового числа и поглощения с достижением при поглощении при 1253 см-1, составляющем 0,0424, и максимальном поглощении при 1000-1100 см-1, составляющем 0,08, с получением рассчитанного O-параметра, составляющего 0,53. O-параметр можно также измерять исходя из цифрового волнового числа относительно данных поглощения.

В патенте США №8067070 утверждается, что заявленный диапазон O-параметра обеспечивает превосходное пассивирующее покрытие. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что O-параметры вне диапазонов, заявленных в патенте США №8067070, обеспечивают лучшие результаты, чем полученные в патенте США №8067070. В качестве альтернативы в варианте осуществления в соответствии с фигурами 1-5 O-параметр имеет значение от 0,1 до 0,39, или от 0,15 до 0,37, или от 0,17 до 0,35.

Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 демонстрируют N-параметр, измеренный при помощи нарушенного полного отражения (ATR), составляющий менее 0,7, измеренный как:

N-параметр также описан в патенте США №8067070 и измеряется аналогично O-параметру за исключением того, что используют значения интенсивности при двух конкретных волновых числах, ни одно из данных волновых чисел не является диапазоном. Патент США №8067070 заявляет пассивирующий слой с N-параметром, составляющим 0,7-1,6. Снова авторы настоящего изобретения сделали лучшие покрытия с применением защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 с N-параметром ниже 0,7, как описано выше. В качестве альтернативы, N-параметр имеет значение по меньшей мере 0,3, или от 0,4 до 0,6, или по меньшей мере 0,53.

Защитные покрытие или слой из Si_wO_xC_y или его эквивалент SiO_xC_y также могут иметь пригодность в качестве гидрофобного слоя, независимо от того действует ли он также как защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34. Подходящие гидрофобные покрытия или слои и их нанесение, свойства и применение описаны в патенте США №7985188. Двухфункциональные защитные/гидрофобные покрытия или слои, имеющие свойства обоих типов покрытий или слоев, могут обеспечиваться для любого варианта осуществления настоящего изобретения.

Смазочные покрытие или слой

Ссылаясь на графические материалы, проиллюстрирован способ получения смазочных покрытия или слоя 287 на пластиковой подложке, такой как внутренняя поверхность 16 фармацевтической упаковки 210, например, на ее стенке 15. Когда емкость 14 покрывают вышеуказанным способом нанесения покрытия с применением PECVD, способ нанесения покрытия включает несколько стадий. Емкость 14 обеспечивают с открытым концом, закрытым концом и внутренней поверхностью. По меньшей мере один газообразный реагент вводят в емкость 14. Плазма образуется в емкости 14 при условиях, эффективных для образования продукта реакции реагента, т.е. покрытия, на внутренней поверхности емкости 14.

Устройство и общие условия, подходящие для выполнения данного способа, описаны в патенте США №7985188, который включен в данный документ посредством ссылки во всей полноте.

Способ включает обеспечение газа, содержащего кремнийорганический предшественник, необязательно окисляющий газ (например, О₂) и инертный газ, вблизи поверхности подложки. Инертный газ необязательно представляет собой благородный газ, например, аргон, гелий, криптон, ксенон, неон или комбинацию двух или более данных инертных газов. Плазма образуется в газе путем подачи плазмообразующей энергии рядом с пластиковой подложкой. В результате смазочные покрытие или слой 287 образуются на поверхности подложки, такой как 16, при помощи плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD). Необязательно плазмообразующую энергию применяют в первой фазе в качестве первого импульса на первом энергетическом уровне, а затем дополнительной обработкой во второй фазе на втором энергетическом уровне, более низком, чем первый энергетический уровень. Необязательно вторую фазу применяют в виде второго импульса.

Газообразный реагент или технологический газ можно использовать при стандартном объемном отношении, например, при получении смазочного покрытия: от 1 до 6 стандартных объемов, необязательно от 2 до 4 стандартных объемов, необязательно меньше или равно 6 стандартным объемам, необязательно меньше или равно 2,5 стандартного объема, необязательно меньше или равно 1,5 стандартного объема, необязательно меньше или равно 1,25 стандартного объема предшественника; от 1 до 100 стандартных объемов, необязательно от 5 до 100 стандартных объемов, необязательно от 10 до 70 стандартных объемов газа-носителя; от 0,1 до 2 стандартных объемов, необязательно от 0,2 до 1,5 стандартного объема, необязательно от 0,2 до 1 стандартного объема, необязательно от 0,5 до 1,5 стандартного объема, необязательно от 0,8 до 1,2 стандартного объема окисляющего газа.

Первая фаза плазмообразующей энергии

В любом варианте осуществления плазма необязательно может быть образована микроволновой энергией или RF-энергией. Плазма необязательно может быть образована электродами, приводимыми в действие при радиочастоте, предпочтительно при частоте от 10 кГц до менее 300 МГц, более предпочтительно от 1 до 50 МГц, еще более предпочтительно от 10 до 15 МГц, наиболее предпочтительно при 13,56 МГц.

В любом варианте осуществления первая энергия импульса может составлять, например, от 21 до 100 ватт, в качестве альтернативы, от 25 до 75 ватт; в качестве альтернативы, от 40 до 60 ватт.

В любом варианте осуществления отношение энергии электродов к объему плазмы для первого импульса необязательно может быть равно или составлять более 5 Вт/мл, предпочтительно составляет от 6 Вт/мл до 150 Вт/мл, более предпочтительно составляет от 7 Вт/мл до 100 Вт/мл, наиболее предпочтительно от 7 Вт/мл до 20 Вт/мл.

В любом варианте осуществления первый импульс необязательно можно применять в течение 0,1-5 секунд, в качестве альтернативы, 0,5-3 секунд, в качестве альтернативы, 0,75-1,5 секунды. Энергетический уровень первой фазы необязательно можно применять по меньшей мере в виде двух импульсов. Второй импульс находится на более низком энергетическом уровне, чем первый импульс. В качестве дополнительного варианта энергетический уровень первой фазы необязательно можно применять по меньшей мере в виде трех импульсов. Третий импульс необязательно может находиться на более низком энергетическом уровне, чем второй импульс.

Вторая фаза плазмообразующей энергии

В любом варианте осуществления энергетический уровень второй фазы необязательно может составлять 0,1-25 ватт, в качестве альтернативы, 1-10 ватт, в качестве альтернативы, 2-5 ватт.

Отношение между первой и второй фазами

В любом варианте осуществления плазмообразующую энергию необязательно можно применять на первой фазе в качестве первого импульса с первым энергетическим уровнем, а затем дополнительной обработкой во второй фазе при втором энергетическом уровне.

Профиль способности к смазыванию

Смазочное покрытие необязательно обеспечивает соответствующую силу поршня, которая снижает разницу между усилием начала движения (Fi) и силой трения скольжения (Fm). Эти две силы являются важными мерами рабочих характеристик, определяющих эффективность смазочного покрытия. Для Fi и Fm желательно иметь низкое, но не слишком низкое значение. Слишком низкое значение Fi означает слишком низкий уровень сопротивления (крайнее значение равное нулю), может возникать преждевременный/непредусмотренный поток, что может, например, приводить к случайному преждевременному или неконтролируемому выбросу содержимого предварительно заполненного шприца.

Дополнительно предпочтительные значения Fi и Fm можно найти в таблицах из раздела примеров. Можно достичь более низких значений Fi и Fm по сравнению с диапазонами, указанными выше. Покрытия с такими низкими значениями также рассматривают как охватываемые настоящим изобретением.

Усилие начала движения и сила трения скольжения важны на протяжении срока годности устройства, особенно в автоматических устройствах, таких как автоинъекторы. Изменение в усилии начала движения и/или силе трения скольжения может приводить к отказу автоинъекторов.

Емкости (например, цилиндры шприцев и/или поршни), покрытые смазочным покрытием согласно настоящему изобретению, имеют более высокую способность к смазыванию, что означает более низкие значения Fi и/или Fm (определенные, например, измерением Fi и/или Fm), чем емкости без покрытия. Они также имеют более высокую способность к смазыванию, чем емкости с покрытием из SiOx, как описано в данном документе, на наружной поверхности.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой смазочные слой или покрытие, осажденные при помощи PECVD из подаваемого газа, содержащего моноциклический силоксан, моноциклический силазан, полициклический силоксан, полициклический силазан или любую комбинацию двух или более из них. Покрытие имеет атомную концентрацию углерода, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), более высокую, чем атомная концентрация углерода в атомной формуле подаваемого газа.

Необязательно атомная концентрация углерода повышается на 1-80 атомных процентов (как рассчитано и основано на условиях XPS в примере 15 документа ЕР 2251455), в качестве альтернативы, на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 30-50 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 35-45 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 37-41 атомных процентов относительно атомной концентрации углерода в кремнийорганическом предшественнике при получении смазочного покрытия.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой смазочные слой или покрытие, осажденные при помощи PECVD из подаваемого газа, содержащего моноциклический силоксан, моноциклический силазан, полициклический силоксан, полициклический силазан или любую комбинацию двух или более из них. Покрытие имеет атомную концентрацию кремния, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), которая меньше, чем атомная концентрация кремния в атомной формуле подаваемого газа. Смотрите пример 15 документа ЕР 2251455.

Необязательно атомная концентрация кремния снижается на 1-80 атомных процентов (как рассчитано и основано на условиях XPS в примере 15 документа ЕР 2251455), в качестве альтернативы, на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 30-55 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 40-50 атомных процентов, в качестве альтернативы, на 42-46 атомных процентов.

Смазочное покрытие может иметь плотность от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,44 до 1,48 г/см³, как определено при помощи рентгеновского отражения (XRR).

Другие типы смазочных покрытий или слоев 287 также рассматриваются в качестве альтернатив наносимых при помощи плазмы покрытий или слоев из SiOxCyHz, только описанных в иллюстративных вариантах осуществления. Один пример представляет собой покрытие из фторированного полимера, например, политетрафторэтилена (PTFE), а другой - покрытие из сшитого фторированного полимера, например, перфторполиэфира (PFPE), или покрытие из полисилоксана, например, масло на основе сшитого силикона.

Покрытие из фторированного полимера можно наносить, например, при помощи фторированного предшественника, путем химической модификации предшественника при нахождении на вмещающей текучую среду внутренней поверхности или вблизи вмещающей текучую среду внутренней поверхности.

Необязательно предшественник предусматривает: димерный тетрафтор-пара-ксилилен; дифторкарбен; мономерный тетрафторэтилен; олигомерный тетрафторэтилен с формулой F₂C=CF(CF₂)_xF, где х составляет от 1 до 100, необязательно от 2 до 50, необязательно 2-20, необязательно 2-10; хлордифтор ацетат натрия; хлордифтор метан; бромдифторметан; гексафторпропиленоксид; 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецилакрилат (FDA); бромфторалкан, в котором алкановый фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; йодфторалкан, в котором алкановый фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; или комбинацию двух или более из них.

Фторированный полимер имеет: толщину необязательно по меньшей мере от 0,01 микрометра до не более 100 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,05 микрометров до не более 90 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 80 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 70 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 60 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 50 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 40 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 30 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 20 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 15 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 12 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 10 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 8 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 6 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 4 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 2 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 1 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,9 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,8 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,7 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,6 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,5 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 5 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 4 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 3 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 2 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 1 микрометра; толщину необязательно приблизительно 10 микрометров; толщину необязательно приблизительно 2 микрометра.

Фторированный полимер необязательно можно наносить осаждением из газовой фазы, например, химическим осаждением из газовой фазы. Необязательно фторированный полимер можно наносить химическим осаждением из газовой фазы димерного тетрафтор-пара-ксилилена. Пример подходящего фторированного полимера представляет собой политетрафтор-пара-ксилилен. Необязательно фторированный полимер состоит главным образом из политетрафтор-пара-ксилилена.

Необязательно в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера содержат политетрафторэтилен. Необязательно в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера состоят главным образом из политетрафторэтилена.

Например, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить при помощи химической модификации предшественника при нахождении на вмещающей текучую среду внутренней поверхности или вблизи вмещающей текучую среду внутренней поверхности с получением покрытия или слоя из фторированного полимера на вмещающей текучую среду внутренней поверхности. Необязательно в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера наносят при помощи химического осаждения из газовой фазы. В качестве одного примера, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить химическим осаждением из газовой фазы методом горячей стенки (HWCVD). В качестве другого примера, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить при помощи плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD). Смешанные способы или другие способы нанесения подходящего покрытия также рассматриваются в любом варианте осуществления.

Другой пример подходящего способа HWCVD нанесения покрытия из фторированного полимера представляет собой способ, описанный в Hilton G. Pryce Lewis, Neeta P. Bansal, Aleksandr J. White, Erik S. Handy, HWCVD of Polymers: Commercialization and Scale-up, THIN SOLID FILMS 517 (2009) 3551-3554; и публикации заявки на патент США №2012/0003497 А1, опубликованной 5 января 2012 г., которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте из-за их описания покрытий из фторированного полимера и их применения.

Необязательно в любом варианте осуществления предшественник предусматривает парилен N или поли(пара-ксилилен); парилен С или поли(2-хлор-пара-ксилилен); парилен D или поли(2,5-дихлор-пара-ксилилен); парилен HT.RTM. или поли(тетрафтор-пара-ксилилен) или их димеры, или комбинацию двух или более из них. Парилены можно наносить на подложку, как описано Specialty Coating Systems, Inc., обсуждалось, например, в Lonny Wolgemuth, Challenges With Prefilled Syringes: The Parylene Solution, www.ongmgdelivery.com, pp.44-45 (Frederick Fumess Publishing, 2012). Документы, указанные в данном абзаце, включены посредством ссылки в данный документ.

Покрытие 287 из сшитого перфтор полиэфира (PFPE) или полисилоксана можно наносить, например, путем нанесения жидкого перфторполиэфира (PFPE) или полисилоксана на поверхность, затем путем обработки его посредством воздействия источника энергии. Необязательная дополнительная стадия включает воздействие на поверхность источника энергии, в частности плазмы ионизированного газа при приблизительно атмосферном давлении, перед нанесением смазочного вещества. В результате осуществления данных способов смазочное вещество не сползает с поверхности, снижая, таким образом, начальное усилие отрыва и силу трения скольжения и снижая попадание смазочного вещества в содержимое предварительно заполненного шприца, смазанного таким образом.

Смазочное вещество можно наносить на поверхность объекта любым из ряда способов, известных в данной области. В качестве примера подходящие способы нанесения включают распыление, атомизацию, центробежное литье, окрашивание, погружение, протирание, обваливание и ультразвуковую обработку. Способ, применяемый для нанесения смазочного вещества, не ограничен. Смазочное вещество может быть фторхимическим соединением или соединением на основе полисилоксана.

Источник энергии может представлять собой плазму ионизированного газа. Газ может быть благородным газом, включая, например, гелий, неон, аргон и криптон. В качестве альтернативы, газ может быть окисляющим газом, включая, например, воздух, кислород, диоксид углерода, монооксид углерода и водяной пар. В еще одном варианте газ может быть неокисляющим газом, включая, например, азот и водород. Смеси любых этих газов также можно использовать.

Точные параметры, при которых образуется плазма ионизированного газа, не критичны. Данные параметры выбраны на основании факторов, включая, например, газ, в котором должна образоваться плазма, геометрию электродов, частоту источника питания и размеры поверхности, подлежащей обработке. Время обработки может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 секунды до приблизительно 10 минут, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,001 секунды до приблизительно 5 минут, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,01 секунды до приблизительно 1 минуты. Частота может находиться в диапазоне от приблизительно 60 герц до приблизительно 2,6 гигагерц, кроме того, в диапазоне от приблизительно 1 килогерц до приблизительно 100 килогерц, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 3 килогерц до приблизительно 10 килогерц. Установка мощности может быть меньшей или равняться, например, приблизительно 10 киловаттам.

Покрытую смазочным веществом поверхность также можно подвергать воздействию ионизирующего излучения или вместо этого можно подвергать воздействию ионизирующего излучения, которое обеспечивает энергию, необходимую для обработки смазочным веществом. Источник ионизирующего излучения может представлять собой гамма-излучение или излучение в виде пучка электронов. Обычно в коммерческих системах обработки гамма-излучением используют кобальт-60 в качестве источника гамма-излучения, хотя также можно использовать цезий-137 или другой источник гамма-излучения. Коммерческие системы обработки пучком электронов создают электроны из электрического источника при помощи электронной пушки, ускоряют электроны, затем фокусируют электроны в пучок. Данный пучок электронов затем направляют на материал, подлежащий обработке. Покрытую смазочным веществом поверхность можно подвергать воздействию дозы ионизирующего излучения в диапазоне от приблизительно 0,1 мегарад до приблизительно 20 мегарад, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,5 мегарад до приблизительно 15 мегарад, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 1 мегарада до приблизительно 10 мегарад.

Вышеуказанные и дополнительные подробности касательно вышеуказанного способа и полученных смазочных покрытия или слоя 287 раскрыты в публикации заявки на патент США №20040231926 А1, выданной Sakhrani и соавт., которая включена в данный документ посредством ссылки.

Смазочные покрытия или слои или гидрофобные покрытия или слои можно наносить, как описано в патенте США №7985188.

Дифференцированный композитный слой

Другой способ, рассматриваемый в данном документе, для барьерных покрытия или слоя 30 и смежных защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 представляет собой дифференцированный композит из любых двух или более смежных PECVD-слоев, например, барьерные покрытие или слой 30 и защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 и/или смазочные покрытие или слой 287, как показано на фигуре 1. Дифференцированный композит может представлять собой отдельные слои из защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 и/или барьерных покрытия или слоя 30 с переходом или границей раздела из промежуточной композиции между ними, или отдельные слои из защитного и/или гидрофобного слоя и SiO_x с промежуточными отдельными защищающими от воздействия рН покрытием или слоем 34 с промежуточной композицией между ними, или одно покрытие или слой, которые изменяются непрерывно или ступенчато от барьерных покрытия или слоя 30 и/или гидрофобного покрытия или слоя к защищающим от воздействия рН покрытию или слою 34 или смазочным покрытию или слою 287, двигаясь в перпендикулярном к набору покрытий 285 направлении.

Уровни в дифференцированном композите могут идти в любом направлении. Например, барьерные покрытие или слой 30 можно наносить непосредственно на подложку, такую как внутренняя поверхность 16, или на связующие покрытие или слой 838 и переходить к защищающим от воздействия рН покрытию или слою 34 далее от внутренней поверхности 16. Необязательно также можно переходить на другой тип покрытия или слоя, такой как гидрофобные покрытие или слой или смазочные покрытие или слой 287. Дифференцированные связующие покрытие или слой 838 рассматривают в особенности, если слой из одной композиции лучше для прилипания к подложке, в случае чего лучше прилипающую композицию, например, можно наносить непосредственно на подложку. Предполагается, что более дальние части дифференцированных связующих покрытия или слоя могут быть менее совместимы с подложкой, чем смежные части дифференцированных связующих покрытия или слоя, поскольку в любой точке связующие покрытие или слой изменяются постепенно по своим свойствам, поэтому смежные части на приблизительно одной глубине связующих покрытия или слоя имеют практически идентичную композицию, а находящиеся физически на большем расстоянии друг от друга части, по сути, на различных глубинах могут иметь более различные свойства. Также предполагается, что часть в виде связующих покрытия или слоя, которая образует лучший барьер против переноса материала к подложке и от нее, может находиться непосредственно на подложке для предотвращения загрязнения более удаленной части в виде связующих покрытия или слоя, которая образует более слабый барьер, материалом, который должен задерживаться или блокироваться барьером.

Нанесенные покрытия или слои, вместо дифференцировки, необязательно могут иметь резкие переходы между одним слоем и следующим без значительного градиента композиции. Такие покрытие или слой можно выполнить, например, путем обеспечения газов с получением слоя в виде установившегося потока в неплазменном состоянии, затем сообщения энергии системе коротким плазменным разрядом с образованием покрытия или слоя на подложке. Если следует наносить последующие покрытие или слой, газы для предыдущих покрытия или слоя удаляют и газы для следующих покрытия или слоя наносят в установившемся режиме перед сообщением энергии плазме и повторным образованием отдельного слоя на поверхности подложки или на находящихся ближе всего к ее наружному краю предыдущих покрытии или слое с небольшим постепенным переходом на границе раздела или без него.

Вариант осуществления можно осуществлять при условиях, эффективных для получения на подложке гидрофобных защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34. Необязательно гидрофобные характеристики защищающего от воздействия рН покрытия или слоя 34 можно устанавливать путем задания отношения O₂ к кремнийорганическому предшественнику в газообразном реагенте и/или путем установки значения электрической энергии, используемой для образования плазмы. Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут иметь более низкое натяжение при смачивании, чем поверхность без покрытия, необязательно натяжение при смачивании составляет от 20 до 72 дин/см, необязательно от 30 до 60 дин/см, необязательно от 30 до 40 дин/см, необязательно 34 дин/см. Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 могут быть более гидрофобными, чем поверхность без покрытия.

Устройство, предназначенное для PECVD, для формирования покрытий или слоев с помощью PECVD

Устройство, система и материалы-предшественники для PECVD, подходящие для нанесения любого из покрытий или слоев PECVD, описанных в настоящем описании, в частности, включая связующие покрытие или слой 838, барьерные покрытие или слой 30 или защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, описаны в публикации заявки согласно РСТ WO 2014085348 А2 или патенте США №7985188, которые включены посредством ссылки.

Обзор данных условий представлен на фигурах 6-8, которые демонстрируют систему обработки емкости, приспособленную для получения такой емкости. Устройство или блок 60 для нанесения покрытия с помощью PECVD, подходящие для представленной цели, содержат опору 50 для емкости, внутренний электрод, определенный зондом 108, наружный электрод 160, который необязательно в целом является цилиндрическим, и источник питания 162. Внутренний электрод 108 расположен по меньшей мере частично в полости емкости 14 в ходе обработки с помощью PECVD, и наружный электрод 160 расположен снаружи полости емкости 14 в ходе обработки с помощью PECVD. Сборка 12, предварительно оснащенная колпачком, установленная на опоре 50 для емкости, имеет емкость 14, которая определяет камеру плазменной реакции, которая необязательно может быть вакуумной камерой. Необязательно может быть предусмотрен источник 98 вакуума, источник 144 реагирующего газа, система подачи газа (зонд 108) или комбинация двух или больше из них.

В любом варианте осуществления настоящего изобретения устройство для PECVD предусматривается для нанесения PECVD-набора из одного или нескольких покрытий на емкость 14, в частности, на ее стенку с в целом цилиндрической внутренней поверхностью, определяющей полость, причем в целом цилиндрическая внутренняя поверхность имеет диаметр в диапазоне от 4 до 15 мм, например, хотя данные пределы не критичны.

Устройство для PECVD можно использовать для PECVD при атмосферном давлении, в случае чего камера плазменной реакции, определенная сборкой 12, предварительно оснащенной колпачком, не должна действовать как вакуумная камера.

Ссылаясь на фигуры 6-8, опора 50 для емкости содержит канал 104 для подачи газа, предназначенный для подачи газа в сборку 12, предварительно оснащенную колпачком, расположенную на отверстии 82. Канал 104 для подачи газа может иметь скользящее уплотнение, обеспеченное, например, по меньшей мере одним кольцевым уплотнением 106, или двумя последовательными кольцевыми уплотнениями, или тремя последовательными кольцевыми уплотнениями, которые могут находиться на цилиндрическом зонде 108, когда зонд 108 вставлен через канал 104 для подачи газа. Зонд 108 может представлять собой патрубок для подачи газа, который проходит к каналу для доставки газа на его дальнем конце 1 10. Дальний конец 1 10 проиллюстрированного варианта осуществления может быть вставлен на соответствующую глубину в сборку 12, предварительно оснащенную колпачком, для подачи одного или нескольких реагентов для PECVD и другого газа-предшественника или технологического газа. Внутренний электрод, определенный зондом 108, имеет наружную поверхность, включая конец или дальнюю часть 1 10, проходящую в полость и соосную с элементом 1 и (необязательно) радиально отделенную от элемента 1 на 0,2-6,9 мм от в целом цилиндрической внутренней поверхности. Внутренний электрод 108 имеет внутренний канал или канал 110 для доставки газа, предназначенный для подачи сырьевых материалов, имеющий по меньшей мере одно выпускное отверстие для введения в полость газообразного предшественника для PECVD, необязательно одно или несколько отверстий или канал 110, например. Электромагнитную энергию можно применять в отношении наружного электрода 160 при условиях, эффективных для образования газообразного барьерного покрытия при помощи плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD), имеющего необходимую среднюю толщину на в целом цилиндрической внутренней поверхности.

На фигуре 8 показаны дополнительные необязательные подробности блока 60 для нанесения покрытия, которые можно использовать, например, со всеми проиллюстрированными вариантами осуществления. Блок 60 для нанесения покрытия также может иметь основной вакуумный клапан 574 на своей вакуумной линии 576, которая ведет к датчику 152 давления. Ручной обводной клапан 578 можно обеспечивать на обводной линии 580. Вентиляционный клапан 582 регулирует поток на выпуске 404.

Отток источника 144 газа или предшественника для PECVD можно регулировать при помощи газового клапана 584 для основного реагента, регулируя поток через линию 586 подачи основного реагента. Один компонент источника 144 газа может представлять собой резервуар 588 для кремнийорганической жидкости, содержащий предшественник. Содержимое резервуара 588 можно прокачивать через капиллярную линию 590 подачи кремнийорганического соединения, которая необязательно может иметь подходящую длину для обеспечения необходимого расхода. Поток пара кремнийорганического соединения можно регулировать с помощью запорного клапана 592 для кремнийорганического соединения. Давление можно подавать в свободное пространство 614 над продуктом резервуара 588 для жидкости, например, давление в диапазоне 0-15 фунтов/кв. дюйм (от 0 до 78 см рт.ст.), от источника 616 давления, такого как сжатый газ, соединенного со свободным пространством 614 над продуктом при помощи нагнетательной линии 618 для установки повторяемой доставки кремнийорганической жидкости, которая не зависит от атмосферного давления (и его колебаний). Резервуар 588 может быть герметичным и капиллярное соединение 620 может быть расположено на днище резервуара 588 для обеспечения потока лишь чистой кремнийорганической жидкости (а не сжатого газа из свободного пространства 614 над продуктом) через капиллярную трубку 590. Кремнийорганическую жидкость необязательно можно нагревать выше температуры окружающей среды, если необходимо или желательно вызвать испарение кремнийорганической жидкости с образованием пара кремнийорганического соединения. Для выполнения данного нагревания устройство может предпочтительно включать подогреваемые линии доставки, проходящие от выхода из резервуара для предшественника насколько это возможно близко к выпускному отверстию для газа в шприц. Предварительное нагревание может быть пригодным, например, при подаче OMCTS.

Газ-окислитель можно подавать из бака 594 для газа-окислителя посредством линии 596 подачи газа-окислителя, контролируемой регулятором 598 массового расхода и снабженной запорным клапаном 600 для окислителя.

Необязательно в любом варианте осуществления другие резервуары для предшественника, окислителя и/или газа-разбавителя, такие как 602, можно обеспечивать для подачи дополнительных материалов, при необходимости, для конкретного способа осаждения. Каждый такой резервуар, такой как 602, может иметь соответствующую линию 604 подачи и запорный клапан 606.

Ссылаясь в частности на фигуру 6, блок 60 обработки может содержать наружный электрод 160, соединенный с радиочастотным источником 162 питания для обеспечения электрического поля для образования плазмы в сборке 12, предварительно оснащенной колпачком, в ходе обработке. В данном варианте осуществления зонд 108 может быть электрически проводящим и может быть заземлен, обеспечивая, таким образом, противоэлектрод в сборке 12, предварительно оснащенной колпачком. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления наружный электрод 160 может быть заземлен и зонд 108 может быть непосредственно соединен с источником 162 питания.

В варианте осуществления в соответствии с фигурами 6-8 наружный электрод 160 может либо быть в целом цилиндрическим, как показано на фигурах 6 и 7, либо иметь в целом форму U-образного вытянутого канала. Каждый проиллюстрированный вариант осуществления может иметь одну или несколько боковых стенок, таких как 164 и 166, и необязательно верхний конец 168, расположенный в непосредственной близости на сборке 12, предварительно оснащенной колпачком.

Необязательно в любом варианте осуществления наружный электрод (160) может быть выполнен из перфорированного материала, например, материала в виде металлической проволочной сетки. В качестве альтернативы, наружный электрод (160) может быть выполнен из сплошного материала (подразумевая неперфорированный, тканый, трикотажный или войлочный, например), например, в виде металлического цилиндра.

Необязательно в любом варианте осуществления внутренний электрод (108) проходит в осевом направлении в полость (18).

Необязательно в любом варианте осуществления модификация плазмой поверхности (16) изделия (12) включает химическое осаждение из газовой фазы, необязательно плазменно-химическое осаждение из газовой фазы (PECVD).

Как было ранее указано, внутренний электрод (108) необязательно может выполнять двойную функцию в качестве трубки (104) для подачи материала, предназначенной для подачи газообразного материала в полость (18). Трубка (104) для подачи материала необязательно, в любом варианте осуществления, имеет стенку, расположенную в полости (18).

Необязательно в любом варианте осуществления стенка имеет отверстия для пропускания газообразного материала в полость (18).

Необязательно в системе можно осуществлять дополнительные стадии. Например, емкости с покрытием можно перемещать в устройство, обеспечивающее наполнение текучей средой, которое перемещает состав 40 из блока подачи текучей среды в полости емкостей с покрытием.

В качестве другого примера, заполненные емкости можно перемещать в установщик укупорочного средства, который берет укупорочные средства, например, поршни или укупорочные средства, из блока подачи укупорочных средств и устанавливает их в полостях емкостей с покрытием.

Условия реакции для образования барьерных покрытия или слоя 30 из SiO_x описаны в патенте США №7985188, который включен посредством ссылки.

Связующие покрытие или слой (также называемые адгезионными покрытием или слоем) можно получать, например, используя в качестве предшественника тетраметилдисилоксан (TMDSO) или гексаметилдисилоксан (HMDSO) при расходе от 0,5 до 10 станд. см³/мин., предпочтительно от 1 до 5 станд. см³/мин.; потоке кислорода от 0,25 до 5 станд. см³/мин., предпочтительно от 0,5 до 2,5 станд. см³/мин.; и потоке аргона от 1 до 120 станд. см³/мин., предпочтительно в верхней части данного диапазона для 1-мл шприца и нижней части данного диапазона для 5-мл флакона. Общее давление в емкости в ходе PECVD может составлять от 0,01 до 10 торр, предпочтительно от 0,1 до 1,5 торр. Уровень прикладываемой мощности может составлять от 5 до 100 ватт, предпочтительно в верхней части данного диапазона для 1-мл шприца и в нижней части данного диапазона для 5-мл флакона. Время осаждения (т.е. время "вкл." для RF-энергии) составляет от 0,1 до 10 секунд, предпочтительно от 1 до 3 секунд. Энергетический цикл необязательно может быть резко или постепенно повышен от 0 ватт до полной мощности за короткий период времени, такой как 2 секунды, когда мощность подается, что может улучшать однородность плазмы. Тем не менее, резкое повышение мощности за период времени является необязательным.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, описанные в настоящем описании, можно наносить посредством множества различных способов. В качестве одного примера, можно применять способ PECVD при низком давлении, описанный в патенте США №7985188. В качестве другого примера, вместо применения PECVD при низком давлении, можно применять PECVD при атмосферном давлении для осаждения защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34. В качестве другого примера, покрытие можно просто выпаривать и обеспечивать осаждение на слое из SiO_x, подлежащем обеспечению защиты. В качестве другого примера покрытие можно напылять на слой из SiO_x, подлежащий обеспечению защиты. В качестве еще одного примера защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 можно наносить из жидкой среды, используемой для промывки или полоскания слоя из SiO_x.

Фармацевтическая упаковка

Фармацевтическая упаковка 210, проиллюстрированная наиболее широко на фиг.1, 2 и 15-17, рассматривается в любом варианте осуществления.

Фигуры 1-5, 10 и 19-32 демонстрируют несколько иллюстративных фармацевтических упаковок или других емкостей 210, содержащих стенку 15, ограничивающую полость 18, состав 40 в полости 18 и набор 285 покрытий емкости. Состав 40 содержится в полости 18. Необязательно для любого из вариантов осуществления состав 40 представляет собой текучую среду на водной основе, имеющую рН от 5 до 6, необязательно от 6 до 7, необязательно от 7 до 8, необязательно от 8 до 9, необязательно от 6,5 до 7,5, необязательно от 7,5 до 8,5, необязательно от 8,5 до 9. Необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 эффективны для изоляции состава 40 от барьерного покрытия 288. Необязательно скорость эрозии защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 при непосредственном контакте с водным составом 40, имеющим рН от 5 до 9, меньше, чем скорость эрозии барьерного покрытия 288 при непосредственном контакте с водным составом 40, имеющем рН от 5 до 9. Необязательно для любого из вариантов осуществления по фигурам 1-5 фармацевтическая упаковка 210 может иметь срок годности после сборки фармацевтической упаковки 210, составляющий по меньшей мере один год, в качестве альтернативы, по меньшей мере два года.

Необязательно для любого из вариантов осуществления срок годности измеряют при 3°С, в качестве альтернативы, при 4°С или выше, в качестве альтернативы, при 20°С или выше, в качестве альтернативы, при 23°С, в качестве альтернативы при 40°С.

Ссылаясь на фигуру 9, фармацевтическая упаковка 210, выполненная в виде шприца, необязательно содержит укупорочное средство 36, выполненное в виде поршня, вставленного в цилиндр 14, и шток 38 поршня. Поршень 36 необязательно обеспечивается смазочными покрытием или слоем 287, по меньшей мере на его поверхности, находящейся в контакте с внутренней поверхностью 16 цилиндра. Смазочные покрытие или слой 287 находятся в соответствующей области на поршне для предотвращения "прилипания" при хранении и для сохранения обеспечения более низкого трения между наконечником поршня и цилиндром при продвижении поршня, и если они нанесены при помощи CVD, то рассматриваются как менее подверженные перемещению из-за силы, оказываемой наконечником поршня на цилиндр, по сравнению с традиционными покрытиями или слоями на основе кремнийорганического масла, и более равномерно нанесенные в виде равномерного покрытия, а не отдельных капель жидкости.

Предусмотрен состав на основе офтальмологического лекарственного средства в предварительно заполненной фармацевтической упаковке 210. Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 содержит емкость 14, имеющую полость 18, жидкий состав 40 на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящего для интравитреальной инъекции, находящийся в полости 18 и укупорочное средство 36, например, укупорочное средство или поршень, расположенные в полости 18.

Емкость 14 может представлять собой, например, цилиндр шприца, картридж или флакон. Емкость 14 имеет термопластичную стенку 15, имеющую внутреннюю поверхность 16, ограничивающую по меньшей мере часть полости 18, наружную поверхность 216 и набор 285 покрытий на по меньшей мере одной из внутренней поверхности 16 и наружной поверхности 216 стенки 15. Набор 285 покрытий может содержать связующие покрытие или слой 838, барьерные покрытие или слой 30, необязательно защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34.

Связующие покрытие или слой 838 могут быть образованы на внутренней поверхности 16 или наружной поверхности 216. Они имеют структуру SiOxCyHz, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS). Связующие покрытие или слой 838 имеют лицевую поверхность 840, обращенную к стенке 15, и противоположную поверхность 842, обращенную от стенки 15.

Барьерные покрытие или слой 30 имеют структуру SiOx, где х составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено при помощи XPS. Барьерные покрытие или слой 30 имеют лицевую поверхность 222, обращенную к противоположной поверхности 842 связующих покрытия или слоя 838, и противоположную поверхность 216, обращенную от связующих покрытия или слоя 838.

Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, если присутствуют, имеют структуру SiOxCyHz, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено при помощи XPS, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из RBS или HFS. Защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, если присутствуют, имеет лицевую поверхность 226, обращенную к противоположной поверхности 216 барьерных покрытия или слоя 30, и противоположную поверхность 224, обращенную от барьерных покрытия или слоя 30.

Укупорочное средство 36, например, поршень или уплотнитель, расположено в полости 18. Оно имеет лицевую сторону 35, обращенную к жидкому составу 40.

Необязательно в любом варианте осуществления предусмотрена предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210, характеризующаяся номинальным максимальным объемом заполнения от 0,2 мл до 10 мл, в качестве альтернативы, от 0,2 до 1,5 мл, в качестве альтернативы, от 0,5 мл до 1,0 мл, в качестве альтернативы, 0,5 мл, 1,0 мл, 3 мл или 5 мл.

Необязательно в любом варианте осуществления лицевая сторона 35 укупорочного средства 36 имеет фторполимерную поверхность, необязательно формованную фторполимерную поверхность, или фторполимерные покрытие или слой, например, слоистые фторполимерную пленку или фторполимерное покрытие.

Необязательно в любом варианте осуществления офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, предусматривает антагонист VEGF.

Необязательно в любом варианте осуществления антагонист VEGF предусматривает антитело к VEGF или антигенсвязывающий фрагмент такого антитела.

Необязательно в любом варианте осуществления антагонист VEGF предусматривает ранибизумаб, афлиберцепт, бевацизумаб или комбинацию двух или более из них, необязательно ранибизумаб.

Необязательно в любом варианте осуществления концентрация жидкого состава 40 на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящего для интравитреальной инъекции, составляет от 1 до 100 мг активного вещества лекарственного средства на мл жидкого состава 40 (мг/мл), в качестве альтернативы, 2-75 мг/мл, в качестве альтернативы, 3-50 мг/мл, в качестве альтернативы, от 5 до 30 мг/мл и, в качестве альтернативы, 6 или 10 мг/мл.

Необязательно в любом варианте осуществления жидкий состав 40 на основе офтальмологического лекарственного средства, подходящего для интравитреальной инъекции, содержит 6 мг/мл, в качестве альтернативы 10 мг/мл ранибизумаба.

Необязательно в любом варианте осуществления офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, также содержит: буфер в количестве, эффективном для обеспечения рН жидкого состава 40 в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 7; неионогенное поверхностно-активное вещество в диапазоне от 0,005 до 0,02% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,007 до 0,018% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,008 до 0,015% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,009 до 0,012% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, в диапазоне от 0,009 до 0,011% мг/мл всего состава, в качестве альтернативы, 0,01% мг/мл всего состава, а также воду для инъекций.

Необязательно в любом варианте осуществления офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, содержит 6 мг/мл, в качестве альтернативы, 10 мг/мл, ранибизумаба; 100 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата, 1,98 мг/мл L-гистидина и 0,1 мг/мл полисорбата 20 в воде для инъекций.

Необязательно в любом варианте осуществления, характеризующемся сроком годности, составляющим по меньшей мере шесть месяцев, в качестве альтернативы, по меньшей мере 12 месяцев, в качестве альтернативы, по меньшей мере 18 месяцев, в качестве альтернативы, 24 месяца, измеренным при температуре 5°С, в качестве альтернативы 25°С.

Необязательно в любом варианте осуществления контактирующие с продуктом поверхности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210 не содержат силиконового масла.

Необязательно в любом варианте осуществления контактирующие с продуктом поверхности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210 не содержат термообработанного силикона.

Необязательно в любом варианте осуществления предусмотрен шприц в качестве фармацевтической упаковки 210, содержащий цилиндр в качестве емкости 14 и поршень в качестве укупорочного средства 36, причем шприц имеет силу скольжения поршня, которая меньше или равняется 10 Н для продвижения поршня в полости 18.

Необязательно в любом варианте осуществления предусмотрен шприц в качестве фармацевтической упаковки 210, содержащий цилиндр в качестве емкости 14 и поршень в качестве укупорочного средства 36, причем шприц имеет начальное усилие отрыва, которое меньше или равняется 10 Н, для инициации перемещения поршня в полости 18.

Необязательно в любом варианте осуществления офтальмологическое лекарственное средство, подходящее для интравитреальной инъекции, соответствует стандарту в отношении количества частиц дисперсного вещества в офтальмологических растворах согласно USP789, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или Ph. Eur 5.7.1, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или обеим, на этапе заполнения предварительно заполненного шприца, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 4-8°С, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 25°С и относительной влажности 60%, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 40°С и относительной влажности 75%.

Необязательно в любом варианте осуществления термопластичная стенка 15 содержит полиолефин, например, полимер циклических олефинов, сополимер циклических олефинов или полипропилен; сложный полиэфир, например, полиэтилентерефталат; поликарбонат или любую комбинацию или сополимер любых двух или более из них, необязательно смолу на основе полимера циклических олефинов (СОР).

Необязательно в любом варианте осуществления связующие покрытие или слой 838, содержащие SiOxCyHz, имеют толщину от 5 до 200 нм (нанометров), в качестве альтернативы, от 5 до 100 нм, в качестве альтернативы, от 5 до 50 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 38 нм, как определено при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

Необязательно в любом варианте осуществления барьерные покрытие или слой 30 из SiOx имеют толщину от 2 до 1000 нм, в качестве альтернативы, от 4 нм до 500 нм, в качестве альтернативы, от 10 до 200 нм, в качестве альтернативы от 20 до 200 нм, в качестве альтернативы, от 30 до 100 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 55 нм, определенную при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, имеют толщину от приблизительно 10 до 1000 нм, в качестве альтернативы, от 20 нм до 800 нм, в качестве альтернативы, от 50 нм до 600 нм, в качестве альтернативы, от 100 нм до 500 нм, в качестве альтернативы, от 200 нм до 400 нм, в качестве альтернативы, от 250 нм до 350 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 270 нм, в качестве альтернативы, приблизительно 570 нм, определенную при помощи просвечивающей электронной микроскопии.

Необязательно в любом варианте осуществления для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, х составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2, как измерено при помощи XPS, у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 1,5, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 5, как измерено при помощи RBS или HFS.

Необязательно в любом варианте осуществления для защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, х составляет приблизительно 1,1, как измерено при помощи XPS, у составляет приблизительно 1, как измерено при помощи XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 5, как измерено при помощи RBS или HFS.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, характеризуются плотностью от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы, от 1,44 до 1,48 г/см³, определенной при помощи рентгеновского отражения (XRR).

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, имеют значение шероховатости поверхности RMS (измеренное при помощи АРМ) от приблизительно 5 до приблизительно 9, в качестве альтернативы, от приблизительно 6 до приблизительно 8, в качестве альтернативы, от приблизительно 6,4 до приблизительно 7,8.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, имеют значение шероховатости поверхности Ra защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, измеренное при помощи АРМ, от приблизительно 4 до приблизительно 6, в качестве альтернативы, от приблизительно 4,6 до приблизительно 5,8.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, имеют значение шероховатости поверхности Rmax защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, измеренное при помощи АРМ, от приблизительно 70 до приблизительно 160, в качестве альтернативы, от приблизительно 84 до приблизительно 142, в качестве альтернативы, от приблизительно 90 до приблизительно 130.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, имеют краевой угол смачивания (дистиллированной водой), составляющий от 90° до 110°, в качестве альтернативы, от 80° до 120°, в качестве альтернативы от 70° до 130°, измеренный при помощи измерения угла гониометром для капли воды на защищающей от воздействия рН поверхности согласно ASTM D7334-08 "Стандартная методика определения смачиваемости поверхности покрытий, субстратов и пигментов путем измерения наступающего угла смачивания".

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, характеризуются спектром поглощения FTIR с отношением от более 0,75 до 1,7, в качестве альтернативы, от 0,9 до 1,5, в качестве альтернативы, от 1,1 до 1,3, между максимальной амплитудой пика симметричного растяжения Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см-1, и максимальной амплитудой пика асимметричного растяжения Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см-1.

Необязательно в любом варианте осуществления защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34 из SiOxCyHz, если присутствуют, характеризуются скоростью растворения кремнийсодержащего материала в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 (как измерено в отсутствие жидкого состава 40 на основе антагониста VEGF при 40°С), составляющей менее 170 ppb/сутки.

Необязательно в любом варианте осуществления предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 по любому из предыдущих пунктов содержит СОР-шприц вместимостью 0,5 или 1 мл, оснащенный укупорочным средством, покрытым фторполимером с лицевой стороны 35.

Необязательно в любом варианте осуществления емкость 14 представляет собой цилиндр шприца с передним дозирующим отверстием 26 и задним отверстием 32, и укупорочное средство 36 представляет собой поршень, способный к скольжению в осевом направлении в емкости 14 в направлении переднего дозирующего отверстия 26 Необязательно в любом варианте осуществления поршень содержит втулку 120, первую полость 122 и вторую полость 124. Втулка 120 имеет передний конец, обращенный к переднему дозирующему отверстию 26, и задний конец, обращенный к заднему отверстию 32, первую полость 122 во втулке 120, вторую полость 124 во втулке 120, расположенную на расстоянии в осевом направлении от первой полости 122 и сообщающуюся с ней, и вставку 126, изначально расположенную в первой полости 122 и выполненную с возможностью перемещения в осевом направлении из первой полости 122 во вторую полость 124, причем вставка 126 необязательно частично имеет, как правило, сферическую форму, при этом вставка 126 выполнена с возможностью обеспечения первого смещающего усилия, прижимающего по меньшей мере часть втулки 120, прилегающей к вставке 126, радиально наружу к цилиндру, когда вставка 126 находится в первой полости 122, и обеспечения второго такого смещающего усилия, которое меньше, чем первое смещающее усилие, необязательно с обеспечением расположения втулки 120 на расстоянии от цилиндра, когда вставка 126 находится во второй полости 124.

На фигурах 19-22 показано укупорочное средство 36, выполненное как двухпозиционный поршень 310 в сборе, согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Необязательно в любом варианте осуществления укупорочное средство может представлять собой способный к растяжению в осевом направлении поршень 36 в емкости 14, способный к скольжению в осевом направлении в направлении переднего дозирующего отверстия 26, причем укупорочное средство 36 содержит: эластомерную втулку 120, необязательно изготовленную из термопластичного эластомера, имеющую боковую стенку 15 и лицевую сторону 35, обращенную к переднему дозирующему отверстию 26, причем боковая стенка 15 содержит зону растягивания 154, которая выполнена с возможностью осевого удлинения для преобразования укупорочного средства 36 из режима хранения в режим дозирования, при этом удлинение уменьшает наружное сечение по меньшей мере части боковой стенки 15, уменьшая, таким образом, укупорочное средство 36 до сжатого состояния в режиме дозирования.

Поршень 310 в сборе может иметь ряд различных форм и размеров. Например, согласно проиллюстрированному варианту осуществления поршень 310 в сборе может иметь длину приблизительно 79 миллиметров. Поршень 310 в сборе содержит преобразуемый поршень 312 и шток 314 поршня. Шток 314 поршня может содержать внутренний стержень 316 и внешний стержень 318. Внутренний стержень 316 содержит дальний конец 320, ближний конец 322 и стопорный выступ 324. Согласно некоторым вариантам осуществления дальний конец 320 внутреннего стержня 316 может быть выполнен с возможностью образования привода 326, который в ходе применения поршня 310 в сборе подлежит нажатию пользователем, например, большим пальцем пользователя. Внешний стержень 318 может содержать первый конец 328, второй конец 330, первую выемку 332, вторую выемку 334 и внутреннюю часть 336. Согласно некоторым вариантам осуществления первый конец 328 может быть выполнен с возможностью резьбового зацепления с преобразуемым поршнем 312. Например, как показано, первый конец 328 может содержать внешнюю резьбу 338, выполненную с возможностью сопряжения с внутренней резьбой 340 преобразуемого поршня 312.

По меньшей мере часть внутреннего стержня 316 выполнена с возможностью скользящего перемещения по внутренней части 336 внешнего стержня 318. В дополнение, из по меньшей мере части внутреннего стержня 316 может выступать стопорный выступ 324. В проиллюстрированном варианте осуществления стопорный выступ 324 имеет коническую поверхность 325, которая может способствовать управлению направлением и синхронизацией перемещения внутреннего стержня 316 по внутренней части 336 внешнего стержня 318. Например, по меньшей мере на фигуре 20 проиллюстрирован внутренний стержень 316 в первом положении относительно внешнего стержня 318 со стопорным выступом 324, выступающим в по меньшей мере часть первой выемки 332 внешнего стержня 318. Ориентация конической поверхности 325 стопорного выступа 332 позволяет стопорному выступу 332 при приложении достаточного усилия к приводу 326 по меньшей мере временно сжиматься или деформироваться в размере так, чтобы стопорный выступ 324 мог по меньшей мере временно входить во внутреннюю часть 326 по мере перемещения стопорного выступа 325 из первой выемки 332 во вторую выемку 334. Однако в отсутствие достаточного усилия, стопорный выступ 332 может оставаться в первой выемке 332, удерживая, таким образом, внутренний стержень 316 в первом положении.

Расстояние, на которое стопорный выступ 324 должен переместиться от первой выемки 332 до второй выемки 334, и, таким образом, расстояние, на которое внутренний стержень 316 перемещается относительно внешнего стержня 318 при движении из первого положения во второе положение, может различаться для разных поршней в сборе. Например, согласно некоторым вариантам осуществления внутренний стержень 316 может перемещаться на приблизительно 3-5 миллиметров. В дополнение, как показано на фигурах 20 и 23, согласно некоторым вариантам осуществления при нахождении внутреннего стержня 316 в первом положении ближний конец 322 внутреннего стержня 316 может быть или не быть расположен во внутренней части 336 внешнего стержня 318.

Кроме того, ориентация и размер конической поверхности 325 стопорного выступа 324 могут обеспечивать стопорный выступ 324 достаточной шириной для предотвращения втягивания стопорного выступа 324 во внутреннюю часть 336 в общем направлении второго конца 330 внешнего стержня 318. Соответственно, когда стопорный выступ 324 находится во второй выемке 334, и, соответственно, внутренний стержень 316 находится во втором положении, ориентация и размер конической поверхности 325 стопорного выступа 324 могут обеспечивать стопорный выступ 324 достаточной шириной для сопротивления втягивания стопорного выступа 324 обратно в первую выемку 332.

Как показано по меньшей мере на фигурах 20-22, преобразуемый поршень 312 выполнен с возможностью вмещения во внутреннюю зону 354 цилиндра 356 (например, шприца). Внутренняя зона 354 может быть, в целом, ограничена боковой стенкой 358 цилиндра 356, при этом боковая стенка 358 имеет внутреннюю поверхность 360. В дополнение, внутренняя зона 354 может содержать между преобразуемым поршнем 312 и ближним концом 361 цилиндра 356 содержащую продукт зону 359.

Согласно некоторым вариантам осуществления, как наилучшим образом показано на фигуре 21, преобразуемый поршень 312 содержит вставку 126, втулку 120 и корпус 345 соединителя. Корпус 345 соединителя может быть функционально соединен с втулкой 120, например, посредством применения многослойного литья, сварки пластмасс, клея и/или механической крепежной детали, такой как, среди прочих соединителей, винт, болт, штифт или зажим. Как обсуждалось ранее, корпус 345 соединителя может быть выполнен с возможностью соединения с внешним стержнем 318, например, при помощи резьбового зацепления внутренней резьбы 340 корпуса 345 соединителя и внешней резьбы 338 внешнего стержня 318. В дополнение, согласно некоторым вариантам осуществления корпус 345 соединителя может быть сформован из относительно неупругого и/или жесткого материала, такого как, например, среди прочих материалов, полиэтилен или полипропилен.

Втулка 120 может быть выполнена с возможностью обеспечения первой полости 122 и второй полости 124. В дополнение, первая и вторая полости 348, 350 находятся в сообщении друг с другом и выполнены с возможностью вмещения вставки 126 при ее введении с возможностью перемещения. Термины "первая полость" и "вторая полость" могут относиться к физически отдельным отделениям (например, имеющим прерывание, переходную область, мембрану или изменение геометрии между ними, как, например, показано на фигуре 21), или, в качестве альтернативы, единственному отделению, предназначенному для способствования удерживанию вставки в первом положении внутри отделения (т.е. в "первой полости"), а затем во втором положении в пределах того же отделения (т.е. во "второй полости"), без прерывания, переходной области, мембраны или изменения геометрии между первой полостью и второй полостью.

Наружная часть 346 втулки 120 содержит носовой конус 392 (обычно обращенный к содержимому шприца) и боковую стенку 390 (обычно обращенную к боковой стенке 358 цилиндра 356). Термин "носовой конус" 392 относится к обращенной к содержимому шприца поверхности преобразуемого поршня 312 и может иметь любую подходящую геометрическую форму (например, закругленную, конусообразную, плоскую и т.д.). Боковая стенка 390 втулки 120 содержит секцию 351 уплотнения при хранении, содержащую по меньшей мере одно ребро 352, которое предпочтительно является, в целом, прилегающим и/или выровненным с по меньшей мере частью первой полости 122. Например, как показано на фигуре 21, единственное ребро 352 секции 351 уплотнения при хранении является, в целом, прилегающим и/или выровненным с первой полостью 122. Однако количество ребер 352 секции 351 уплотнения при хранении, выровненных и/или прилегающих к первой полости 122, может изменяться. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления ребро 352 секции 351 уплотнения при хранении может не быть расположено как прилегающее и/или выровненное со второй полостью 124. Втулка 120 может быть выполнена, среди прочих материалов, из термореактивного каучука (например, из бутилкаучука), обладающего хорошими свойствами газонепроницаемости, или из термопластичного эластомера. Назначением секции 351 уплотнения при хранении является обеспечение CCI и необязательно барьера для одного или нескольких газов (например, кислорода), когда преобразуемый поршень 312 находится в "режиме хранения", например, для уплотнения предварительно заполненного шприца при хранении, перед применением. Газовый барьер должен эффективно предотвращать вхождение газа (газов), способных снижать качество продукта, содержащегося в шприце в течение требуемого срока годности продукта. Газовый барьер также должен эффективно предотвращать выход газа (газов), предпочтительно остающихся в содержащей продукт зоне 359 шприца. Конкретный газ (газы), барьер для которых необязательно обеспечивает секция 351 уплотнения при хранении, когда поршень находится в режиме хранения, могут изменяться в зависимости от продукта, содержащегося в шприце. Необязательно (в любом варианте осуществления), газовый барьер представляет собой кислородный барьер. Когда преобразуемый поршень 312 преобразуют из режима хранения в режим дозирования, уплотнение, первоначально обеспечиваемое секцией 351 уплотнения при хранении, либо уменьшается, либо полностью устраняется (т.е. так, что секция 351 уплотнения при хранении физически больше не находится в контакте с боковой стенкой 358 цилиндра 356).

Вставка 126 также может быть выполнена из ряда различных продуктов, в том числе продуктов, обеспечивающих более низкую, аналогичную или более высокую жесткость вставки, чем у втулки 120. Предпочтительно в любом варианте осуществления вставка имеет более высокую жесткость, чем втулка. Кроме того, вставка 126 может иметь разнообразные формы и быть, в целом, выполненной с возможностью занимать по меньшей мере одну из первой и второй полостей 348, 350. Согласно варианту осуществления, показанному на фигурах 20-22, вставка 126 имеет в целом сферическую форму. Ниже раскрыты альтернативные варианты осуществления и формы вставки.

Как показано на фигуре 22, втулка 120, и в особенности ребро 352 секции 351 уплотнения при хранении, и вставка 126 выполнены с возможностью обеспечения усилия, прижимающего ребро 352 к боковой стенке 358 цилиндра 356. Такое прижатие ребра 352 секции уплотнения при хранении к боковой стенке 358 обеспечивает между преобразуемым поршнем 312 и боковой стенкой 358 уплотнение, такое как компрессионное уплотнение в "режиме хранения", защищающее стерильность и/или целостность инъекционного препарата, содержащегося в цилиндре 356. Типичное сжатие может составлять, например, менее 10% полной ширины или диаметра ребра 352 и/или втулки 120, когда преобразуемый поршень 312 сжимается, образуя уплотнение в цилиндре 356, необязательно менее 9%, необязательно менее 8%, необязательно менее 7%, необязательно менее 6%, необязательно менее 5%, необязательно менее 4%, необязательно менее 3%, необязательно менее 2%, необязательно от 3% до 7%, необязательно от 3% до 6%, необязательно от 4% до 6%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно приблизительно 4,8%. Сжатие зависит не только от геометрических допусков поршня и цилиндра шприца, но также от свойств материала поршня (например, от твердости каучука). Необязательно могут быть предусмотрены дополнительные ребра 352 секции 351 уплотнения при хранении, что может увеличить целостность уплотнения и/или образовать отдельные уплотнения между поршнем 312 и боковой стенкой 358 цилиндра 356.

Согласно некоторым вариантам осуществления втулка 120 и вставка 126 выполнены в таком размере, чтобы, когда поршень 312 находится в цилиндре 356, и вставка 126 находится в первой полости 122, вставка 126 предотвращала или сводила к минимуму уменьшение размера первой полости 122. Такое сведение к минимуму или предотвращение уменьшения размера первой полости 122 может сводить к минимуму степень, до которой размер ребра 352 секции 351 уплотнения при хранении, обычно прилегающего и/или выровненного с первой полостью 122, может уменьшаться при вхождении ребра 352 в контакт с боковой стенкой 358 цилиндра 356. Согласно этому варианту осуществления ребро 352 может быть выполнено в таком размере, чтобы ребро 352 при поддержке вставки 344 в первой полости 122 было достаточно большим для зажатия между втулкой 120 и боковой стенкой 358 с образованием компрессионного уплотнения для режима хранения поршня 312. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления вставка 126 может быть выполнена с возможностью ограничения сжатия ребра 352 и/или втулки 120 так, чтобы ребро 352 и/или втулка 120 сжималась менее чем на 20% общей ширины втулки 120, когда поршень 312 используется для образования уплотнения во время режима хранения в цилиндре 356. Необязательно ребро 352 и/или втулка 120 сжимаются менее чем на 10% общей ширины или диаметра ребра 352 и/или втулки 120, когда поршень 312 сжимается с образованием уплотнения в цилиндре 356, необязательно менее чем на 9%, необязательно менее чем на 8%, необязательно менее чем на 7%, необязательно менее чем на 6%, необязательно менее чем на 5%, необязательно менее чем на 4%, необязательно менее чем на 3%, необязательно менее чем на 2%, необязательно от 3% до 7%, необязательно от 3% до 6%, необязательно от 4% до 6%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно приблизительно на 4,8%.

В качестве альтернативы, согласно другим вариантам осуществления вставка 126 может быть выполнена в размере для расширения размера первой полости 122 и ребра 352 секции 351 уплотнения при хранении с тем, чтобы обеспечивать достаточную опору для подталкивания или придавливания ребра 352 к боковой стенке 358 с образованием компрессионного уплотнения во время режима хранения поршня 312.

Поршень 312 может быть размещен в цилиндре 356 до или после того, как поршень 312 был соединен с внешним стержнем 318. Если инъекционный препарат в цилиндре шприца, например, в содержащей продукт зоне 359 цилиндра 356, подлежит дозированию из цилиндра 356, пользователь может нажать на привод 26 для перемещения внутреннего стержня 316 из первого положения во второе положение, как обсуждалось ранее. В варианте осуществления, показанном на фигурах 19-22, когда внутренний стержень 316 перемещается во второе положение, ближний конец 322 внутреннего стержня 316 может выходить из первого конца 28 внешнего стержня 318 и входить в поршень 312. Когда стопорный выступ 324 перемещается во вторую выемку 334, внутренний стержень 316 может выталкивать вставку 126 из первой полости 122 во вторую полость 124.

Когда вставка 126 находится во второй полости 124, опора и/или усилие, которое вставка 126 обеспечивала/прилагала к ребру 352 секции 351 уплотнения при хранении, уменьшается и/или устраняется. Таким образом, в данных обстоятельствах усилие, ранее приложенное ребром 352 к боковой стенке 358 цилиндра 356, также по меньшей мере уменьшается или, предпочтительно, устраняется (т.е., когда поршень 312 находится в "режиме дозирования", контакт между ребром 352 секции 351 уплотнения и боковой стенкой 358 цилиндра 356 отсутствует). В дополнение, согласно некоторым вариантам осуществления ребро 352 может, в целом, не быть прилегающим и/или выровненным со второй полостью 124 втулки 120, и поэтому присутствие вставки 126 во второй полости 124 не поддерживает или не прижимает другое ребро 352 к боковой стенке 358. Таким образом, при устранении или уменьшении усилия, прикладываемого ребром 352 к боковой стенке 358, посредством перемещения вставки 126 во вторую полость 124, усилие, необходимое для перемещения поршня 312 по цилиндру 356, является меньшим, чем усилие, которое имела бы вставка 126, оставшаяся в первой полости 122. Таким образом, когда поршень 312 подлежит перемещению для дозирования инъекционного препарата, усилие, которое было приложено к боковой стенке 358 поршнем 312, регулируется и, конкретнее, уменьшается. Более того степень уменьшения усилия является такой, что инъекционный препарат может быть полностью вытолкнут из шприца, противодействуя встречному давлению, создаваемому вязкостью инъекционного препарата и/или калибром иглы. Когда вставка 126 находится во второй полости 124, и внутренний стержень 316 находится во втором положении, поршень 310 в сборе может быть перемещен с уменьшением размера содержащей продукт зоны и, таким образом, дозированием инъекционного препарата из цилиндра 356.

В дополнение, согласно некоторым вариантам осуществления поршень 312 может необязательно быть выполнен так, чтобы, когда первая полость 122 не занята вставкой 126, ребро 352, тем не менее, сохраняло контакт с боковой стенкой 358 цилиндра 356. Более того, в этих условиях ребро 352 может быть выполнено с возможностью обеспечения очистительной поверхности для содействия удалению инъекционного препарата из цилиндра 356 по мере того, как поршень 310 в сборе перемещается в ходе введения/дозирования инъекционного препарата.

Необязательно наружная часть 346 втулки 120 может содержать секцию 353, обеспечивающую герметизацию жидкости, предпочтительно, на боковой стенке 390 втулки 120, необязательно прилегая, на удалении или, наоборот, вблизи носового конуса 392. Секция 353, обеспечивающая герметизацию жидкости, содержит по меньшей мере одно ребро 355 секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости. Назначением секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости, является обеспечение непроницаемого для жидкости уплотнения как при нахождении поршня 312 в режиме хранения, что разъяснялось выше, так и тогда, когда поршень переходит в "режим дозирования", т.е. тогда, когда секция 351 уплотнения при хранении уменьшает или прекращает прижимающее усилие к стенке 358 цилиндра для содействия продвижению поршня с целью дозирования содержимого шприца. Необязательно секция 353, обеспечивающая герметизацию жидкости, также может обеспечивать CCI. Предпочтительно, имеется впадина 357, отделяющая секцию 351 уплотнения при храпении от секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости.

Необязательно в любом варианте осуществления емкость 14 представляет собой цилиндр шприца, имеющий переднее дозирующее отверстие 26 и заднее отверстие 32, и укупорочное средство 36 представляет собой проходящий в осевом направлении поршень в емкости 14, который способен к скольжению в осевом направлении в направлении переднего дозирующего отверстия 26, причем укупорочное средство 36 содержит: проходящий в осевом направлении центральный сердечник 130, имеющий секцию 132 уплотнения при храпении, имеющую диаметр 136 при хранении, и секцию 134 уплотнения при дозировании, находящуюся на расстоянии в осевом направлении от секции 132 уплотнения при хранении и имеющую диаметр 138 при дозировании, причем диаметр 138 при дозировании меньше, чем диаметр 136 при хранении; и уплотнительное кольцо 140, опоясывающее центральный сердечник 130 и имеющее первое положение в секции 132 уплотнения при хранении, где уплотнительное кольцо 140 сжато силой уплотнения при хранении между центральным сердечником 130 и стенкой 15, и второе положение в секции 134 уплотнения при дозировании, где либо уплотнительное кольцо 140 сжато относительно стенки 15 силой уплотнения при дозировании, меньшей чем сила уплотнения при хранении, либо уплотнительное кольцо 140 находится на расстоянии от стенки 15.

На фигурах 25-27 показан один иллюстративный вариант осуществления шприца 410, содержащего поршень 420 в сборе, созданный согласно одному аспекту настоящего изобретения. Шприц 410 имеет в целом обычную конструкцию и содержит полый цилиндр 412, имеющий центральную продольную ось А. Цилиндр имеет внутреннюю поверхность 414 и выполнен с возможностью удерживания в нем инъецируемой жидкости 416. Игла 418 расположена на дальнем конце цилиндра и находится в жидкостном сообщении с ним. Поршень 420 в сборе расположен так, что его дальняя часть расположена в ближней части цилиндра, после чего шприц готов к использованию. Для этого, когда поршень в сборе приводят в действие, например, проталкивают в дальнем направлении, он выдавливает инъецируемую жидкость в цилиндре через иглу 418.

Поршень 420 в сборе обычно содержит шток 422 поршня и преобразуемый поршень 424. Преобразуемый поршень 424 состоит из подсборки компонентов, выполненных с возможностью обеспечения достаточного прижимающего усилия относительно внутренней поверхности боковой стенки цилиндра или картриджа предварительно заполненного шприца для эффективной герметизации и сохранения срока годности содержимого цилиндра во время хранения. Когда преобразуемый поршень, такой как объект настоящего изобретения, обеспечивает целостность герметизации контейнера (CCI), достаточную для эффективной герметизации и сохранения срока годности содержимого цилиндра во время хранения, преобразуемый поршень (или по меньшей мере часть его внешней поверхности), можно, в качестве альтернативы, охарактеризовать как пребывающий в расширенном состоянии или в режиме хранения. Расширенное состояние или режим хранения могут быть результатом, например, расширенного наружного диаметра или сечения по меньшей мере части поверхности поршня, находящейся в контакте с цилиндром шприца, и/или нормального усилия, прикладываемого поршнем к внутренней стенке цилиндра шприца, в котором он расположен. Преобразуемый поршень (или по меньшей мере часть его внешней поверхности) выполнен с возможностью уменьшения до состояния, которое можно, в качестве альтернативы, охарактеризовать как сжатое состояние или режим дозирования, в которых прижимающее усилие, направленное к боковой стенке цилиндра, уменьшено, позволяя пользователю с большей легкостью продвигать поршень в цилиндре и, таким образом, дозировать содержимое шприца или картриджа. Сжатое состояние или режим дозирования могут быть результатом, например, уменьшенного наружного диаметра (относительно такового в расширенном состоянии) по меньшей мере части поверхности поршня, находящейся в контакте с цилиндром шприца, и/или уменьшенного нормального усилия, прикладываемого поршнем к внутренней стенке цилиндра шприца. Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение представляет собой преобразуемый поршень, содержащий центральный сердечник 130, имеющий продольную ось, которая соосна центральной оси А цилиндра 412, секцию 132 уплотнения при хранении и секцию 134 уплотнения при дозировании. Каждая из секции уплотнения при хранении и секции, обеспечивающей герметизацию жидкости, имеет соответствующую в целом цилиндрическую внешнюю поверхность. В данном документе "в целом цилиндрическая" внешняя поверхность может содержать небольшие прерывания или изменения в геометрии (например, из-за ребер, впадин и т.д.) в ином случае цилиндрической формы секции, обеспечивающей герметизацию жидкости. Как будет описано более подробно ниже, в целом цилиндрическая внешняя поверхность секции уплотнения при хранении содержит одно или несколько кольцевых ребер или выступающих наружу поверхностей для зацепления с внутренней стенкой цилиндра шприца, когда секция уплотнения при хранении находится в своем расширенном состоянии. Расширенное состояние может быть уменьшено до сжатого состояния путем относительного движения секции уплотнения при хранении по продольной оси А относительно герметизации жидкости или наоборот. В данном документе "расширенное состояние" и "сжатое состояние" могут относиться к сравнительным измерениям размеров (например, расширенное состояние является более широким, чем сжатое состояние), и/или к сравнительному сопротивлению нажатию поршня внутрь ("расширенное состояние" является более стойким к нажатию внутрь, а "сжатое состояние" является менее стойким к нажатию внутрь), и/или к сравнительному направленному наружу радиальному давлению, оказываемому по меньшей мере частью внешней поверхности поршня (внешняя поверхность поршня оказывает большее направленное наружу радиальное давление в "расширенном состоянии", и меньшее направленное наружу радиальное давление в "сжатом состоянии").

Преобразуемый поршень 424 установлен на дальнем конце штока 422 поршня. Шток поршня представляет собой удлиненный элемент, имеющий центральную продольную ось, проходящую соосно центральной оси А цилиндра шприца. Дальний конец штока поршня имеет вид снабженной резьбой выступающей части 426 (фигура 42А), выступающей наружу из дальнего конца штока и с центром на оси А. Снабженная резьбой выступающая часть 426 выполнена с возможностью вмещения посредством резьбы в соответствующем снабженном резьбой стволе или отверстии 428 в ближнем конце преобразуемого поршня 424 для установки преобразуемого поршня на дальнем конце штока 422 поршня. Ближний конец штока 422 поршня имеет вид увеличенной головки 430 с буртиком (фигура 41), выполненной с возможностью вдавливания пользователем для выдавливания жидкости 418 из шприца.

Преобразуемый поршень 420 выполнен с возможностью работы в двух режимах. Один режим представляет собой режим уплотнения, такой как показанный на фигурах 41 и 42А, в котором секция 132 уплотнения при храпении поршня находится в ее "зацепленном" положении, причем она зажата между первой частью центрального сердечника поршня и внутренней стенкой цилиндра шприца с образованием непроницаемой для газа и непроницаемой для жидкости границы между ними. Другой режим представляет собой режим скольжения, в котором секция уплотнения при хранении сдвинута к другой части центрального сердечника, например, в "свободное" положение, когда поршень в сборе скользит в цилиндре так, что секция уплотнения при хранении больше не находится в зацеплении с внутренней стенкой цилиндра. Однако в режиме скольжения секция, обеспечивающая герметизацию жидкости, поршня будет находиться в скользящем зацеплении с внутренней стенкой цилиндра с образованием непроницаемой для жидкости границы между ними. Кроме того, из-за присущей секции, обеспечивающей герметизацию жидкости, смазочной способности нет необходимости в использовании жидкости или других текучих смазочных веществ в шприце для облегчения скольжения поршня в цилиндре. Этот признак составляет заметное преимущество относительно уровня техники, поскольку использование текучего смазочного вещества для облегчения скольжения поршня может иметь загрязняющий эффект на инъецируемую жидкость, если смазочное вещество отделяется от шприца или поршня в эту жидкость.

Возвращаясь к фигурам 26-27, можно увидеть, что секция 134 уплотнения при дозировании установлена на дальнем конце центрального сердечника 130 поршня, тогда как секция 132 уплотнения при хранении расположена рядом с секцией, обеспечивающей герметизацию жидкости. Секция 132 уплотнения при хранении имеет вид по меньшей мере одного кольца, установленного на части центрального сердечника и выполненного так, что, когда поршень в сборе находится в зацепленном положении, как показано на фигурах 41 и 42А, по меньшей мере одно кольцо секции 132 уплотнения при хранении образует указанную ранее непроницаемую для жидкости и непроницаемую для газа границу с внутренней стенкой 414 цилиндра 412 шприца. Таким образом, когда поршень в сборе находится в этом положении, секция уплотнения при хранении обеспечивает CCI для шприца. В иллюстративном варианте осуществления, показанном на фигуре 41, секция уплотнения при хранении содержит уплотнительное кольцо 140 кольцевого сечения. Другие одинарные кольца различных сечений могут быть обеспечены для образования секции уплотнения при хранении. Фактически, множество колец различных сечений могут быть обеспечены для образования секции уплотнения при хранении. Например, необязательно кольцевое уплотнение имеет более одного ребра или выступающей части; например, предусмотрены кольцевые уплотнения с 42 ребрами или 43 ребрами. Некоторые из этих альтернативных вариантов осуществления для секции уплотнения при хранении будут рассмотрены ниже.

Центральный сердечник 130 преобразуемого поршня 424 представляет собой вытянутый элемент с цилиндрической установочной выступающей частью 440 на его дальнем конце. Выступающая часть 440 может иметь любую подходящую форму. В иллюстративном показанном варианте осуществления она полусферическая. Выступающая часть 440 служит в качестве средств для установки секции 134 уплотнения при дозировании на дальнем конце центрального сердечника 130. Буртик 442 выступает радиально наружу из центрального сердечника в непосредственной близости от выступающей части 440. Кольцевая выемка 444 обеспечена в центральном сердечнике в непосредственной близости от буртика 442. Выемка 444 выполнена с возможностью приема и удерживания по меньшей мере одного кольца 140 в "удерживающем" положении, когда поршень 424 в сборе находится в режиме хранения, т.е. состоянии, показанном на фигуре 25. Для этого выемка 444 предпочтительно имеет форму, соответствующую форме сечения кольца 140.

Кольцо 140 образовано из упругого материала или одного или нескольких упругих материалов, включая без ограничения термореактивный каучук (например, бутилкаучук), термопластичный эластомер (ТРЕ), жидкий силиконовый каучук и жидкий фтор силиконовый каучук. Диаметр центрального сердечника 130 в месте выемки 444 больше, чем нормальный внутренний диаметр кольца 140. Таким образом, когда кольцо 140 расположено в выемке 444, оно растянуто относительно его нормального наружного диаметра (т.е. его "сжатого" состояния) до его "расширенного" состояния. В этом расширенном состоянии самая дальняя часть периметра кольца будет находиться в близком зацеплении с внутренней поверхностью 414 цилиндра, образуя, таким образом, указанную ранее непроницаемую для газа и непроницаемую для жидкости границу между ними. Как должно быть понятно специалистам в данной области техники, когда кольцо 140 находится в таком зацеплении с внутренней поверхностью цилиндра, может происходить "заедание". Таким образом, преобразуемый поршень согласно настоящему изобретению выполнен с возможностью обеспечения перемещения кольца 428 относительно центрального сердечника 130 для обеспечения перемещения поршня в сборе в свободное положение, при котором он работает в указанном выше режиме скольжения. При этом режиме кольцо 140 будет в сжатом состоянии, причем наружный диаметр кольца меньше, чем внутренний диаметр внутренней поверхности 414 стенки 412 цилиндра, так что кольцо не зацепляет эту внутреннюю поверхность и, таким образом, не помешает скользящему движению поршня в сборе в цилиндр.

Для обеспечения перемещения кольцевого уплотнения 140 из его положения зацепления (в котором оно будет удерживаться в кольцевой выемке 444) в свободное положение (в котором оно выходит из кольцевой выемки 444), центральный сердечник 130 содержит коническую секцию 446, расположенную непосредственно смежно с кольцевой выемкой 444. Ближний конец конической секции 446 оканчивается цилиндрической секцией 448, внешний диаметр которой меньше, чем внутренний диаметр кольцевой выемки 444. Таким образом, когда поршень 420 в сборе сжимают для его перемещения в дальнем направлении, показанном стрелкой на фигуре 26, в цилиндре 412, сцепление силами трения между кольцевым уплотнением и внутренней стенкой цилиндра будет стремиться удерживать кольцевое уплотнение в этом продольном положении в цилиндре, тогда как центральный сердечник 130 перемещается в дальнем направлении. Таким образом, будет иметь место относительное перемещение между кольцевым уплотнением 140 и центральным сердечником в осевом направлении. Это относительное осевое перемещение приводит к выходу кольцевого уплотнения 140 из выемки 444 из его удерживающего положения, поэтому кольцевое уплотнение скользит в ближнем направлении относительно центрального сердечника в направлении стрелок 450 на фигуре 26, после чего радиально самая наружная поверхность кольцевого уплотнения не будет больше находиться в зацеплении с внутренней поверхностью 414 цилиндра. Таким образом, поршень 420 в сборе может скользить гладко вниз цилиндра с минимальным усилием. Непрерывное сжатие поршня в сборе в итоге приведет кольцевое уплотнение в зацепление с нижней поверхностью выступающего буртика 452, образующего дальний конец центрального сердечника 130.

Как указано выше, когда поршень в сборе находится в режиме скольжения, секция 134 уплотнения при дозировании будет находиться в скользящем зацеплении с внутренней поверхностью 414 цилиндра с получением хорошей непроницаемой для жидкости границы между ними. Для этого секция 134 уплотнения при дозировании обычно содержит эластомерное тело или головку 454 с частью внешней поверхности со смазочной способностью, которая больше, чем смазочная способность внутренней стенки 414. Часть первой поверхности может быть в виде пленки 456, которая проходит вокруг всей внешней поверхности головки 454. Пленка может иметь необязательную толщину до приблизительно 4100 микрометров (мкм), необязательно 425-50 мкм. Для пленки, среди прочих покрытий, может быть использован ряд различных материалов, таких как, например, инертный фторполимер, в том числе фторированный этилен-пропилен (FEP), этилен-тетрафторэтилен (ETFE), политетрафторэтилен (PTFE), этилен-перфторэтиленпропилен (EFEP), этилен-хлортрифторэтилен (ECTFE), полихлотрифторэтилен (PCTFE), перфторалкоксил (PFA). Необязательно может быть использован СРТ-фторполимер. СРТ представляет собой модифицированный перфторалкоксил (PFA), коммерчески доступный от Daikin America, Inc. и, в целом, содержащий добавление к главной цепи PFA боковых цепей PCTFE в ходе полимеризации, посредством чего усиливаются барьерные свойства стандартного PFA в отношении газов и/или жидкостей. Необязательно внешняя поверхность головки 454 может быть в виде жесткого колпачка (не показан), образованного из перфторполиэфирного масла, такого как DEMNUM, которое коммерчески доступно от Daikin America, Inc., которое можно смешать с смолой и экструдировать с получением пленки, отливки или колпачка. В дополнение, согласно некоторым вариантам осуществления материал, используемый для пленочного покрытия, может представлять собой вспененный фторполимер. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления к материалу для пленки или колпачка могут быть добавлены такие присадки, как присадки, способные усиливать адгезию пленки или колпачка к лежащей ниже части поршня, образуя секцию, обеспечивающую герметизацию жидкости, и/или снижать трение между этой секцией и боковой стенкой цилиндра. В дополнение, согласно некоторым вариантам осуществления может использоваться покрытие или способ, способствующие адгезии, например, обработка коронированием. Для некоторых применений может быть желательно соэкструдировать различные материалы с образованием пленки. Например, эти комбинации соэкструдированной пленки могут, среди прочих комбинаций, включать циклический олефиновый сополимер (СОС) с Aclar, полиэтилен (РЕ) с Aclar и FEP с РЕ.

Необязательно после вставки пленочного материала в форму, материал поршня впрыскивают в форму. Таким образом, в готовом изделии секция, обеспечивающая герметизацию жидкости, поршня может содержать сердечник поршня, полимерную головку, расположенную на наконечнике сердечника поршня, и пленку, покрывающую головку. В качестве альтернативы, скользкий ТРЕ материал с высокой твердостью без какой-либо пленки, осажденной на нем, может быть использован в качестве секции, обеспечивающей герметизацию жидкости.

В случае, если пленка 456 используется для обеспечения скользкой наружной поверхности секции, обеспечивающей герметизацию жидкости, пленка может быть закреплена на головке 454 различными способами. Например, как показано на фигуре 27, лист пленки 456 можно обернуть вокруг головки 454, так что части 458 листа пленки, смежные с ее краями, расположены в выемке 460 в головке 454, как показано на фигурах 26-27. Выемка 460 имеет форму, соответствующую форме выступающей части 440. Таким образом, когда выступающую часть 440 вставляют в выемку для установки головки 454 на дальнем конце центрального сердечника 130, краевые участки 458 пленки 456 будут захватываться в ней. Закрепление головки 454 на центральном сердечнике 130 может быть обеспечено посредством прессовой посадки, ребер сжатия или любых других подходящих средств для неподвижного крепления головки к центральному сердечнику с краевыми частями пленки, захваченными между ними.

На фигурах 23 и 24 показан альтернативный вариант осуществления поршня 310 в сборе, и в частности, альтернативное укупорочное средство 36, выполненное как эластомерная втулка 120, необязательно изготовленная из термопластичного эластомера, имеющая боковую стенку 15 и лицевую сторону 35, обращенную к переднему дозирующему отверстию 26, причем боковая стенка 15 содержит зону растягивания 154, которая выполнена с возможностью осевого удлинения для преобразования укупорочного средства 36 из режима хранения в режим дозирования, при этом удлинение уменьшает наружное сечение по меньшей мере части боковой стенки 15, уменьшая, таким образом укупорочное средство 36 до сжатого состояния в режиме дозирования.

Укупорочное средство 36 содержит вставку 362, корпус 363 соединителя и втулку 364. Как показано на фигуре 23, согласно некоторым вариантам осуществления втулка 364 содержит полость 366, выполненную с возможностью вмещения ближнего конца 22 внутреннего стержня 316. Вставка 362 также может содержать относительно жесткий стержень 368, который содействует перемещению вставки 362 и/или деформации укупорочного средства 36, как рассмотрено ниже.

Согласно некоторым вариантам осуществления корпус 363 соединителя может быть сформован из относительно неупругого и/или жесткого материала, такого как, например, полиэтилен или полипропилен. Кроме того, корпус 363 соединителя может содержать первую секцию 365, вторую секцию 367 и третью секцию 369. Первая секция 365 корпуса 363 соединителя выполнена с возможностью зацепления с возможностью соединения с внешним стержнем 318. Например, первая секция 365 может содержать внутреннюю резьбу 340, сопрягаемую с внешней резьбой 338 внешнего стержня 318.

Согласно некоторым вариантам осуществления вторая секция 367 корпуса 363 соединителя может обеспечивать в укупорочном средстве 36 внутреннюю конструкцию, сводящую к минимуму и/или предотвращающую уменьшение в размере, таком как ширина, втулки 364, когда укупорочное средство 36 введено в цилиндр 356. Согласно такому варианту осуществления втулка 364 может быть выполнена в таком размере, чтобы, когда укупорочное средство 36 расположено в цилиндре 356, втулка 364 сжималась при поддержке второй секции 367 между боковой стенкой 358 цилиндра 356 и второй секцией 367 корпуса 363 соединителя. Такое сжатие втулки 364 может приводить к образованию уплотнения, такого как, например, компрессионное уплотнение, между укупорочным средством 36 и цилиндром 356, что можно использовать для сохранения стерильности и/или целостности инъекционного препарата, хранящегося в цилиндре 356. В дополнение ко второй секции 367 корпуса 363 соединителя, согласно некоторым вариантам осуществления вставка 362 также может быть выполнена с возможностью обеспечения опоры для втулки 364 и/или корпуса 363 соединителя, когда укупорочное средство 36 введено в цилиндр 356.

Также, согласно некоторым вариантам осуществления одно или несколько ребер 352 секции 351 уплотнения при хранении могут проходить от втулки 364 и прижиматься к боковой стенке 358 цилиндра 356, обеспечивая CCI во время нахождения поршня в "режиме хранения", например, для герметизации содержимого предварительно заполненного шприца при хранении перед применением. Поршень 312' может дополнительно содержать секцию 353, обеспечивающую герметизацию жидкости, содержащую по меньшей мере одно ребро 355 секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости. Назначением секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости, является обеспечение непроницаемого для жидкости уплотнения как при нахождении поршня 312 в режиме хранения, что разъяснялось выше, так и тогда, когда поршень переходит в "режим дозирования", т.е. тогда, когда секция 351 уплотнения при хранении уменьшает или прекращает прижимающее усилие или радиальное давление к стенке 358 цилиндра для содействия продвижению поршня с целью дозирования содержимого шприца. Предпочтительно, имеется впадина 357, отделяющая секцию 351 уплотнения при хранении от секции 353, обеспечивающей герметизацию жидкости.

В качестве альтернативы, согласно необязательным вариантам осуществления каждое ребро 352, 355 при его прижатии к боковой стенке 358 цилиндра 356 может образовывать отдельное уплотнение. Например, в варианте осуществления, показанном на фигурах 23-24, втулка 364 содержит два ребра 352, 355, которые могут быть использованы для образования уплотнения (уплотнений) между боковой стенкой 358 цилиндра 356 и втулкой 364. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления вторая секция 367 и/или вставка 126 может быть выполнена с возможностью ограничения сжатия ребра 352 и/или втулки 364 так, чтобы ребро 352 и/или втулка 364 не сжимались более чем на 20% общей ширины или диаметра ребра 352 и/или втулки 364, когда укупорочное средство 36 сжимают с образованием уплотнения в цилиндре 356. Необязательно ребро 352 и/или втулка 364 сжимаются менее чем на 10% общей ширины или диаметра ребра 352 и/или втулки 364, когда укупорочное средство 36 сжимается с образованием уплотнения в цилиндре 356, необязательно менее чем на 9%, необязательно менее чем на 8%, необязательно менее чем на 7%, необязательно менее чем на 6%, необязательно менее чем на 5%, необязательно менее чем на 4%, необязательно менее чем на 3%, необязательно менее чем на 2%, необязательно от 3% до 7%, необязательно от 3% до 6%, необязательно от 4% до 6%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно от 4,5% до 5,5%, необязательно приблизительно на 4,8%.

Третья секция 369 корпуса 363 соединителя может обеспечивать поверхность, к которой вставка 362 может прикладывать усилие для увеличения длины и, таким образом, уменьшения ширины, когда инъекционный препарат подлежит дозированию из цилиндра 356.

Конкретнее, когда инъекционный препарат следует дозировать из цилиндра 356, внутренний стержень 316 можно переместить из первого положения, показанного на фигуре 23, во второе положение, рассмотренное ранее. По мере того как внутренний стержень 316 перемещается в направлении второго положения, ближний конец 22 внутреннего стержня 316 прикладывает толкающее усилие к вставке 362, например, к стержню 368 вставки 362. По мере того как внутренний стержень 316 прикладывает усилие к вставке 362, вставка 362 перемещается внутри втулки 364, в целом, в направлении ближнего конца 361 цилиндра 356, и, таким образом, по меньшей мере часть наружной поверхности 370 вставки 362 прижимается к третьей секции 369 корпуса 363 соединителя. По мере того как вставка 362 перемещается и давит на третью секцию 369, вторая секция 367 корпуса 363 соединителя удлиняется, посредством чего предыдущая форма аккордеона второй секции 367 сменяется, в целом, более прямой или плоской конфигурацией. В дополнение, посредством данного перемещения вставки 362 во втулке 364 также удлиняется втулка 364, что приводит к уменьшению ширины втулки 364 и, таким образом, преобразуемого укупорочного средства 36. Уменьшение ширины втулки 364/преобразуемого укупорочного средства 36 приводит к уменьшению прижимающего усилия, которое было использовано для образования уплотнения между преобразуемым укупорочным средством 36 и боковой стенкой 358 цилиндра 356. Иными словами, небольшое осевое растягивание втулки 364 (необязательно достигаемое путем перемещения вставки 362 из неактивного положения в активированное положение), в свою очередь, уменьшает ширину втулки 364 и преобразуемого поршня 312', что, таким образом, приводит к уменьшению прижимающего усилия, которое было использовано для образования уплотнения между преобразуемым поршнем 312' и боковой стенкой 358 цилиндра 356.

Таким образом, при уменьшении ширины втулки 364/преобразуемого укупорочного средства 36 также может уменьшаться и усилие, необходимое для перемещения преобразуемого укупорочного средства 36 в цилиндре 356. Кроме того, как рассмотрено выше, поскольку внутренний стержень 316 может быть заблокирован во втором положении стопорным выступом 24, втулка 364 может сохранять удлиненную форму при дозировании инъекционного препарата из цилиндра 356.

Другой вариант осуществления растягивающегося поршня показан на фигурах 28-32.

Ссылаясь на фигуры 28 и 29, показан иллюстративный поршень 502, созданный согласно настоящему изобретению. Поршень 502 содержит втулку 510, которая предпочтительно выполнена из термопластичного эластомера (ТРЕ). Такие ТРЕ материалы могут включать, помимо прочего, ТРЕ материалы от KRAIBURG ТРЕ GmgH & Со. (например, THERMOLAST®, HIPEX® или СОРЕС®), SANTOPRENE, или от POLYONE GLS (например, ONFLEX, VERSAFLEX, DYNAFLEX, DYNALLOY, VERS ALLOY, VERSOLLAN или KRATON®). Подсемейство ТРЕ термопластичного вулканизата (TPV) может быть особенно предпочтительным для некоторых применений.

Втулка 510 может содержать внутреннюю резьбу 512. Первый конец 28 внешнего стержня 528 штока 524 поршня может содержать наружную резьбу 532, выполненную с возможностью сопряжения с внутренней резьбой 512 втулки 510. Боковая стенка 142 втулки необязательно содержит секцию А уплотнения при хранении, содержащую два ребра 504 уплотнения для хранения (хотя дополнительное или меньшее число ребер уплотнения также рассматриваются), которые обеспечивают CCI для лекарственного продукта, содержащегося в медицинском цилиндре, когда поршень 502 находится в положении для хранения. Поршень также содержит секцию В, обеспечивающую герметизацию жидкости, необязательно содержащую одно ребро 506 (хотя дополнительные ребра уплотнения также рассматриваются). Секция В, обеспечивающая герметизацию жидкости, выполнена с возможностью обеспечения непроницаемого для жидкости уплотнения при нахождении поршня 502 в режиме хранения и при переходе поршня в "режим дозирования". Режим дозирования начинается, когда секция А уплотнения при хранении уменьшается или заканчивается, обеспечивая усилие прижатия к стенке 58 цилиндра, чтобы облегчить более простое продвижение поршня для дозирования содержимого шприца. Необязательно секция В, обеспечивающая герметизацию жидкости, сама по себе также обеспечивает CCI. Однако предполагается, что секция А уплотнения при хранении, когда поршень 502 находится в режиме хранения, обеспечивает дополнительную "зону стерильности".

Поршень 502 также содержит колпачок 518, накрывающий носик конуса, прилегающий к секции В, обеспечивающей герметизацию жидкости. Необязательно колпачок 518 не накрывает, накрывает некоторую часть или всю секцию В, обеспечивающую герметизацию жидкости. Колпачок 518 предпочтительно изготовлен из формуемого под давлением термопластичного материала, который является жестким в готовом виде, например, полипропилена (РР), полимера на основе циклического олефина (СОР), сополимера на основе циклического олефина (СОС), поликарбоната, полиакрилонитрила (PAN), полиэтилентерефталата (PET), полибутилентерефталата (РВТ), полиоксиметиленацеталя (РОМ) или полиэтилентерефталата, модифицированного гликолем (PETG). Необязательно колпачок 518 может быть изготовлен из фторполимеров, таких как, например, среди прочих, полиэтилен высокой плотности (HDPE), полиэтилен низкой плотности (LDPE) или PTFE. Необязательно колпачок 518 представляет собой формуемую под давлением деталь, которую устанавливают на втулку 510. Необязательно колпачок 518 и втулка 510 изготовлены способом двухступенчатого формования.

Колпачок 518 может содержать удлиненную ножку 520, проходящую внутрь втулки 510. Необязательно втулка 510 содержит оболочку 522 ножки, вмещающую и удерживающую (например, посредством посадки с натягом, клея, двухступенчатого формования и/или других средств) ножку 520, посредством чего колпачок 518 надежно удерживается на втулке 510.

Втулка 510 предпочтительно содержит внутреннюю полую часть 514 и внутреннюю сплошную часть 516, которая необязательно находится рядом с внутренней полой частью 514. Внутренняя полая часть 514 определяет зону С растягивания, выполненную с возможностью облегчения растягивания втулки 510 в осевом направлении, когда поршень 502 приводят в действие, как описано ниже. Внутренняя сплошная часть 516 определяет нерастягивающуюся зону D, выполненную с возможностью сопротивления или предотвращения растягивания в осевом направлении втулки 510, когда поршень 502 приводят в действие.

Для приведения в действие поршня 502 пользователь может приложить направленное вниз давление к внутреннему стержню 526 штока 524 поршня. Такое давление передается на оболочку 522 ножки, ножку 520 и колпачок 518. Поскольку колпачок 518 надежно закреплен или выполнен как единое целое с втулкой 510, первоначальное перемещение внутреннего стержня 526 вначале не перемещает поршень 502 вниз по цилиндру; вместо этого данное первоначальное перемещение приводит к притягиванию колпачка 518 и, таким образом, небольшому растягиванию зоны С растягивания втулки 510 в осевом направлении, при этом в то же время нерастягивающаяся зона D не растягивается. В результате этого ширина поршня 502 несколько уменьшается в зоне С растягивания (хотя не в нерастягивающейся зоне D), посредством чего поршень 502 уменьшается из расширенного состояния в сжатое состояние, или из режима хранения в режим дозирования. В режиме дозирования поршень 502 предпочтительно выполнен с возможностью обеспечения желаемого и по существу постоянного усилия поршня, например, до 15Н, как рассмотрено выше.

Ссылаясь на фигуры 30-31, показан другой иллюстративный вариант осуществления поршня 538, созданного согласно настоящему изобретению. Во многих отношениях поршень 538 аналогичен по структуре и работе поршню 502, описанному выше. Для краткости, признаки, общие для обоих поршней 502, 538, здесь не будут повторяться. Однако различия будут подчеркнуты.

Поршень 538 содержит колпачок 552, который накрывает весь конус носика втулки 542 и часть боковой стенки 540 втулки 542 в области секции В, обеспечивающей герметизацию жидкости, поршня 538 выше. Колпачок 552 содержит кольцевой зазор 550 по его окружности. В кольцевом зазоре 550 расположен и выступает несколько радиально из него элемент 544, обеспечивающий герметизацию жидкости, необязательно кольцевое уплотнение. Элемент 544, обеспечивающий герметизацию жидкости, как показано, содержит два кольцевых миниатюрных ребра 546, 548. Предполагается, что эти миниатюрные ребра 546, 548 обеспечивают достаточное уплотнение, в то же время обеспечивая минимальную площадь поверхности для обеспечения низкой силы поршня, когда поршень 538 проталкивают в цилиндр в режиме дозирования.

Поскольку элемент 544, обеспечивающий герметизацию жидкости, расположен около нерастягивающейся D' зоны поршня, элемент 544, обеспечивающий герметизацию жидкости, не преобразуется или иным образом не уменьшается в диаметре или радиальном давлении при режиме дозирования. Другими словами, предполагается, что элемент, обеспечивающий герметизацию жидкости, сохраняет такой же диаметр и уровень наружного радиального давления, несмотря на то, находится ли поршень 538 в режиме хранения или режиме дозирования.

Предпочтительно элемент 544, обеспечивающий герметизацию жидкости, изготовлен из материала, который обеспечивает хороший барьер для кислорода, предпочтительно термореактивный эластомер.

Ссылаясь на фигуру 32, показан другой иллюстративный вариант осуществления поршня 556, созданного согласно настоящему изобретению, имеющий шток 524 поршня, прикрепленный к нему. Во многих отношениях поршень 556 аналогичен по структуре и работе поршню 502, описанному выше. Для краткости, признаки, общие для обоих поршней 502, 556, здесь не будут повторяться. Однако различия будут подчеркнуты.

Поршень 556 содержит колпачок 560, который намного толще, чем колпачок в других вариантах осуществления, раскрытых в данном документе. Колпачок 560 работает как секция В', обеспечивающая герметизацию жидкости, для поршня 556. Колпачок 560 предпочтительно содержит дугообразный носовой конус 562 и по существу цилиндрическую боковую стенку 564. Боковая стенка 564 несколько выступает в радиальном направлении, когда достигает носового конуса 562, для определения кольцевого ребра 558 колпачка. Ребро 558 колпачка предпочтительно обеспечивает очень слабую посадку с натягом на внутренний диаметр цилиндра. Например, может быть желательно для некоторых применений, чтобы внутренний диаметр цилиндра был на 15-20 микрометров (мкм) меньше, чем диаметр ребра 558 колпачка. Поскольку колпачок 560 выполнен из жесткого полимера (любой из материалов, описанных в данном документе для других вариантов осуществления колпачка, может быть подходящим), головка колпачка (в отличие от ножки) обеспечивает зону нулевой деформации, т.е. нерастягивающуюся зону D''. Таким образом, когда поршень 556 приводят в действие и преобразуют из режима хранения в режим дозирования, колпачок 560 не испытывает уменьшение диаметра или не подвергается радиальному давлению при режиме дозирования. Предполагается, что кольцевое ребро 558 колпачка обеспечивает CCI (стерильность), барьер для кислорода и непроницаемое для жидкости уплотнение. Этот уровень герметизации обеспечивается только ребром 558 колпачка при режиме дозирования. Однако при режиме хранения ребра уплотнения при хранении на втулке поршня 556 обеспечивают дополнительную зону стерильности, которая не нарушается, пока поршень 556 не выходит из режима хранения таким образом, как описано выше касательно поршня 10 в сборе согласно фигурам 28-29.

Необязательно вместо поршней, которые преобразуются при растягивании, предполагается, что некоторые варианты осуществления настоящего изобретения могут включать поршни, которые не растягиваются. Например, может быть использована одна модификация полимерного колпачка 560 поршня без его закрепления на ТРЕ втулке. Другими словами, колпачок 560 поршня сам по себе может служить поршнем без какой-либо значительной деформации при использовании (т.е. без преобразования из режима хранения в режим дозирования).

Альтернативный вариант осуществления преобразуемого поршня 724 показан на фигурах 33-35С. Поршень 724 в некоторой степени структурно и функционально подобен поршню 324 в сборе согласно фигурам 19-22, хотя есть важные отличия в конструкции и сборке поршня 724. Как его аналог на фигурах 19-22, преобразуемый поршень 724 выполнен с возможностью работы в уплотняющем режиме (в котором секция уплотнения при хранении в положении зацепления) и режиме скольжения (в котором секция уплотнения при хранении перемещается в свободное положение), по существу как описано выше. Также преобразуемый поршень 724 представляет тип поршня с независимой секцией уплотнения при хранении. Для краткости, аналогичные признаки двух вариантов осуществления (например, материал и конструкция кольца для хранения, способ, которым поршень закреплен на штоке поршня, основная функция поршня и т.д.) не будут глубоко рассмотрены здесь. Однако отличия могут быть отмечены. Преобразуемый поршень содержит кольцевой держатель в виде жесткого центрального сердечника 732, который будет соосен центральной оси цилиндра шприца при сборке шприца (например, цилиндр 12 шприца согласно фигуре 4).

Секция 734 уплотнения при хранении в виде кольца 738 для хранения, необязательно, как показано, включающего две, три или более выступающих частей 740, установлена на части центрального сердечника 732. Центральный сердечник 732 представляет собой удлиненный жесткий элемент, содержащий, с его ближнего конца буртик 752 (который может быть закреплен на штоке поршня, например, посредством резьбового соединения или защелки), который прилегает к кольцевой платформе 748 для дозирования. Дальней от платформы для дозирования 748 является кольцевая область 746 с постепенным переходом, которая приводит к кольцевой платформе 744 для хранения. Наружный диаметр центрального сердечника 732 сужается в дальнем направлении платформы 744 для хранения с образованием двух упругих зубцов 772 кольцевой платформы 770 для вставки, функция которой описана ниже.

В отличие от варианта осуществления согласно фигурам 19-22, центральный сердечник 732 установлен на ближнем конце корпуса 780 соединителя (а не на ближнем конце секции 336 уплотнения при хранении). Корпус 780 соединителя представляет собой предпочтительно жесткий (например, полимерный) и в целом цилиндрический элемент, ближний конец которого принимает и соединяется с зубцами 772 центрального сердечника 732. Секция 736, обеспечивающая герметизацию жидкости, установлена на дальнем конце корпуса 780 соединителя по сути таким же образом, как секция 336, обеспечивающая герметизацию жидкости, установлена на центральном сердечнике 332 согласно фигурам 19-22. Описание выше относительно секции 336, обеспечивающей герметизацию жидкости, будет достаточным для описания такого же поршня 724 согласно фигурам 33-35С. Только будет кратко отмечено, что секция 736, обеспечивающая герметизацию жидкости, необязательно содержит головку 754, имеющую пленку 756, обернутую вокруг нее. Следует отметить, что пленка 756 полностью обернута вокруг головки 754 и продолжается вдоль нижней стороны головки 754, причем пленка 756 находится между головкой 754 и корпусом 780 соединителя. Головка 754 содержит ножку 763, которая собрана и закреплена в центральной сопрягающейся выемке 760 корпуса 780 соединителя, например, ультразвуковой сваркой, клеем, прессовой посадкой, защелкиванием или посредством резьбового соединения.

Необязательно в любом варианте осуществления пленка 756 может быть многослойным пленочным материалом Fluro-Tec®. В другом варианте пленка 756 может быть покрытием, продаваемым под торговым наименованием I-Coating® от Terumo Corporation. Необязательно в любом варианте осуществления пленка 75 может быть "образована из композиции, которая не содержит мелкие твердые частицы и содержит смолу на основе силикона, которая является продуктом, образованным реакцией присоединения силикона с винильной группой и силикона с водородной группой, связанных атомом кремния". "В иллюстративном варианте осуществления композиция, образующая слой покрытия, содержит катализатор на основе металла платиновой группы". US 2013/0030380 А1, стр. 2.

Корпус 780 соединителя содержит осевой канал 784, ведущий к более широкому отверстию 776, которое необязательно проходит полностью через центральную часть корпуса 780 соединителя, в направлении, перпендикулярном центральной оси осевого канала 784. Эта конфигурация упрощает литьевое формование корпуса 780 соединителя. Отверстие 776 содержит секцию 782 уступа, прилегающую к месту, где осевой канал 784 переходит в отверстие 776. Зубцы 772 на своих дальних концах содержат выступающие радиально наружу опорные элементы 774. Опорные элементы 774 удерживаются под секцией 782 уступа для закрепления центрального сердечника 732 на корпусе 780 соединителя.

Для сборки центрального сердечника 732 и корпуса 780 соединителя два компонента следует выровнять и отцентровать в осевом направлении. Зубцы 772 центрального сердечника 732 затем вставляют в осевой канал 784 корпуса 780 соединителя. Осевой канал 784 выполнен с возможностью облегчения вставки зубцов 772, например, при помощи кольцевой канавки 786 на ближнем конце осевого канала 784. Когда зубцы 772 вступают в контакт с канавкой 786, зубцы 772 вынуждены упруго сгибаться или сжиматься радиально внутрь, чтобы зубцы 772 и опорные элементы 774 полностью входили в осевой канал 784, когда зубцы 772 перемещают в дальнем направлении в осевой канал 784. Как только опорные элементы 774 полностью достигают более широкого отверстия 776, зубцы 772 высвобождаются из своего сжатого состояния, и опорные элементы 774 удерживаются под секцией 782 уступа, предотвращая отделение центрального сердечника 732 от корпуса 780 соединителя. Вкратце, зубцы 772 закрепляют центральный сердечник 732 на корпусе 780 соединителя в конфигурации с защелкой. Это обеспечивает преимущества при сборке поршня 724 в цилиндр шприца, как объясняется ниже.

На фигурах 34А и 34В представлены схематические изображения, иллюстрирующие способ, в котором кольцо 738 для хранения посредством центрального сердечника 732 собирают на корпусе 780 соединителя и подсборке секции 736, обеспечивающей герметизацию жидкости, таким образом образуя законченный преобразуемый поршень 724. На фигуре 34А показаны компоненты непосредственно перед полной сборкой их с образованием поршня 724. Как показано, дальний конец центрального сердечника 732 несколько выступает в осевой канал 784 корпуса 780 соединителя и, таким образом, еще не закреплен на нем. Следует отметить, что в этом положении кольцо 738 для хранения расположено на кольцевой платформе 770 для вставки центрального сердечника 732 или кольцевого держателя. Кольцевая платформа 770 для вставки имеет более узкий наружный диаметр, чем кольцевая платформа 744 для хранения. Таким образом, наружный диаметр кольца 738 для хранения соответственно меньше, чем наружный диаметр кольца 738 при расположении на платформе 744 для хранения, как показано на фигуре 34В. Сравнительно небольшой наружный диаметр кольца 738 для хранения при расположении вокруг платформы 770 для вставки выполнен с возможностью облегчения вставки кольца 738 в цилиндр шприца таким образом, чтобы кольцо 738 не было в контакте со стенкой цилиндра или имело только минимальный контакт с ней. Находясь на платформе 770 для вставки, кольцо 738 для хранения находится в "нагруженном положении", причем кольцо 738 легко скользит в ближний конец цилиндра шприца. Когда зубцы 772 подталкивают вниз в осевой канал 784 корпуса 780 соединителя для закрепления в конечном итоге центрального сердечника 732 в нем (как показано на фигуре 34В), кольцо 738 для хранения переходит из нагруженного положения на платформе 770 для вставки в положение зацепления, в котором кольцо расположено вокруг платформы 744 для хранения.

Следует отметить, что в вышеуказанном способе кольцо 738 не подталкивают или не проталкивают отдельно устройством для установки кольца 738 в режим зацепления. Вместо этого, кольцо 738 вставляют в цилиндр шприца при небольшом или в отсутствие сопротивления боковой стенки цилиндра путем помещения кольца в нагруженное положение на центральном сердечнике 732 перед установкой центрального сердечника 732 на корпус 780 соединителя. Как видно на фигурах 34А и 34В, кольцо 738 придавливают к ближнему концу корпуса соединителя, когда кольцо находится в нагруженном положении и в положении зацепления. Другими словами, кольцо 738 остается в зафиксированном положении при нагрузке, тогда как центральный сердечник 732 перемещается относительно кольца. Поскольку между кольцом 738 и корпусом 728 соединителя как перед, так и после того как кольцо 738 прижимается к боковой стенке цилиндра нет расстояния, нет "зоны давления" между кольцом 738 для хранения и секцией 736, обеспечивающей герметизацию жидкости.

Эта конструкция, таким образом, решает проблемы, определенные выше, с нагрузкой накопительного кольца без его искривления или создания нежелательной зоны давления.

Схематические изображения согласно фигурам 35А-35С более полно показывают способ, которым компоненты преобразуемого поршня 724 можно загружать в предварительно заполненный шприц и собирать.

Как показано на фигуре 35А, подсборку секции 736, обеспечивающей герметизацию жидкости, и корпуса 780 соединителя можно загружать в поршень посредством традиционных способов загрузки поршней. Они включают вытяжную трубу, вакуумную загрузку и вакуумный вспомогательный механизм, все из которых описаны ниже. Затем подсборку кольца 738 для хранения и центрального сердечника 732 создают путем размещения кольца 738 в нагруженном положении 738 на зубцах 772 центрального сердечника 732. Как показано на фигуре 35С, подсборку кольца 738 для хранения и центрального сердечника 732 вставляют, например, с помощью толкающей штанги или штока поршня, прикрепленного к ней, пока не произойдет защелкивание с корпусом 780 соединителя с образованием полностью собранного преобразуемого поршня, загруженного в режиме зацепления. Предполагается, что жидкость, предварительно заполненная в цилиндр, обеспечивает сопротивление, необходимое для противодействия направленному вниз усилию, прилагаемому при сборке центрального сердечника 732 и корпуса 780 соединителя. Поршень 724 затем можно использовать, как описано с другими вариантами осуществления, для преобразования поршня 724 из положения зацепления (показанного на фигуре 35С) в свободное положение (показанное на фигуре 33).

Необязательно для любого варианта осуществления поршня, содержащего колпачок, колпачок покрыт барьерными покрытием или слоем для обеспечения газового барьера между содержимым шприца и окружающей средой. Необязательно поверх барьерных покрытия или слоя может быть нанесено по меньшей мере одно органосилоксановое покрытие или слой для защиты барьерного слоя от снижения его качества из-за содержимого шприца, которое имеет рН в широких пределах от 5 до 9. Необязательно на колпачок может быть нанесен трехслойный набор покрытий. Эти покрытия, слои или наборы покрытий предпочтительно нанесены при помощи химического осаждения из газовой фазы, более предпочтительно плазменно-химического осаждения из газовой фазы, как описано в другом месте данного описания.

Необязательно в любом варианте осуществления в качестве емкости 14 может быть обеспечен цилиндр шприца, имеющий переднее дозирующее отверстие 26 и заднее отверстие 32.

Необязательно в любом варианте осуществления емкость 14 представляет собой цилиндр шприца, а укупорочное средство 36 представляет собой поршень, расположенный в емкости 14 и имеющий площадь контакта с емкостью 14, причем предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 также содержит покрытие или слой из сшитых силиконовых смазочных покрытия или слоя 287, необязательно сшитых плазмой силиконовых смазочных покрытия или слоя 287, расположенных на одном из емкости 14 и укупорочного средства 36 на площади контакта между емкостью 14 и укупорочным средством 36.

Необязательно в любом варианте осуществления предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 содержит защитный колпачок 28 для иглы, обеспечивающий контроль первого вскрытия.

Необязательно в любом варианте осуществления предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 содержит наконечник 788 Люэра на емкости 14.

Необязательно в любом варианте осуществления, со ссылкой на фигуру 38А, дозирующая часть 20 может быть обеспечена посредством наконечника 788 Люэра, причем дозирующая часть 20 имеет диаметр от 0,05 мм до менее чем 1,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,1 мм до 1,5 мм, в качестве альтернативы, от 0,3 мм до 1,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,3 мм до 1,5 мм, в качестве альтернативы, от 0,4 мм до 0,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,5 мм до 0,7 мм, в качестве альтернативы, 0,4 мм, 0,5 мм или 0,6 мм. Это небольшое дозирующее отверстие 20 предусмотрено для снижения объема отходов в шприце, который будет содержать остаточное лекарственное средство после введения из шприца с наконечником Люэра, что важно для дорогих лекарственных средств.

Ссылаясь на фигуры 5, 38А и 38В, показан способ образования дозирующей части 20 очень маленького диаметра, как раскрыто выше, иногда называемый со сниженным объемом отходов. В патенте США №9345846 показано, что цилиндр шприца для подкожных инъекций может быть выполнен с несъемной иглой, как показано на представленной фиг. 5, путем вставки изначально отдельной иглы в форму и формования термопластичного материала вокруг иглы. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что дозирующая часть 20 цилиндра шприца с наконечником Люэра может быть выполнена аналогично путем вставки в полость формы штыря 790, который необязательно может быть либо иглой для подкожных инъекций, таким образом, полым, либо сплошным штырем. Штырь 790 необязательно может быть простым цилиндрическим штырем, необязательно может быть обеспечен без фиксирующей части, необязательно может быть обеспечен без заостренного конца и необязательно может быть обработан антиадгезионным средством. Штырь может иметь диаметр от 0,05 мм до менее чем 1,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,1 мм до 1,5 мм, в качестве альтернативы, от 0,3 мм до 1,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,3 мм до 1,5 мм, в качестве альтернативы, от 0,4 мм до 0,8 мм, в качестве альтернативы, от 0,5 мм до 0,7 мм, в качестве альтернативы, 0,4 мм, 0,5 мм или 0,6 мм. Термопластичный материал может быть сформован литьем вокруг штыря 790 с получением дозирующей части 20.

После образования цилиндра шприца штырь 790 извлекают из передней части 22 цилиндра, оставляя дозирующую часть 20 минимального диаметра. В шприце с наконечником Люэра со сниженным объемом отходов необязательно может быть использован конкретный калибр иглы для достижения желаемого внутреннего диаметра дозирующей части или капилляра. В случае 0,5 мл шприца с наконечником Люэра иглу 27 калибра необязательно может быть использована в качестве штыря 790 для получения 0,4 мм капиллярной дозирующей части 20. Штырь 790 необязательно может быть помещен с помощью робота в форму, и шприц может быть сформован вокруг штыря. Шприц необязательно может быть удален с помощью робота из формы с присоединенным штырем 790. В отдельном блока вне формы штырь 790 может быть механически удален из шприца с открытием дозирующей части 20. Необязательно штырь 790 не имеет кончика иглы или шероховатости в основании, которую можно обычно использовать для присоединения шприца перманентно к игле.

На фигурах 39А и 39В показан, в качестве другого варианта, цилиндр шприца с наконечником Люэра с дозирующей частью 20 более традиционного размера и формования, например, имеющей внутренний диаметр приблизительно 1,8 мм.

При этом подходе, диаметр дозирующей части 20 наконечника Люэра можно сделать больше или меньше путем выбора различных калибров иглы. С обычным капилляром Люэра внутренний диаметр (ID) можно сделать при помощи обычного штыря-сердечника, который является неотъемлемой частью формы. Использование согласно этому варианту осуществления иглы с меньшим калибром, которую затем удаляют, предпочтительно для изготовления шприцев с наконечником Люэра с ID капилляров, которые меньше, чем стандартный согласно ISO размер капилляра Люэра.

Необязательно в любом варианте осуществления набор 285 покрытий можно обеспечивать на внутренней поверхности 16 стенки 15, причем набор 285 покрытий содержит защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34.

Необязательно в любом варианте осуществления набор 285 покрытий можно обеспечивать на наружной поверхности 216 стенки 15.

Необязательно в любом варианте осуществления можно обеспечивать набор 285 покрытий, не содержащий защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34.

Необязательно в любом варианте осуществления можно обеспечивать наличие покрытия 33, защищающего от царапин, поверх набора 285 покрытий.

Необязательно в любом варианте осуществления можно обеспечивать набор 285 покрытий на внутренней поверхности 16 термопластичной стенки 15 и покрытие 33, защищающее от царапин, на наружной поверхности 216 термопластичной стенки 15.

Необязательно в любом варианте осуществления покрытие 33, защищающее от царапин, предусматривает наносимое при помощи PECVD покрытие, имеющее следующие атомные доли Si, О и С, измеренные при помощи XPS:

○ Si=1,

о О=0,7-1 и

о С=1,1-1,5.

Необязательно в любом варианте осуществления покрытие 33, защищающее от царапин, предусматривает пленку, наносимую посредством жидкостной химической обработки с получением твердого покрытия или слоя. Такая пленка необязательно может иметь толщину от 1 до 5 мкм, в качестве неограничивающего примера. Также предусмотрены композитные покрытия, защищающие от царапин, наносимые посредством жидкостной химической обработки, покрытия, защищающие от царапин, накладываемые при помощи PECVD.

Подходящий пример наносимого посредством жидкостной химической обработки защищающего от воздействия рН покрытия представляет собой барьерные покрытие или слой, в которых используется полиамидоаминэпихлоргидриновая смола. Например, покрытую барьерным покрытием часть можно покрывать методом погружения в текучий расплав, раствор или дисперсию полиамидоаминэпихлоргидриновой смолы и отверждать при помощи автоклавирования или другого нагревания при температуре от 60 до 100°С. Предполагается, что покрытие из полиамидоаминэпихлоргидриновой смолы предпочтительно можно применять в водных средах при рН 5-8, поскольку такие смолы, как известно, обеспечивают для бумаги высокую прочность в мокром состоянии в таком диапазоне рН. Высокая прочность в мокром состоянии представляет собой способность сохранения механической прочности бумаги, подвергаемой полному пропитыванию водой в течение длительных промежутков времени, поэтому предполагается, что покрытие из полиамидоаминэпихлоргидриновой смолы на барьерном слое из SiOx будет иметь аналогичную стойкость к растворению в водной среде. Также предполагается, что, поскольку полиамидоаминэпихлоргидриновая смола придает бумаге улучшенную способность к смазыванию, она также будет обеспечивать способность к смазыванию в форме покрытия на термопластичной поверхности, изготовленной, например, из СОС или СОР.

Еще одним подходом к защите слоя SiOx слоя наносимого в форме жидкости покрытия из полифторалкилового эфира с последующим является применение в качестве защищающих от воздействия рН покрытия или плазменным отверждением при атмосферном давлении защищающих от воздействия рН покрытия или слоя. Например, предполагается, что способ, применяемый на практике под торговой маркой TriboGlide®, описанный в настоящей заявке, можно применять для обеспечения защищающих от воздействия рН покрытия или слоя, которые также являются смазочным слоем, поскольку TriboGlide® обычно применяют для обеспечения смазочной способности. TriboGlide TriboLink™ Si сшитое силиконовое покрытие можно также применять в качестве защищающих от воздействия рН покрытия или слоя.

Необязательно в любом варианте осуществления набор 285 покрытий содержит связующие покрытие или слой 838 на наружной поверхности 216 термопластичной стенки 15, барьерные покрытие или слой 30 на связующих покрытии или слое 838 и в качестве покрытия 33, защищающего от царапин, верхнее покрытие, наносимое посредством жидкостной химической обработки на барьерные покрытие или слой 30.

Необязательно в любом варианте осуществления можно применять полученную формованием со вставкой несъемную иглу 156 и защитный колпачок 28 иглы.

Необязательно в любом варианте осуществления может применять предварительно заполненную фармацевтическую упаковку 210, которая подходит для финишной стерилизации при помощи стерилизующего газа, необязательно газообразного этиленоксида ЕО, необязательно при давлении 16,6 дюйма рт.ст.(=42,2 см рт.ст., 56 килопаскаль, 560 мбар) в течение 10 часов при 120°F (49°С), в качестве альтернативы, преобразованного в газообразное состояние пероксида водорода (VHP).

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрено офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке 210 по любому из предыдущих пунктов для применения при введении жидкого состава 40 на основе офтальмологического лекарственного средства путем интравитреальной инъекции пациенту с глазным заболеванием, причем глазное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрено офтальмологическое лекарственное средство в предварительно заполненной фармацевтической упаковке 210 для применения, описанного выше, где пациенту вводится жидкий состав 40 в объеме от 30 до 100 мкл.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрена предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210, которая была подвергнута финишной стерилизации.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрена предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210, которая была подвергнута финишной стерилизации этиленоксидом.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрен набор 158, содержащий одну или несколько предварительно заполненных фармацевтических упаковок 210, определенных выше, содержащихся в герметичной наружной упаковке 170. Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка 210 является стерильной, и термопластичная стенка 15 содержит остаточный этиленоксид. Необязательно герметичная наружная упаковка 170 проницаема для стерилизующего средства на основе этиленоксида. Необязательно полость 18 практически не содержит, предпочтительно не содержит этиленоксида.

Необязательно в любом варианте осуществления набор 158 по пункту 49 формулы изобретения дополнительно содержит иглу 156, необязательно содержащуюся в герметичной наружной упаковке 170, необязательно содержит иглу 156 Люэра, в качестве альтернативы, несъемную иглу 156.

Необязательно в любом варианте осуществления набор 158 по пункту 50 формулы изобретения дополнительно содержит защитный колпачок 28 для иглы, установленный по меньшей мере на часть фармацевтической упаковки 210 и ограничивающий ее.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрен набор 158, где защитный колпачок 28 для иглы достаточно проницаем для этиленоксида для обеспечения финишной стерилизации этиленоксидом всей фармацевтической упаковки 210 при помощи газообразного этиленоксида ЕО при давлении 16,6 дюйма (42,2 см) рт.ст. в течение 10 часов при 120°F (49°С), когда защитный колпачок 28 для иглы установлен поверх иглы 156, необязательно когда фармацевтическая упаковка 210 размещена в герметичной наружной упаковке 170.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрен набор 158, дополнительно содержащий шток 38 поршня, необязательно содержащийся в герметичной наружной упаковке 170.

Необязательно в любом варианте осуществления может быть предусмотрен набор 158, дополнительно содержащий инструкции по применению, необязательно содержащиеся в герметичной наружной упаковке 170.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии, включающий введение путем интравитреальной инъекции жидкого состава 40 на основе офтальмологического лекарственного средства, содержащегося в предварительно заполненной фармацевтической упаковке 210, описанной выше.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение жидкого состава 40 на основе офтальмологического лекарственного средства в изготовлении предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210, описанной выше, для лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой предварительно заполненный шприц, как описано выше, для применения в способе лечения любого одного или нескольких из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

ПРОТОКОЛЫ И СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

Атомный состав

Атомные составы связующих покрытия или слоя, барьерных покрытия или слоя 30 и защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34 характеризуют при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) для определения измерения кремния, кислорода и углерода и при помощи либо спектрометрии резерфордовского обратного рассеяния (RBS), или прямого рассеяния для водорода (HFS) для определения водорода. Отдельный аналитический метод используют для определения содержания водорода, поскольку XPS не детектирует водород. Применяют следующие способы, если точно не указано иное.

Протокол XPS

Данные XPS определяли количественно при помощи показателей относительной чувствительности и модели, которая предполагает однородный слой. Объем анализа представляет собой произведение анализируемой площади (размер пятна или размер апертуры) и глубины информации. Фотоэлектроны образовывались в пределах глубины пенетрации рентгеновских лучей (обычно много микронов), но детектировали только фотоэлектроны в верхних трех глубинах выхода фотоэлектронов. Значения глубины выхода имеют порядок 15-35 Ǻ что обеспечивает анализируемую глубину ~50-100 Ǻ. Обычно 95% сигнала получают в пределах данной глубины.

Применяли следующие аналитические параметры:

Приведенные значения приведены к 100 процентам при помощи детектируемых элементов. Пределы обнаружения составляют приблизительно 0,05-1,0 атомного процента.

Спектроскопия резерфордовского обратного рассеяния (RBS)

Спектры RBS получали при угле обратного рассеяния 160° и соответствующем угле скольжения (с образцом, ориентированным перпендикулярно падающему ионному пучку). Образец вращали или наклоняли под небольшим углом для придания произвольной геометрии падающему пучку. Это исключает образование каналов как в пленке, так и в подложке. Применение двух углов обнаружения может значительно улучшать точность измерения для композиции, когда необходимо анализировать тонкие поверхностные слои.

Когда тонкая (<100 нм) аморфная или поликристаллическая пленка остается на монокристаллической подложке, "каналирование ионов" можно использовать для снижения сигнала обратного рассеяния от подложки. Это обеспечивает улучшенную точность композиции слоев, содержащих элементы, которые перекрываются сигналом подложки, обычно легкие элементы, такие как кислород и углерод.

Аналитические параметры: RBS

Спектры подбирают, применяя теоретическую модель слоя и итеративно регулируя концентрации элементов и толщину, пока не будет найдено хорошее соответствие между теоретическим и экспериментальным спектрами.

Спектрометрия прямого рассеяния для водорода (HFS)

В эксперименте HFS детектор размещают под углом 30° от прямой траектории падающего пучка ионов Не++и образец вращают так, что падающий пучок ударяет по поверхностям под углом 75° от нормали. При такой геометрии можно собирать легкие атомы, а именно водород, рассеянные прямо от образца после столкновений с пучком ионов Не++, обеспечивающим зондирование. Тонкую поглощающую фольгу размещают поверх детектора для отфильтровывания ионов Не++, которые также прямо рассеиваются от образца.

Значения концентрации водорода определяют путем сравнения числа импульсов водорода, полученных от эталонных образцов, после нормализации благодаря тормозным способностям различных материалов. В качестве эталонов применяют образец кремния с внедренным водородом и геологический образец, мусковит.Концентрацией водорода в образце кремния с внедренным водородом считается его установленная внедренная доза 1,6 × 10¹⁷±0,2 × 10¹⁷ атомов/см². Образец мусковита (MUSC), как известно, имеет ~6,5±0,5 атомного процента водорода.

Образцы проверяли на потерю водорода в анализируемой области. Данное выполняли путем получения спектров различного времени исследования (изначально кратковременное воздействие, а затем более длительное воздействие пучка Не++). Применяли значения накопления заряда для 5 и 40 мкКл. Более низкий пропорциональный сигнал в спектре 40 мкКл показывает потерю водорода. В данных случаях для анализа при учете более высокого уровня шума в спектре выбирают более кратковременное воздействие. Для учета поверхностного водорода из-за остаточной влажности или поглощения углеводорода контрольный образец кремния анализируют вместе с конкретными образцами и сигнал водорода, полученный от контрольного образца, отнимают от каждого из спектров, полученных от конкретных образов. В ходе сбора и обработки данных HFS получают спектры обратного рассеяния при помощи 160° углового детектора (с образцом в ориентации для прямого рассеяния). Спектры RBS применяют для нормализации полного заряда, полученного образцом.

Аналитические параметры: HFS

Протокол измерения общего кремния

Данный протокол применяют для определения общего количества покрытий на основе кремния, присутствующих на всей стенке емкости. Готовят добавку в виде 0,1 н водного раствора гидроксида калия (KОН), принимая меры для исключения контакта между раствором или ингредиентами и стеклом. Используемая вода представляет собой очищенную воду, качество 18 МОм. Прибор Optima модель 7300DV ICP-OES от Perkin Elmer используют для измерения, если не указано иное.

Каждое устройство (флакон, шприц, пробирку или подобное), которое необходимо протестировать, и его колпачок и обжим (в случае флакона) или другое укупорочное средство взвешивают в пустом состоянии с точностью 0,001 г, затем полностью заполняют раствором KОН (без свободного пространства над продуктом), закрывают, обжимают и повторно взвешивают с точностью 0,001 г. На стадии вываривания каждый флакон помещают в автоклавную печь (жидкий цикл) при 121°С на 1 час. Стадию вываривания проводят для количественного удаления покрытий на основе кремния из стенки емкости в раствор КОН. После данной стадии вываривания флаконы извлекают из автоклавной печи и обеспечивают их охлаждение до комнатной температуры. Содержимое флаконов переносят в ICP-пробирки. Общую концентрацию Si определяют для каждого раствора при помощи ICP/OES, следуя рабочей процедуре для ICP/OES.

Общую концентрацию Si регистрируют как значение частей на миллиард Si в растворе KОН. Данная концентрация представляет общее количество покрытий на основе кремния, которые присутствовали на стенке емкости перед выполнением стадии вываривания для их удаления.

Общую концентрацию Si также можно определить для меньшего числа, а не для всех слоев на основе кремния, находящихся на емкости, так как при нанесении барьерных покрытия или слоя 30 из SiO_x, затем наносят второй слой из SiO_xC_y (например, смазочный слой или защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34), и необходимо знать общую концентрацию кремния лишь слоя из SiO_xC_y. Это определение выполняют путем подготовки двух наборов емкостей, один набор - на который наносят лишь слой из SiO_x наносят, и другой набор - на который наносят такой же слой из SiO_x, а затем слой из SiO_xC_y или другие слои, представляющие интерес. Общую концентрацию Si для каждого набора емкостей определяют таким же образом, как описано выше. Разность между двумя концентрациями Si представляет общую концентрацию Si второго слоя из SiO_xC_y.

Протокол измерения растворенного кремния в емкости

В некоторых демонстрационных примерах количество кремния, растворенного из стенки емкости в тестовом растворе, определяют в частях на миллиард (ppb), например, для оценки скорости растворения в тестовом растворе. Данное определение растворенного кремния выполняют путем хранения тестового раствора в емкости с покрытием или слоем из SiO_x и/или SiO_xC_y при тестовых условиях, затем путем извлечения образца раствора из емкости и тестирования концентрации Si в образце. Тест проводят таким же образом, что и «Протокол измерения общего кремния», за исключением того, что стадию вываривания из того протокола заменяют на хранение тестового раствора в емкости, как описано в этом протоколе. Общую концентрацию Si регистрируют в виде значения частей на миллиард Si в тестовом растворе.

Протокол определения средней скорости растворения

Как показано в демонстрационных примерах, скорость растворения кремнийсодержащего материала измеряют путем определения общего кремния, выщелачиваемого из емкости в ее содержимое, и не различают кремний, полученный из защищающих от воздействия рН покрытия или слоя 34, смазочного слоя 281, барьерных покрытия или слоя 30 или других присутствующих материалов.

Средние скорости растворения, указанные в демонстрационных примерах, определяют следующим образом. Ряд тестовых емкостей с известным значением общего кремния заполняют необходимым тестовым раствором аналогично заполнению флаконов раствором КОН в «Протоколе измерения общего кремния». (Тестовый раствор может представлять собой физиологически неактивный тестовый раствор, используемый в представленных демонстрационных примерах, или физиологически активный состав 40, который подлежит хранению в емкостях с формированием фармацевтической упаковки 210). Тестовый раствор хранят в соответствующих емкостях в течение нескольких различных промежутков времени, а затем анализируют в отношении концентрации Si в частях на миллиард в тестовом растворе для каждого времени хранения. Соответствующие значения времени хранения и концентрации Si затем указывают на графике. Графики исследуют для обнаружения ряда по сути линейных точек с самым крутым наклоном.

График растворенного количества (ppb Si) относительно суток имеет меньший наклон с течением времени, хотя даже не видно, что слой на основе Si был полностью выварен тестовым раствором.

Для тестовых данных РС194 в таблице 10 ниже линейные графики растворения относительно данных времени получают путем использования программы для метода линейной регрессии наименьших квадратов с выявлением линейного графика, соответствующего первым пяти точкам данных для каждого из экспериментальных графиков. Затем определяют уровень наклона для каждого линейного графика и регистрируют как представляющий среднюю скорость растворения в области тестирования, измеренную в частях на миллиард Si, растворенного в тестовом растворе за единицу времени.

Измерение толщины покрытия

Толщину покрытия или слоя PECVD, таких как защищающие от воздействия рН покрытие или слой 34, барьерные покрытие или слой 30, смазочные покрытие или слой и/или композит любых двух или более этих слоев, можно измерять, например, при помощи просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ).

ТЕМ можно осуществлять, например, следующим образом. Образцы можно получать для разбивки сфокусированного ионного луча (FIB) двумя способами. Или образцы можно сначала покрывать тонким слоем углерода (толщиной 50-100 нм), а затем покрывать напыленными покрытием или слоем платины (толщиной 50-100 нм) при помощи системы нанесения связующих покрытия или слоя K575Х Emitech, или образцы можно покрывать непосредственно защитным напыленным слоем Pt. Образцы с покрытием можно помещать в систему FEI FIB200 FIB. Дополнительные покрытие или слой платины можно осаждать при помощи FIB путем впрыска металлорганического газа, в то же время подвергая растрированию 30 кВ ионный пучок галлия над интересующей областью. Интересующая область для каждого образца может быть выбрана как расположенная на полпути по длине цилиндра шприца. Тонкие сечения, отмеряемые длиной примерно 15 мкм ("микрометров"), шириной 2 мкм и глубиной 15 мкм, можно вытаскивать с поверхности матрицы, используя технику поднятия in-situ с помощью FIB. Сечения можно прикреплять к медной сетке ТЕМ с размером ячеек, составляющим 200 меш, при помощи осажденной с помощью FIB платины. Одно или два окна в каждой секции, отмеряемые шириной приблизительно 8 мкм, можно утончать до электронно-прозрачных при помощи ионного пучка галлия FEI FIB.

Анализ изображений сечений полученных образцов можно проводить при помощи или просвечивающего электронного микроскопа (ТЕМ), или сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа (STEM), или обоих. Все данные изображений можно записывать в цифровом виде. Для изображения STEM сетку из тонкой фольги можно переносить в специализированный STEM Hitachi HD2300. Изображения со сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа можно получать при соответствующих увеличениях в контарстном режиме атомного числа (ZC) и трансмиссионном электронном режиме (ТЕ). Можно использовать следующие установки прибора.

Для анализа с использованием ТЕМ сетки образцов можно переносить в просвечивающий электронный микроскоп Hitachi HF2000. Изображения проходящих электронов можно получать с соответствующими увеличениями. Соответствующие установки прибора, используемые при получении изображения, могут быть выбраны из следующих ниже.

Процедура SEM

Получение образца для SEM. Каждый образец шприца разрезали пополам по его длине (для открытия внутренней поверхности). Верхнюю часть шприца (с наконечником Люэра) можно отрезать для получения меньшего образца.

Образец устанавливают на держатель для образца при помощи проводящего графитового адгезива, затем помещают в систему подготовки образца для SEM Denton Desk IV и тонкое (приблизительно 50 Ǻ) золотое покрытие напыляют на внутреннюю поверхность шприца. Золотое покрытие используют для исключения заряда поверхности при измерении.

Образец удаляют из системы для напыления и устанавливают на платформе для образца для SEM (сканирующего электронного микроскопа) Jeol JSM 6390. Образец вакуумируют по меньшей мере до 1 × 10^-6 торр в отсеке для образцов. Как только образец достиг требуемого уровня вакуума, щелевой клапан открывают и образец перемещают в блок для анализа.

Получают изображение образца сначала при низкой разрешающей способности, а затем собирают изображения с более высоким увеличением. Изображения от SEM могут быть, например, сделаны встык 5 мкм (горизонтальные и вертикальные).

Процедура AFM (атомно-силовой микроскопии)

Изображения, полученные с использованием AFM, собирали при помощи прибора NanoScope III Dimension 3000 (Digital Instruments, Санта-Барбара, Калифорния, США). Прибор калибровали относительно прослеживаемого стандарта NIST. Использовали травленные кремнием режущие наконечники для сканирующей зондовой микроскопии (SPM). Использовали процедуры обработки изображений, включающие автовыравнивание, установку плоскости или изгиб. Визуализировали одну площадь размером 10 мкм x 10 мкм. Анализ шероховатости проводили и выражали как: (1) среднеквадратичную шероховатость, RMS; (2) среднюю шероховатость, R_a и (3) максимальную высоту (высота неровностей профиля), R_max, все измерены в нанометрах (нм). Для анализов шероховатости каждый образец визуализировали как площадь размером 10 мкм × 10 мкм, а затем три сечения, выбранные проводящим анализ для пересечения признаков в изображениях размером 10 мкм × 10 мкм. Вертикальную глубину признаков измеряли при помощи инструмента поперечного сечения. Для каждого сечения среднеквадратичную шероховатость (RMS) указывали в нанометрах.

С помощью Digital Instruments Nanoscope III AFM/STM получали и хранили 3-мерные представления поверхностей в цифровом формате. Эти поверхности можно анализировать множеством способов.

С помощью программного обеспечения Nanoscope III можно выполнять анализ шероховатости любого изображения, полученного с помощью AFM или STM. Продукт этого анализа представляет одну страницу, воспроизводящую выбранное изображение в виде сверху. Изображение может предусматривать блок "Сведений изображения", в котором указаны рассчитанные характеристики всего изображения минус любые области, исключенные полосой задерживания (блок с X через него). Аналогичная дополнительная статистика может быть рассчитана для выбранной части изображения, и она может быть указана в "Сведениях блоков" в нижней правой части страницы. Далее идет описание и пояснение этих сведений.

Сведения изображений

Ζ диапазон (R_p). Разница между самой высокой и самой низкой точками изображения. Значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять значение.

Среднее значение. Среднее значение всех значений Ζ в визуализируемой области. Это значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять это значение.

RMS (R_q). Это стандартное отклонение значений Ζ (или RMS шероховатости) на изображении. Оно рассчитано согласно формуле:

Rq={E(Z₁-Z_avg)2/N},

где Z_avg представляет собой среднее значение Ζ на изображении; Z₁ представляет собой текущее значение Ζ; и N представляет собой число точек на изображении. Это значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять это значение.

Средняя шероховатость (R_a). Это среднее значение шероховатости поверхности относительно центральной плоскости и рассчитывается при помощи формулы:

R_a=[l/(L_xL_y)]∫₀L_y∫₀L_x{f(x,y)}dxdy,

где f(x,y) представляет собой поверхность относительно центральной плоскости, a L_x и L_y представляют собой размеры поверхности.

Макс, высота (R_max)- Это разница высоты между самой высокой и самой низкой точками поверхности относительно средней плоскости.

Площадь поверхности. (Необязательный расчет). Это площадь 3-мерной поверхности визуализированной области. Ее рассчитывают путем сложения площадей треугольников, образованных 3 соседними точками данных на изображении.

Разница площади поверхности. (Необязательный расчет). Это величина, на которую площадь поверхности превышает визуализированную область. Она выражается как процент и рассчитывается согласно нижеследующей формуле.

Разница площади поверхности =100[(площадь поверхности/S₁^-1],

где Si представляет собой длину (и ширину) сосканированной области минус любые области, исключенные полосами задерживания.

Центральная плоскость. Плоскость, которая параллельна средней плоскости. Объемы, захваченные поверхностью изображения над и под центральной плоскостью, равны.

Средняя плоскость. Данные изображения имеют минимальное отклонение около этой плоскости. Это результат наименьших квадратов первого порядка по данным Z.

Протокол спектральных характеристик для нанесения на карту толщин

Использовали устройство для определения спектральных характеристик - анализатор тонких пленок Filmetrics модели 205-0436 F40. Шприц помещали в держатель с задней частью, обращенной вверх, и метками на задней части, делящими окружность на 8 равных 45-градусных сегментов. Камера прибора фокусировалась на покрытии или слое и измерение толщины получали при 0 градусах на окружности и 6 мм от задней части показанной на карте области цилиндра шприца, флакона, пробирки для отбора проб или другой емкости. Затем шприц перемещали на 45 градусов, оставляя на 6 мм по оси, и получали другое измерение. Процесс повторяли с 45 градусными интервалами вокруг шприца на 6 мм. Шприц затем продвигали в осевом направлении на 11 мм от задней части показанной на карте области, и восемь измерений проводили по окружности. Шприц успешно продвигали с 5 мм приращениями по оси и 45 градусными приращениями по окружности для завершения карты. Данные указывали на карте при помощи программного обеспечения Filmetrics. Отмеченные на карте данные можно статистически анализировать для определения значений средней толщины и стандартного отклонения для емкости с покрытием.

Протокол для тестирования смазочной способности

В этом тесте используют перечисленные далее материалы. [0146] Коммерческие (BD Hypak® PRTC) стеклянные предварительно заполненные шприцы с наконечником luer-Lok®) (прибл. 1 мл); [0147] цилиндры СОС шприцев, полученные согласно Протоколу получения цилиндра СОС шприца; [0148] коммерческие пластиковые поршни шприцев с эластомерными наконечниками, взятые от Becton Dickinson продукт №306507 (полученные как предварительно заполненные физиологическим раствором шприцы); [0149] нормальный физиологический раствор (взятый из предварительно заполненных шприцов Becton-Dickinson продукта №306507); [0150] испытательный стенд Dillon с усовершенствованным датчиком силы (модель AFG-50N); [0151] держатель шприца и дренажный держатель (изготовленные для соответствия испытательному стенду Dillon).

Следующая процедура используется в этом тесте.

Дренаж устанавливают на испытательный стенд Dillon. Перемещение платформы с зондами регулируют на 6 дюймов/мин (2,5 мм/с) и устанавливают верхнее и нижнее места остановок. Места остановок подтверждают при помощи пустого шприца и цилиндра. Коммерческие заполненные физиологическим раствором шприцы маркировали, поршни удаляли, и физиологический раствор выпускали через открытые концы цилиндров шприцев для повторного использования. Дополнительные поршни получали таким же образом для использования с СОС и стеклянными цилиндрами.

Поршни шприцев вставляли в цилиндры СОС шприцев так, что вторая горизонтальная точка формования каждого поршня выровнена с выступом цилиндра шприца (приблизительно 10 мм от кончика наконечника). Используя другой шприц и иглу в сборе, тестовые шприцы заполняли при помощи капиллярного конца 2-3 миллилитрами физиологического раствора, причем выше всего находится капиллярный конец. Стороны шприца простукивали для удаления любых больших пузырьков воздуха на границе поршня/жидкости и вдоль стенок, и любые пузырьки воздуха осторожно выталкивали из шприца, в то же время сохраняя поршень в его вертикальной ориентации.

Образцы получали путем нанесения покрытия на цилиндры СОС шприцев согласно Протоколу для нанесения покрытия на внутреннюю часть цилиндра СОС шприца со смазочным слоем OMCTS в качестве покрытия. В альтернативном варианте осуществления технологии, приведенной в данном документе, будут наносить смазочные слой или покрытие на другое тонкое пленочное покрытие, такое как SiO_x, например, нанесенное согласно Протоколу для нанесения покрытия на внутреннюю часть цилиндра СОС шприца с SiO_x в качестве покрытия.

Вместо испытательного стенда Dillon и дренажного держателя можно также использовать тестер усилий поршня Genesis Packaging (тестер усилий шприца модели SFT-01, изготовленный Genesis Machinery, Лайонвилл, Пенсильвания), следуя инструкциям изготовителя для измерения Fi и Fm. Параметры, которые использовали на тестере Genesis, являются следующими: старт: 10 мм; скорость: 100 мм/мин; диапазон: 20; единицы: ньютоны.

ПРИМЕРЫ А-С.Стеклянные фармацевтические упаковки относительно фармацевтических упаковок с покрытием из СОР

Три типа фармацевтических упаковок в виде предварительно заполненных шприцев с укупорочными устройствами, определенными в таблице 1, были изготовлены и заполнены 167 мкл состава на основе ранибизумаба.

Фармацевтические упаковки типа А и С, используемые при тестировании (шприцы из СОР с несъемными иглами), изготавливали следующим образом. Цилиндры шприцев, подходящие для интравитреальной инъекции, с номинальным максимальным объемом заполнения 1 мл, проиллюстрированные на фигурах 3-5, получали литьем под давлением из смолы СОР. Несъемные иглы для подкожных инъекций представляли собой отлитые вставки, закрепленные на месте без применения какого-либо клея. Защитные колпачки 28 для игл устанавливали на цилиндры шприцев и удерживали на месте в ходе процесса изготовления. Защитные колпачки выполняли функцию как защиты иглы, так и - благодаря введению иглы в материал защитного колпачка - герметизации иглы. Стерилизующий газ, в частности этиленоксид, способен проникать в защитный колпачок иглы в ходе стерилизации с эффективной стерилизацией внешней части иглы и воздуха, находящегося в защитном колпачке.

Устройства для нанесения покрытий с помощью PECVD, проиллюстрированные на фигурах 6-8 и в прилагаемом тексте выше, использовали для нанесения адгезивных, барьерных и защищающих от воздействия рН покрытий или слоев на внутреннюю часть каждого цилиндра шприца типа А и типа С.Условия нанесения покрытий в таблицах 2-4 применяли для цилиндров типа А и условия нанесения покрытий в таблицах 2-6 применяли для цилиндров типа В.

Соответствующие адгезивные, барьерные и защищающие от воздействия рН покрытия или слои иллюстративных шприцев имели следующие свойства. Как адгезивные покрытие или слой, так и защищающие от воздействия рН покрытие или слой иллюстративного шприца имели эмпирическую структуру SiO_1,3C_0,8H_3,6, как измерено при помощи XPS и резерфордовского обратного рассеяния. Барьерные покрытие или слой иллюстративного шприца имели эмпирическую структуру SiO_2,0, как измерено при помощи XPS. На фигурах 11-13 показаны иллюстративные графики FTIR для соответствующих адгезивных покрытия или слоя (фигура 11), барьерных покрытия или слоя (фигура 12) и защищающих от воздействия рН покрытия или слоя (фигура 13).

Измерение ТЕМ выполняли в одной точке на половине длины иллюстративного цилиндра шприца типа А с покрытием, получая изображение, показанное на фигуре 14. Данное измерение показало, что в данной точке адгезионные покрытие или слой имели толщину 38 нм, барьерные покрытие или слой имели толщину 55 нм, и защищающие от воздействия рН покрытие или слой имели толщину 273 нм. Толщина покрытия изменялась в зависимости от точки измерения, что типично. Весь набор покрытий цилиндра шприца измеряли при помощи анализа спектральных характеристик отражательной способности на анализаторе тонких пленок Filmetrics, модель 205-0436 F40, и выявили, что он имеет толщину 572±89 нм, что очень подходит для 1-мл цилиндра шприца.

Для цилиндров шприцев типа С формировали первые три слоя, и они имели свойства, описанные для цилиндра шприца типа А, затем наносили дополнительные смазочные покрытие или слой PECVD в том же оборудовании, используя специальные условия нанесения покрытия из таблицы 6. Полученное смазочное покрытие PECVD имело профиль толщины от менее 10 нм в районе передней части (также известной как дозирующий конец) цилиндра шприца, в которой способность к смазыванию не требуется, до приблизительно 12 нм приблизительно на половине длины по оси цилиндра, где способность к смазыванию требуется лишь для снижения силы скольжения поршня, до приблизительно 80 нм в районе задней части шприца, где способность к смазыванию требуется для снижения как начального усилия отрыва, так и силы скольжения поршня.

Цилиндры шприцев типа В представляли собой коммерческие цилиндры шприцев из боросиликатного стекла, имеющие номинальный максимальный объем заполнения 1 мл, аналогичный или идентичный предварительно заполненному ранибизумабом шприцу, одобренному Европейским агентством лекарственных средств (ЕМА). Цилиндр шприца состоит из боросиликатного стекла, на которое распылением нанесена эмульсия типа кремнийорганическое масло-в-воде, а затем закреплена термическим способом (так называемый "термообработанный силикон") (стендовый доклад Chinas и соавт. на 5-ом Всемирном конгрессе "Противоречия в офтальмологии", 20-23 марта 2014 г.; стендовый доклад Michaud и соавт. на Ежегодном конгрессе Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии (ARVO) в 2014 г.).

Три типа цилиндров шприцев заполняли следующим образом. Шприцы заполняли с помощью 165 мкл раствора антитела к VEGF, ранибизумаба, содержащего 10 мг/мл антитела и гистидиновый буфер, дигидрат трегалозы, полисорбат 20, рН 5,5, как указано выше в таблице 1, затем инкубировали при различных значениях температуры и в течение различных периодов времени.

Образцы можно тестировать при помощи RP-HPLC на присутствие гидрофильных и гидрофобных частиц, путем катионообменной хроматографии на присутствие кислотных и основных вариантов антитела и путем эксклюзионной хроматографии на присутствие агрегатов, каждое измеряли при различных значениях времени хранения, составляющих от двух недель до трех месяцев.

Предполагается, что шприцы типов А и С по настоящему изобретению будет иметь такие же или лучшие характеристики, чем шприц типа В, в данных тестах.

Дополнительно предполагается, что шприцы типов А и С по настоящему изобретению, при изготовлении и после хранения, будут иметь начальное усилие отрыва, которое меньше или равняется 10 Η для инициации перемещения поршня в полости, и силу скольжения поршня, которая меньше или равняется 10 Η для продвижения поршня в полости.

Также предполагается, что шприцы типов А и С по настоящему изобретению, при изготовлении и после хранения, будут соответствовать стандарту в отношении количества частиц дисперсного вещества в офтальмологических растворах согласно USP789, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или Ph. Eur 5.7.1, в редакции, действующей на 1 ноября 2015 г., или обеим, на этапе заполнения предварительно заполненного шприца, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 4-8°С, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 25°С и относительной влажности 60%, в качестве альтернативы, через три месяца хранения предварительно заполненного шприца при 40°С и относительной влажности 75%.

Примеры D-E. Тестирование способности к смазыванию

Следуя протоколу тестирования способности к смазыванию, исключая модификации в данном документе, три серии 1-мл шприцев с несъемными иглами изготавливали из термопластичной смолы на основе полимера циклических олефинов (СОР), обеспеченной внутренним трехслойным покрытием и смазочным покрытием, по сути, как описано выше в примере С (т.е. тип С), заполняли тестовым раствором или контролем, оснащали укупорочными устройствами - поршнями Novapure® с барьерной пленкой FluroTec® на их передних поверхностях (торговые марки West Pharmaceutical Services, Inc., Уэстон, Пенсильвания, США) - и тестировали сразу же (Т=0 суток) или после хранения в течение 3 суток, 7 суток или 4 недель при определенной температуре 4°С, 25°С или 40°С. Шприцы тестировали на усилие начала движения ("усилие отрыва") и силу скольжения ("силу трения скольжения").

В качестве примера D, использовали 1,0 мл тестового раствора (раствор А), состоящего из 100 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата, 1,98 мг/мл L-гистидина и 0,1 мг/мл полисорбата 20 в воде для инъекций. Данное представляет собой неактивную часть ранее определенных составов с концентрацией ранибизумаба 6 мг/мл и 10 мг/мл. В качестве примера Е, использовали 1,0 мл контроля (раствора В), состоящего из воды Milli-q® (торговая марка Merck KGAA, Дармштадт, Германия), не содержащей частиц. Шприцы подвергали электронно-лучевой стерилизации перед хранением.

Протокол тестирования осуществляли при скорости продвижения поршня 300 мм/мин.

Результаты показаны на фигурах 36 и 37. Для тестового раствора, показанного на фигуре 36, при Т=0 и через 3, 7 или 28 суток хранения, "сила трения скольжения" оставалась фактически постоянной во всех тестовых периодах и находилась в диапазоне от приблизительно 5 Η (ньютон) до не более 10 Η после хранения при 4°С, 25°С или 40°С. "Усилие отрыва" также оставалось практически постоянным во всех тестовых периодах и находилось в диапазоне от 5 Η до менее 15 Η во всех точках данных. Эти данные показывают, что неактивные ингредиенты, составляющие основную массу составов с концентрацией ранибизумаба 6 мг/мл и 10 мг/мл, не повышали усилие отрыва или силу трения скольжения, требуемые для эксплуатации шприца, демонстрируя предполагаемую пригодность данной фармацевтической упаковки для вмещения и доставки составов с концентрацией ранибизумаба 6 мг/мл и 10 мг/мл при коммерчески необходимых усилиях, прилагаемых к поршню.

Реферат

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к фармацевтической упаковке, предварительно заполненной офтальмологическим лекарственным средством, предусматривающей: 1) емкость, содержащую термопластичную стенку из полимера циклических олефинов (СОР), имеющую внутреннюю поверхность, наружную поверхность и набор покрытий на внутренней и наружной поверхностях стенки, причем набор покрытий содержит: связующее покрытие или слой на внутренней поверхности или наружной поверхности и защищающее от воздействия рН покрытие или слой, содержащие SiOxCyHz, где х составляет от 0,5 до 2,4, у составляет от 0,6 до 3 и z составляет от 2 до 9; барьерное покрытие или слой из SiOx, где х составляет от 1,5 до 2,9; 2) расположенный в полости жидкий состав, подходящий для интравитреальной инъекции, на основе офтальмологического лекарственного средства, представляющего собой антагонист фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); и 3) укупорочное средство. Технический результат заключается в получении емкости, содержащей жидкий состав антагониста VEGF, с покрытием, которое эффективно обеспечивает содержание в жидком составе менее 50 частиц с размером более 10 мкм и менее 5 частиц с размером более 25 мкм после хранения в течение трех месяцев при 25°С и относительной влажности 60% или 40°С и относительной влажности 75%. 34 з.п. ф-лы, 39 ил., 6 табл., 2 пр.

Формула

связующие покрытие или слой на внутренней поверхности или наружной поверхности, содержащие SiO_xC_yH_z, где х составляет от 0,5 до 2,4, как измерено при помощи рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), у составляет от 0,6 до 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от 2 до 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS), причем связующие покрытие или слой имеют лицевую поверхность, обращенную к стенке, также связующие покрытие или слой имеют противоположную поверхность, обращенную от стенки;

барьерные покрытие или слой из SiO_x, где х составляет от 1,5 до 2,9, как измерено при помощи XPS, причем барьерные покрытие или слой имеют лицевую поверхность, обращенную к противоположной поверхности связующих покрытия или слоя, и противоположную поверхность, обращенную от связующих покрытия или слоя;

защищающие от воздействия рН покрытие или слой из SiO_xC_yH_z, где х составляет от 0,5 до 2,4, как измерено при помощи XPS, у составляет от 0,6 до 3, как измерено при помощи XPS, и z составляет от 2 до 9, как измерено при помощи по меньшей мере одного из RBS или HFS, причем защищающие от воздействия рН покрытие или слой имеют лицевую поверхность, обращенную к противоположной поверхности барьерного слоя, и противоположную поверхность, обращенную от барьерного слоя;