Протон-связывающие полимеры для перорального введения - RU2020102937A

1. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно, где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,5:1, соответственно, где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее:

по меньшей мере 3:1,

по меньшей мере 3,5:1, или

по меньшей мере 4:1,

соответственно, где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

4. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов, составляющую:

по меньшей мере 4 ммоль/г,

по меньшей мере 4,5 ммоль/г,

по меньшей мере 5 ммоль/г,

по меньшей мере 5,5 ммоль/г, или

по меньшей мере 6 ммоль/г,

в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания:

менее 5,

менее 4,

менее 3,

менее 2,

менее 1,5 или

менее 1.

6. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов после 1-го часа выдерживания в искусственном желудочном соке (ИЖС), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и емкость связывания хлоридных ионов после 24 часов выдерживания в искусственном желудочном соке (ИЖС), составляющую:

по меньшей мере 8 ммоль/г,

по меньшей мере 9 ммоль/г,

по меньшей мере 10 ммоль/г,

по меньшей мере 11 ммоль/г,

по меньшей мере 12 ммоль/г,

по меньшей мере 13 ммоль/г, bkb

по меньшей мере 14 ммоль/г,

где искусственный желудочный сок (ИЖС) содержит 35 мМ NaCl, 63 мМ HCl, и имеет pH 1,2.

7. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридных ионов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1-го часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую:

по меньшей мере 2 ммоль/г,

по меньшей мере 2,5 ммоль/г, или

по меньшей мере 3 ммоль/г,

где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридных ионов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1-го часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, где буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄ и 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), рН доведен до 5,5.

9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, где поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получен способом, включающим сшивание предварительно полученного аминного полимера в реакционной смеси, содержащей предварительно полученный аминный полимер, растворитель, агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание, где агент, обеспечивающий набухание, предпочтительно, не смешивается с растворителем, предварительно полученный аминный полимер имеет емкость абсорбции для агента, обеспечивающего набухание, и количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси меньше, чем емкость абсорбции предварительно полученного аминного полимера для агента, обеспечивающего набухание.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где предварительно полученный аминный полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2:

где

m и n независимо представляют собой неотрицательные положительные числа;

R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₁ независимо представляет собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бороновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное число.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, где предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2b, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2b:

где

m и n независимо представляют собой неотрицательные положительные числа;

каждый R₁₂ независимо представляет собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₂₂ и R₃₂ независимо представляют собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₄₂ представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил, аминоалкил или алканол;

каждый X₁₃ независимо представляет собой водород, гидрокси, алициклическую группу, амино, аминоалкил, галоген, алкил, гетероарил, бороновую кислоту или арил;

z представляет собой неотрицательное число, и

амин, соответствующий формуле 2b, содержит по меньшей мере одну аллильную группу.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, где поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2b, и m и z независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, где n представляет собой положительное целое число, и R₁₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации содержат по меньшей мере два аллильных или виниловых фрагмента.

14. Фармацевтическая композиция по п.11, где полимер, представленный формулой 2b синтезируют из амина и агента поперечной сшивки, или его соли, выбранного из: 1,4-бис(аллиламино)бутана, 1,2-бис(аллиламино)этана, 2-(аллиламино)-1-[2-(аллиламино)этиламино]этана, 1,3-бис(аллиламино)пропана, 1,3-бис(аллиламино)2-пропанола, 2-пропен-1-иламина, 1-(аллиламино)-2-аминоэтана, 1-[N-аллил(2-аминоэтил)амино]-2-аминоэтана, N,N,N-триаллиламина.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, где поперечно-сшитый аминосодержащий полимер сшивают с помощью агента поперечной сшивки, который может быть использован для полимеризации по реакции замещения и постполимеризационной поперечной сшивки, где агент поперечной сшивки представляет собой один или более агентов поперечной сшивки, таких как: дигалогеналканы, галогеналкилоксираны, сульфонаты алкилоксирана, ди(галогеналкил)амины, три(галогеналкил)амины, диэпоксиды, триэпоксиды, тетраэпоксиды, бис(галогенметил)бензолы, три(галогенметил)бензолы, тетра(галогенметил)бензолы, эпигалогенгидриды, такие как эпихлоргидрин и эпибромгидрин, поли(эпихлоргидрин), (йодметил)оксиран, глицидил-тозилат, глицидил-3-нитробензолсульфонат, 4-тозилокси-1,2-эпоксибутан, бром-1,2-эпоксибутан, 1,2-дибромэтан, 1,3-дихлорпропан, 1,2-дихлорэтан, 1-бром-2-хлорэтан, 1,3-дибромпропан, бис(2-хлорэтил)амин, трис(2-хлорэтил)амин и бис(2-хлорэтил)метиламин, диэпоксид 1,3-бутадиена, диэпоксид 1,5-гексадиена, простой диглицидиловый эфир, 1,2,7,8-диэпоксиоктан, 1,2,9,10-диэпоксидекан, простой диглицидиловый эфир этиленгликоля, простой диглицидиловый эфир пропиленгликоля, простой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, простой диглицидиловый эфир 1,2-этандиола, простой диглицидиловый эфир глицерина, простой глицериловый эфир 1,3-диглицидила, N,N-диглицидиланилин, простой диглицидиловый эфир неопентилгликоля, простой диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, 1,4-бис(глицидилокси)бензол, простой диглицидиловый эфир резорцинола, простой диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, простой диглицидиловый эфир триметилолпропана, простой диглицидиловый эфир 1,4-циклогександиметанола, 1,3-бис(2,3-эпоксипропилокси)-2-(2,3-дигидроксипропилокси)пропан, сложный диглицидиловый эфир 1,2-циклогександикарбоновой кислоты, 2,2'-бис(глицидилокси)-дифенилметан, диглицидиловый эфир бисфенола F, 1,4-бис(2',3'-эпоксипропил)перфтор-н-бутан, 2,6-ди(оксиран-2-илметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидропирроло[3,4-f]изоиндол-1,3,5,7-тетраон, простой диглицидиловый эфир бисфенола A, этил-5-гидрокси-6,8-ди(оксиран-2-илметил)-4-оксо-4-h-хромен-2-карбоксилат, бис[4-(2,3-эпоксипропилтио)фенил]сульфид, 1,3-бис(3-глицидоксипропил)тетраметилдисилоксан, 9,9-бис[4-(глицидилокси)фенил]-фторид, триэпоксиизоцианурат, триглицидиловый эфир глицерина, N,N-диглицидил-4-глицидилоксианилин, сложный (S,S,S)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, сложный (R,R,R)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, триглицидил-изоцианурат, простой триглицидиловый эфир триметилолпропана, простой триглицидиловый эфир глицерил-пропоксилата, простой триглицидиловый эфир трифенилолметана, 3,7,14-трис[[3-(эпоксипропокси)пропил]диметилсилилокси]-1,3,5,7,9,11,14-гептациклопентилтрицикло[7,3,3,15,11]гептасилоксан, 4,4'-метилен-бис(N,N-диглицидиланилин), бис(галогенметил)бензол, бис(галогенметил)бифенил и бис(галогенметил)нафталин, диизоцианат толуола, акрилолхлорид, метилакрилат, этилен-бисакриламид, пирометаллический диангидрид, сукцинил-дихлорид, диметилсукцинат, 3-хлор-1-(3-хлорпропиламино)-2-пропанол, 1,2-бис(3-хлорпропиламино)этан, бис(3-хлорпропил)амин, 1,3-дихлор-2-пропанол, 1,3-дихлорпропан, 1-хлор-2,3-эпоксипропан, трис[(2-оксиранил)метил]амин.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14, где агент поперечной сшивки представляет собой агент поперечной сшивки, выбранный из: бис(3-хлорпропил)амина, 1,3-дихлор-2-пропанола, 1,2-дихлорэтана, 1,3-дихлорпропана, 1-хлор-2,3-эпоксипропана, трис[(2-оксиранил)метил]амина, 3-хлор-1-(3-хлорпропиламино)-2-пропанола, или 1,2-бис(3-хлорпропиламино)этана.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлоралкан.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.9-14, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлорэтан или дихлорпропан.

19. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, которая применяется в способе лечения метаболического ацидоза удалением HCl путем введения фармацевтической композиции.