Протон-связывающие полимеры для перорального введения - RU2713416C2

Чертежи

Описание

[0001] Настоящее изобретение в целом относится к протон-связывающим полимерам для перорального введения, которые можно применять для лечения метаболического ацидоза.

[0002] Метаболический ацидоз возникает в результате метаболических и пищеварительных процессов и при различных болезненных состояниях создает условия, в которых нелетучие кислоты накапливаются в организме, что приводит в итоге к увеличению числа протонов (H+) или снижению числа бикарбонатов (HCO₃^-). Метаболический ацидоз возникает, если в организме в результате метаболических и пищеварительных процессов накапливается кислота, и почки не могут полностью удалить избыток кислоты из организма. Хронические заболевания почек часто сопровождаются метаболическим ацидозом из-за пониженной способности почек выводить ионы водорода, вызванной неспособностью выделять отфильтрованный бикарбонат (HCO₃^-), синтезировать аммиак (аммониогенез) и выводить титруемые кислоты. В руководствах по клинической практике рекомендуют начинать щелочную терапию у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), не требующей проведения диализа, если уровень бикарбонатов в сыворотке составляет <22 мЭкв/л, для предотвращения или лечения осложнений метаболического ацидоза. (Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure, K/DOQI, National Kidney Foundation, Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140; Raphael, KL, Zhang, Y, Wei, G, et al. 2013, Serum bicarbonate and mortality in adults in NHANES III, Nephrol. Dial. Transplant 28:1207-1213). Указанные осложнения включают истощение и задержку развития у детей, обострение заболеваний кости, повышенную деградацию мускулатуры, пониженный синтез альбумина и повышенное воспаление. (Leman, J, Litzow, JR, Lennon, EJ. 1966. The effects of chronic acid loads in normal man: further evidence for the participation of bone mineral in the defense against chronic metabolic acidosis, J. Clin. Invest. 45:1608-1614; Franch HA, Mitch WE, 1998, Catabolism in uremia: the impact of metabolic acidosis, J. Am. Soc. Nephrol. 9: S78-81; Ballmer, PE, McNurlan, MA, Hulter, HN, et al., 1995, Chronic metabolic acidosis decreases albumin synthesis and induces negative nitrogen balance in humans, J. Clin. Invest. 95:39-45; Farwell, WR, Taylor, EN, 2010, Serum anion gap, bicarbonate and biomarkers of inflammation in healthy individuals in a national survey, CMAJ 182:137-141). Выраженный метаболический ацидоз возникает у большой части пациентов, если оценочная скорость клубочковой фильтрации составляет менее 30 мл/мин/1,73 м². (KDOQI bone guidelines: American Journal of Kidney Diseases (2003) 42:S1-S201. (расш.); Widmer B, Gerhardt RE, Harrington JT, Cohen JJ, Serum electrolyte and acid base composition: The influence of graded degrees of chronic renal failure, Arch Intern Med139:1099-1102, 1979; Dobre M, Yang, W, Chen J, et al., Association of serum bicarbonate with risk of renal and cardiovascular outcomes in CKD: a report from the chronic renal insufficiency cohort (CRIC) study. Am. J. Kidney Dis. 62:670-678, 2013; Yaqoob, MM. Acidosis and progression of chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19:489-492, 2010).

[0003] При метаболическом ацидозе независимо от этиологии происходит понижение уровня растворенных внеклеточных бикарбонатов и, таким образом, снижение внеклеточного рН. Связь между рН сыворотки и содержанием бикарбоната в сыворотке описывается уравнением Гендерсона-Гассельбаха

pH=pKʹ+log [HCO₃^-]/[(0,03X PaCO₂)]

где 0,03 представляет собой коэффициент физической растворимости CO₂, [HCO₃^-] и PaCO₂ представляют собой концентрацию бикарбоната и парциальное давление диоксида углерода, соответственно.

[0004] Существует несколько лабораторных тестов, которые можно применять для определения метаболического ацидоза. В указанных исследованиях проводят прямое измерение концентрации бикарбоната (HCO₃-) или протонов (H⁺) в различных биологических образцах, включая венозную или артериальную кровь.

[0005] Наиболее подходящие способы определения ацидоза основаны на измерении уровня бикарбонатов в плазме венозной крови (или общего диоксида углерода [tCO₂]), электролитов Cl^-, K⁺ и Na⁺ в сыворотке и измерении анионной разницы. В клинических лабораториях измерение уровня электролитов в плазме или сыворотке венозной крови включает оценку tCO₂. Указанный параметр отражает суммарный уровень CO₂ в кровотоке [т.е. общего CO₂ в виде бикарбоната (HCO₃^-), угольной кислоты (H₂CO₃) и растворенного CO₂ (0,03 X PCO₂)]. tCO2 также можно соотносить с HCO₃^- с использованием упрощенной и стандартизированной формы уравнения Гендерсона-Гассельбаха: tCO₂=HCO₃^-+0,03 PCO₂, где PCO₂представляет собой измеренное парциальное давление CO_2. Так как концентрация HCO₃^- составляет более 90% от показателя tCO₂, где также учитываются небольшие количества H₂CO₃, то показатель венозного tCO₂ часто используют в качестве удовлетворительного приближения концентрации HCO₃^- в венозной крови. При хроническом заболевании почек, в частности, аномальное значение уровня HCO₃^- в плазме <22 мЭкв./л, в общем случае, свидетельствует о метаболическом ацидозе.

[0006] Изменения концентрации Cl^- в сыворотке являются дополнительным признаком возможных кислотно-основных нарушений, в частности, если они не соответствуют изменениям концентрации Na⁺ в сыворотке. В указанном случае изменения концентрации Cl^- в сыворотке, как правило, связаны с обратимыми изменениями уровня бикарбонатов в сыворотке. Таким образом, при метаболическом ацидозе с нормальной анионной разницей уровень Cl^- в сыворотке повышается до >105 мЭкв./л при понижении уровня бикарбонатов в сыворотке до <22 мЭкв./л.

[0007] Вычисление анионной разницы [определенной как Na⁺ - (Cl^-+HCO₃^-) в сыворотке] является важным аспектом при диагностике метаболического ацидоза. Метаболический ацидоз может сопровождаться нормальной или повышенной анионной разницей. Тем не менее, повышенная анионная разница в общем случае указывает на наличие метаболического ацидоза независимо от изменения уровня HCO₃^- в сыворотке. Анионная разница более 20 мЭкв./л (нормальная анионная разница составляет от 8 до 12 мЭкв./л) является отличительным признаком метаболического ацидоза.

[0008] Уровень газов в артериальной крови используют для выявления типа кислотно-основного нарушения и определения возможных смешанных нарушений. В общем случае, результат измерения уровня газов в артериальной крови следует соотносить с историей, результатами врачебного осмотра и стандартными лабораторными данными, перечисленными выше. Определение уровня газа в артериальной крови включает измерение парциального давления диоксида углерода в артериальной крови (P_aCO₂), кислотности (pH) и парциального давления кислорода (P_aO₂). Концентрацию HCO₃^- вычисляют с использованием данных pH и PaCO₂. Отличительными признаками метаболического ацидоза являются pH <7,35, P_aCO₂ <35 мм рт.ст. и HCO₃^- <22 мЭкв./л. Значение P_aO₂ (обычно составляет 80-95 мм рт.ст.) не используют для постановки диагноза метаболического ацидоза, но оно может быть полезным при определении причин. Нарушения кислотно-основного равновесия согласно первичной классификации делят на респираторные или метаболические. Респираторные нарушения представляют собой нарушения, вызванные аномальной элиминацией CO₂ в легких, при которых во внеклеточной жидкости вырабатывается избыточное (ацидоз) или недостаточное (алкалоз) количество CO₂ (диоксид углерода). При респираторных нарушениях кислотно-основного равновесия изменения уровня бикарбонатов (HCO₃^-) в сыворотке непосредственно связаны с изменением Pco₂ и значительным увеличением Pco₂, что приводит к повышению уровня HCO₃^-. (Adrogue HJ, Madias NE, 2003, Respiratory acidosis, respiratory alkalosis, and mixed disorders, в Johnson RJ, Feehally J (ред.): Comprehensive Clinical Nephrology.London, CV Mosby, стр.167-182). Метаболические нарушения представляют собой нарушения, вызванные избыточным поглощением или метаболической выработкой или уничтожением нелетучих кислот или оснований во внеклеточной жидкости. Указанные изменения определяются изменениями концентрации бикарбонатного аниона (HCO₃^-) в крови; при адаптации в указанном случае задействованы буферные (немедленное действие), респираторные (несколько часов или дней) и почечные (несколько дней) механизмы. (DuBose TD, MacDonald GA: renal tubular acidosis, 2002, в DuBose TD, Hamm LL (ред.): Acid-base and electrolyte disorders: A companion to Brenners and Rectorʹs the Kidney, Philadelphia, WB Saunders, стр.189-206).

[0009] Общая концентрация ионов водорода в крови определяется отношением двух величин: содержания HCO₃^- в сыворотке (регулируется почками) и уровня PCO₂ (регулируется легкими), и выражена следующим образом:

[H⁺] ∝ (PCO₂/[HCO₃^-])

[0010] Результатом повышения общей концентрации ионов водорода является снижение уровня основного внеклеточного буфера, бикарбоната. Нормальный pH крови составляет от 7,38 до 7,42, что соответствует концентрации ионов водорода (H⁺) от 42 до 38 нмоль/л (Goldberg M: Approach to Acid-Base Disorders. 2005, в Greenberg A, Cheung AK (ред.) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, стр.104-109.). Бикарбонат (HCO₃^-) представляет собой анион, который действует в качестве буфера при нарушениях рН в организме, и нормальный уровень бикарбоната в плазме находится в диапазоне 22-26 мЭкв./л (Szerlip HM: Metabolic Acidosis, 2005, в Greenberg A, Cheung AK (ред.) Primer on Kidney Diseases, National Kidney Foundation, Philadelphia, Elsevier-Saunders, стр.74-89.). Ацидоз представляет собой процесс, который приводит к снижению рН крови (ацидемия) и отражает накопление ионов водорода (H⁺) и их последующую буферизацию бикарбонатными ионами (HCO₃^-), что приводит к снижению уровня бикарбонатов в сыворотке. Метаболический ацидоз может быть представлен в виде:

(Clinical practice guidelines for nutrition in chronic renal failure. K/DOQI, National Kidney Foundation. Am. J. Kidney Dis. 2000; 35:S1-140).Согласно указанному уравнению равновесия потеря одного HCO₃^- эквивалентна добавлению одного H⁺, и наоборот, добавление одного HCO₃^- эквивалентно потере одного H⁺. Таким образом, изменения pH крови, в частности, увеличение H⁺ (понижение pH, ацидоз), могут быть скорректированы за счет увеличения HCO₃^- в сыворотке или, что эквивалентно, за счет снижения H⁺ в сыворотке.

[0011] Для поддержания внеклеточного рН в рамках нормального диапазона кислота, вырабатываемая ежедневно, должна выводиться из организма. Выработка кислоты в организме происходит в результате метаболизма пищевых углеводов, жиров и аминокислот. Полное окисление указанных метаболических субстратов приводит к получению воды и CO₂. Диоксид углерода, вырабатываемый при указанном окислении (~20000 ммоль/день), эффективно выдыхается через легкие и представляет собой летучий кислотный компонент кислотно-основного равновесия.

[0012] В противоположность этому, нелетучие кислоты (~50-100 мЭкв./день) вырабатываются при метаболизме сульфат- и фосфат-содержащих аминокислот и нуклеиновых кислот. Дополнительные нелетучие кислоты (молочная кислота, масляная кислота, уксусная кислота, другие органические кислоты) образуются в результате неполного окисления жиров и углеводов, метаболизма углеводов в толстой кишке, где бактерии, присутствующие в просвете толстой кишки, превращают субстраты в небольшие органические кислоты, которые затем всасываются в кровоток. Воздействие короткоцепочечных жирных кислот на ацидоз в некоторой степени минимизируется в результате анаболизма, например, с образованием длинноцепочечных жирных кислот, или катаболизма с образованием воды и CO₂.

[0013] Почки поддерживают баланс рН в крови при помощи двух механизмов: выделения отфильтрованного HCO₃^- для предотвращения израсходования общих бикарбонатов и элиминации нелетучих кислот с мочой. Оба механизма являются необходимыми для предотвращения израсходования бикарбонатов и ацидоза.

[0014] В первом механизме почки выделяют HCO₃^-, который фильтруется клубочками. Указанное выделение происходит в проксимальном канальце и обеспечивает выделение ~4500 мЭкв. HCO₃^-/день. Указанный механизм предотвращает потери HCO₃^- с мочой, что, тем самым, предотвращает метаболический ацидоз. Во втором механизме почки элиминируют достаточное количество H⁺, чтобы уравновесить дневную выработку нелетучих кислот, посредством метаболизма и окисления белков, жиров и углеводов. Элиминация указанной кислотности в почках осуществляется при помощи двух различных путей, включая активную секрецию ионов H⁺ и аммониогенез. Конечным результатом двух указанных взаимосвязанных процессов является элиминация 50-100 мЭкв./день нелетучих кислот, вырабатываемых при нормальном метаболизме.

[0015] Таким образом, для поддержания кислотно-основного баланса необходимы нормально функционирующие почки. При хронической болезни почек происходит нарушение фильтрации и выделения HCO₃^-, а также выработка и секреция аммиака. Дефицит указанных агентов быстро приводит к хроническому метаболическому ацидозу, который сам по себе является выраженным предвестником терминальной стадии заболевания почек. При продолжении выработки кислоты в результате метаболизма снижение элиминации кислоты будет приводить к нарушению баланса H⁺/HCO₃^-, в результате чего pH крови понижается относительно нормальных значений pH=7,38 -7,42.

[0016] Лечение метаболического ацидоза с применением щелочной терапии, как правило, показано для повышения и поддержания рН плазмы более 7,20. Бикарбонат натрия (NaHCO₃) представляет собой агент, который чаще всего применяют для борьбы с метаболическим ацидозом. NaHCO₃ можно вводить внутривенно для повышения уровня HCO₃^- в сыворотке, которое является достаточным для повышения pH до более чем 7,20. Дополнительная корректировка зависит от конкретной ситуации и может быть не показана, если исходный процесс поддается лечению, или у пациента отсутствуют симптомы. Это утверждение особенно относится к определенным формам метаболического ацидоза. Например, при ацидозе с высокой анионной разницей (AG), вызванном накоплением органических кислот, молочной кислоты и кетонов, родственные анионы в конечном счете метаболизируются до HCO₃^-. При лечении основного заболевания происходит корректрировка pH сыворотки; таким образом, у указанных пациентов щелочную обработку следует проводить с большой осторожностью, чтобы pH не становился значительно выше 7,20, для предотвращения повышения уровня бикарбонатов выше нормального диапазона (> 26 мЭкв./л).

[0017] Цитрат подходит для применения в щелочной терапии перорально или в.в. в виде калиевой или натриевой соли, так как он метаболизируется в печени и обеспечивает образование трех молей бикарбоната на каждый моль цитрата. Цитрат калия при в.в. введении следует использовать осторожно при нарушениях почек и тщательно контролировать для предотвращения гиперкалиемии.

[0018] Внутривенный раствор бикарбоната натрия (NaHCO₃) можно вводить при тяжелом метаболическом ацидозе или в случаях, где корректировка в отсутствие введения экзогенных щелочей практически невозможна. Пероральное введение щелочей представляет собой предпочтительный способ терапии у индивидуумов с хроническим метаболическим ацидозом. Наиболее распространенные формы для пероральной терапии включают таблетки NaHCO₃, где 1 г NaHCO₃ соответствует 11,9 мЭкв. HCO₃^-. Тем не менее, пероральная форма NaHCO₃ не одобрена для медицинского использования, и вкладыш для внутривенного раствора бикарбоната натрия включает следующие противопоказания, предупреждения и меры предосторожности (вкладыш Hospira для NDC 0409-3486-16):

Противопоказания: Бикарбонат натрия для инъекций, USP, противопоказан пациентам, у которых происходит потеря хлоридов в результате рвоты или непрерывного всасывания в желудочно-кишечном тракте, и пациентам, которые принимают мочегонные средства, которые, как известно, вызывают гипохлоремический алкалоз.

Предупреждения: Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью, а также при клинических состояниях, при которых удерживание натрия приводит к отекам, следует применять растворы, содержащие ионы натрия, с большой осторожностью или вообще не применять. У пациентов с ослабленной функцией почек введение растворов, содержащих ионы натрия, может приводить к удерживанию натрия. Внутривенное введение указанных растворов может обеспечивать избыток текучих и/или растворенных веществ, что приводит к разбавлению концентраций электролитов в сыворотке, избыточной гидратации, застойным состояниям или отеку легких.

Меры предосторожности:[…] Потенциально высокое количество натрия, которое поступает совместно с бикарбонатом, требует осторожного использования бикарбоната натрия у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или другими состояниями, связанными с отеками или удерживанием натрия, а также у пациентов с олигурией или анурией.

[0019] Кислотно-основные нарушения распространены у пациентов с хронической болезнью почек и сердечной недостаточностью. Хроническая болезнь почек (ХБП) вызывает прогрессирующее нарушение выведения через почки примерно 1 ммоль ионов водорода/кг массы тела, вырабатываемых у здоровых взрослых (Yaqoob, MM. 2010, Acidosis and progression of chronic kidney disease, Curr. Opin. Nephrol. Hyperten. 19:489-492.). Метаболический ацидоз, возникающий в результате накопления кислоты (H⁺) или израсходования основания (HCO₃^-) в организме, является распространенным осложнением у пациентов с ХБП, в частности, если скорость клубочковой фильтрации (СКФ, мера функции почек) опускается ниже 30 мл/мин/1,73 м². Метаболический ацидоз оказывает выраженное долгосрочное действие на белковый и мышечный метаболизм, ремоделирование кости и развитие почечной остеодистрофии. Кроме того, метаболический ацидоз влияет на различные паракринные и эндокринные функции и ведет к долгосрочным последствиям, таким как повышенный уровень медиаторов воспаления, пониженный уровень лептина, инсулинорезистентность и повышенная выработка кортикостероидов и паратиреоидного гормона (Mitch WE, 1997, Influence of metabolic acidosis on nutrition, Am. J. Kidney Dis. 29:46-48.). Конечным эффектом долгосрочного метаболического ацидоза у пациентов с ХБП является потеря костной и мышечной массы, отрицательный азотистый баланс и ускорение хронической почечной недостаточности, связанное с гормональными и клеточными отклонениями (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20:2075-2084). С другой стороны, возможные проблемы, связанные с щелочной терапией у пациентов с ХБП, включают повышение объема внеклеточной жидкости, связанное с приемом натрия, которое приводит к развитию или обострению гипертензии, способствует кальцификации сосудов и декомпенсации существующей сердечной недостаточности. У пациентов с ХБП умеренной степени тяжести (СКФ 20-25% от нормы) сначала развивается гиперхлоремический ацидоз с нормальной анионной разницей, вызванный невозможностью выделять отфильтрованный бикарбонат и выводить протоны и катионы аммония. По мере прогрессирования до более поздних стадий ХБП анионная разница увеличивается, что соответствует продолжающейся потере способности почек выводить анионы, ассоциированные с невыведенными протонами. Уровень бикарбоната в сыворотке указанных пациентов редко опускается ниже 15 ммоль/л, где максимальное увеличение анионной разницы составляет примерно 20 ммоль/л. Не поддающиеся метаболизму анионы, которые накапливаются при ХБП, буферизуются солями щелочных металлов из костей (Lemann J Jr, Bushinsky DA, Hamm LL Bone buffering of acid and base in humans. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2003 Nov, 285(5):F811-32).

[0020] Большинство пациентов с хронической болезнью почек имеют диабет (диабетическую нефропатию) и гипертензию в качестве первичных заболеваний, что приводит к ослаблению почечной функции. Практически у всех пациентов с гипертензией употребление больших количеств натрия будет приводить к ухудшению гипертензии. Соответственно, в рекомендациях по лечению почечной, сердечной недостаточности, диабета и гипертензии количество употребляемого натрия для указанных пациентов жестко ограничено менее чем 1,5 г или 65 мЭкв. в день (рекомендации HFSA 2010, Lindenfeld 2010, J Cardiac Failure V16 No 6 P475). При долгосрочных способах терапии гипертензии часто индуцируют выведение натрия (с использованием мочегонных средств) или модифицируют способность почки выводить натрий и воду (например, с использованием лекарственных средств, ингибирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему "РААС"). Тем не менее, при ослаблении почечной функции мочегонные средства теряют эффективность из-за невозможности ответа в канальцах. Лекарственные средства к РААС индуцируют опасную для жизни гиперкалиемию, так как они подавляют выведение калия через почки. С учетом дополнительного увеличения уровня натрия долгосрочное лечение пациентов с метаболическим ацидозом с использованием количеств натрийсодержащих оснований, которые часто превышают общее рекомендуемое для употребления за день количество натрия, является нецелесообразным. В результате, пероральный бикарбонат натрия обычно не прописывают для долгосрочного применения у указанных пациентов с диабетической нефропатией. Бикарбонат калия также является неприемлемым, так как у пациентов с ХБП отсутствует способность быстрого выведения калия, что приводит к тяжелой гиперкалиемии.

[0021] Несмотря на указанные недостатки, действие перорального бикарбоната натрия исследовали на небольшой подпопуляции пациентов с ХБК, не имеющих гипертензии. В рамках «Национального диалога по исследованию почек» для щелочной терапии был выявлен потенциал к замедлению прогрессирования ХБП, а также для борьбы с метаболическим ацидозом. Ежегодное возрастное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) после 40 лет составляет 0,75-1,0 мл/мин/1,73 м² для нормальных индивидуумов. У пациентов с быстро прогрессирующей ХБП можно наблюдать ускоренное снижение >4 мл/мин/1,73 м² в год.

[0022] В одном исследовании результатов Де Брито-Асхерст (De Brito-Ashurst) с соавторами показали, что введение добавок бикарбоната сохраняет почечную функцию при ХБП (De Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, et al, 2009, Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status, J. Am. Soc. Nephrol. 20:2075-2084). В исследовании случайным образом распределяли 134 взрослых пациента с ХБП (клиренс креатинина [CrCl] от 15 до 30 мл/мин на 1,73 м²), уровень бикарбоната в сыворотке у которых составлял от 16 до 20 ммоль/л, на группы, в которых вводили добавки перорального бикарбоната натрия или стандарта здравоохранения в течение 2 лет. Средняя доза бикарбоната в указанном исследовании составляла 1,82 г/день, что обеспечивало 22 мЭкв. бикарбоната в день. Первичными конечными точками являлись скорость снижения CrCl, доля пациентов с быстрым снижением CrCl (>3 мл/мин на 1,73 м²/год) и болезнь почек в терминальной стадии (ʺESRDʺ) (CrCl <10 мл/мин). По сравнению с контрольной группой снижение CrCl замедлялось при введении добавки бикарбоната (снижение 1,88 мл/мин на 1,73 м² для пациентов, которым вводили бикарбонат, и снижение 5,93 мл/мин на 1,73 м² для контрольной группы; P<0,0001). У пациентов, которым вводили добавку бикарбоната, значительно реже отмечали быстрое прогрессирование (9% и 45%; относительный риск 0,15; 95% доверительный интервал от 0,06 до 0,40; P < 0,0001). Аналогично, у меньшего числа пациентов, которым вводили добавку бикарбоната, развивалась ESRD (6,5% и 33%; относительный риск 0,13; 95% доверительный интервал от 0,04 до 0,40; P < 0,001).

[0023] Гиперфосфатемия представляет собой распространенное сопутствующее заболевание у пациентов с ХБП, в частности у пациентов с болезнью почек в поздней или терминальной стадии. Севеламера гидрохлорид представляет собой традиционно используемую ионообменную смолу, которая снижает концентрацию фосфата в сыворотке. Тем не менее, отмечаемые недостатки указанного агента включают метаболический ацидоз, что, очевидно, вызвано свободным всасыванием HCl в процессе связывания фосфата в тонком кишечнике. В нескольких исследованиях пациентов с ХБП и гиперфосфатемией, которым проводили гемодиализ или перитонеальный диализ, было показано снижение концентрации бикарбоната в сыворотке при использовании севеламера гидрохлорида (Brezina, 2004 Kidney Int. V66 S90 (2004) S39-S45; Fan, 2009 Nephrol Dial Transplant (2009) 24:3794).

[0024] Среди различных аспектов настоящего изобретения, таким образом, можно отметить композиции и способы для лечения животного, включая человека, и способы получения указанных композиций. Композиции содержат поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры, и их можно применять, например, для лечения заболеваний или других метаболических состояний, при которых удаление протонов и/или хлоридных ионов из желудочно-кишечного тракта может обеспечивать физиологическое благоприятное действие. Например, полимеры, описанные в настоящей заявке, можно применять для регуляции заболеваний, связанных с кислотно-основным равновесием, у животного, включая человека. В одном из указанных вариантов реализации полимеры, описанные в настоящей заявке, можно применять для нормализации концентрации бикарбоната в сыворотке и рН крови у животного, включая человека. В качестве дополнительного примера полимеры, описанные в настоящей заявке, можно применять для лечения ацидоза. Известно несколько различных физиологических состояний, для которых описано указанное нарушение баланса, каждое из которых можно подвергать лечению с применением полимера, который связывает и удаляет HCl.

[0025] Метаболический ацидоз, возникающий в результате фактического повышения уровня кислоты, включает процессы, при которых происходит повышение выработки эндогенных ионов водорода, такие как кетоацидоз, L-молочнокислый ацидоз, D-молочнокислый ацидоз и интоксикация салицилатами. Метаболизм попавших внутрь организма токсинов, таких как метанол, этиленгликоль и паральдегид, также может приводить к увеличению концентрации ионов водорода. Пониженное выведение ионов водорода через почки, как в случае уремического ацидоза и дистального (I типа) почечного канальцевого ацидоза, является другой причиной фактического повышения уровня кислоты в организме, вызывающего метаболический ацидоз. Метаболический ацидоз, возникающий в результате потери бикарбонатов, является отличительным признаком проксимального (II типа) почечного канальцевого ацидоза. Кроме того, потеря бикарбонатов в желудочно-кишечном тракте при острой или хронической диарее также приводит к метаболическому ацидозу. Первичный или вторичный гипоальдостеронизм представляют собой распространенные нарушения, вызывающие гиперкалиемию и метаболический ацидоз, и лежат в основе почечного канальцевого ацидоза IV типа. Гипоренемический гипоальдостеронизм представляет собой наиболее часто встречающуюся разновидность указанного нарушения.

[0026] Метаболический ацидоз также может быть описан с точки зрения анионной разницы. Причины ацидоза с большой анионной разницей включают диабетический кетоацидоз, L-молочнокислый ацидоз, D-молочнокислый ацидоз, алкогольный кетоацидоз, «голодный» кетоацидоз, уремический ацидоз, связанный с тяжелой почечной недостаточностью (стадии 4-5 ХБП), интоксикацию салицилатами и воздействие отдельных токсинов при приеме внутрь, включая метанол, этилен, пропиленгликоль и паральдегид. Причины ацидоза с нормальной анионной разницей включают почечную недостаточность на ранней стадии (стадии 1-3 ХБП), потерю бикарбонатов в желудочно-кишечном тракте, вызванную острой или хронической диареей, дистальный (I типа) почечный канальцевый ацидоз, проксимальный (II типа) почечный канальцевый ацидоз, почечный канальцевый ацидоз IV типа, ацидоз разведения, связанный с большим объемом вводимой внутривенно жидкости, и лечение диабетического кетоацидоза, вызванного потерей кетонов с мочой.

[0027] Если рассматривать молочнокислый ацидоз, то гипоксический молочнокислый ацидоз возникает при нарушении кислородного баланса и поступления кислорода и связан с тканевой ишемией, судорогами, экстремальной физической нагрузкой, шоком, остановкой сердца, низким сердечным выбросом и застойной сердечной недостаточностью, тяжелой анемией, тяжелой гипоксемией и отравлением монооксидом углерода, дефицитом витаминов и сепсисом. При других типах молочнокислого ацидоза доставка кислорода является нормальной, но окислительное фосфорилирование нарушено, что часто вызвано дефектами клеточных митохондрий. Это часто можно наблюдать при врожденных нарушениях метаболизма или в результате приема внутрь лекарственных средств или токсинов. Чередующиеся сахара, используемые при зондовом кормлении или в качестве увлажняющих агентов при хирургии (например, фруктоза, сорбит), также могут приводить к метаболизму, запускающему молочнокислый ацидоз.

[0028] Существуют три основных типа почечного канальцевого ацидоза, каждый из которых имеет отличительную этиологию и несколько подтипов. Дистальный (I типа) почечный канальцевый ацидоз может быть вызван наследственными и геномными изменениями, в частности мутацией обменника HCO₃^-/Cl^- (AE1) или H⁺/АТФазы. Примеры приобретенного дистального (I типа) почечного канальцевого ацидоза включают гиперпаратиреоидизм, синдром Шегрена, губчатую почку, криоглобулинемию, системную красную волчанку, отторжение трансплантата почки, хроническую тубулоинтерстициальную болезнь и воздействие различных лекарственных средств, включая амфотерицин В, литий, ифосфамид, фоскарнет, толуол и ванадий. Специфический тип дистального (IV тип) почечного канальцевого ацидоза с гиперкалиемией обнаружен при волчаночном нефрите, обструктивной нефропатии, серповидноклеточной анемии и нарушениях электрохимического потенциала. Примеры наследственных заболеваний включают псевдогипоальдостеронизм I типа и псевдогипоальдостеронизм II типа (болезнь Гордона), и воздействие определенных лекарственных средств (амилорида, триамтерена, триметоприма и пентамидина) также может приводить к дистальному (IV типа) почечному канальцевому ацидозу с гиперкалиемией. Проксимальный (II типа) почечный канальцевый ацидоз может быть наследственным или приобретенным. Причины наследственного ацидоза включают болезнь Вильсона и синдром Лоу. Причины приобретенного ацидоза включают цистиноз, галактосемию, множественную миелому, болезнь легких цепей, амилоидоз, дефицит витамина D, употребление свинца и ртути и воздействие определенных лекарственных средств, включая ифосфамид, цидофовир, аминогликозиды и ацетазоламид. Изолированный дефицит повторного всасывания бикарбоната может являться причиной проксимального (II типа) почечного канальцевого ацидоза; примеры указанных дефицитов включают воздействие ингибиторов угольной ангидразы, ацетазоламида, топирамата, сульфамилона и дефицит угольной ангидразы. Комбинированный проксимальный и дистальный почечный канальцевый ацидоз (III типа) является редким и возникает в результате нарушения повторного всасывания бикарбонатов в проксимальном канальце и секреции протонов в дистальном канальце. Мутации гена цитозольной угольной ангидразы могут вызывать дефект так же, как и определенные лекарственные средства, включая ифосфамид. Почечный канальцевый ацидоз IV типа с гиперкалиемией является причиной метаболического ацидоза. Основными причинами указанного типа ацидоза являются дефицит альдостерона; гипоальдостеронизм, возникающий в результате первичной недостаточности надпочечников, синдром гипоренинемического гипоальдостеронизма (ПКА IV типа), традиционно наблюдаемый у пожилых, болезнь Аддисона и псевдогипоальдостеронизм I типа, вызванный устойчивостью к минералокортикоидам. Хронический интерстициальный нефрит, вызванный анальгетической нефропатией, хронический пиелонефрит, обструктивная нефропатия и серповидноклеточная анемия также могут вызывать ацидоз с гиперкалиемией. Наконец, лекарственные средства, такие как амилорид, спиронолактон, триамтерен, триметоприм, гепариновая терапия, НПВП, блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, могут вызывать метаболический ацидоз, сопровождающийся гиперкалиемией.

[0029] Все указанные выше причины и этиологии метаболического ацидоза поддаются лечению с применением полимера, предназначенного для связывания и удаления HCl в желудочно-кишечном тракте.

[0030] Способ лечения в общем случае включает введение терапевтически эффективного количества поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, обладающего способностью удалять протоны и хлоридные ионы из желудочно-кишечного тракта у животного, такого как человек. В общем случае, указанные поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры могут иметь эффективные характеристики, такие как относительно низкая набухаемость, относительно высокое связывание протонов и хлорида и/или относительно низкое связывание конкурентных анионов, таких как фосфат, бикарбонат, цитрат, анионы короткоцепочечных жирных кислот и желчных кислот.

[0031] В общем случае, полимеры после перехода в протонированную форму предпочтительно связывают хлорид в качестве противоиона по сравнению, например, с другими «конкурентными» анионами, перечисленными выше, так как указанные конкурентные анионы могут представлять собой метаболические эквиваленты бикарбоната для пациента, нуждающегося в лечении. Удаление хлоридов совместно с протонами из организма за счет связывания с аминосодержащим полимером согласно настоящему изобретению обеспечивает эффект подщелачивания, при этом удаление конкурентного аниона может обеспечивать пониженный эффект подщелачивания или вообще не иметь его.

[0032] В определенных вариантах реализации полимеры предпочтительно связывают и сохраняют способность связывания протонов и анионов в физиологических условиях в просвете желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Указанные условия могут изменяться при приеме пищи (см., например, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966; 11(7):503-21) и в зависимости от месторасположения в ЖК тракте (Binder, H et al. главы 41-45, ʺMedical Physiologyʺ, 2е издание, Elsevier [2011]. Boron, Boulpaep [ред.]). Быстрое связывание протонов и хлоридов в желудке и тонком кишечнике является желательным. Высокий уровень связывания и селективность к хлоридам в последующих участках ЖК тракта (в нижних отделах тонкого кишечника и в толстом кишечнике) также являются желательными. В общем случае, полимеры также предпочтительно имеют такое значение pK_a, что основная часть аминов находится в протонированной форме при различных рН и электролитических условиях в ЖК тракте, и, таким образом, указанные полимеры могут удалять протоны, а также соответствующий противоион (предпочтительно хлорид) из организма с калом.

[0033] Так как желудок является богатым источником HCl и представляет собой первый участок возможного связывания HCl (после рта), и время удерживания в желудке является коротким (период полувыведения из желудка составляет примерно 90 минут) по сравнению с остальным ЖК трактом (время прохождения через тонкий кишечник составляет примерно 4 часа; время прохождения через весь кишечник составляет 2-3 дня; Read, NW et al. Gastroenterology [1980] 79:1276), полимер согласно настоящему изобретению желательно должен иметь быструю кинетику связывания протонов и хлоридов в просвете указанного органа, а также в условиях in vitro, предназначенных для имитации просвета желудка (например, ИЖС). Фосфат представляет собой потенциальный конкурентный анион для связывания хлорида в желудке и тонком кишечнике, где в основном происходит всасывание фосфатов (Cross, HS et al Miner Electrolyte Metab [1990] 16:115-24). Таким образом, было бы желательным быстрое и предпочтительное связывание хлорида по сравнению с фосфатом в тонком кишечнике и условиях in vitro, предназначенных для имитации просвета тонкого кишечника (например, SIB). Так как время прохождения через толстую кишку является продолжительным (2-3 дня) по сравнению с прохождением через тонкий кишечник, и вводимый перорально полимер не попадет в условия толстой кишки до тех пор, пока он не пройдет через желудок и тонкий кишечник, то кинетика связывания хлорида полимером согласно настоящему изобретению необязательно должна быть такой же быстрой в толстой кишке или условиях in vitro, предназначенных для имитации нижней части тонкого кишечника/толстой кишки (например, SOB). Тем не менее важно сохранять высокий уровень связывания хлоридов и селективность по сравнению с другими конкурентными анионами, например, в течение 24 и/или 48 часов или более.

[0034] В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей поперечно-сшитый аминосодержащий полимер и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество или их комбинацию, которые значительно не ухудшают характеристики связывания протонов и/или хлоридов поперечно-сшитого аминосодержащего полимера in vivo. Необязательно фармацевтическая композиция также может содержать дополнительный терапевтический агент.

[0035] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, который можно вводить в виде фармацевтической композиции. Способ включает поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси, содержащей предварительно полученный аминосодержащий полимер, растворитель, агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера. Агент, обеспечивающий набухание, предпочтительно не смешивается с растворителем, предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет емкость для абсорбции агента, обеспечивающего набухание, и количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер.

[0036] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, который можно вводить в виде фармацевтической композиции. Способ включает поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси, содержащей предварительно полученный аминосодержащий полимер, растворитель и агент поперечной сшивки с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера. Перед стадией поперечной сшивки проводят связывание предварительно полученного аминосодержащего полимера с первым количеством хлорида и конкурентных анионов (например, фосфата, цитрата и/или таурохолата), и после стадии поперечной сшивки проводят связывание поперечно-сшитого аминосодержащего полимера со вторым (отличающимся) количеством хлорида и конкурентных анионов (например, фосфата, цитрата и/или таурохолата) в соответствующем исследовании (например, SIB или SOB). Например, в одном из указанных вариантов реализации второе количество связанных конкурентных анионов (например, фосфата, цитрата и/или таурохолата) ниже относительно первого количества конкурентных анионов.

[0037] Аминосодержащие мономеры, как правило, полимеризуют путем радикальной полимеризации протонированной формы, так как свободные амины индуцируют реакции переноса цепи, что часто ограничивает степень полимеризации и приводит к образованию низкомолекулярных продуктов. Для обеспечения поперечной сшивки сверх предела электростатического отталкивания и достижения степени поперечной сшивки в поперечно-сшитой частице согласно одному из аспектов настоящего изобретения проводят две отдельные стадии полимеризации/поперечной сшивки. На первой стадии получают предварительно полученный аминосодержащий полимер. Проводят депротонирование предварительно полученного аминосодержащего полимера и дополнительную поперечную сшивку на второй стадии полимеризации/поперечной сшивки с получением полимера, поперечно сшитого после полимеризации. Реакция поперечной сшивки на первой стадии в основном эффективно происходит между атомами углерода (т.е. углерод-углеродная поперечная сшивка), тогда как поперечная сшивка на второй стадии происходит в основном между фрагментами аминов, содержащихся в предварительно полученном аминосодержащим полимере.

[0038] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий две отдельные стадии полимеризации/поперечной сшивки. На первой стадии получают предварительно полученный аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г, и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10. На второй стадии проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации. Полученный аминосодержащий полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет более низкую емкость связывания конкурентных анионов (например, фосфата, цитрата и/или таурохолата) в соответствующем исследовании (например, SIB или SOB) по сравнению с емкостью связывания конкурентных анионов (например, фосфата, цитрата и/или таурохолата) предварительно полученным полимером, определенной в том же соответствующем исследовании (например, SIB или SOB). В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 3 до 8. В одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 4 до 6.

[0039] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий две отдельные стадии поперечной сшивки. На первой стадии поперечной сшивки получают предварительно полученный аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г, и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10 и средний размер частиц, составляющий по меньшей мере 80 микрон. Предварительно полученный аминосодержащий полимер (по меньшей мере частично) депротонируют с использованием основания и на второй стадии проводят поперечную сшивку депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации. В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 3 до 8. В одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 4 до 6.

[0040] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий две отдельные стадии полимеризации/поперечной сшивки. На первой стадии получают предварительно полученный аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г, и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10. Предварительно полученный аминосодержащий полимер (по меньшей мере частично) депротонируют с использованием основания и приводят в контакт с агентом, обеспечивающим набухание, для набухания депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера. На второй стадии проводят поперечную сшивку набухшего депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации. В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 3 до 8. В одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет коэффициент набухания в диапазоне от 4 до 6.

[0041] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, например, можно получать, как описано в параграфах [0035], [0036], [0037], [0038], [0039] или [0040].

[0042] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г. В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4,5, 5, 5,5 или даже по меньшей мере 6 ммоль/г.

[0043] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,5:1, 3:1, 3,5:1 или даже 4:1, соответственно.

[0044] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 1 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 0,4 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 1,5 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 0,6 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В другом из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2,0 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 0,8 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2,5 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 1,0 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 3,0 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 1,3 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 3,5 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 1,5 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4,0 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 1,7 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4,5 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 1,9 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 5,0 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 2,1 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно. В каждом из приведенных выше вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер может иметь отношение емкости связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5 или даже по меньшей мере 4, соответственно.

[0045] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно, и коэффициент набухания менее 5. Например, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер может иметь отношение емкости связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5 или даже по меньшей мере 4, соответственно, и коэффициент набухания менее 5, менее 4, менее 3, менее 2, менее 1,5 или даже менее 1.

[0046] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 30% от количества изначально связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA») (т.е. связанных во время стадии связывания в ИЖС). В одном из указанных вариантов реализации содержание хлоридов, удерживаемых поперечно-сшитым аминосодержащим полимером, составляет по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от изначального количества связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ.

[0047] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»). В одном из указанных вариантов реализации количество хлоридов, удерживаемых поперечно-сшитым аминосодержащим полимером, составляет по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ ("GICTA").

[0048] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»), и количество хлоридов, удерживаемых на конечном этапе GICTA, составляет по меньшей мере 30% от количества изначально связанных хлоридов при определении в GICTA (т.е. связанных во время стадии связывания в ИЖС). В одном из указанных вариантов реализации содержание хлоридов, удерживаемых поперечно-сшитым аминосодержащим полимером, составляет по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от изначального количества связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ, и количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»).

[0049] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8 ммоль/г. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13 или даже по меньшей мере 14 ммоль/г.

[0050] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, для которого емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС») составляет по меньшей мере 50% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»). В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), которая составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»).

[0051] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8 ммоль/г, где емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС») составляет по меньшей мере 50% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»). В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13 или даже по меньшей мере 14 ммоль/г, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), которая составляет по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»).

[0052] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5 ммоль хлоридов/г полимера. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера.

[0053] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 2-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 0,5 ммоль хлорида/г полимера, и в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5 ммоль хлоридов/г полимера. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 2-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5 или даже по меньшей мере 3 ммоль хлоридов/г полимера, и в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера.

[0054] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов после 4 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера. В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов после 4 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5 или даже по меньшей мере 4 ммоль хлоридов/г полимера.

[0055] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов после 4 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов после 24 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера. В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов после 4 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5 или даже по меньшей мере 4 ммоль хлоридов/г полимера, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов после 24 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5 или даже по меньшей мере 4 ммоль хлоридов/г полимера.

[0056] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 5,5 ммоль хлоридов/г полимера. В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 6 ммоль хлоридов/г полимера.

[0057] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, такой как описано в любом из параграфов [0038] - [0056], где поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет pKa, составляющую по меньшей мере 6 (в равновесии, при измерении в 100 мМ NaCl). В одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет pKa, составляющую по меньшей мере 6,5, по меньшей мере 7 или даже по меньшей мере 7,5 (в равновесии, при измерении в 100 мМ NaCl).

[0058] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1 часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г.

[0059] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов в том же буфере, составляющую менее 2 ммоль/г.

[0060] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1 часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере (i) 2 ммоль/г, (ii) 2,5 ммоль/г или (iii) 3 ммоль/г.

[0061] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) отношение связывания хлоридных к фосфатным ионам в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно.

[0062] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов после одного часа выдерживания в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере (а) 8 ммоль/г, (b) 10 ммоль/г, (c) 12 ммоль/г или (d) 14 ммоль/г.

[0063] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов после одного часа выдерживания в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере X% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после 24 часов выдерживания в искусственном желудочном соке, где X% составляет по меньшей мере (i) 50%, (ii) 60%, (iii) 70%, (iv) 80% или даже (v) 90%.

[0064] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) селективность к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB»), и (ii) емкость связывания хлоридов после 24 часов выдерживания в SOB, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г.

[0065] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий селективность к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB») через (i) 1 час, (ii) 4 часа, (iii) 12 часов, (iv) 18 часов, (v) 24 часа, (vi) 30 часов, (vii) 36 часов или даже (viii) 48 часов.

[0066] Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при измерении в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB») через (i) 1 час, (ii) 2 часа, (iii) 3 часа, (iv) 4 часа и/или (v) более чем через 4 часа.

Другие объекты и отличительные признаки частично будут очевидными, а частично будут указаны ниже.

Краткое описание чертежей

На фиг.1А-1С приведена схема, на которой изображен механизм действия полимера при прохождении через желудочно-кишечный тракт индивидуума при пероральном приеме внутрь/в желудке (фиг.1A), в верхнем отделе ЖК тракта (фиг.1B) и в нижнем отделе ЖК тракта/толстой кишке (фиг.1C).

На фиг.2 приведен график равновесного связывания хлорида (например, 019067-А2) при различном уровне рН, что более подробно описано в примерах.

На фиг.3 приведена серия фотографий дисперсных аминосодержащих полимеров, на которых отсутствует агрегация при проведении взаимодействий на 2 стадии в дисперсии в растворителе, и сравнение с образованием агрегатов при проведении взаимодействия на стадии 2 без использования дисперсии, что более подробно описано в примерах.

На фиг.4 приведен график зависимости набухания предварительно полученного аминосодержащего полимера от количества агента поперечной сшивки, применяемого на первой стадии полимеризации/поперечной сшивки согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения.

Сокращения и определения

Следующие определения и способы приведены для лучшего определения настоящего изобретения и в качестве руководства для специалистов в данной области техники по реализации настоящего изобретения. Если не указано иное, термины следует понимать в соответствии со значениями, обычно используемыми специалистами в данной области техники.

Термин «емкость абсорбции» при использовании в настоящем описании в отношении полимера и агента, обеспечивающего набухание, (или в случае смеси агентов, обеспечивающих набухание, к смеси агентов, обеспечивающих набухание) представляет собой количество агента, обеспечивающего набухание (или указанной смеси), абсорбируемых в течение по меньшей мере 16 часов при комнатной температуре данным количеством сухого полимера (например, в виде сухих зерен), размещенного внутри избыточного количества агента, обеспечивающего набухание (или указанной смеси).

Термин «акриламид» обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-C(O)NR-*, где * обозначает место присоединения фрагмента к остатку молекулы, и R представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

Термин «акриловый» обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-C(O)O-*, где * обозначает место присоединения фрагмента к остатку молекулы.

[0067] Термин «алициклический», «алицикло» или «алициклильный» обозначает насыщенную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и включает циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.

[0068] Термин «алифатический» обозначает насыщенные и неароматические ненасыщенные гидрокарбильные фрагменты, содержащие, например, от одного до примерно двадцати атомов углерода, или в конкретных вариантах реализации от одного до примерно двенадцати атомов углерода, от одного до примерно десяти атомов углерода, от одного до примерно восьми атомов углерода или даже от одного до примерно четырех атомов углерода. Алифатические группы включают, например, алкильные фрагменты, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.д. и алкенильные фрагменты со сравнимой длиной цепи.

[0069] Термин «алканол» обозначает алкильный фрагмент, замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой. В некоторых вариантах реализации алканольные группы представляют собой «низшие алканольные» группы, содержащие от одного до шести атомов углерода, один из которых присоединен к атому кислорода. В других вариантах реализации низшие алканольные группы содержат от одного до трех атомов углерода.

[0070] Термин «алкенильная группа» описывает линейные и разветвленные углеродсодержащие радикалы, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Термин «алкенильная группа» может описывать сопряженные и несопряженные углерод-углеродные двойные связи или их комбинации. Алкенильная группа, например, без ограничений может описывать от двух до примерно двадцати атомов углерода или в конкретных вариантах реализации от двух до примерно двенадцати атомов углерода. В определенных вариантах реализации алкенильные группы представляют собой «низшие алкенильные» группы, содержащие от двух до примерно четырех атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, пропенил, аллил, винил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины «алкенильная группа» и «низшая алкенильная группа» описывают группы, имеющие «цис»- или «транс»-ориентацию или в качестве альтернативы «E»- или «Z»-ориентацию.

[0071] Термин «алкильная группа» при использовании по отдельности или совместно с другими терминами, такими как «галогеналкильная группа», «аминоалкильная группа» и «алкиламиногруппа», описывет насыщенные линейные или разветвленные углеродсодержащие радикалы, содержащие, например, от одного до примерно двадцати атомов углерода, или в конкретных вариантах реализации от одного до примерно двенадцати атомов углерода. В других вариантех реализации алкильные группы представляют собой «низшие алкильные» группы, содержащие от одного до примерно шести атомов углерода. Примеры указанных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.д. В более конкретных вариантах реализации низшие алкильне группы содержат от одного до четырех атомов углерода.

[0072] Термин «алкиламиногруппа» относится к аминогруппам, непосредственно присоединенным к остатку молекулы через атом азота аминогруппы, где атом азота алкиламиногруппы замещен одной или двумя алкильными группами. В некоторых вариантах реализации алкиламиногруппы представляют собой «низшие алкиламиногруппы», содержащие от одной до двух алкильных групп, содержащих от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому азота. В других вариантах реализации низшие алкиламиногруппы содержат от одного до трех атомов углерода. Подходящие «алкиламиногруппы» могут представлять собой моно- или диалкиламино, такие как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, пентаметиленамин и т.д.

[0073] Термин «аллил» обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-CH₂-_*, где * обозначает место присоединения фрагмента к остатку молекулы, где присоединение происходит к гетероатому или ароматическому фрагменту.

[0074] Термин «аллиламин» обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу H₂C=CH-CH₂N(X₈)(X₉), где X₈ и X₉ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, или X₈ и X₉, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный алициклический, арильный или гетероциклический фрагмент, каждый из которых имеет определение, приведенное для соответствующего термина, как правило, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце.

[0075] Термин «амин» или «амино» при использовании по отдельности или в составе другой группы представляет собой группу формулы -N(X₈)(X₉), где X₈ и X₉ независимо передставляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, гетероарил или гетероцикло, или X₈ и X₉, взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный алициклический, арильный или гетероциклический фрагмент, каждый из которых имеет определение, приведенное для соответствующего термина, как правило, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце.

[0076] Термин «аминоалкильная группа» описывает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от одного до примерно десяти атомов углерода, каждый из которых может быть замещен одной или более аминогруппами, непосредственно присоединенными к остатку молекулы через атом, отлчиный от атома азота аминогруппы(пп). В некоторых вариантах реализации аминоалкильные группы представляют собой «низшие аминоалкильные» группы, содержащие от одного до шести атомов углерода и одну или более аминогрупп. Примеры указанных групп включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил.

[0077] Термин «ароматическая группа» или «арильная группа» обозначает ароматическую группу, содержащую одно или более колец, где указанные кольца могут быть соединены друг с другом посредством связей или могут быть конденсированными. В конкретных вариантах реализации ароматическая группа содержит одно, два или три кольца. Моноциклические ароматические группы могут содержать от 5 до 10 атомов углерода, как правило, от 5 до 7 атомов углерода и чаще от 5 до 6 атомов углерода в кольце. Обычные полициклические ароматические группы содержат два или три кольца. Полициклические ароматические группы, содержащие два кольца, как правило, содержат от 8 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 8 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры ароматических групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, бифенил, фенантрил, антрил или аценафтил.

[0078] Термин «гранула» используют для описания поперечно-сшитого полимера, который имеет по существу сферическую форму.

[0079] Термин «связывает» при использовании в настоящем описании в отношении полимера и одного или более ионов, т.е. катиона (например, «протон-связывающего» полимера) и аниона, обозначает «ион-связывающий» полимер, и/или ассоциацию с ионом, в общем случае, хотя и необязательно, при помощи ковалентных связей, с прочностью, достаточной для того, чтобы по меньшей мере части ионов оставалась связанной в условиях in vitro или in vivo, при которых полимер используют в течение достаточного времени для удаления иона из раствора или из организма человека.

Термин «агент поперечной сшивки» при использовании по отдельности или в составе других терминов включает гидрокарбильные или замещенные гидрокарбильные, линейные или разветвленные молекулы, способные взаимодействовать с любыми из описанных мономеров или с бесконечной полимерной сеткой, как описано на формуле 1, более одного раза. Реакционноспособные группы в агенте поперечной сшивки могут включать, но не ограничиваются ими, алкилгалогенид, эпоксид, фосген, ангидрид, карбамат, карбонат, изоцианат, тиоизоцианат, сложные эфиры, активированные сложные эфиры, карбоновые кислоты и их производные, сульфонаты и их производные, ацилгалогениды, азиридины, альфа,бета-ненасыщенные карбонилы, кетоны, альдегиды, пентафторарильные группы, винил, аллил, акрилат, метакрилат, акриламид, метакриламид, стиролы, акрилонитрилы и их комбинации. В одном типовом варианте реализации реакционноспособные группы агента поперечной сшивки включают алкилгалогенид, эпоксид, ангидриды, изоцианаты, аллил, винил, акриламид и их комбинации. В одном из указанных вариантов реализации реакционноспособные группы агента поперечной сшивки представляют собой алкилгалогенид, эпоксид или аллил.

Термин «диаллиламин» обозначает аминовый фрагмент, содержащий две аллильные группы.

Термины «сухая гранула» и «сухой полимер» относятся к гранулам или полимерам, содержащим не более 5% по массе отличного от полимера агента, обеспечивающего набухание, или растворителя. Часто агент, обеспечивающий набухание/растворитель представляет собой воду, оставшуюся после очистки. Указанный агент в общем случае удаляют путем лиофилизации или сушки в печи перед хранением или дополнительной поперечной сшивки предварительно полученного аминосодержащего полимера. Количество агента, обеспечивающего набухание/растворителя можно измерять путем нагревания (например, нагревания до 100-200°C) и определения итогового изменения массы. Указанное изменение называют «потерями при сушке» или «ППС».

Термин «простой эфирный» обозначает фрагмент, имеющий атом кислорода, связанный с двумя различными атомами углерода, как изображено на структурной формуле *-H_xC-O-CH_x-*, где * обозначает место присоединения к остатку фрагмента, и x независимо равен 0, 1, 2 или 3.

Термин «гель» используют для описания поперечно-сшитого полимера, имеющего нерегулярную форму.

Термин «анализ прохождения через отделы ЖКТ» или «GICTA» обозначает исследование, где исследуемые полимеры, содержащие свободные аминогруппы, включая севеламер и биксаломер, содержащие свободные аминогруппы, применяемые в качестве контроля, последовательно подвергают воздействию различных буферов, которые имитируют различные условия, которые воздействуют на полимер при его прохождении через ЖК тракт человека. Время инкубации в указанных различных условиях выбирают таким образом, чтобы оно соответствовало примерному времени прохождения полимеров через конкретный отдел ЖК тракта. На первой стадии «GICTA» проводят исследование «искусственного желудочного сока (ИЖС)», где полимеры инкубируют в буфере ИЖС при концентрации полимера 2,5 мг/мл. Состав ИЖС соответствует обычный концентрации ионов в желудке натощак (что описано в множестве источников). Полимеры инкубируют в течение 1 часа при 37°C в пробирках для твердофазной экстракции (ТФЭ), оборудованных фриттами с размером пор 20 микрометров. Пустые пробирки ТФЭ, содержащие буфер ИЖС без полимера, также включают в исследование и проводят обработку при помощи идентичных способов скрининга «GICTA». Удаляют 400 микролитров образца, фильтруют, разбавляют при необходимости и проводят исследование содержания хлоридов путем ионной хроматографии. Для каждого исследуемого полимера связывание хлоридов вычисляют с использованием следующего уравнения.

Емкость связывания, выраженная как ммоль хлоридов/г полимера: где Clнач. соответствует начальной концентрации хлоридов в буфере ИЖС (мМ), Clравн. соответствует равновесной концентрации хлоридов в анализируемых разбавленных фильтратах после обработки исследуемым полимером в течение 1 часа (мМ), 4 представляет собой коэффициент разведения, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Пробирки ТФЭ дополнительно дважды промывают ДИ водой и удаляют избыток жидкости путем приложения отрицательного давления в нижней части пробирки. Затем в пробирки добавляют органический и неорганический буфер, имитирующий условия в тонком кишечнике (SOB), до достижения концентрации полимера 2,5 мг/мл (предполагая отсутствие потерь полимера при отборе надосадочной жидкости для анализа ионной хроматографии на стадии связывания ИЖС). Концентрации возможных конкурентных анионов в буфере SOB соответствуют обычной композиции жидкой среды, присутствующей в тонком кишечнике (что также описано в различных источниках). Полимеры инкубируют в указанном буфере в течение 2 часов при 37°C. Удаляют 400 микролитров образца, фильтруют, разбавляют при необходимости и проводят исследование связывания или высвобождения ионов в указанном буфере путем ионной хроматографии. Для каждого исследуемого полимера и каждого аниона, присутствующего в буфере SOB, связывание вычисляют как ммоль связанного аниона на грамм полимера.

Ионы связанные/высвобожденные (ммоль/г)=

где [ион]_нач. соответствует начальной концентрации иона в буфере SOB (мМ), [ион]_кон. соответствует конечной концентрации данного конкретного иона в анализируемых фильтратах после обработки исследуемым полимером (мМ), и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Затем избыток SOB удаляют путем приложения отрицательного давления в нижней части пробирки и пробирки дополнительно дважды промывают ДИ водой и удаляют избыток жидкости путем приложения отрицательного давления в нижней части пробирки. Затем в пробирки добавляют «удерживающий буфер» до достижения концентрации полимера 2,5 мг/мл (предполагая отсутствие потерь полимера при отборе надосадочной жидкости для анализа ионной хроматографии на стадиях связывания ИЖС и SOB). Удерживающий буфер содержит 50 мМ N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфокислоту (BES), 100 мМ ацетат натрия, 2 мМ фосфат натрия, 3 мМ сульфат натрия, 17 мМ хлорид натрия и 30 мМ бикарбонат натрия, pH доведен до 7. Состав анионов в удерживающем буфере соответствует типовым концентрациям в просвете нижней части толстой кишки (Wrong, O. et al. [1965] Clinical Science 28, 357-375). Пробирки ТФЭ закрывают крышками и герметизируют и инкубируют при 37°C в течение примерно 40 часов, что соответствует типовому времени прохождения через толстый кишечник человека (Metcalf, AM et al. Gastroenterology [1987] 92:40-47). Удаляют 400 микролитров образца, фильтруют, разбавляют при необходимости и проводят исследование содержания анионов, как описано выше для SOB. Для каждого исследуемого полимера связывание или высвобождение ионов для полимера, содержащегося в удерживающей матрице, вычисляют следующим образом.

Ионы связанные/высвобожденные (ммоль/г)=

где [ион]_нач. соответствует начальной концентрации иона в удерживающем буфере (мМ), [ион]_кон. соответствует конечной концентрации данного конкретного иона в анализируемых фильтратах после обработки исследуемым полимером в течение 40 часов (мМ), и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Избыток удерживающей матрицы удаляют путем приложения отрицательного давления в нижней части пробирки ТФЭ. Пробирки дополнительно дважды промывают ДИ водой и удаляют избыток жидкости путем приложения отрицательного давления в нижней части пробирки. Ионы, которые остаются связанными с полимерами, элюируют путем добавления 0,2 М NaOH в пробирки ТФЭ до достижения конечной концентрации полимера 2,5 мг/мл (предполагая отсутствие потерь полимера на предыдущих трех стадиях связывания) и инкубируют в течение 16 20 часов при 37°C. Удаляют 600 микролитров образца, фильтруют, разбавляют при необходимости и проводят исследование содержания анионов, как описано выше для SOB. Для каждого исследуемого полимера высвобождение ионов из полимера, содержащегося в удерживающей матрице, вычисляют следующим образом.

Ионы высвобожденные (ммоль/г)=

где [ион]_нач. соответствует начальной концентрации иона в элюирующем растворе (0,2 М NaOH) в мМ, [ион]_кон. соответствует конечной концентрации данного конкретного иона в анализируемых фильтратах после обработки исследуемым полимером в течение 16-20 часов в 0,2 М NaOH (мМ), и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

Термин «галоген» обозначает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин «галогеналкильная группа» описывает группы, где любые один или более алкильных атомов углерода замещены атомами галогенов, такими как определено выше. В частности, описаны моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные группы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильные группы, например, могут содержать атом йода, брома, хлора или фтора в составе группы. Дигалоген- и полигалогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогенов или комбинацию различных галогеновых групп. «Низшая галогеналкильная группа» описывает группы, содержащие 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации низшие галогеналкильные группы содержат от одного до трех атомов углерода. Примеры галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.

Термин «гетероалифатический» описывает цепь, содержащую от 1 до 25 атомов углерода, как правило, от 1 до 12 атомов углерода, чаще от 1 до 10 атомов углерода, и чаще всего от 1 до 8 атомов углерода, и в некоторых вариантах реализации от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной (но не ароматической), содержащую один или более гетероатомов, таких как галоген, кислород, азот, сера, фосфор или бор. Гетероатом может представлять собой часть побочной (или боковой) группы, присоединенной к цепи атомов (например, -CH(OH)-, -CH(NH₂)-, где атом углерода является членом цепи атомов), или может представлять собой один из атомов цепи (например, -ROR- или -RNHR-, где каждый R представляет собой алифатическую группу). Гетероалифатический описывает гетероалкил и гетероцикло, но не описывает гетероарил.

Термин «гетероалкил» описывает полностью насыщенный гетероалифатический фрагмент.

Термин «гетероарил» обозначает моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, если не указано иное, где один или более (в одном из вариантов реализации один, два или три) атомов в кольце представляют собой гетероатом, выбранный из N, O или S, и остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Иллюстративные примеры включают, но не ограничиваются ими, пирролил, тиенил, тиазолил, имидазолил, фуранил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил и т.д. В настоящем описании по определению термины «гетероарил» и «арил» являются взаимоисключающими. «Гетероарилен» обозначает двухвалентный гетероарильный радикал.

Термин «гетероатом» обозначает атом, отличный от углерода и водорода. Как правило, но не исключительно, гетероатомы выбраны из группы, состоящей из атомов галогена, серы, фосфора, азота, бора и кислорода. Группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы.

Термин «гетероцикло», «гетероциклический» или «гетероциклил» обозначает насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую от 4 до 8 атомов в кольце, в которой один или два атома в кольце представляют собой гетероатом, такой как N, O, B, P и S(O)_n, где n представляет собой целое число от 0 до 2, и оставшиеся атомы в кольце представляют собой углерод. Кроме того, один или два атома углерода в гетероциклильном кольце могут быть необязательно заменены на группу -C(O)-. Более конкретно термин «гетероциклил» включает, но не ограничивается ими, пирролидино, пиперидино, гомопиперидино, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, морфолино, пиперазино, тетрагидропиранил, тиоморфолино и т.д. Если гетероциклильное кольцо является ненасыщенным, то оно может содержать одну или две двойные связи в кольце при условии, что указанное кольцо не является ароматическим. Если гетероциклильная группа содержит по меньшей мере один атом азота, ее также называют в настоящем описании гетероциклоамино, и она представляет собой подмножество гетероциклильных групп.

Термин «углеводородная группа» или «гидрокарбильная группа» обозначает цепь, содержащую от 1 до 25 атомов углерода, как правило, от 1 до 12 атомов углерода, чаще от 1 до 10 атомов углерода и чаще всего от 1 до 8 атомов углерода. Углеводородные группы могут иметь линейную или разветвленную структуру цепи. Обычные углеводородные группы содержат одно или два места разветвления, как правило, одно место разветвления. Как правило, углеводородные группы являются насыщенными. Ненасыщенные углеводородные группы могут содержать одну или более двойных связей, одну или более тройных связей или их комбинации. Обычные ненасыщенные углеводородные группы содержат одну или две двойные связи или одну тройную связь; чаще обычные ненасыщенные углеводородные группы содержат одну двойную связь.

«Инициатор» представляет собой термин, который используют для описания реагента, инициирующего полимеризацию.

Термин «молекулярная масса на атом азота» или «MW/N» представляет собой вычисленную молекулярную массу полимера на атом азота. Указанный термин представляет собой среднюю молекулярную массу фрагмента, содержащего одну функциональную аминогруппу, в поперечно-сшитом полимере. Ее вычисляют путем деления массы образца полимера на число молей атомов азота, присутствующих в образце. «MW/N» имеет значение, обратное теоретической емкости, и вычисления проводят на основании отношения количеств вводимых материалов, предполагая полноту взаимодействия агента поперечной сшивки и мономера. Чем ниже молекулярная масса на атом азота, тем выше теоретическая емкость поперечно-сшитого полимера.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство не обязательно должно иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда их нет. Например, «гетероциклильная группа, необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкил не обязательно должен присутствовать, и что описание включает варианты реализации, когда гетероциклильная группа замещена алкильной группой, и варианты реализации, когда гетероциклильная группа не замещена алкилом.

«Фармацевтически приемлемый» при использовании в отношении носителя, разбавителя или вспомогательного вещества обозначает носитель, разбавитель или вспомогательное вещество, соответственно, которые подходят для получения фармацевтической композиции и которые в общем случае являются безопасными, нетоксичными и не являются нежелательными по биологическим или иным причинам для ветеринарного применения и/или фармацевтического применения у человека.

Анализ «искусственный желудочный сок» или «ИЖС» описывает исследование для определения общей емкости связывания хлоридов исследуемым полимером с применением определенного буфера, имитирующего состав желудочного сока: Искусственный желудочный сок (ИЖС) содержит 35 мМ NaCl, 63 мМ HCl, pH 1,2. Для проведения исследования готовят препарат испытываемого полимера со свободными аминогруппами с концентрацией 2,5 мг/мл (масса сухого вещества 25 мг) в 10 мл буфера ИЖС. Смесь инкубируют при 37°C ночью в течение ~12-16 часов при перемешивании на смесителе Rotisserie. Если не указан другой период времени, то данные связывания ИЖС или емкости связывания, приведенные в настоящем описании, определены для периода времени с указанной продолжительностью. После инкубации и перемешивания пробирки, содержащие полимер, центрифугируют в течение 2 минут при 500-1000xg для образования осадка исследуемых образцов. Удаляют примерно 750 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют с использованием соответствующего фильтра, например, шприц-фильтра с размером пор 0,45 микрометра или 800 микролитрового 96-луночного стеклянного фильтр-планшета с размером пор 1 микрометр, установленного поверх 96-луночного 2 мл планшета для сбора фильтрата. При помощи указанной последней схемы для анализа можно подготавливать несколько образцов, исследуемых в буфере ИЖС, включая стандартные контроли севеламера, содержащего свободные аминогруппы, биксаломера, содержащего свободные аминогруппы, и контрольную пробирку, содержащую пустой буфер, которую обрабатывают на всех стадиях исследования. После размещения образцов в фильтр-планшете и установки планшета для сбора фильтратов снизу от фильтр-планшета, установку центрифугируют при 1000xg в течение 1 минуты для фильтрования образцов. В случае небольших выборок образцов вместо фильтр-планшета можно применять шприц-фильтр для выделения ~2-4 мл фильтрата в 15 мл контейнер. После фильтрования соответствующие фильтраты разбавляют 4Х водой и измеряют содержание хлоридов в фильтрате путем ионной хроматографии (ИХ). Способ ИХ (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает использование колонки AS11 и подвижной фазы 15 мМ KOH, объем пробы составляет 5 микролитров, цикл 3 минуты, объем промывки/промывочный объем 1000 микролитров, и расход 1,25 мл/мин. Для определения количества хлоридов, связанных с полимером, проводят следующие вычисления

.

Емкость связывания, выраженная как ммоль хлоридов/г полимера: где Clнач. соответствует начальной концентрации хлоридов в буфере ИЖС, Clравн. соответствует равновесной концентрации хлоридов в анализируемых разбавленных фильтратах после обработки исследуемым полимером, 4 представляет собой коэффициент разведения, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

«Неорганический буфер, имитирующий условия в тонком кишечнике» или «SIB» представляет собой анализ для определения емкости связывания хлоридов и фосфатов исследуемыми полимерами со свободными аминогруппами в селективном исследовании специфического конкурентного буфера (SIB). Емкость связывания хлоридов и фосфатов исследуемыми полимерами со свободными аминогруппами, а также емкость связывания хлоридов и фосфатов контрольными полимерами севеламером и биксоламером со свободными аминогруппами определяли при помощи следующего селективного исследования специфического конкурентного буфера (SIB): Буфер, применяемый в исследовании SIB, содержит 36 мМ NaCl, 20 мМ NaH₂PO₄, 50 мМ 2-(N-морфолино)-этансульфокислоту (MES), pH доведен до 5,5. Буфер SIB имеет концентрации хлоридов, фосфатов и показатель рН, соответствующие тем, что присутствуют в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах желудочно-кишечного тракта человека (Stevens T, Conwell DL, Zuccaro G, Van Lente F, Khandwala F, Purich E, et al. Electrolyte composition of endoscopically collected duodenal drainage fluid after synthetic porcine secretin stimulation in healthy subjects. Gastrointestinal endoscopy. 2004; 60(3):351-5, Fordtran J, Locklear T. Ionic constituents and osmolality of gastric and small-intestinal fluids after eating. Digest Dis Sci. 1966; 11(7):503-21) и является эффективным для измерения селективности связывания полимером хлоридов по сравнению со связыванием фосфатов. Для проведения исследования готовят препарат испытываемого полимера со свободными аминогруппами с концентрацией 2,5 мг/мл (масса сухого вещества 25 мг) в 10 мл буфера SIB. Смесь инкубируют при 37°C в течение 1 часа при перемешивании на смесителе Rotisserie. Если не указан другой период времени, то данные связывания SIB или емкости связывания, приведенные в настоящем описании, определены для периода времени с указанной продолжительностью. После инкубации и перемешивания пробирки, содержащие полимер, центрифугируют в течение 2 минут при 1000xg для образования осадка исследуемых образцов. Удаляют 750 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют с использованием 800 микролитрового 96-луночного стеклянного фильтр-планшета с размером пор 1 микрометр, установленного поверх 96-луночного 2 мл планшета для сбора фильтратов; при помощи указанной схемы для анализа можно подготавливать несколько образцов, исследуемых в буфере SIB, включая стандартные контроли севеламера со свободными аминогруппами, биксаломера со свободными аминогруппами и контрольную пробирку, содержащую пустой буфер, которую обрабатывают на всех стадиях исследования. После размещения образцов в фильтр-планшете и установки планшета для сбора фильтратов снизу от фильтр-планшета, установку центрифугируют при 1000xg в течение 1 минуты для фильтрования образцов. В случае небольших выборок образцов вместо фильтр-планшета можно применять шприц-фильтр (0,45 микрометра) для выделения ~2-4 мл фильтрата в 15 мл пробирку. После фильтрования в планшет для сбора фильтратов соответствующие фильтраты разбавляют, после чего измеряют содержание хлоридов или фосфатов. Для измерения содержания хлоридов и фосфатов анализируемые фильтраты разбавляют 4Х водой. Содержание хлоридов и фосфатов в фильтрате измеряют путем ионной хроматографии (ИХ). Способ ИХ (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает использование колонки AS24A и подвижной фазы 45 мМ KOH, объем пробы составляет 5 микролитров, цикл примерно 10 минут, объем промывки/промывочный объем 1000 микролитров, и расход 0,3 мл/мин. Для определения количества хлоридов, связанных с полимером, проводят следующие вычисления

Емкость связывания, выраженная как ммоль хлоридов/г полимера=

где Cl_нач. соответствует начальной концентрации хлоридов в буфере SIB, Cl_кон. соответствует конечной концентрации хлоридов в анализируемых разбавленных фильтратах после обработки исследуемым полимером, 4 представляет собой коэффициент разведения, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл. Для определения количества фосфатов, связанных с полимером, проводят следующие вычисления:

Емкость связывания, выраженная как ммоль фосфатов/г полимера=

где P_нач. соответствует начальной концентрации фосфатов в буфере SIB, P_кон. соответствует конечной концентрации фосфатов в анализируемых разбавленных фильтратах после обработки исследуемым полимером, 4 представляет собой коэффициент разведения, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

«Органо-неорганический буфер, имитирующий условия в тонком кишечнике» или «SOB» представляет собой анализ для определения емкости связывания хлоридов в присутствии специфических органических и неорганических конкурентных веществ, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Емкость связывания хлоридов, а также емкость связывания других анионов исследуемыми полимерами со свободными аминогруппами и контрольными полимерами севеламером и биксоламером со свободными аминогруппами определяли в присутствии специфических органических конкурентных веществ, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте, следующим образом: Для имитации условий просвета ЖКТ используют скрининг SOB для определения емкости связывания хлоридов полимерами со свободными аминогруппами при воздействии хлорида в присутствии других возможных конкурентных анионов, таких как анионы желчной кислоты, жирных кислот, фосфат, ацетат и цитрат. Исследуемый буфер, применяемый в исследовании SOB, содержит 50 мМ 2-(N-морфолино)этансульфокислоту (MES), 50 мМ ацетат натрия, 36 мМ хлорид натрия, 7 мМ фосфат натрия, 1,5 мМ цитрат натрия, 30 мМ олеиновую кислоту и 5 мМ таурохолат натрия, pH доведен до 6,2. Концентрации возможных конкурентных анионов соответствуют типовым концентрациям в просвете желудочно-кишечного тракта, присутствующим в различных участках ЖК тракта, и рН представляет собой среднее значение, охватывающее значения рН в двенадцатиперстной кишке и толстом кишечнике. Концентрация применяемых хлоридов соответствует концентрации, применяемой в скрининге SIB. Для проведения исследования испытываемый полимер со свободными аминогруппами взвешивают в 16×100 мм стеклянной пробирке с завинчивающейся крышкой, непроницаемой для жидкостей. В исследуемую пробирку добавляют соответствующее количество буфера SOB до достижения конечной концентрации полимера 2,5 мг/мл. Смесь инкубируют при 37°C в течение 2 часов (если не указано другое время) при перемешивании на смесителе Rotisserie. Если не указан другой период времени, то данные связывания SOB или емкости связывания, приведенные в настоящем описании, определены для периода времени с указанной продолжительностью. После инкубации и смешения удаляют 600 микролитров надосадочной жидкости и фильтруют с использованием 96-луночного стеклянного фильтр-планшета. После размещения образцов в фильтр-планшете и установки планшета для сбора фильтратов снизу от фильтр-планшета, установку центрифугируют при 1000xg в течение 1 минуты для фильтрования образцов. В случае небольших выборок образцов вместо фильтр-планшета можно применять шприц-фильтр для выделения ~2-4 мл фильтрата в 15 мл пробирку. После фильтрования в планшет для сбора фильтратов соответствующие фильтраты надлежащим образом разбавляют, после чего измеряют содержание анионов. Способ ИХ (например, Dionex ICS-2100, Thermo Scientific) включает использование колонки AS24A и подвижной фазы KOH с градиентом от 20 мМ до 100 мМ, объем пробы составляет 5 микролитров, цикл примерно 30 минут, объем промывки/промывочный объем 1000 микролитров, и расход 0,3 мл/мин. Указанный способ подходит для количественной оценки хлоридов, фосфатов и таурохолатов.Также можно использовать другие подходящие способы.Для определения количества ионов, связанных с полимером, проводят следующие вычисления

Емкость связывания, выраженная как ммоль ионов/г полимера=

где [ион]_нач. соответствует начальной концентрации иона в буфере SOB, [ион]_кон. соответствует конечной концентрации данного конкретного иона в анализируемых фильтратах после обработки исследуемым полимером, коэффициент разведения представляет собой коэффициент разведения, и 2,5 представляет собой концентрацию полимера в мг/мл.

Термин «замещенный гидрокарбил», «замещенный алкил», «замещенный алкенил», «замещенный арил», «замещенный гетероцикло» или «замещенный гетероарил» при использовании в настоящем описании обозначает гидрокарбильный, алкильный, алкенильный, арильный, гетероциклический или гетероарильный фрагметы, которые замещены по меньшей мере одним атомом, отличным от углерода и водорода, включая фрагменты, в которым атом углерода в цепи замещен на гетероатом, такой как атом азота, кислорода, кремния, фосфора, бора, серы или галогена. Указанные заместители включают галоген, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилокси, гидрокси, кето, ацил, ацилокси, нитро, амино, амидо, нитро, циано, тиол, кетали, ацетали, сложные эфиры и простые эфиры.

«Коэффициент набухания» или просто «набухание» описывает количество воды, поглощаемой данным количеством полимера, отнесенное к массе аликвоты полимера. Коэффициент набухания выражают как: набухание=(г набухшего полимера - г сухого полимера)/г сухого полимера. Способ, применяемый для определения коэффициента набухания любого данного полимера, включает:

a. Размещение 50-100 мг сухого (содержание воды менее 5 масс.%) полимера в 11 мл герметичной пробирке для исследования (с завинчивающейся крышкой) с известной массой (масса пробирки=Масса А).

b. Добавление в пробирку, содержащую полимер, деионизованной воды (10 мл). Пробирку закрывают и вращают в течение 16 часов (в течение ночи) при комнатной температуре. После инкубации пробирку центрифугируют при 3000xg в течение 3 минут и осторожно удаляют надосадочную жидкость путем вакуумного откачивания. Для полимеров, образующих очень рыхлые осадки, проводят еще одну стадию центрифугирования.

c. Измерение после стадии (b) массы набухшего полимера с пробиркой (Масса B).

d. Замораживание при -40°C в течение 30 минут. Лиофилизацию в течение 48 ч. Взвешивание высушенного полимера и пробирки для исследования (отмечают как Масса С).

e. Вычисление количества воды в г, поглощенной на г полимера, определенного как: [(Масса B-Масса A)-(Масса C- Масса A)]/(Масса C- Масса A).

«Целевой ион» представляет собой ион, с которым связывается полимер, и, как правило, относится к основным ионам, связываемым полимером, или к ионам, связывание которых с полимером предположительно обеспечивает терапевтическое действие полимера (например, связывание протонов и хлоридов, которое приводит к фактическому удалению HCl).

Термин «теоретическая емкость» представляет собой вычисленное ожидаемое связывание хлороводородной кислоты в исследовании «ИЖС», выраженное в ммоль/г. Значение теоретической емкости определяют на основании предположения о том, что 100% аминов в мономере(-ах) и агенте(-ах) поперечной сшивки встраиваются в поперечно-сшитый полимер в соответствии с вводимыми количествами. Теоретическая емкость, таким образом, равна концентрации функциональных аминогрупп в полимере (ммоль/г). Для определения теоретической емкости делается предположение о том, что каждый амин доступен для связывания соответствующих анионов и катионов без поправки на тип образующегося амина (например, из указанного значения не вычитается емкость четвертичных аминов, которые недоступны для связывания протонов).

«Терапевтически эффективное количество» обозначает количество поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, связывающего протоны, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для излечения заболевания. Количество, соответствующее «терапевтически эффективному количеству», может быть различным в зависимости от полимера, тяжести заболевания и возраста, массы тела и т.д. млекопитающего, подвергающегося лечению.

«Лечение» или «способ лечения» заболевания включает (i) подавление заболевания, т.е. блокировку или снижение развития заболевания или его клинических симптомов; или (ii) ослабление заболевания, т.е. обращение вспять заболевания или его клинических симптомов. Подавление заболевания, например, включает профилактику.

Термин «триаллиламин» обозначает аминовый фрагмент, содержащий три аллильные группы.

Термин «винил» обозначает фрагмент, имеющий структурную формулу R_xH_yC=CH-*, где * обозначает место присоединения фрагмента к остатку молекулы, где присоединение происходит к гетероатому или арилу, X и Y независимо равны 0, 1 или 2, и X+Y=2, и R представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

Термин «массовое содержание агента поперечной сшивки в процентах» представляет собой вычисленное процентное содержание по массе образца полимера, полученного после обработки агентом поперечной сшивки. Массовое содержание агента поперечной сшивки в процентах вычисляют с использованием значений количества агентов, вступающих в полимеризацию, и предположения о полной конверсии мономера и агента(-ов) поперечной сшивки. Масса, обеспечиваемая агентом поперечной сшивки, равна ожидаемому увеличению молекулярной массы бесконечной полимерной сетки после взаимодействия (например,1,3-дихлорпропан имеет массу 113 а.е.м., но только 42 а.е.м. встраиваются в полимерную сетку после поперечной сшивки с ДХП, так как атомы хлора, представляющие собой уходящие группы, не встраиваются в полимерную сетку).

При описании элементов в настоящем изобретении или его предпочтительном(-ых) варианте(-ах) реализации формы единственного числа приведены для обозначения одного или более элементов. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» являются включительными и не исключительными (т.е. помимо указанных элементов могут присутствовать и другие элементы).

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ

Как отмечалось выше, среди различных аспектов настоящего изобретения можно отметить способы лечения с применением композиций, содержащих неабсорбированный поперечно-сшитый полимер, содержащий свободные аминовые фрагменты. В одном из вариантов реализации поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры обладают способностью удалять клинически значимые количества протонов и хлоридных ионов из желудочно-кишечного тракта животного, включая, например, человека, при введении терапевтически эффективного количества (т.е. эффективной дозы) поперечно-сшитого аминосодержащего полимера для достижения терапевтического или профилактического благоприятного действия.

Терапевтически эффективная доза поперечно-сшитых аминосодержащих полимеров, описанных в настоящей заявке, зависит по меньшей мере отчасти от заболевания, подвергающегося лечению, емкости поперечно-сшитого полимера со свободными аминогруппами и предполагаемого эффекта. В одном из вариантов реализации дневная доза поперечно-сшитого полимера со свободными аминогруппами является достаточной для сдерживания снижения уровня бикарбонатов в сыворотке в течение продолжительного периода времени. В другом варианте реализации дневная доза поперечно-сшитого полимера со свободными аминогруппами является достаточной для поддержания уровня бикарбонатов в сыворотке в течение продолжительного периода времени. В другом варианте реализации дневная доза поперечно-сшитого полимера со свободными аминогруппами является достаточной для повышения уровня бикарбонатов в сыворотке в течение продолжительного периода времени. Например, в одном из вариантов реализации дневная доза является достаточной для достижения или поддержания уровня бикарбонатов в сыворотке, составляющего по меньшей мере примерно 20 мЭкв./л, в течение продолжительного периода времени. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации дневная доза является достаточной для достижения или поддержания уровня бикарбонатов в сыворотке, составляющего по меньшей мере примерно 21 мЭкв./л, в течение продолжительного периода времени. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации дневная доза является достаточной для достижения или поддержания уровня бикарбонатов в сыворотке, составляющего по меньшей мере примерно 22 мЭкв./л, в течение продолжительного периода времени. В другом варианте реализации дневная доза является достаточной для достижения или поддержания уровня бикарбонатов в сыворотке, составляющего по меньшей мере примерно 24 мЭкв./л, в течение продолжительного периода времени. В каждом из приведенных выше вариантов реализации продолжительный период времени представляет собой период продолжительностью по меньшей мере один месяц; например, по меньшей мере два месяца, по меньшей мере три месяца или даже по меньшей мере несколько месяцев.

В общем случае дозировка поперечно-сшитых аминосодержащих полимеров для терапевтического и/или профилактического применения может находиться в диапазоне от примерно 0,5 г/день до примерно 20 г/день. Для более эффективного соблюдения пациентом схемы лечения, в общем случае, доза предпочтительно должна находиться в диапазоне от примерно 1 г/день до примерно 10 г/день. Например, в одном из указанных вариантов реализации доза составляет от примерно 2 г/день до примерно 7 г/день. В качестве дополнительного примера в одном из указанных вариантов реализации доза составляет от примерно 3 г/день до примерно 6 г/день. В качестве дополнительного примера в одном из указанных вариантов реализации доза составляет от примерно 4 г/день до примерно 5 г/день. Необязательно дневную дозу можно вводить в виде отдельной дозы (т.е. один раз в день) или разделять на несколько доз (например, на две, три или более доз) в течение дня. В общем случае поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры для терапевтического и/или профилактического применения можно вводить с фиксированной дневной дозой или с регулируемой дозой с учетом уровня бикарбонатов в сыворотке пациента, нуждающегося в лечении, или других показателей ацидоза. Регулировку можно проводить в начале лечения или по его ходу при необходимости, и уровни исходной и поддерживающей дозировок могут быть различными для различных пациентов в зависимости от тяжести основного заболевания.

Как схематически изображено на фиг.1А-1С, согласно одному из вариантов реализации неабсорбированный полимер со свободными аминогруппами согласно настоящему изобретению перорально вводят внутрь и применяют для лечения метаболического ацидоза (включая применение для увеличения уровня бикарбонатов в сыворотке и нормализации рН крови) у млекопитающего путем связывания HCl в желудочно-кишечном («ЖК») тракте и удаления HCl с калом. Полимер со свободными аминогруппами принимают перорально (фиг.1A) в дозе, способствующей эффективному соблюдению схемы лечения, предназначенной для долгосрочного связывания достаточных количеств HCl для обеспечения клинически значимого увеличения уровня бикарбонатов в сыворотке на 3 мЭкв./л. В желудке (фиг.1B) свободные амины протонируются путем связывания H⁺. Затем за счет наличия положительного заряда полимер становится доступен для связывания Cl^-; за счет контролирования доступности участков связывания при помощи поперечной сшивки и гидрофильных/гидрофобных свойств связывание других более крупных органических анионов (например, ацетата, пропионата, бутирата и т.д., изображенных как X^- и Y^-) происходит в меньшей степени или вообще не происходит. Фактическим эффектом, таким образом, является связывание HCl. В нижнем отделе ЖК тракта/толстой кишке (фиг.1C) Cl^- высвобождается не полностью, и HCl удаляется из организма за счет регулярной кишечной перистальтики и удаления с калом, что приводит к фактическому подщелачиванию сыворотки. Cl^-, связанный указанным образом, не доступен для обмена посредством антипортерной системы Cl^-/HCO₃^-.

В одном из вариантов реализации полимер предназначен для одновременной максимизации эффективности (фактического связывания и выведения HCl) и минимизации побочных эффектов в ЖКТ (за счет разработки частиц с низкой набухаемостью и узким распределением по размерам). Оптимизированное связывание HCl может быть обеспечено за счет точного сбалансирования емкости (количества аминовых участков связывания), селективности (предпочтительного связывания хлоридов по сравнению с другими анионами, в частности органическими анионами, присутствующими в толстой кишке) и удерживания (недопущения высвобождения значительных количеств хлорида в нижних отделах ЖК тракта для предотвращения активности обменника Cl^-/HCO₃^- [антипортер] в толстой кишке и кишечнике; если хлорид не прочно связан с полимером, то обменник Cl/HCO₃^- может опосредовать захват хлоридных ионов из просвета кишечника и их взаимный обмен на бикарбонаты, присутствующие в сыворотке, что, таким образом, эффективно снижает уровень бикарбонатов в сыворотке).

Конкурентные ионы, заменяющие хлорид, обеспечивают фактическое снижение уровня бикарбонатов при помощи следующих механизмов. Во-первых, замещение хлоридов в полимере при нахождении в просвете ЖКТ, в частности в просвете толстой кишки, обеспечивает легкий обмен с бикарбонатом, присутствующим в сыворотке. Толстая кишка содержит обменник анионов (антипортер хлоридов/бикарбонатов), который перемещает хлориды из внутренней стороны за счет обмена на секретируемый бикарбонат. При высвобождении свободных хлоридов из полимера в ЖК тракт будет происходить их обмен с бикарбонатами, которые будут удаляться со стулом, что приводит к снижению общего уровня внеклеточных бикарбонатов (Davis, 1983; DʹAgostino, 1953). Связывание короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) вместо связывания хлоридов полимером может приводить к истощению внеклеточных хранилищ HCO^3-. Короткоцепочечные жирные кислоты являются продуктами метаболизма сложных углеводов бактериями, которые не поддаются катаболизму при нормальных пищеварительных процессах (Chemlarova, 2007). Короткоцепочечные жирные кислоты, которые достигают толстой кишки, поглощаются и распределяются по различным тканям, где общим конечным результатом их метаболизма является выработка H₂O и CO₂, которые превращаются в эквиваленты бикарбоната. Таким образом, связывание КЦЖК полимером для нейтрализации заряда протонов может отрицательно сказываться на общих запасах бикарбонатов и буферной емкости, что делает необходимой разработку отличительных химических и физических признаков в полимере, которые ограничивали бы обмен с КЦЖК. Наконец, связывание фосфатом с полимером также должно быть ограничено, так как фосфат является дополнительным источником буферной емкости в тех случаях, когда аммониогенез и/или секреция ионов водорода нарушены в результате хронической болезни почек.

При каждом связывании протона происходит предпочтительное связывание аниона, так как положительный заряд имеет тенденцию к удалению из организма человека в виде нейтрального полимера. «Связывание» иона представляет собой связывание выше минимального, т.е. составляющее по меньшей мере примерно 0,2 ммоль ионов/г полимера, по меньшей мере примерно 1 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 1,5 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 3 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 5 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 10 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 12 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации, по меньшей мере примерно 13 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации или даже по меньшей мере примерно 14 ммоль ионов/г полимера в некоторых вариантах реализации. В одном из вариантов реализации полимеры характеризуются высокой емкостью связывания протонов и при этом имеют селективность в отношении анионов; селективность к хлоридам обеспечена за счет снижения связывания с конкурентными анионами, включая, но не ограничиваясь ими, фосфаты, цитраты, ацетаты, анионы желчных кислот и жирных кислот. Например, в некоторых вариантах реализации полимеры согласно настоящему изобретению связывают фосфаты с емкостью связывания менее чем примерно 5 ммоль/г, менее чем примерно 4 ммоль/г, менее чем примерно 3 ммоль/г, менее чем примерно 2 ммоль/г или даже менее чем примерно 1 ммоль/г. В некоторых вариантах реализации полимеры согласно настоящему изобретению связывают желчные и жирные кислоты с емкостью связывания менее чем примерно 5 ммоль/г, менее чем примерно 4 ммоль/г, менее чем примерно 3 ммоль/г, менее чем примерно 2 ммоль/г, менее чем примерно 1 ммоль/г в некоторых вариантах реализации, менее чем примерно 0,5 ммоль/г в некоторых вариантах реализации, менее чем примерно 0,3 ммоль/г в некоторых вариантах реализации и менее чем примерно 0,1 ммоль/г в некоторых вариантах реализации.

Эффективность полимера может быть установлена в животных моделях или у добровольцев и пациентов-людей. Кроме того, подходы in vitro, ex vivo и in vivo являются эффективными для оценки связывания HCl. Растворы для связывания in vitro можно применять для измерения емкости связывания протонов, хлоридов и других ионов при различных рН. Экстракты ex vivo, такие как экстракты содержимого просвета желудочно-кишечного тракта, полученного у добровольцев или в животных моделях, можно применять для схожих задач. Селективность связывания и/или удерживания определенных ионов по сравнению с другими ионами также можно продемонстрировать в указанных растворах in vitro и ex vivo. Модели метаболического ацидоза in vivo можно применять для исследования эффективности полимера в отношении нормализации кислотно-основного баланса - например, с использованием 5/6 нефрэктомизированных крыс, которым дают корм, содержащий казеин (как описано в Phisitkul S, Hacker C, Simoni J, Tran RM, Wesson DE. Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors. Kidney international. 2008; 73(2):192-9), или крыс, которым дают аденин (Terai K, K. Mizukami and M. Okada. 2008. Comparison of chronic renal failure rats and modification of the preparation protocol as a hyperphosphatemia model. Nephrol. 13:139-146).

В одном из вариантов реализации полимеры, описанные в настоящем изобретении, наиболее предпочтительно обеспечивают у животного, включая человека, один, два или три раза в день, не превышая дневную дозу, составляющую 5 г или менее в день, для лечения метаболического ацидоза и достижения клинически значимого и продолжительного увеличения уровня бикарбонатов в сыворотке примерно на 3 мЭкв./л при введении указанных дневных доз. Уровень связывания HCl, достигаемый при пероральном введении полимера, определяется емкостью связывания полимера, которая в общем случае находится в диапазоне 5-25 мЭкв. HCl на 1 г полимера. Кроме того, полимер предпочтительно является селективным в отношении аниона, связывание которого происходит для уравновешивания связывания протонов, где хлорид представляет собой предпочтительный анион. Анионы, отличные от хлорида, связываемые для нейтрализации положительного заряда протонов, включают фосфат, анионы короткоцепочечных жирных кислот, длинноцепочечных жирных кислот, желчных кислот или другие органические или неорганические анионы. Связывание указанных анионов, отличных от хлорида, влияет на общие запасы бикарбоната во внутриклеточных и внеклеточных пространствах.

В одном из вариантов реализации механизм действия полимерного агента, связывающего HCl, включает следующие аспекты. В желудке или иных отделах ЖК тракта полимер со свободными аминогруппами протонируется за счет связывания протонов (H⁺). Положительный заряд, возникающий в результате указанного связывания, затем становится доступен для связывания хлоридных анионов. После выхода из желудка полимер последовательно попадает в различные среды ЖК тракта в следующем порядке: двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка и толстая кишка, каждая из которых содержит набор различных органических и неорганических анионов. Физические и химические свойства полимера разработаны таким образом, чтобы контролировать доступность протонированных участков связывания для сбора указанных анионов. Физические барьеры включают поперечную сшивку (предотвращение связывания анионов на основании их размеров) и химические фрагменты (для отталкивания более крупных органических ионов, таких как ацетат, пропионат, бутират или ионы других короткоцепочечных жирных кислот, обычно присутствующих в толстой кишке) и комбинации двух указанных свойств для ограничения связывания фосфатов, желчных кислот и жирных кислот. За счет настройки поперечной сшивки зерен и химической природы аминовых участков связывания может происходить прочное связывание хлоридов, в результате чего обмен на другие анионы и высвобождение в нижних отделах ЖК тракта понижаются или не происходят. Не желая быть связанными теорией, полагают, что за счет наделения полимера, связывающего HCl, указанными свойствами анионы, имеющие более высокий ионный и/или гидратационный радиус по сравнению с хлоридом, удаляются из полимера или связываются в более низких количествах. Например, ионный радиус хлорида в гидратированной или негидратированной форме ниже по сравнению с соответствующими значениями для фосфатного и других анионов, обычно присутствующих в просвете ЖК тракта (Supramolecular Chemistry, Steed, JW (2009) John Wiley and Sons, стр. 226; Kielland, J (1937), J. Am. Chem. Soc. 59:1675-1678). Для селективного связывания мелких ионов в полимерах, как правило, обеспечивают высокую плотность поперечной сшивки для создания предпочтительных доступных участков связывания в полимере. Материалы с высокой плотностью поперечной сшивки, тем не менее, как правило, характеризуются низкими коэффициентами набухания. Коэффициент набухания можно изменять при помощи следующих переменных состава и способов: 1) мольного отношения аминосодержащего мономера (или полимера) к агенту поперечной сшивки, 2) отношения мономер+агент поперечной сшивки к растворителю в реакции поперечной сшивки, 3) заряда сетки полимера (при физиологическом рН и тоничности среды, в которой полимер будут применять), 4) гидрофильного/гидрофобного баланса полимерного остова, и/или 5) последующей поперечной сшивки существующего материала.

В некоторых вариантах реализации теоретическая емкость связывания хлоридов для полимеров согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 1 ммоль/г до примерно 25 ммоль/г. В одном из вариантов реализации теоретическая емкость связывания хлоридов для полимера составляет от примерно 3 ммоль/г до примерно 25 ммоль/г. В другом варианте реализации теоретическая емкость связывания хлоридов для полимера составляет от примерно 6 ммоль/г до примерно 20 ммоль/г. В другом варианте реализации теоретическая емкость связывания хлоридов для полимера составляет от примерно 9 ммоль/г до примерно 17 ммоль/г.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 2 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»). Например, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 2,5 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 3 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 3,5 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 4 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 4,5 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 5 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 5,5 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 6 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В одном типовом варианте реализации каждого из приведенных выше в указанном параграфе вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер может иметь коэффициент набухания не более чем примерно 1,5.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания хлоридных ионов, составляющей по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкостью связывания фосфатных ионов, составляющей менее 2 ммоль/г, в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»). Например, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при выдерживании в течение 1 часа в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при выдерживании в течение 2 часов в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при выдерживании в течение 3 часов в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при выдерживании в течение 4 часов в SIB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет отношение связывания хлоридов к фосфатам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,5:1, соответственно. В одном типовом варианте реализации каждого из приведенных выше в указанном параграфе вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер может иметь коэффициент набухания не более чем примерно 1,5.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), составляющей по меньшей мере 8 ммоль/г. Например, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющей по меньшей мере 10 ммоль/г. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов в ИЖС, составляющей по меньшей мере 12 ммоль/г. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов в ИЖС, составляющей по меньшей мере 14 ммоль/г. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов после выдерживания в течение 1 часа в ИЖС, которая составляет по меньшей мере 50% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после выдерживания в течение 24 часов в ИЖС. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов после выдерживания в течение 1 часа в ИЖС, которая составляет по меньшей мере 60% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после выдерживания в течение 24 часов в ИЖС. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов после выдерживания в течение 1 часа в ИЖС, которая составляет по меньшей мере 70% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после выдерживания в течение 24 часов в ИЖС. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов после выдерживания в течение 1 часа в ИЖС, которая составляет по меньшей мере 80% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после выдерживания в течение 24 часов в ИЖС. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется емкостью связывания протонов и емкостью связывания хлоридов после выдерживания в течение 1 часа в ИЖС, которая составляет по меньшей мере 90% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после выдерживания в течение 24 часов в ИЖС.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB»), или емкостью связывания хлоридов, составляющей по меньшей мере 4 ммоль/г, после выдерживания в течение 24 часов в SOB.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер согласно настоящему изобретению характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 1 часа органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB»). Например, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 4 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 12 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 18 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 24 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 30 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 36 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 42 часов в SOB. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации поперечно-сшитый полимер характеризуется селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами после выдерживания в течение 48 часов в SOB.

В общем случае перекрекстно-сшитый полимер, имеющий характеристики, описанные выше и где-либо еще в настоящей заявке, предпочтительно должен иметь pK_a, составляющую по меньшей мере 6, по меньшей мере 6,5, по меньшей мере 7, по меньшей мере 7,5 или по меньшей мере соответствующую физиологическим ионным состояниям, которые определены верхней границей диапазона рН, наблюдаемого в ЖК тракте (Fallingborg, J Aliment. Pharmacol. Therap [1989] 3:05-613).

В некоторых вариантах реализации молекулярная масса на один атом азота в полимерах согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 40 до примерно 1000 дальтон. В одном из вариантов реализации молекулярная масса на один атом азота в полимере составляет от примерно 40 до примерно 500 дальтон. В другом варианте реализации молекулярная масса на один атом азота в полимере составляет от примерно 50 до примерно 170 дальтон. В другом варианте реализации молекулярная масса на один атом азота в полимере составляет от примерно 60 до примерно 110 дальтон.

В некоторых вариантах реализации диапазон содержания агента поперечной сшивки в масс.% составляет от примерно 10 до 90 масс.% от массы поперечно-сшитого аминосодержащего полимера. Например, в некоторых вариантах реализации диапазон содержания агента поперечной сшивки в масс.% составляет от примерно 15 до 90 масс.% от массы поперечно-сшитого аминосодержащего полимера или даже от примерно 25 до 90 масс.% от массы поперечно-сшитого аминосодержащего полимера.

Как отмечалось выше, поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры, имеющие высокую емкость связывания хлоридов и высокую селективность в отношении хлоридов по сравнению с другими конкурентными анионами, такими как фосфаты, можно получать при помощи двухстадийного способа согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения. В общем случае, селективность полимера зависит от плотности поперечной сшивки, и емкость полимера зависит от плотности свободных аминов в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере. Двухстадийный способ, описанный в настоящем описании, эффективно обеспечивает высокую емкость связывания хлоридов и высокую селективность в отношении хлоридов по сравнению с другими конкурентными ионами благодаря тому, что на первой стадии поперечная сшивка происходит в основном по атомам углерода, и на второй стадии поперечная сшивка происходит по атомам азота.

На первой стадии поперечная сшивка предпочтительно представляет собой поперечную сшивку между атомами углерода с сохранением емкости, т.е. с сохранением свободных аминов. На второй стадии для поперечной сшивки расходуются аминогруппы, что позволяет проводить настройку селективности. С учетом целевой высокой емкости отношение C-N предпочтительно оптимизируют для максимизации количества функциональных аминогрупп для связывания HCl, получая при этом сферические полимерные частицы с контролируемым размером для обеспечения отсутствия поглощения и приемлемых вкусовых ощущений и стабильности в условиях ЖКТ. Предпочтительная степень углерод-углеродной поперечной сшивки, обеспечиваемая после первой стадии, является достаточной для того, чтобы полученные гранулы набухали в воде в диапазоне от 4Х до 6Х (т.е. имели коэффициент набухания от 4 до 6).

В общем случае поперечно-сшитые аминосодержащие полимеры могут представлять собой поперечно-сшитые гомополимеры или поперечно-сшитые сополимеры, содержащие свободные аминовые фрагменты. Свободные аминовые фрагменты могут быть отделены, например, повторяющимися линкерными (или промежуточными) звеньями с одинаковой или различной длиной. В некоторых вариантах реализации полимеры содержат повторяющиеся звенья, содержащие аминовый фрагмент, и промежуточное линкерное звено. В других вариантах реализации несколько аминосодержащих повторяющихся звеньев отделены одним или более линкерными звеньями. Кроме того, полифункциональные агенты поперечной сшивки могут содержать функциональные группы, связывающие HCl, например, амины («активные агенты поперечной сшивки»), или могут не содержать функциональные группы, связывающие HCl, такие как («пассивные агенты поперечной сшивки»).

В предпочтительном варианте реализации на первой стадии полимеризации (поперечной сшивки) получают гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера, имеющие целевой размер и емкость связывания хлоридов. Например, в одном из указанных вариантов реализации гранулы имеют емкость связывания хлоридов по меньшей мере 10 ммоль/г в искусственном желудочном соке («ИЖС») и коэффициент набухания в диапазоне от 4 до 6. Образующийся предварительно полученный аминосодержащий полимер затем предпочтительно (по меньшей мере частично) депротонируют с использованием основания и объединяют с непротонирующим агентом, обеспечивающим набухание, для набухания полимера со свободными аминогруппами в отсутствие протонирования функциональных аминогрупп. Кроме того, количество непротонирующего агента, обеспечивающего набухание, выбирают таким образом, чтобы можно было регулировать последующую степень поперечной сшивки для эффективного образования матрицы, которую затем закрепляют на стадии поперечной сшивки, на которой происходит расходование аминов. На второй стадии поперечной сшивки проводят поперечную сшивку набухшего депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с амином, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации.

В общем случае, селективность в отношении хлоридов по сравнению с другими конкурентными ионами, обеспечивается при применении аминосодержащих полимеров с высокой степенью поперечной сшивки. Например, относительно высокую емкость связывания хлоридов можно обеспечивать путем взаимодействия зерен предварительно полученного аминосодержащего полимера с чистым агентом поперечной сшивки в присутствии агента, обеспечивающего набухание (воды). Указанное «недисперсионное» взаимодействие обеспечивает высокую селективность в отношении хлоридов по сравнению с конкурентными ионами в исследованиях SIB и SOB и при этом также способствует образованию агрегированных на макроскопическом (и микроскопическом) уровне полимерных зерен. Соответственно на второй стадии поперечной сшивки можно эффективно применять растворитель (например, гептан) для диспергирования зерен предварительно полученного поперечно-сшитого полимера, чтобы тем самым не допускать взаимодействий между гранулами и вызываемой ими агрегации. Использование слишком большого количества растворителя (диспергирующего агента), тем не менее, может приводить к разбавлению реакционного раствора до такого уровня, при котором получаемые гранулы не имеют достаточной поперечной сшивки, чтобы обеспечивать целевую селективность в отношении хлорида по сравнению с другими конкурентными анионами (см. таблицу 12). За счет применения агента поперечной сшивки, который действует также как растворитель (диспергирующий агент), тем не менее, в реакционную смесь можно вводить достаточное количество растворителя (диспергирующего агента) для недопущения взаимодействий между гранулами и агрегации без разбавления смеси до такого уровня, при котором степень поперечной сшивки с расходованием аминов является недостаточной. Например, для использования диспергирующих свойств растворителя (для недопущения агрегации во время взаимодействия) и поддержания при этом реакционной активности применяли чистые ДХЭ и ДХП, которые, таким образом, решали обе задачи и выступали в качестве растворителя (диспергирующего агента) и агента поперечной сшивки. Интересно отметить, что у ДХЭ были открыты превосходные диспергирующие свойства при применении в качестве растворителя по сравнению со схожими взаимодействиями, которые проводили в ДХП и/или гептане. Кроме того, в тех случаях, когда гранулы сначала диспергировали в ДХЭ, а затем на втором этапе добавляли воду для набухания зерен, агрегацию наблюдали в меньшей степени. Если добавлять воду в предварительно полученный аминосодержащий полимер перед диспергированием зерен в ДХЭ, то агрегация может происходить.

Применение 1,2-дихлорэтана («ДХЭ») в качестве растворителя для поперечной сшивки также приводит к образованию молекул HCl на второй стадии. Указанные молекулы HCl протонируют некоторые свободные аминовые участки и блокируют участки, доступные для взаимодействия в реакции поперечной сшивки, что тем самым ограничивает количество связывающих участков, доступных для поперечной сшивки. Следовательно, применение ДХЭ обеспечивает самоограничивающее воздействие для вторичной поперечной сшивки.

В каждом из приведенных выше вариантов реализации реакционная смесь может содержать большой количественный диапазон агентов поперечной сшивки. Например, в одном из вариантов реализации агент поперечной сшивки можно применять в большом избытке по сравнению с количеством предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционных смесях. Другими словами, в указанных вариантах реализации, агент поперечной сшивки представляет собой растворитель для поперечной сшивки, т.е. представляет собой растворитель для реакционной смеси и агент поперечной сшивки для предварительно полученного аминосодержащего полимера. В указанных вариантах реализации в реакционную смесь можно необязательно добавлять другие растворители, хотя это и не требуется. В качестве альтернативы, предварительно полученный аминосодержащий полимер, агент, обеспечивающий набухание, и агент поперечной сшивки можно диспергировать в растворителе, который смешивается с агентом поперечной сшивки и не смешивается с агентом, обеспечивающим набухание. Например, в некоторых вариантах реализации агент, обеспечивающий набухание, представляет собой полимерный растворитель; в некоторых из указанных вариантов реализации, например, агент, обеспечивающий набухание, может содержать воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан или их комбинацию. В качестве дополнительного примера, если агент, обеспечивающий набухание, содержит полярный растворитель, то система растворителей реакционной смеси, как правило, содержит неполярный растворитель, такой как пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, диэтиловый эфир, дихлорметан, дихлорэтан, дихлорпропан, дихлорбутан или их комбинация. В определенных вариантах реализации агент поперечной сшивки и растворитель могут быть одинаковыми; т.е. растворитель представляет собой растворитель для поперечной сшивки, такой как 1,2-дихлорэтан, 1,3-дихлорпропан, 1,4-дихлорбутан или их комбинация.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер диспергируют в реакционной смеси, содержащей агент поперечной сшивки, агент, обеспечивающий набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера, и (диспергирующий) растворитель. В одном из указанных вариантов реализации, например, отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 2:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 3:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 4:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 5:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 7,5:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение (диспергирующего) растворителя к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 10:1 (миллилитры растворителя: граммы предварительно полученного аминосодержащего полимера). В каждом из вышеуказанных вариантов реализации (диспергирующий) растворитель может содержать комбинацию инертного растворителя (по отношению к предварительно полученному аминосодержащему полимеру), такого как один из указанных выше неполярных растворителей, и растворителя для поперечной сшивки, или (диспергирующий) растворитель может содержать исключительно растворитель для поперечной сшивки (например, ДХЭ или ДХП).

Следует отметить, что при использовании растворителя для поперечной сшивки (например, для взаимодействия в виде дисперсии в ДХЭ) существует большой избыток агента поперечной сшивки независимо от того, какое количество растворителя для поперечной сшивки (например, ДХЭ) используют для диспергирования зерен (например, оба отношения 1 г:3 мл гранулы:ДХЭ и 1 г:10 мл гранулы:ДХЭ соответствуют большому избытку агента поперечной сшивки, основная часть которого не расходуется при взаимодействии). Несмотря на это, изменение отношения реакционноспособного агента поперечной сшивки к полимерным гранулам не влияет на относительную степень поперечной сшивки и характеристики при определении в исследованиях SIB и SOB (см. таблицу 6). Вероятно, это связано с тем, что взаимодействие ограничено емкостью полимерных зерен при нейтрализации кислоты, но не количеством агента поперечной сшивки (например, ДХЭ).

Для более эффективного взаимодействия с ДХЭ или другим агентом поперечной сшивки амины в гранулых предварительно полученного полимера предпочтительно должны иметь свободную электронную пару (нейтральные, депротонированные группы). Так как свободные амины в гранулых предварительно полученного полимера взаимодействуют с агентом поперечной сшивки (например, ДХЭ), то происходит образование HCl, и амины становятся протонированными, что, таким образом, ограничивает взаимодействие. По указанной причине гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера предпочтительно используют в виде свободных аминов на второй стадии поперечной сшивки. Если гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера протонируют после первой стадии углерод-углеродной поперечной сшивки, то поперечная сшивка на второй стадии, при которой расходуются амины, будет ограничена, что, таким образом, снижает желаемую селективность в отношении хлоридов по сравнению с другими конкурентными ионами. Этот факт был подтвержден путем добавления известных количеств HCl к гранулам предварительно полученного аминосодержащего полимера непосредственно перед второй стадией поперечной сшивки с ДХЭ (таблица 7). При добавлении менее чем 3 мол.% HCl (относительно количества аминов в гранулых предварительно полученного аминосодержащего полимера) перед второй стадией поперечной сшивки общая емкость связывания хлоридов (ИЖС) и селективность в отношении хлоридов в SIB и SOB были схожими с гранулами, которые не обрабатывали HCl на второй стадии. При добавлении более чем 5 мол.% HCl (относительно количества аминов в гранулых предварительно полученного аминосодержащего полимера) перед второй стадией поперечной сшивки общая емкость связывания хлоридов (ИЖС) повышалась, и селективность в отношении хлоридов в SIB и SOB снижалась, что указывает на пониженное встраивание агента поперечной сшивки.

Эффективные аспекты применения зерен депротонированного предварительно полученного полимера на второй стадии поперечной сшивки подчеркивают преимущества проведения двух стадий при получении конечного продукта. На первой стадии для получения зерен аминосодержащего полимера все мономеры (например, аллиламин и DAPDA) протонируют для удерживания в водной фазе и предотвращения реакций радикальной передачи цепи, которые в значительной степени ограничивают полимеризацию непротонированного аллиламина (и производных). После образования зерен за счет углерод-углеродной поперечной сшивки их можно депротонировать и проводить дополнительную поперечную сшивку с применением агента поперечной сшивки, способного взаимодействовать с аминами, на второй стадии.

С учетом большого избытка двойного агента поперечной сшивки/растворителя может происходить исключительное встраивание только указанного реагента, что приводит к появлению алкилхлоридных функциональных групп в гранулых поперечно-сшитого полимера, которые являются гидрофобными по природе и могут увеличивать неспецифические взаимодействия с нежелательными растворенными веществами, отличными от HCl, которые по своей природе являются более гидрофобными. Промывка раствором гидроксида аммония превращает алкилхлоридные функциональные группы в алкиламины, которые являются гидрофильными, что тем самым минимизирует неспецифические взаимодействия с нежелательными растворенными веществами. Для подавления исключительного встраивания агента поперечной сшивки/растворителя подходят и другие модификации, обеспечивающие получение более гидрофильных групп по сравнению с алкилхлоридом, таких как -OH.

Любой из разнообразных химических способов полимеризации можно применять на первой стадии взаимодействия при условии, что механизм поперечной сшивки в основном представляет собой углерод-углеродную поперечную сшивку. Таким образом, в одном типовом варианте реализации первая стадия взаимодействия включает радикальную полимеризацию. В указанных реакциях аминовый мономер, как правило, представляет собой монофункциональный винил-, аллил- или акриламид (например, аллиламин), и агенты поперечной сшивки содержат две или более функциональные группы винил-, аллил- или акриламида (например, диаллиламин). Одновременные реакции полимеризации и поперечной сшивки происходят путем радикально инициированной полимеризации смеси моно- и полифункциональных аллиламинов. Получаемая полимерная сетка, таким образом, содержит поперечные сшивки в углеродном остове. При каждой реакции поперечной сшивки образуется углерод-углеродная связь (в противоположность реакциям замещения, при которых в результате поперечной сшивки образуется связь углерод-гетероатом). При одновременной полимеризации и поперечной сшивке функциональные аминогруппы в мономерах не вступают в реакции поперечной сшивки и сохраняются в конечном полимере (т.е. первичные амины остаются первичными, вторичные амины остаются вторичными, и третичные амины остаются третичными).

В тех вариантах реализации, где первая стадия взаимодействия включает радикальную полимеризацию, можно применять широкий диапазон инициаторов, включая катионные и радикальные инициаторы. Некоторые примеры подходящих инициаторов, которые можно применять, включают:свободнорадикальные перокси- и азо-соединения, такие как азодиизобутиронитрил, азодиизовалеронитрил, диметилазодиизобутират, 2,2'-азо-бис(изобутиронитрил), 2,2'-азо-бис(N,N'-диметиленизобутирамидина) дигидрохлорид, 2,2'-азо-бис(2-амидинопропана) дигидрохлорид, 2,2'-азо-бис(N,N'-диметиленизобутирамидин), 1,1'-азо-бис(1-циклогексанкарбонитрил), 4,4'-азо-бис(4-цианопентановая кислота), 2,2'-азо-бис(изобутирамида) дигидрат, 2,2'-азо-бис(2-метилпропан), 2,2'-азо-бис(2-метилбутиронитрил), VAZO 67, цианопентановая кислота, пероксипивалаты, пероксид додецилбензола, пероксид бензоила, ди-трет-бутил-гидропероксид, трет-бутил-перацетат, пероксид ацетила, пероксид дикумила, кумил-гидропероксид, диметил-бис(бутилпероксил)гексан.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1:

где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода. Другими словами, по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, и другие из R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил. В одном из вариантов реализации, например, R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, арил, алифатическую группу, гетероарил или гетероалифатическую группу при условии, тем не менее, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, замещенный гидрокарбил, ненасыщенную алифатическую группу, ненасыщенную гетероалифатическую группу, гетероалкил, гетероциклическую группу, арил или гетероарил при условии, тем не менее, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу, гетероарил или гетероциклическую группу при условии, тем не менее, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алкил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу, гетероарил или гетероциклическую группу при условии, тем не менее, что каждый из R₁, R₂ и R₃ не является водородом. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁ и R₂ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены), взятые вместе, составляют часть кольцевой структуры, то есть мономер, описанный на формуле 1, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин), и R₃ представляет собой водород или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, аллил или аминоалкил.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1, где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, гетероарил, арил, алифатическую группу или гетероалифатическую группу при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой арил или гетероарил. Например, в указанном варианте реализации R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. В качестве дополнительного примера, R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть кольцевой структуры пирролидино, пиррола, пиразолидина, пиразола, имидазолидина, имидазола, пиперидина, пиридина, пиперазина, диазина или триазина. В качестве дополнительного примера, R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть кольцевой структуры пиперидина.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1, где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода. Например, в указанном варианте реализации R₁, R₂ и R₃ могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, аллил, винил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу или гетероциклическую группу при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенное или ненасыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть кольцевой структуры пирролидино, пиррола, пиразолидина, пиразола, имидазолидина, имидазола, пиперидина, пиперазина или диазина. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁ и R₂ в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены, могут составлять часть кольцевой структуры пиперидина. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации амин, соответствующий формуле 1, является ациклическим, по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, алкил, аллил, винил, алициклическую группу, аминоалкил, алканол или гетероциклическую группу при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода.

В некоторых вариантах реализации происходит полимеризация аминосодержащего мономера, и одновременно с этим происходит поперечная сшивка полимера путем полимеризации по реакции замещения на первой стадии взаимодействия. Аминосодержащий реагент (мономер) может вступать во взаимодействие в одновременных реакциях полимеризации и поперечной сшивки более одного раза для полимеризации по реакции замещения. В одном из указанных вариантов реализации аминосодержащий мономер представляет собой линейный амин, содержащий по меньшей мере два реакционноспособных аминовых фрагмента, что позволяет ему участвовать в полимеризации по реакции замещения.В другом варианте реализации аминосодержащий мономер представляет собой разветвленный амин, содержащий по меньшей мере два реакционноспособных аминовых фрагмента, что позволяет ему участвовать в полимеризации по реакции замещения.Агенты поперечной сшивки для одновременной полимеризации по реакции замещения и поперечной сшивки, как правило, содержат по меньшей мере два фрагмента, способных взаимодействовать с амином, таких как алкилхлориды и алкилэпоксиды. Для встраивания в полимер первичные амины взаимодействуют с агентом поперечной сшивки по меньшей мере один раз и потенциально могут вступать во взаимодействие до трех раз, вторичные амины могут вступать во взаимодействие с агентами поперечной сшивки до двух раз, и третичные амины могут взаимодействовать с агентом поперечной сшивки только один раз. В общем случае, тем не менее, образование значительного количества четвертичных атомов азота/аминов является нежелательными, так как четвертичные амины не могут связывать протоны.

Обычные амины, которые можно применять для полимеризации по реакции замещения, описанные в настоящей заявке, включают 1,3-бис[бис(2-аминоэтил)амино]пропан, 3-амино-1-{[2-(бис{2-[бис(3-аминопропил)амино]этил}амино)-этил](3-аминопропил)амино}пропан, 2-[бис(2-аминоэтил)амино]этанамин, трис(3-аминопропил)амин, 1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутан, 1,2-этандиамин, 2-амино-1-(2-аминоэтиламино)этан, 1,2-бис(2-аминоэтиламино)этан, 1,3-пропандиамин, 3,3'-диаминодипропиламин, 2,2-диметил-1,3-пропандиамин, 2-метил-1,3-пропандиамин, N,N'-диметил-1,3-пропандиамин, N-метил-1,3-диаминопропан, 3,3'-диамино-N-метилдипропиламин, 1,3-диаминопентан, 1,2-диамино-2-метилпропан, 2-метил-1,5-диаминопентан, 1,2-диаминопропан, 1,10-диаминодекан, 1,8-диаминооктан, 1,9-диаминононан, 1,7-диаминогептан, 1,6-диаминогексан, 1,5-диаминопентан, гидробромид 3-бромпропиламина, N,2-диметил-1,3-пропандиамин, N-изопропил-1,3-диаминопропан, N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамин, N,N'-бис(3-аминопропил)этилендиамин, тетрагидрохлорид N,N'-бис(3-аминопропил)-1,4-бутандиамина, 1,3-диамино-2-пропанол, N-этилэтилендиамин, 2,2'-диамино-N-метилдиэтиламин, N,N'-диэтилэтилендиамин, N-изопропилэтилендиамин, N-метилэтилендиамин, N,N'-ди-трет-бутилэтилендиамин, N,N'-диизопропилэтилендиамин, N,N'-диметилэтилендиамин, N-бутилэтилендиамин, 2-(2-аминоэтиламино)этанол, 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан, 1,4,7,10-тетраазациклододекан, 1,4,7-триазациклононан, N,N'-бис(2-гидроксиэтил)этилендиамин, пиперазин, бис(гексаметилен)триамин, N-(3-гидроксипропил)этилендиамин, N-(2-аминоэтил)пиперазин, 2-метилпиперазин, гомопиперазин, 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан, 1,4,8,12-тетраазациклопентадекан, 2-(аминометил)пиперидин, 3-(метиламино)пирролидин.

Обычные агенты поперечной сшивки, которые можно применять для полимеризации по реакции замещения и постполимеризационной поперечной сшивки, включают, но не ограничиваются ими, один или более полифункциональных агентов поперечной сшивки, таких как: дигалогеналканы, галогеналкилоксираны, сульфонаты алкилоксирана, ди(галогеналкил)амины, три(галогеналкил)амины, диэпоксиды, триэпоксиды, тетраэпоксиды, бис(галогенметил)бензолы, три(галогенметил)бензолы, тетра(галогенметил)бензолы, эпигалогенгидриды, такие как эпихлоргидрин и эпибромгидрин, поли(эпихлоргидрин), (йодметил)оксиран, глицидил-тозилат, глицидил-3-нитробензолсульфонат, 4-тозилокси-1,2-эпоксибутан, бром-1,2-эпоксибутан, 1,2-дибромэтан, 1,3-дихлорпропан, 1,2-дихлорэтан, 1-бром-2-хлорэтан, 1,3-дибромпропан, бис(2-хлорэтил)амин, трис(2-хлорэтил)амин и бис(2-хлорэтил)метиламин, диэпоксид 1,3-бутадиена, диэпоксид 1,5-гексадиена, простой диглицидиловый эфир, 1,2,7,8-диэпоксиоктан, 1,2,9,10-диэпоксидекан, простой диглицидиловый эфир этиленгликоля, простой диглицидиловый эфир пропиленгликоля, простой диглицидиловый эфир 1,4-бутандиола, простой диглицидиловый эфир 1,2-этандиола, простой диглицидиловый эфир глицерина, простой глицериловый эфир 1,3-диглицидила, N,N-диглицидиланилин, простой диглицидиловый эфир неопентилгликоля, простой диглицидиловый эфир диэтиленгликоля, 1,4-бис(глицидилокси)бензол, простой диглицидиловый эфир резорцинола, простой диглицидиловый эфир 1,6-гександиола, простой диглицидиловый эфир триметилолпропана, простой диглицидиловый эфир 1,4-циклогександиметанола, 1,3-бис(2,3-эпоксипропилокси)-2-(2,3-дигидроксипропилокси)пропан, сложный диглицидиловый эфир 1,2-циклогександикарбоновой кислоты, 2,2'-бис(глицидилокси)-дифенилметан, диглицидиловый эфир бисфенола F, 1,4-бис(2',3'-эпоксипропил)перфтор-н-бутан, 2,6-ди(оксиран-2-илметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидропирроло[3,4-f]изоиндол-1,3,5,7-тетраон, простой диглицидиловый эфир бисфенола A, этил-5-гидрокси-6,8-ди(оксиран-2-илметил)-4-оксо-4-h-хромен-2-карбоксилат, бис[4-(2,3-эпоксипропилтио)фенил]сульфид, 1,3-бис(3-глицидоксипропил)тетраметилдисилоксан, 9,9-бис[4-(глицидилокси)фенил]-фторид, триэпоксиизоцианурат, триглицидиловый эфир глицерина, N,N-диглицидил-4-глицидилоксианилин, сложный (S,S,S)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, сложный (R,R,R)-триглицидиловый эфир изоциануровой кислоты, триглицидил-изоцианурат, простой триглицидиловый эфир триметилолпропана, простой триглицидиловый эфир глицерил-пропоксилата, простой триглицидиловый эфир трифенилолметана, 3,7,14-трис[[3-(эпоксипропокси)пропил]диметилсилилокси]-1,3,5,7,9,11,14-гептациклопентилтрицикло[7,3,3,15,11]гептасилоксан, 4,4'-метилен-бис(N,N-диглицидиланилин), бис(галогенметил)бензол, бис(галогенметил)бифенил и бис(галогенметил)нафталин, диизоцианат толуола, акрилолхлорид, метилакрилат, этилен-бисакриламид, пирометаллический диангидрид, сукцинил-дихлорид, диметилсукцинат, 3-хлор-1-(3-хлорпропиламино)-2-пропанол, 1,2-бис(3-хлорпропиламино)этан, бис(3-хлорпропил)амин, 1,3-дихлор-2-пропанол, 1,3-дихлорпропан, 1-хлор-2,3-эпоксипропан, трис[(2-оксиранил)метил]амин.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 1а, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 1a:

где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил. В одном из вариантов реализации, например, R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, насыщенный гидрокарбил, ненасыщенную алифатическую группу, арил, гетероарил, ненасыщенную гетероалифатическую группу, гетероциклическую группу или гетероалкил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу, гетероарил или гетероциклическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алкил, аллил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу или гетероциклическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены), взятые вместе, составляют часть кольцевой структуры, то есть мономер, описанный на формуле 1a, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, аллил или аминоалкил.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 1b, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 1b, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (необязательно также содержащим аминовые фрагменты):

где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил, R₆ представляет собой алифатическую группу, и R₆₁ и R₆₂ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В одном из вариантов реализации, например, R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, насыщенный гидрокарбил, ненасыщенную алифатическую группу, арил, гетероарил, гетероалкил или ненасыщенную гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу, гетероалифатическую группу, арил или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, аллил, винил, арил, аминоалкил, алканол, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу, гетероарил или гетероциклическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, аминоалкил, алканол, арил, галогеналкил, гидроксиалкил, простую эфирную группу, гетероарил или гетероциклическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ (в комбинации с атомом азота, к которому они присоединены), взятые вместе, составляют часть кольцевой структуры, то есть мономер, описанный на формуле 1a, представляет собой азотсодержащий гетероцикл (например, пиперидин). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, аллил или аминоалкил. В качестве дополнительного примера, в каждом из вариантов реализации, приведенных в указанном параграфе, R₆ может представлять собой метилен, этилен или пропилен, и R₆₁ и R₆₂ могут независимо представлять собой водород, аллил или аминоалкил.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 1с:

где R₇ представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу, и R₈ представляет собой алифатическую группу или гетероалифатическую группу. Например, в одном из указанных вариантов реализации R₇ представляет собой водород, и R₈ представляет собой алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₇ и R₈ независимо представляют собой алифатическую или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации по меньшей мере один из R₇ и R₈ содержит аллильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации по меньшей мере один из R₇ и R₈ содержит аминоалкильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₇ и R₈ содержит аллильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₇ и R₈ содержит аминоалкильный фрагмент. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₇ содержит аллильный фрагмент, и R₈ содержит аминоалкильный фрагмент.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2:

где

m и n независимо представляют собой неотрицательные положительные числа;

R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₁ независимо представляет собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бороновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное число.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу, арил, гетероалифатическую группу или гетероарил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алкил, аллил, винил или аминоалкил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алкил, аллил, винил, -(CH₂)_dNH₂, -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂)]₂, где d и e независимо равны 2-4. В каждом из типовых вариантов реализации, приведенных выше в указанном параграфе, m и z могут быть независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и X₂представляет собой алифатическую группу или гетероалифатическую группу. Например, в одном из указанных вариантов реализации X₂представляет собой алифатическую или гетероалифатическую группу, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу, гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации X₂представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации X₂представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алкил, аллил, винил или аминоалкил. В каждом из типовых вариантов реализации, приведенных выше в указанном параграфе, m и z могут быть независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и m представляет собой положительное число. Например, в одном из указанных вариантов реализации m представляет собой положительное число, z равен нулю, и R₂₀ представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m представляет собой положительное число (например, от 1 до 3), z представляет собой положительное целое число (например, от 1 до 2), X₁₁представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу, и R₂₀ представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m представляет собой положительное целое число, z равен нулю, одному или двум, X₁₁представляет собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил, и R₂₀ представляет собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и n представляет собой положительное целое число, и R₃₀ представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации n равен 0 или 1, и R₃₀ представляет собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем (i) полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), или (2) радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2, и m и n независимо представляют собой неотрицательные целые числа, и X₂представляет собой алифатическую группу или гетероалифатическую группу. Например, в одном из указанных вариантов реализации m равен от 0 до 2, n равен 0 или 1, X₂представдяет собой алифатическую или гетероалифатическую группу, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m равен от 0 до 2, n равен 0 или 1, X₂представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m равен от 0 до 2, n равен 0 или 1, X₂представляет собой алкил или аминоалкил, и R₁₀, R₂₀, R₃₀ и R₄₀ независимо представляют собой водород, алкил, алкенил или аминоалкил.

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2a, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2a, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (необязательно также содержащим аминовые фрагменты):

где

m и n независимо представляют собой неотрицательные положительные числа;

каждый R₁₁ независимо представляет собой водород, гидрокарбил, гетероалифатическую группу или гетероарил;

R₂₁ и R₃₁ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу;

R₄₁ представляет собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил или замещенный гидрокарбил;

каждый X₁₂ независимо представляет собой водород, гидрокси, амино, аминоалкил, бороновую кислоту или галоген; и

z представляет собой неотрицательное число.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2a, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 1, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (необязательно также содержащим аминовые фрагменты).Например, в одном из указанных вариантов реализации m и z независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2a, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем полимеризации по реакции замещения амина, соответствующего формуле 2a, с полифункциональным агентом поперечной сшивки (также необязательно содержащим аминовые фрагменты), и каждый R₁₁независимо представляет собой водород, алифатическую группу, аминоалкил, галогеналкил или гетероарил, R₂₁ и R₃₁ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу, и R₄₁ представляет собой водород, алифатическую группу, арил, гетероалифатическую группу или гетероарил. Например, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₁представляет собой водород, алифатическую группу, аминоалкил или галогеналкил, R₂₁ и R₃₁ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу, и R₄₁ представляет собой водород, алкиламино, аминоалкил, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₁представляет собой водород, алифатическую группу, аминоалкил или галогеналкил, R₂₁ и R₃₁ представляют собой водород или аминоалкил, и R₄₁ представляет собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₁и R₄₁ независимо представляет собой водород, алкил или аминоалкил, и R₂₁ и R₃₁ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₁и R₄₁ независимо представляет собой водород, алкил, - (CH₂)_dNH₂, -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂)]₂, где d и e независимо равны 2-4, и R₂₁ и R₃₁ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу. В каждом из типовых вариантов реализации, приведенных выше в указанном параграфе, m и z могут быть независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

Обычные амины для синтеза полимеров, содержащие повторяющиеся звенья, соответствующие формуле 2а, включают, но не ограничиваются ими, амины, приведенные в таблице А.

Таблица A

СокращениеНазвание ИЮПАКДругие названияММ (г/моль)C2A3BTA1,3-бис[бис(2-аминоэтил)амино]пропан

288,48C2A3G23-амино-1-{[2-(бис{2-[бис(3-аминопропил)амино]этил}амино)этил](3-аминопропил)амино}пропан

488,81C2PW2-[бис(2-аминоэтил)амино]этанамин2,2′,2′′-триаминотриэтиламин или 2,2′,2′′-нитрилотриэтиламин

146,24C3PWТрис(3-аминопропил)амин

188,32C4A3BTA1,4-бис[бис(3-аминопропил)амино]бутан

316,54EDA11,2-этандиамин

60,1EDA22-амино-1-(2-аминоэтиламино)этанБис(2-аминоэтил)амин или 2,2′-диаминодиэтиламин

103,17EDA31,2-бис(2-аминоэтиламино)этанN,N'-бис(2-аминоэтил)этан-1,2-диамин

146,24PDA11,3-пропандиамин

74,3PDA23,3'-диаминодипропиламин

131,22

Обычные агенты поперечной сшивки для синтеза полимеров, содержащих остатки аминов, соответствующие формуле 2а, включают, но не ограничиваются ими, агенты поперечной сшивки, приведенные в таблице В.

Таблица B

Сокр.Общепринятое названиеНазвание ИЮПАКММ (г/моль)BCPAБис(3-хлорпропил)аминБис(3-хлорпропил)амин

206,54DC2OH1,3-дихлоризопропанол1,3-дихлор-2-пропанол

128,98ДХЭдихлорэтан1,2-дихлорэтан

98,96ДХПДихлорпропан1,3-дихлорпропан

112,98ECHЭпихлоргидрин1-хлор-2,3-эпоксипропан

92,52TGAТриглицидиламинТрис[(2-оксиранил)-метил]амин

185,22BCPOHБис(3-хлорпропил)
амин-OH3-хлор-1-(3-хлорпропиламино)-2-пропанол

186,08BCPEDAБис(хлорпропил)
этилендиамин1,2-бис(3-хлорпропиламино)-этан

213,15

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2b, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2b:

где

m и n независимо представляют собой неотрицательные положительные числа;

каждый R₁₂ независимо представляет собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₂₂ и R₃₂ независимо представляют собой водород, замещенный гидрокарбил или гидрокарбил;

R₄₂ представляет собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил;

X₁ представляет собой

X₂ представляет собой алкил, аминоалкил или алканол;

каждый X₁₃ независимо представляет собой водород, гидрокси, алициклическую группу, амино, аминоалкил, галоген, алкил, гетероарил, бороновую кислоту или арил;

z представляет собой неотрицательное число, и

амин, соответствующий формуле 2b, содержит по меньшей мере одну аллильную группу.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2b, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2b, и m и z независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2b, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 1, и (i) R₁₂ или R₄₂ независимо содержат по меньшей мере один аллильный или виниловый фрагмент, (ii) m представляет собой положительное целое число, и R₂₂ содержит по меньшей мере один аллильный или виниловый фрагмент, и/или (iii) n представляет собой положительное целое число, и R₃₂ содержит по меньшей мере один аллильный фрагмент. Например, в одном из указанных вариантов реализации m и z независимо равны 0, 1, 2 или 3, и n равен 0 или 1. Например, в одном из указанных вариантов реализации R₁₂ или R₄₂ в комбинации содержат по меньшей мере два аллильных или виниловых фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m представляет собой положительное целое число, и R₁₂, R₂₂ и R₄₂ в комбинации содержат по меньшей мере два аллильных или виниловых фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации n представляет собой положительное целое число, и R₁₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации содержат по меньшей мере два аллильных или виниловых фрагмента. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации m представляет собой положительное целое число, n представляет собой положительное целое число, и R₁₂, R₂₂, R₃₂ и R₄₂ в комбинации содержат по меньшей мере два аллильных или виниловых фрагмента.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий остаток амина, соответствующий формуле 2b, поперечно-сшитый аминосодержащий полимер получают путем радикальной полимеризации амина, соответствующего формуле 2b, и каждый R₁₂независимо представляет собой водород, аминоалкил, аллил или винил, R₂₂ и R₃₂ независимо представляют собой водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, алкенил, алканол, гетероарил, алициклическую группу, гетероциклическую группу или арил, и R₄₂ представляет собой водород или замещенный гидрокарбил. Например, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₂представляет собой аминоалкил, аллил или винил, R₂₂ и R₃₂ независимо представляют собой водород, алкил, аминоалкил, галогеналкил, алкенил или алканол, и R₄₂ представляет собой водород или замещенный гидрокарбил. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации каждый R₁₂и R₄₂ независимо представляет собой водород, алкил, аллил, винил, -(CH₂)_dNH₂ или -(CH₂)_dN[(CH₂)_eNH₂]₂, где d и e независимо равны 2-4, и R₂₂ и R₃₂ независимо представляют собой водород или гетероалифатическую группу.

Обычные амины и агенты поперечной сшивки (или их соли, например, соли хлороводородной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты или бромоводородной кислоты указанных соединений) для синтеза полимеров, описанных формулой 2b, включают, но не ограничиваются ими, те, что приведены в таблице С.

Таблица С

Сокр.Общепринятое названиеНазвание ИЮПАКММ (г/моль)DABDA1Диаллилбутилдиамин1,4-бис(аллиламино)бутан

241,2DAEDA1Диаллилэтилдиамин1,2-бис(аллиламино)этан

213,15DAEDA2Диаллилдиэтилентриамин2-(аллиламино)-1-[2-(аллиламино)этиламино]этан

292,67DAPDAДиаллилпропилдиамин1,3-бис(аллиламино)пропан

227,17POHDAДиаллиламинизопропанол1,3-бис(аллиламино)2-пропанол

243,17AAHАллиламин2-пропен-1-иламин

93,5AEAAHАминоэтилаллил-амин1-(аллиламино)-2-аминоэтан

173,08BAEAAHБис(2-аминоэтил)-аллиламин1-[N-аллил(2-аминоэтил)амино]-2-аминоэтан

252,61TAAТриаллиламинN,N,N-триаллиламин

137,22

В некоторых вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, образованный путем взаимодействия полимеров, получаемых предварительно с применением мономеров, описанных на любой из формул 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a и 2b, или линейного полимера, содержащего повторяющиеся звенья, описанные на формуле 3, с агентами внешней поперечной сшивки, или уже существующими функциональными группами в полимере, которые могут выступать в качестве участков поперечной сшивки. Формула 3 может соответствовать повторяющемуся звену предварительно полученного сополимера или терполимера, где X₁₅ представляет собой случайный, чередующийся или блок-сополимер. Повторяющееся звено формулы 3 также может представлять собой повторяющееся звено предварительно полученного полимера, который является разветвленным или гиперразветвленным, где точка первичного разветвления может находиться при любом атоме основной цепи полимера:

где

R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бороновую кислоту или галоген;

X₁₅ представляет собой

X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо (-O-) или амино, и

z представляет собой неотрицательное число.

В одном из вариантов реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой водород, арил или гетероарил, X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и m и z представляют собой неотрицательные целые числа. В другом варианте реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой алифатическую или гетероалифатическую группу, X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо (-O-) или амино, и m и z представляют собой неотрицательные целые числа. В другом варианте реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой ненасыщенную алифатическую группу или ненасыщенную гетероалифатическую группу, X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой неотрицательное целое число. В другом варианте реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой алкил или гетероалкил, X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой неотрицательное целое число. В другом варианте реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой алкиламино, аминоалкил, гидроксил, амино, бороновую кислоту, галоген, галогеналкил, алканол или простую эфирную группу, X₅ представляет собой гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, оксо или амино, и z представляет собой неотрицательное целое число. В другом варианте реализации R₁₅, R₁₆ и R₁₇ независимо представляют собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил, гидроксил, амино, бороновую кислоту или галоген, X₅ представляет собой оксо, амино, алкиламино, простую эфирную группу, алканол или галогеналкил, и z представляет собой неотрицательное целое число.

Обычные агенты поперечной сшивки, которые можно применять в реакциях радикальной полимеризации, включают, но не ограничиваются ими, один или более полифункциональных агентов поперечной сшивки, таких как: 1,4-бис(аллиламино)бутан, 1,2-бис(аллиламино)этан, 2-(аллиламино)-1-[2-(аллиламино)этиламино]этан, 1,3-бис(аллиламино)пропан, 1,3-бис(аллиламино)-2-пропанол, триаллиламин, диаллиламин, дивинилбензол, 1,7-октадиен, 1,6-гептадиен, 1,8-нонадиен, 1,9-декадиен, 1,4-дивинилоксибутан, 1,6-гексаметиленбисакриламид, этиленбисакриламид, N,N′-бис(винилсульфонилацетил)этилендиамин, 1,3-бис(винилсульфонил) 2-пропанол, винилсульфон, простой поливиниловый эфир N,N′-метиленбисакриламида, простой полиаллиловый эфир, дивинилбензол, 1,4-дивинилоксибутан и их комбинации.

Поперечно-сшитые полимеры, полученные из мономеров и полимеров, приведенных на формулах 1-3, можно синтезировать в растворе или в массе или в диспергирующей среде. Примеры растворителей, подходящих для указанных способов синтеза полимеров согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, воду, низкокипящие спирты (метанол, этанол, пропанол, бутанол), диметилформамид, диметилсульфоксид, гептан, хлорбензол, толуол.

Как отмечалось выше, продукт первой стадии полимеризации предпочтительно имеет форму зерен, диаметр которых контролируют в диапазоне от 5 до 1000 микрон, предпочтительно от 10 до 500 микрон и наиболее предпочтительно 40-180 микрон.

Продукт первой стадии полимеризации предпочтительно имеет форму зерен, коэффициент набухания которых в воде составляет от 2 до 10, более предпочтительно от примерно 3 до примерно 8 и наиболее предпочтительно от примерно 4 до примерно 6.

Кроме того, если гранулы поперечно сшитого полимера, получаемые на первой стадии полимеризации, являются протонированными, это может снижать образование азот-азотной поперечной сшивки на второй стадии поперечной сшивки. Соответственно, в определенных вариантах реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер по меньшей мере частично депротонируют путем обработки основанием, предпочтительно сильным основанием, таким как гидроксидное основание. Например, в одном из вариантов реализации основание может представлять собой NaOH, KOH, NH₄OH, NaHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, LiOH, Li₂CO₃, CsOH или другие гидроксиды металлов. При удалении зарядов в гранулых предварительно полученного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера путем депротонирования в гранулых может появляться тенденция к слипанию, и агенты поперечной сшивки, применяемые на второй стадии, не смогут достигать участков связывания в полимере, если не предотвращать слипание зерен. Одним из средств предотвращения слипания зерен поперечно-сшитого полимера является применение агента, обеспечивающего набухание, такого как вода, для набухания зерен, что тем самым обеспечивает доступ агента поперечной сшивки, применяемого на второй стадии, к участкам связывания.

Можно проводить поперечную сшивку предварительно полученного полимера с получением полимера, поперечно-сшитого после полимеризации, с применением разнообразных соединений для поперечной сшивки, содержащих по меньшей мере две функциональные группы, способные взаимодействовать с аминами. В одном из указанных вариантов реализации агент поперечной сшивки представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере две группы, способные взаимодействовать с аминами, выбранное из группы, состоящей из галогенидов, эпоксидов, фосгена, ангидридов, карбаматов, карбонатов, изоцианатов, тиоизоцианатов, сложных эфиров, активированных сложных эфиров, карбоновых кислот и их производных, сульфонатов и их производных, ацилгалогенидов, азиридинов, α,β-ненасыщенных карбонилов, кетонов, альдегидов и пентафторарильных групп. Агент поперечной сшивки может представлять собой, например, любой из агентов поперечной сшивки, описанных в настоящей заявке, включая агенты поперечной-сшивки, выбранные из таблицы В. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации агент поперечной сшивки представляет собой дигалогенид, такой как дихлоралкан.

Как отмечалось выше, в определенных вариантах реализации агент, обеспечивающий набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера, можно вводить в реакционную смесь на второй стадии полимеризации совместно с агентом поперечной сшивки. В общем случае, агент, обеспечивающий набухание, и агент поперечной сшивки могут быть смешиваемыми или несмешиваемыми, и агент, обеспечивающий набухание, может представлять собой любую композицию или комбинацию композиций, которые обладают способностью обеспечивать набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера. Обычные агенты, обеспечивающие набухание, включают полярные растворители, такие как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, муравьиная кислота, уксусная кислота, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан, пропиленкарбонат или их комбинация. Кроме того, количество агента, обеспечивающего набухание, вводимого в реакционную смесь, как правило, ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер. Например, в общем случае массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси предпочтительно должно составлять менее 4:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 3:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 2:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 1:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,5:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,4:1. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,3:1. В общем случае, тем не менее, массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере 0,05:1, соответственно.

Если агент, обеспечивающий набухание, содержит воду, то массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 4:1 (вода к полимеру). Например, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 3,5:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 3:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 2,5:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 2:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 1,5:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 1:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 0,75:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 0,5:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации реакционная смесь содержит воду в качестве агента, обеспечивающего набухание, и массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет менее чем примерно 0,25:1. В общем случае, тем не менее, если в качестве агента, обеспечивающего набухание, применяют воду, то массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 0,15:1 (вода к полимеру), но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 0,2:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 0,25:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 0,5:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 0,75:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 1:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 1,5:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 2:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 2,5:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 3:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из вариантов реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси, как правило, составляет по меньшей мере примерно 3,5:1, но не выше значения емкости абсорбции воды предварительно полученным аминосодержащим полимером. Таким образом, в определенных вариантах реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру находится в диапазоне от примерно 0,15:1 до примерно 4:1. В качестве дополнительного примера, в определенных вариантах реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру находится в диапазоне от примерно 0,2:1 до примерно 3,5:1. В качестве дополнительного примера, в определенных вариантах реализации массовое отношение воды к предварительно полученному аминосодержащему полимеру находится в диапазоне от примерно 0,2:1 до примерно 3:1.

В каждом из приведенных выше вариантов реализации реакционная смесь может содержать большой количественный диапазон агентов поперечной сшивки. Например, в одном из вариантов реализации агент поперечной сшивки можно применять в большом избытке по сравнению с количество предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционных смесях. Другими словами, в указанных вариантах реализации, агент поперечной сшивки представляет собой растворитель для поперечной сшивки, т.е. представляет собой растворитель для реакционной смеси и агент поперечной сшивки для предварительно полученного аминосодержащего полимера. В указанных вариантах реализации в реакционную смесь можно необязательно добавлять другие растворители, хотя это и не требуется. В качестве альтернативы, предварительно полученный аминосодержащий полимер, агент, обеспечивающий набухание, и агент поперечной сшивки можно диспергировать в растворителе, который смешивается с агентом поперечной сшивки и не смешивается с агентом, обеспечивающим набухание. Например, в некоторых вариантах реализации агент, обеспечивающий набухание, представляет собой полимерный растворитель; в некоторых из указанных вариантов реализации, например, агент, обеспечивающий набухание, может содержать воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан или их комбинацию. В качестве дополнительного примера, если агент, обеспечивающий набухание, содержит полярный растворитель, то система растворителей реакционной смеси, как правило, содержит неполярный растворитель, такой как пентан, циклопентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, 1,4-диоксан, хлороформ, диэтиловый эфир, дихлорметан, дихлорэтан, дихлорпропан, дихлорбутан или их комбинация. В определенных вариантах реализации агент поперечной сшивки и растворитель могут быть одинаковыми; т.е. растворитель представляет собой растворитель для поперечной сшивки, такой как 1,2-дихлорэтан, 1,3-дихлорпропан, 1,4-дихлорбутан или их комбинация.

В тех вариантах реализации, где реакционная смесь содержит агент, обеспечивающий набухание, иногда предварительно полученный аминосодержащий полимер предпочтительно объединяют с растворителем (который иногда в качестве альтернативы называют диспергирующим агентом) перед объединением предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом, обеспечивающим набухание, в реакционной смеси. В определенных вариантах реализации получаемый поперечно-сшитый полимер имеет пониженную склонность к агрегации, если предварительно полученный аминосодержащий полимер объединяют с растворителем (диспергирующим агентом), который не смешивается с агентом, обеспечивающим набухание, перед объединением предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом, обеспечивающим набухание. Таким образом, в определенных вариантах реализации менее 25% частиц из обычной выборки аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. Например, в некоторых вариантах реализации менее 20% частиц из обычной выборки аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации менее 15% частиц из обычной выборки аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации менее 10% частиц из обычной выборки поперечно-сшитых аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации менее 5% частиц из обычной выборки аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. В качестве дополнительного примера, в некоторых вариантах реализации менее 1% частиц из обычной выборки аминосодержащих полимеров, поперечно-сшитых после полимеризации, агрегируют с образованием агломератов. Агрегацию можно оценивать путем микроскопии или при помощи других средств измерения распределения частиц по размерам. Отсутствие агрегации может быть определено в общем случае как наличие разделенных свободно-текучих зерен, в которых отсутствуют макроскопические и/или микроскопические скопления частиц. Распределение частиц по размерам (как определено в настоящем описании) может указывать на прохождение агрегации, например, если средний размер частиц (d(50) и/или d(90)) аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации, увеличивается после стадии поперечной сшивки по сравнению с гранулами предварительно полученного аминосодержащего полимера такого, как описано выше.

В одном из вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер получают на первой стадии, и проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера на второй стадии с получением поперечно-сшитого после полимеризации полимера без выделения предварительно полученного аминосодержащего полимера между первой и второй стадиями (что иногда называют «синтез в одном реакторе»). Например, в одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер получают в первой реакционной смеси (как описано выше в настоящей заявке) и затем, не проводя выделение предварительно полученного аминосодержащего полимера из первой реакционной смеси, проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением любого из агентов поперечной сшивки, описанных в настоящей заявке (включая, например, агент поперечной сшивки, выбранный из таблицы B). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный полимер можно диспергировать в любом из неполярных растворителей, описанных в настоящей заявке (включая, например, растворитель для поперечной сшивки), для получения реакционной смеси и затем добавлять в реакционную смесь агент, обеспечивающий набухание. В одном из указанных типовых вариантов реализации агент поперечной сшивки выбран из таблицы В, растворитель представляет собой не смешиваемый с водой растворитель для поперечной сшивки, такой как 1,2-дихлорэтан («ДХЭ») или 1,3-дихлорпропан («ДХП»), и агент, обеспечивающий набухание, содержит воду. В каждом из приведенных выше вариантов реализации предварительно полученный полимер может представлять собой аминосодержащий полимер, содержащий остаток мономера, описанного в любой из формул 1, 1a, 1b, 1c, 2, 2a и 2b, или линейный полимер, содержащий повторяющиеся звенья, описанные формулой 3; например, в каждом из приведенных выше вариантов реализации предварительно полученный полимер может содержать остатки двух или более низкомолекулярных аминов и агентов поперечной сшивки, описанных в таблице С.

В одном типовом варианте реализации поперечную сшивку предварительно полученного полиаминового полимера проводят, например, в условиях суспензии, для получения частиц с целевым размером и морфологией. Агент поперечной сшивки может смешиваться с водой или не смешиваться с водой. Если в качестве диспергирующего агента применяют не смешиваемый с водой агент поперечной сшивки (например, ДХЭ или ДХП), это позволяет достигать высокой селективности связывания хлоридов, что продемонстрировано, например, для SIB и/или SOB.

В одном из вариантов реализации получение и последующую поперечную сшивку аминосодержащего полимера можно проводить в одной реакционной колбе при помощи одной последовательности взаимодействий. Поперечно-сшитый аминосодержащий полимер можно получать, например, в условиях суспензии, для получения частиц с целевым размером и морфологией. В одной реакционной колбе, не проводя выделение, содержание воды в гранулых можно понижать при помощи способов Дина-Старка или других схожих техник выпаривания. Проводят регулировку уровня воды до целевого количества, чтобы можно было проводить вторую реакцию поперечной сшивки для получения конечного полимера, обладающего желаемыми свойствами и характеристиками.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер обрабатывают для уменьшения концентрации каких-либо остаточных групп, способных взаимодействовать с аминами (например, функциональных групп, способных взаимодействовать с аминами), которые встраиваются в поперечно-сшитый полимер с агентом поперечной сшивки. Например, в одном из указанных вариантов реализации переркестно-сшитый полимер (например, полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, как описано выше) обрабатывают агентом гашения, таким как основание, промывают, нагревают или обрабатывают иным образом для удаления или гашения групп, способных взаимодействовать с аминами. Например, в одном из вариантов реализации поперечно-сшитый полимер обрабатывают гидроксидом аммония. Обработку гидроксидом аммония можно проводить непосредственно после взаимодействия, на стадиях промывки или после промывки и сушки полимера, в последнем случае обработку полимера можно проводить посредством дополнительной серии стадий промывки. В другом варианте реализации поперечно-сшитый полимер нагревают в обычной или вакуумной печи при температуре выше комнатной в течение периода времени, например, при 60°C в течение более чем 36 часов. Инкубацию в печи можно проводить в инертной атмосфере (например, азота или аргона) для снижения возможного окисления.

В одном из вариантов реализации проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера, характеризующегося первой селективностью в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в ИЖС, SIB и/или SOB, для получения поперечно-сшитого полимера (т.е. полимера, поперечно-сшитого после полимеризации), имеющего вторую (отличающуюся) селективность в отношении хлоридов по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в ИЖС, SIB и/или SOB. В одном из указанных вариантов реализации предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой продукт полимеризации по реакции замещения полифункциональных агентов, по меньшей мере один из которых содержит аминовые фрагменты. В другом из указанных вариантов реализации предварительно полученный полимер представляет собой продукт радикальной полимеризации мономера, содержащего по меньшей мере один аминовый фрагмент или азот-содержащий фрагмент. На второй стадии поперечной сшивки (которую необязательно можно проводить после выделения предварительно полученного полимера или на второй стадии взаимодействия в одном реакторе) проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с полифункциональным агентом поперечной сшивки, необязательно содержащим аминовые фрагменты.

В одном из типовых вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером. Например, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 10% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 25% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 50% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 75% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 100% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 125% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 150% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SIB, по меньшей мере на 200% превышающую емкость связывания хлоридов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 10% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 20% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 30% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 40% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 50% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 60% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 70% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 80% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 90% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов в SIB, которая по меньшей мере на 95% ниже емкости связывания фосфатов в SIB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов (увеличение в процентах составляет по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% или даже по меньшей мере 200%) и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB (снижение в процентах составляет по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 80% или даже по меньшей мере 95%) по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, и (ii) пониженную емкость связывания хлоридов в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

В одном из типовых вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов или таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером. Например, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SOB по сравнению с предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в комбинации в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 10% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 25% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 50% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 75% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 100% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 125% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 150% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания хлоридов в SOB, по меньшей мере на 200% превышающую емкость связывания хлоридов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 10% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 20% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 30% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 40% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 50% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 60% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 70% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 80% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 90% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB, которая по меньшей мере на 95% ниже емкости связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB предварительно полученным полимером. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов (увеличение в процентах составляет по меньшей мере 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175% или даже по меньшей мере 200%) и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и таурохолатов в SOB (снижение в процентах составляет по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 80% или даже по меньшей мере 95%) по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Можно проводить сополимеризацию исходных молекул, описанных на формулах 1-3, с одним или более другими мономерами согласно настоящему изобретению, олигомерами или другими группами, способными вступать в полимеризацию. Архитектуры указанных сополимеров могут включать, но не ограничиваются ими, блочные или подобные блочным полимеры, привитые сополимеры и случайные сополимеры. Количество встраиваемых мономеров, описанных формулами 1-3, может находиться в диапазоне от 1% до 99%. В некоторых вариантах реализации количество встраиваемого мономера составляет от 20% до 80%.

Неограничивающие примеры сомономеров, которые можно применять отдельно или в комбинации, включают: стирол, гидрохлорид аллиламина, гидрохлорид замещенного аллиламина, замещенный стирол, алкилакрилат, замещенный алкилакрилат, алкилметакрилат, замещенный алкилметакрилат, акрилонитрил, метакрилонитрил, акриламид, метакриламид, N-алкилакриламид, N-алкилметакриламид, N,N-диалкилакриламид, N,N-диалкилметакриламид, изопрен, бутадиен, этилен, винилацетат, N-виниламид, производные малеиновой кислоты, простой виниловый эфир, аллил, металлиловые мономеры и их комбинации. Также можно применять функционализированные варианты указанных мономеров. Дополнительные специфические примеры мономеров или сомономеров, которые можно применять в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, 2-пропен-1-иламин, 1-(аллиламино)-2-аминоэтан, 1-[N-аллил(2-аминоэтил)амино]-2-аминоэтан, метилметакрилат, этилметакрилат, пропилметакрилат (все изомеры), бутилметакрилат (все изомеры), 2-этилгексилметакрилат, изоборнилметакрилат, метакриловую кислоту, бензилметакрилат, фенилметакрилат, метакрилонитрил, а-метилстирол, метилакрилат, этилакрилат, пропилакрилат (все изомеры), бутилакрилат (все изомеры), 2-этилгексилакрилат, изоборнилакрилат, акриловую кислоту, бензилакрилат, фенилакрилат, акрилонитрил, стирол, глицидилметакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат (все изомеры), гидроксибутилметакрилат (все изомеры), N,N-диметиламиноэтилметакрилат, N,N-диэтиламиноэтилметакрилат, триэтиленгликольметакрилат, ангидрид итаконовой кислоты, итаконовую кислоту, глицидилакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат (все изомеры), гидроксибутилакрилат (все изомеры), N,N-диметиламиноэтилакрилат, N,N-диэтиламиноэтилакрилат, триэтиленгликольакрилат, метакриламид, N-метилакриламид, N,N-диметилакриламид, N-трет-бутилметакриламид, N-N-н-бутилметакриламид, N-метилолметакриламид, N-этилолметакриламид, N-трет-бутилакриламид, N-н-бутилакриламид, N-метилолакриламид, N-этилолакриламид, 4-акрилоилморфолин, винилбензойную кислоту (все изомеры), диэтиламиностирол (все изомеры), a-метилвинилбензойную кислоту (все изомеры), диэтиламино-a-метилстирол (все изомеры), п-винилбензолсульфокислоту, натриевую соль п-винилбензолсульфокислоты, триметоксисилилпропилметакрилат, триэтоксисилилпропилметакрилат, трибутоксисилилпропилметакрилат, диметоксиметилсилилпропилметакрилат, диэтоксиметилсилилпропилметакрилат, дибутоксиметилсилилпропилметакрилат, диизопропоксиметилсилилпропилметакрилат, диметоксисилилпропилметакрилат, диэтоксисилилпропилметакрилат, дибутоксисилилпропилметакрилат, диизопропоксисилилпропилметакрилат, триметоксисилилпропилакрилат, триэтоксисилилпропилакрилат, трибутоксисилилпропилакрилат, диметоксиметилсилилпропилакрилат, диэтоксиметилсилилпропилакрилат, дибутоксиметилсилилпропилакрилат, диизопропоксиметилсилилпропилакрилат, диметоксисилилпропилакрилат, диэтоксисилилпропилакрилат, дибутоксисилилпропилакрилат, диизопропоксисилилпропилакрилат, малеиновый ангидрид, N-фенилмалеимид, N-бутилмалеимид, N-винилформамид, N-винилацетамид, аллиламин, металлиламин, аллиловый спирт, метил-виниловый эфир, этил-виниловый эфир, бутил-виниловый эфир, бутадиен, изопрен, хлоропрен, этилен, винилацетат и их комбинации.

Дополнительные модификации предварительно полученного поперечно-сшитого полимера можно проводить путем добавления модификаторов, включая, но не ограничиваясь ими, аминовые мономеры, дополнительные агенты поперечной сшивки и полимеры. Модификацию можно проводить при помощи способов, основанных на образовании ковалентных и нековалентных связей. Указанные модификации могут быть распределены равномерно или неравномерно в предварительно полученном полимерном материале, включая модификации на поверхности предварительно полученного поперечно-сшитого полимера. Кроме того, для изменения физических свойств предварительно полученного поперечно-сшитого полимера можно проводить модификации, включая, но не ограничиваясь ими, взаимодействие с участием оставшихся реакционноспособных групп, таких как галогеналкильные группы и аллильные группы, в предварительно полученном полимере. Взаимодействия для модификации предварительно полученного поперечно-сшитого полимера могут включать, но не ограничиваются ими, кислотно-основные реакции, реакции нуклеофильного замещения, реакции Михаэля, нековалентные электростатические взаимодействия, гидрофобные взаимодействия, физические взаимодействия (поперечную сшивку) и радикальные реакции.

В одном из вариантов реализации аминосодержащий полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, представляет собой поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, содержащий структуру, соответствующую формуле 4:

где каждый R независимо представляет собой водород или этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере

и a, b, c и m представляют собой целые числа. Как правило, m представляет собой большое целое, которое обозначает расширенную полимерную сетку. В одном из указанных вариантов реализации отношение суммы а и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1:1 до 5:1. Например, в одном из указанных вариантов реализации отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1,5:1 до 4:1. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1,75:1 до 3:1. Например, в одном из указанных вариантов реализации сумма a и b составляет 57, c равен 24, и m представляет собой большое целое, обозначающее расширенную полимерную сетку. В каждом из приведенных выше вариантов реализации отношение R к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 2:1 до 2,5:1. Как отмечалось в каждом из приведенных выше вариантов реализации, каждый R может независимо представлять собой водород или этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота. Как правило, тем не менее 50-95% заместителей R представляют собой водород, и 5-50% представляют собой этиленовую поперечную сшивку ( ). Например, в одном из указанных вариантов реализации 55-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-45% представляют собой этиленовую поперечную сшивку ( ).В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации 60-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-40% представляют собой этиленовую поперечную сшивку. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации 65 90% заместителей R представляют собой водород, и 10-35% представляют собой этиленовую поперечную сшивку ( ). В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации 70-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-30% представляют собой этиленовую поперечную сшивку. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации 75-85% заместителей R представляют собой водород, и 15-25% представляют собой этиленовую поперечную сшивку. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации 80 85% заместителей R представляют собой водород, и 15-20% представляют собой этиленовую поперечную сшивку. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов реализации примерно 81% заместителей R представляют собой водород, и примерно 19% представляют собой этиленовую поперечную сшивку.

Как будет значительно более подробно описано в примерах, было обнаружено, что полимеры с повышенной степенью поперечной сшивки и/или переплетений набухают в меньшей степени по сравнению с полимерами, имеющими пониженную степень поперечной сшивки и/или переплетений, и при этом также имеют емкость связывания целевого иона (например, хлорида), такую же или более высокую по сравнению с полимерами, имеющими пониженную степень поперечной сшивки и/или переплетений, но в то же время связывание конкурентных ионов, таких как фосфаты, значительно понижено. Придание эффекта селективности происходит при помощи двух различных механизмов: 1) Общая емкость приносится в жертву специфичности к хлоридам. Агенты поперечной сшивки, не содержащие участки связывания хлоридов (например, эпихлоргидрин), обеспечивают повышенную поперечную сшивку, при этом общая емкость снижается пропорционально количеству агента поперечной сшивки, встраиваемого в полимер. 2) Общая емкость сохраняется при появлении специфичности к хлоридам: Агенты поперечной сшивки, содержащие участки связывания хлоридов (например, диаллиламины), обеспечивают повышенную поперечную сшивку, при этом общая емкость остается на исходном уровне или очень незначительно снижается.

Полимеры, описанные в настоящей заявке, имеют свойства связывания ионов, в общем случае, связывания протонов в виде положительного заряда и последующего связывания анионов. В предпочтительных вариантах реализации полимеры имеют свойства связывания хлоридов. Емкость связывания ионов (например, хлоридов) является мерой количества конкретных ионов, которые агент, связывающий ионы, может связывать в данном растворе. Например, емкость связывания для полимеров, связывающих ионы, можно измерять in vitro, например, в воде или солевом растворе или в растворах/матрицах, содержащих катионы и анионы, которые являются стандартными для условий просвета желудочно-кишечного тракта, или in vivo, например, для ионов (например, бикарбонатов или цитратов), выводимых с мочой, или ex vivo, например, с использованием аспирированных жидкостей, например, химуса/содержимого просвета желудочно-кишечного тракта, полученных у лабораторных животных, пациентов или добровольцев. Измерения можно проводить в растворе, содержащем только целевой ион, или по меньшей мере не содержащем конкурентные растворенные вещества, которые конкурируют с целевыми ионами за связывание с полимером. В указанных случаях можно применять неконкурентный буфер (например, раствор хлороводородной кислоты, содержащий или не содержащий дополнительное количество хлорида натрия). В качестве альтернативы можно проводить измерения в конкурентном буфере, содержащем другие конкурентные растворенные вещества, например, другие ионы или метаболиты, которые конкурируют с целевыми ионами за связывание со смолой.

В некоторых вариантах реализации полимер связывает хлороводородную кислоту. В случае применения in vivo, например, для лечения метаболического ацидоза, полимер желательно должен иметь высокую емкость связывания протонов и хлоридов. Результаты измерения емкости связывания in vitro не всегда можно переносить на результаты, получаемые при измерении емкости связывания in vivo. Тем не менее определение емкости связывания в условиях in vitro и in vivo может быть эффективным.

Емкость связывания хлоридов in vitro полимерами согласно настоящему изобретению в HCl может составлять более чем примерно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 ммоль/г. В некоторых вариантах реализации емкость связывания хлоридов, как целевых ионов, in vitro полимерами согласно настоящему изобретению составляет более чем примерно 5,0 ммоль/г, предпочтительно более чем примерно 7,0 ммоль/г, еще более предпочтительно более чем примерно 9,0 ммоль/г и еще более предпочтительно более чем примерно 10,0 ммоль/г. В некоторых вариантах реализации емкость связывания хлоридов может находиться в диапазоне от примерно 5,0 ммоль/г до примерно 25 ммоль/г, предпочтительно от примерно 7,5 ммоль/г до примерно 20 ммоль/г и еще более предпочтительно от примерно 10 ммоль/г до примерно 15 ммоль/г. В данной области техники известно несколько способов определения емкости связывания хлоридов.

Максимальная емкость связывания in vivo (т.е. максимальное количество [протонов и] хлоридов, связываемых в условиях, которые с большой вероятностью присутствуют в ЖК тракте человека), которую можно оценивать в 12-16 часовом исследовании связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), является мерой эффективности встраивания мономеров и агентов поперечной сшивки в структуру. Значения, полученные в исследовании ИЖС, являются экспериментальным подтверждением теоретической максимальной емкости связывания для полимеров и заключены в рамки того же диапазона, что и расчетная емкость, определенная на основании стехиометрии исходных веществ.

Хлорид является предпочтительным ионом, связывание которого уравновешивает связывание протонов, так как его удаление не оказывает отрицательного влияния на уровень бикарбонатов в сыворотке. Анионы, отличные от хлорида, связываемые для нейтрализации положительного заряда протонов, включают фосфат, анионы короткоцепочечных жирных кислот, длинноцепочечных жирных кислот, желчных кислот или другие органические или неорганические анионы. Связывание указанных анионов, отличных от хлорида, влияет на общие запасы бикарбоната во внутриклеточных и внеклеточных пространствах.

Селективность полимера в отношении связывания хлоридов можно оценивать in vitro в условиях, имитирующих различные состояния, анионы и концентрации анионов, встречающихся в просвете ЖКТ. Можно проводить сравнение связывания хлоридов и отдельно фосфатов (например, в SIB [искусственный кишечный буфер]; или диапазона анионов, присутствующих в ЖК тракте (например, SOB).

В некоторых вариантах реализации связывание хлоридов в исследовании SIB после обработки полимера в исследуемом буфере в течение одного часа при 37°C составляет более чем примерно 2,0 ммоль на грамм полимера, предпочтительно более чем примерно 2,5 ммоль/г полимера, более предпочтительно более чем примерно 3,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно более чем примерно 3,5 ммоль/г полимера и наиболее предпочтительно более чем примерно 4,0 ммоль/г полимера.

В некоторых вариантах реализации связывание хлоридов в исследовании SOB после обработки полимера в исследуемом буфере в течение двух часов при 37°C составляет более чем примерно 1,0 ммоль на грамм полимера, предпочтительно более чем примерно 2,0 ммоль/г полимера, более предпочтительно более чем примерно 3,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно более чем примерно 3,5 ммоль/г полимера и наиболее предпочтительно более чем примерно 4,0 ммоль/г полимера.

В некоторых вариантах реализации связывание хлоридов в указанном исследовании SOB после обработки полимера в исследуемом буфере в течение двадцати четырех часов при 37°C составляет более чем примерно 0,5 ммоль на грамм полимера, предпочтительно более чем примерно 1 ммоль/г полимера, более предпочтительно более чем примерно 1,5 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно более чем примерно 2,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно более чем примерно 2,5 ммоль/г полимера и наиболее предпочтительно более чем примерно 3,0 ммоль/г полимера. Связывание хлоридов в SOB после воздействия в течение 24 часов при 37°C является одним из способов измерения способности полимера удерживать хлориды при прохождении через ЖК тракт.

Другой способ измерения удерживания (протонов и) хлоридов включает первоначальную обработку полимера в ИЖС, выделение полимера, последующую обработку полимера в SOB, повторное выделение полимера и затем обработку полимера в условиях, типичных для просвета толстой кишки, например, с использованием буфера для «анализа прохождения через отделы ЖКТ» (GICTA). В некоторых вариантах реализации количество хлоридов, удерживаемых полимером в связанном состоянии, после обработки в течение одного часа в ИЖС, затем в течение двух часов в SOB при 37°C и в течение 48 часов в GICTA при 37°C составляет более чем примерно 0,5 ммоль на грамм полимера, предпочтительно более чем примерно 0,5 ммоль/г полимера, более предпочтительно более чем примерно 1,0 ммоль/г полимера, еще более предпочтительно более чем примерно 2,0 ммоль/г полимера и наиболее предпочтительно более чем примерно 3,0 ммоль/г полимера. В одном из вариантов реализации количество удерживаемых в полимере хлоридов составляет по меньшей мере 30% от количества изначально связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA») (т.е. связанных во время стадии связывания в ИЖС). В одном из указанных вариантов реализации содержание хлоридов, удерживаемых поперечно-сшитым аминосодержащим полимером, составляет по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от изначального количества связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ. В одном из вариантов реализации количество хлоридов, удерживаемых полимером, составляет по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»). В одном из вариантов реализации количество хлоридов, удерживаемых поперечно-сшитым аминосодержащим полимером, составляет по меньшей мере 30%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% или даже по меньшей мере 90% от изначального количества связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ, и количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5, по меньшей мере 1, по меньшей мере 1,5, по меньшей мере 2, по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 3, по меньшей мере 3,5, по меньшей мере 4, по меньшей мере 4,5 или даже по меньшей мере 5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»).

В некоторых вариантах реализации характеристики связывания in vivo для полимеров согласно настоящему изобретению можно оценивать путем измерения изменений уровня кислоты в моче после введения животному, включая человека, с нормальной почечной функцией. Удаление дополнительной HCl (или эквивалента HCl) из организма под действием вводимого полимера в течение периода времени, достаточного для установления метаболического равновесия, отражается на изменении уровня бикарбонатов, титруемых кислот, цитратов в моче или других показателей выведения кислоты с мочой.

Для того чтобы связывать протоны, аминовые компоненты полимеров могут представлять собой первичные, вторичные или третичные амины, но не четвертичные амины. Четвертичные амины остаются по существу заряженными во всех физиологических условиях и, таким образом, не могут связывать протон перед связыванием аниона. Содержание четвертичных аминов в процентах можно измерять при помощи различных способов, включая подходы титрования и обратного титрования. Другим простым, но точным, способом является сравнение связывания анионов (например, хлоридов) при низком и высоком pH. В то время как при связывании хлоридов при низком pH (например, в условиях буфера ИЖС; pH 1,2) различия между четвертичными аминами и другими аминами отсутствуют, при исследовании связывания при высоком pH (например, в условиях буфера QAA; pH 11,5) они появляются. При указанном высоком pH первичные, вторичные и третичные амины являются по существу непротонированными и не могут связывать хлориды. Таким образом, любое связывание, наблюдаемое в указанных условиях, можно относить на счет наличия постоянно заряженных четвертичных аминов. Сравнение связывания хлоридов при низком pH (например, в условиях ИЖС) и высоком pH (например, в условиях QAA) позволяет определять степень кватернизации и в более широком смысле количество протонов, связываемых совместно с хлоридами. Полимеры согласно настоящему изобретению содержат не более 40%, 30%, 20%, 10%, наиболее предпочтительно 5% четвертичных аминов.

Коэффициент набухания полимеров согласно настоящему изобретению является экспериментальным подтверждением степени поперечной сшивки и более широком смысле относительного размера пор в полимерах и доступности для анионов, более крупных по сравнению с хлоридом (или имеющих более высокий радиус гидратации по сравнению с хлоридом). В некоторых вариантах реализации набухание измеряют в деионизованной воде и выражают в граммах воды на грамм сухого полимера. Полимеры согласно настоящему изобретению имеют коэффициент набухания в деионизованной воде, составляющий ≤5г/г, ≤4г/г, ≤3г/г, ≤2г/г или ≤1г/г.

Способность полимера удерживать хлориды (и не высвобождать их, обеспечивая тем самым обмен на другие анионы) при прохождении через различные условия в просвете ЖК тракта является важной характеристикой, которая с большой вероятностью позволяет предсказывать относительную эффективность in vivo. Для оценки удерживания хлоридов можно использовать анализ прохождения через отделы ЖКТ (GICTA). Сначала проводят скрининг ИЖС и затем SOB (в органическом/неорганическом буфере, имитирующем условия в кишечнике) для связывания хлоридов и других анионов с полимерами, полимеры выделяют и обрабатывают в условиях, имитирующих просвет толстой кишки (например, в матрице исследования удерживания GICTA), в течение 40 часов. Полимеры снова выделяют и проводят элюирование оставшихся анионов, связанных с полимером, гидроксидом натрия и определяют их количество. Полимеры согласно настоящему изобретению удерживают более 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или наиболее предпочтительно более 90% хлоридов, связанных в ИЖС, после проведения исследования удерживания хлоридов, такого как описано выше.

При помощи способов гетерогенной полимеризации получают частицы полимеров в виде сферических зерен, диаметр которых контролируют в диапазоне от 5 до 1000 микрон, предпочтительно от 10 до 500 микрон и наиболее предпочтительно 40-180 микрон.

В общем случае, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит связывающий протоны поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, описанный в настоящей заявке. Предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, предназначена для перорального введения. Фармацевтические формы, в виде которых вводят полимер, включают, порошки, таблетки, пилюли, пастилки, саше, крахмальные капсулы, эликсиры, суспензии, сиропы, мягкие или твердые желатиновые капсулы и т.д. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит только поперечно-сшитый аминосодержащий полимер. В качестве альтернативы фармацевтическая композиция может содержать носитель, разбавитель и вспомогательное вещество помимо поперечно-сшитого аминосодержащего полимера. Примеры носителей, вспомогательных веществ и разбавителей, которые можно применять в указанных составах, а также прочих, включают пищевые продукты, напитки, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты и тальк. Фармацевтические вспомогательные вещества, подходящие для применения в фармацевтических композициях, дополнительно включают связывающее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния и их комбинации (Prosolv 90), карбопол, повидон и ксантановая камедь; вкусоароматическую добавку, такую как сахароза, маннит, ксилит, мальтодекстрин, фруктоза или сорбит; смазывающее вещество, такое как стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия и растительные жирные кислоты; и необязательно разрыхлитель, такой как кроскармеллоза натрия, геллановая камедь, низкозамещенный гидроксипропиловый простой эфир целлюлозы, натрия крахмал гликолят. Другие добавки могут включать пластификаторы, пигменты, тальк и т.д. Указанные добавки и другие подходящие ингредиенты хорошо известны в данной области техники; см., например, Gennaro A R (ред.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20е издание.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции, содержащие поперечно-сшитый аминосодержащий полимер согласно настоящему изобретению, содержат относительно низкое количество натрия. Например, в одном из указанных вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит менее 1 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов фармацевтическая композиция содержит менее 0,5 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов фармацевтическая композиция содержит менее 0,1 г натрия на дозу. В качестве дополнительного примера, в одном из указанных вариантов фармацевтическая композиция не содержит натрий.

В одном из вариантов реализации дневная доза при проведении нового долгосрочного способа лечения метаболического ацидоза способствует соблюдению схемы лечения (составляет примерно 5 г или менее в день) и обеспечивает клинически значимое и продолжительное увеличение уровня бикарбонатов сыворотке, составляющее примерно 3 мЭкв./л при введении указанных дневных доз. Неабсорбированная природа полимера и отсутствие натрия и/или других нежелательных ионов в указанном лекарственном средстве впервые обеспечивают безопасный способ долгосрочного лечения метаболического ацидоза в отсутствие ухудшения кровяного давления/гипертензии и/или повышения удерживания жидкости и избыточного уровня жидкости. Другое благоприятное действие включает дополнительное замедление прогрессирования заболевания почек и отсрочку момента начала пожизненной заместительной почечной терапии (болезнь почек в терминальной стадии «ESRD», включая необходимость проведения диализа с периодичностью 3 раза в неделю) или необходимой трансплантации почки. Оба указанных состояния связаны с со значительной смертностью, низким качеством жизни и значительной нагрузкой на системы здравоохранения по всему миру. Только в США примерно 20% из 400000 пациентов в ESRD умирают ежегодно, и 100000 новых пациентов начинают проводить диализ.

В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция содержит не содержащий натрий, неабсорбированный поперечно-сшитый аминосодержащий полимер для лечения метаболического ацидоза, который повышает уровень бикарбонатов в сыворотке и нормализует pH крови у млекопитающего за счет связывания HCl. Один предпочтительный вариант реализации включает связывание полимером H⁺ в желудке/верхних отделах ЖК тракта, последующее связывание Cl^- в количествах, которые являются достаточными для клинически значимого увеличения уровня бикарбонатов в сыворотке, составляющего по меньшей мере 1,6 мЭкв./л, более предпочтительно по меньшей мере 2 мЭкв./л и наиболее предпочтительно 3 мЭкв./л или более. Уровень связывания HCl определяется емкостью (целевой диапазон емкости связывания HCl составляет 5-20 мЭкв. HCl на 1 г полимера) и селективностью полимера. В желудке свободные амины протонируются в результате связывания H⁺. Затем за счет наличия положительного заряда, образующегося in situ, полимер становится доступен для связывания Cl^-; за счет контролирования доступности участков связывания при помощи поперечной сшивки (предотвращение связывания из-за размеров анионов, размера пор) и химических свойств (для отталкивания более крупных органических ионов (таких как ацетаты, пропионаты и бутираты) или других ионов короткоцепочечных жирных кислот, обычно присутствующих в толстой кишке), фосфатов, ионов желчных и жирных кислот за счет регулирования гидрофильности/гидрофобности), связывание анионов, отличных от хлоридов, происходит в меньшей степени или вообще не происходит. За счет настройки поперечной сшивки зерен и химической природы аминовых участков связывания может происходить прочное связывание хлоридов, обеспечивающее отсутствие высвобождения в ЖК тракте. HCl удаляется из организма за счет регулярной кишечной перистальтики/удаления с калом, что приводит к фактическому связыванию HCl. В другом варианте реализации в предварительно полученный полимер уже содержит некоторые четвертичные/протонированные аминогруппы, и связывание хлоридов происходит за счет ионообмена с цитратами или карбонатами, где до 90% катионных участков связывания в полимере изначально содержат цитраты и/или карбонаты в качестве противоионов.

В одном из вариантов реализации ключевым отличительным признаком не содержащего натрий, неабсорбированного аминосодержащего полимера для лечения метаболического ацидоза, который повышает уровень бикарбонатов в сыворотке и нормализует pH крови у млекопитающего, является то, что он не повышает кровяное давление или не ухудшает гипертензию, что особенно важно для пациентов-диабетиков с заболеваниями почек. Дополнительным преимуществом отказа от использования натрия является отсутствие связанного с натрием повышения удерживания жидкостей, которое приводит к избыточному уровню жидкостей, что особенно важно для пациентов с сердечной недостаточностью. Способность полимера безопасно и эффективно излечивать метаболический ацидоз в отсутствие введения нежелательных противоионов обеспечивает замедление прогрессирования заболевания почек, что особенно важно для пациентов с хронической болезнью почек, которым еще не начали проводить диализ. Отсрочка времени начала проведения диализа может составлять по меньшей мере 3, 6, 9 или 12 месяцев.

В другом варианте реализации не содержащего натрий неабсорбированного аминосодержащего полимера для лечения метаболического ацидоза указанный полимер представляет собой поперечно-сшитые гранулы с предпочтительным диапазоном размеров частиц, которые являются (i) достаточно крупными для предотвращения пассивного или активного всасывания в ЖК тракте и (ii) достаточно мелкими, чтобы не вызывать ощущения песка или неприятные ощущения во рту при употреблении внутрь в виде порошка, саше и/или жевательной таблетки/лекарственной формы, где средний размер частиц составляет 40-180 микрон. Предпочтительно желаемую морфологию частиц обеспечивают при помощи реакции гетерогенной полимеризации, такой как суспензионная или эмульсионная полимеризация. Для минимизации побочных эффектов в ЖКТ у пациентов, которые часто связаны с большим объемом полимерного геля, перемещающегося по ЖК тракту, низкий коэффициент набухания указанного полимера является предпочтительным (набухание в 0,5-5 раз от собственной массы в воде). В другом варианте реализации полимер содержит молекулярный фрагмент, постоянно/ковалентно и/или временно присоединенный к полимеру, или как таковой, который блокирует обменник (антипортер) Cl^-/HCO₃^- в толстой кишке и кишечнике. Фактическим эффектом блокирования антипортера является снижение захвата Cl^- в просвете кишечника и связанного с ним обмена на бикарбонаты из сыворотки, что, таким образом, приводит к эффективному увеличению уровня бикарбонатов в сыворотке.

В одном из вариантов реализации поперечно-сшитый аминосодержащий полимер можно вводить совместно с другими активными фармацевтическими агентами в зависимости от состояния, подвергающегося лечению. Указанное совместное введение может включать одновременное введение двух агентов в одной лекарственной форме, одновременное введение в отдельных лекарственных формах и раздельное введение. Например, для лечения метаболического ацидоза поперечно-сшитый аминосодержащий полимер можно вводить совместно с проведением традиционных способов лечения, которые необходимы для лечения первичных сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, гипертензию, диабет, ожирение, сердечную недостаточность и осложнения хронической болезни почек. Указанные лекарственные средства и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер можно включать в состав одной лекарственной формы и вводить одновременно, если они не имеют каких-либо клинически значимых межлекарственных взаимодействий. В качестве альтернативы указанные способы лечения и введения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера можно проводить по отдельности и последовательно, где один из указанных способов проводят после проведения другого.

Настоящее изобретение дополнительно включает следующие пронумерованные варианты реализации.

Вариант реализации 1. Способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, где реакционная смесь содержит предварительно полученный аминосодержащий полимер, растворитель, агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера, причем предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет емкость абсорбции агента, обеспечивающего набухание, и количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер.

Вариант реализации 2. Способ получения дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий (i) полимеризацию аминосодержащего мономера для получения дисперсного предварительно полученного аминосодержащего полимера, (ii) депротонирование предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением основания, (iii) набухание депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением агента, обеспечивающего набухание, и (iv) поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением агента поперечной сшивки, содержащего фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, в реакционной смеси, где на стадии полимеризации в основном образуются углерод-углеродные поперечные сшивки, и на стадии поперечной сшивки в основном образуются азот-азотные поперечные сшивки.

Вариант реализации 3. Способ получения дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий получение дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера по меньшей мере за две стадии полимеризации/поперечной сшивки, где первая стадия включает полимеризацию аминосодержащего мономера для получения предварительно полученного аминосодержащего полимера, имеющего емкость связывания хлоридов, составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г в искусственном желудочном соке («ИЖС»), и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10, и вторая стадия включает поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением агента поперечной сшивки в реакционной смеси для получения азот-азотных поперечных сшивок внутри предварительно полученного аминосодержащего полимера.

Вариант реализации 4. Способ получения дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий две отдельные стадии полимеризации/поперечной сшивки, где первая стадия включает получение предварительно полученного аминосодержащего полимера, имеющего емкость связывания хлоридов, составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г в искусственном желудочном соке («ИЖС»), и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10, и вторая стадия включает поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации, в реакционной смеси, причем полученный аминосодержащий полимер, поперечно-сшитый после полимеризации имеет более низкую емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов в SIB или SOB по сравнению с емкостью связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов предварительно полученным аминосодержащим полимером при определении в том же анализе.

Вариант реализации 5. Способ получения дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий (i) получение предварительно полученного аминосодержащего полимера, имеющего емкость связывания хлоридов, составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г в искусственном желудочном соке («ИЖС»), и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10 и средний размер частиц, составляющий по меньшей мере 80 микрон, (ii) по меньшей мере частичное депротонирование предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением основания, и (iii) поперечную сшивку депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с применением агента поперечной сшивки, содержащим фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации.

Вариант реализации 6. Способ получения дисперсного поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий (i) получение предварительно полученного аминосодержащего полимера, имеющего емкость связывания хлоридов, составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г в искусственном желудочном соке («ИЖС»), и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10, (ii) по меньшей мере частичное депротонирование предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением основания, (iii) приведение в контакт предварительно полученного аминосодержащего полимера с агентом, обеспечивающим набухание, для набухания депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера, и (iv) поперечную сшивку набухшего депротонированного предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с применением агента поперечной сшивки, содержащего фрагменты, способные взаимодействовать с аминами, с получением аминосодержащего полимера, поперечно-сшитого после полимеризации.

Вариант реализации 7. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой полярный растворитель.

Вариант реализации 8. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан, пропиленкарбонат или их комбинацию.

Вариант реализации 9. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 4:1.

Вариант реализации 10. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 3:1.

Вариант реализации 11. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 2:1.

Вариант реализации 12. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 1:1.

Вариант реализации 13. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,5:1.

Вариант реализации 14. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,4:1.

Вариант реализации 15. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,3:1.

Вариант реализации 16. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 0,15:1.

Вариант реализации 17. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент поперечной сшивки содержит по меньшей мере две функциональные группы, способные взаимодействовать с аминами.

Вариант реализации 18. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент поперечной сшивки представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере две группы, способные взаимодействовать с аминами, выбранное из группы, состоящей из алкилгалогенидов, эпоксидов, фосгена, ангидридов, карбаматов, карбонатов, изоцианатов, тиоизоцианатов, сложных эфиров, активированных сложных эфиров, карбоновых кислот и их производных, сульфонатов и их производных, ацилгалогенидов, азиридинов, α,β-ненасыщенных карбонилов, кетонов, альдегидов и пентафторарильных групп.

Вариант реализации 19. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент поперечной сшивки представляет собой агент поперечной сшивки, выбранный из таблицы B.

Вариант реализации 20. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлоралкан.

Вариант реализации 21. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлорэтан или дихлорпропан.

Вариант реализации 22. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где реакционная смесь содержит неполярный растворитель.

Вариант реализации 23. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где реакционная смесь содержит растворитель для поперечной сшивки.

Вариант реализации 24. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент, обеспечивающий набухание, и растворитель являются несмешиваемыми.

Вариант реализации 25. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где агент, обеспечивающий набухание, и агент поперечной сшивки являются несмешиваемыми.

Вариант реализации 26. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где предварительно полученный полимер объединяют с агентом поперечной сшивки и растворителем перед объединением полимера с агентом, обеспечивающим набухание.

Вариант реализации 27. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где способ дополнительно включает получение предварительно полученного аминосодержащего полимера в системе растворителей и получение поперечно-сшитого аминосодержащего полимера без выделения предварительно полученного аминосодержащего полимера из системы растворителей.

Вариант реализации 28. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, выбранный из таблицы С.

Вариант реализации 29. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1:

где R₁, R₂ и R₃ независимо представляют собой водород, гидрокарбил, замещенный гидрокарбил при условии, тем не менее, что по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ отличается от водорода.

Вариант реализации 30. Способ согласно любому из предыдущих пронумерованных вариантов реализации, где предварительно полученный аминосодержащий полимер характеризуется первой селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, и поперечно-сшитый полимер характеризуется второй селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, причем:

(i) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(ii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(iii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, или

(iv) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 31. Способ согласно варианту реализации 30, где поперечно-сшитый полимер имеет пониженную емкость связывания хлоридов в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 32. Способ согласно варианту реализации 30, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 33. Способ согласно варианту реализации 30, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов, в комбинации, в SOB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 34. Способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, где реакционная смесь содержит предварительно полученный аминосодержащий полимер, растворитель и агент поперечной сшивки, причем предварительно полученный аминосодержащий полимер характеризуется первой селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, и поперечно-сшитый полимер характеризуется второй селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, при этом:

(i) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(ii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(iii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, или

(iv) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 35. Способ согласно варианту реализации 34, где поперечно-сшитый полимер имеет пониженную емкость связывания хлоридов в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 36. Способ согласно варианту реализации 34, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 37. Способ согласно варианту реализации 34, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов, в комбинации, в SOB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 38. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, характеризующийся емкостью связывания хлоридов и/или селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в ИЖС, SIB и/или SOB, такой как описано в любом из параграфов [0042] - [0066].

Вариант реализации 39. Способ лечения кислотно-основного нарушения у млекопитающего, включая человека, путем удаления HCl путем перорального введения фармацевтической композиции согласно варианту реализации 38.

Вариант реализации 40. Способ лечения кислотно-основного нарушения у животного, включая человека, путем удаления HCl путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, полученный способомсогласно любому из вариантов реализации 1-37.

Вариант реализации 41. Способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий (i) набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением агента, обеспечивающего набухание, (ii) диспергирование предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси, содержащей диспергирующий растворитель, агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание, и (iii) поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, где проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера, который имеет емкость абсорбции агента, обеспечивающего набухание, и количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер.

Вариант реализации 42. Способ согласно варианту реализации 41, где способ дополнительно включает депротонирование предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением основания перед набуханием с применением агента, обеспечивающего набухание.

Вариант реализации 43. Способ согласно вариантам реализации 41 или 42, где поперечные сшивки в предварительно полученном аминосодержащем полимере в основном представляют собой углерод-углеродные поперечные сшивки, и на стадии поперечной сшивки в основном образуются азот-азотные поперечные сшивки.

Вариант реализации 44. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-43, где предварительно полученный аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 10 ммоль/г, и коэффициент набухания в диапазоне от 2 до 10, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет более низкую емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов в SIB или SOB по сравнению с емкостью связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов предварительно полученным аминосодержащим полимером при определении в том же анализе.

Вариант реализации 45. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-44, где диспергирующий растворитель содержит неполярный растворитель.

Вариант реализации 46. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-45, где диспергирующий растворитель содержит растворитель, который является химически инертным в отношении предварительно полученного аминосодержащего полимера.

Вариант реализации 47. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-46, где диспергирующий растворитель содержит растворитель для поперечной сшивки.

Вариант реализации 48. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-44, где агент поперечной сшивки представляет собой диспергирующий растворитель.

Вариант реализации 49. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-48, где агент, обеспечивающий набухание, и диспергирующий растворитель являются несмешиваемыми.

Вариант реализации 50. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-49, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 4:1.

Вариант реализации 51. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-50, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 3:1.

Вариант реализации 52. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-51, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 2:1.

Вариант реализации 53. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-52, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 1:1.

Вариант реализации 54. Способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий (i) набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением агента, обеспечивающего набухание, и (ii) поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера в реакционной смеси, содержащей агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание, где проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера, который имеет емкость абсорбции агента, обеспечивающего набухание, количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер, и массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 1:1.

Вариант реализации 55. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-54, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой полярный растворитель.

Вариант реализации 56. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-55, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан, пропиленкарбонат или их комбинацию.

Вариант реализации 57. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-56, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой воду.

Вариант реализации 58. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-57, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,5:1.

Вариант реализации 59. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-58, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,4:1.

Вариант реализации 60. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-59, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,3:1.

Вариант реализации 61. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-60, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 0,15:1.

Вариант реализации 62. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-61, где агент поперечной сшивки содержит по меньшей мере две функциональные группы, способные взаимодействовать с аминами.

Вариант реализации 63. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-62, где агент поперечной сшивки представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере две группы, способные взаимодействовать с аминами, выбранное из группы, состоящей из алкилгалогенидов, эпоксидов, фосгена, ангидридов, карбаматов, карбонатов, изоцианатов, тиоизоцианатов, сложных эфиров, активированных сложных эфиров, карбоновых кислот и их производных, сульфонатов и их производных, ацилгалогенидов, азиридинов, α,β-ненасыщенных карбонилов, кетонов, альдегидов и пентафторарильных групп.

Вариант реализации 64. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-63, где агент поперечной сшивки представляет собой агент поперечной сшивки, выбранный из таблицы B.

Вариант реализации 65. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-64, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлоралкан.

Вариант реализации 66. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-65, где агент поперечной сшивки представляет собой дихлорэтан или дихлорпропан.

Вариант реализации 67. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-66, где агент, обеспечивающий набухание, и агент поперечной сшивки являются несмешиваемыми.

Вариант реализации 68. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-67, где предварительно полученный полимер объединяют с агентом поперечной сшивки и диспергирующим растворителем перед набуханием полимера с применением агента, обеспечивающего набухание.

Вариант реализации 69. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-68, где способ дополнительно включает получение предварительно полученного аминосодержащего полимера в системе растворителей и получение поперечно-сшитого аминосодержащего полимера без выделения предварительно полученного аминосодержащего полимера из системы растворителей.

Вариант реализации 70. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-69, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1:

Вариант реализации 71. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-69, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1а

где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

Вариант реализации 72. Способ согласно пункту 71, где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу.

Вариант реализации 73. Способ согласно пункту 71, где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, аллил или аминоалкил.

Вариант реализации 74. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-73, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, приведенный в таблице С.

Вариант реализации 75. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-74, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток аллиламина.

Вариант реализации 76. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-75, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток диаллилпропилдиамина.

Вариант реализации 77. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-76, где предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой сополимер, содержащий остатки аллиламина и диаллилпропилдиамина.

Вариант реализации 78. Способ согласно любому из вариантов реализации 41-77, где предварительно полученный аминосодержащий полимер характеризуется первой селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, и поперечно-сшитый полимер характеризуется второй селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, причем:

(i) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(ii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(iii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, или

(iv) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 79. Способ согласно варианту реализации 78, где поперечно-сшитый полимер имеет пониженную емкость связывания хлоридов в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 80. Способ согласно варианту реализации 78, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 81. Способ согласно варианту реализации 78, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов, в комбинации, в SOB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 82. Способ получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, включающий поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера в реакционной смеси с получением поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, где реакционная смесь содержит предварительно полученный аминосодержащий полимер, агент, обеспечивающий набухание предварительно полученного аминосодержащего полимера, и дихлорэтан.

Вариант реализации 83. Способ согласно варианту реализации 82, где реакционная смесь содержит диспергирующий растворитель.

Вариант реализации 84. Способ согласно вариантам реализации 82 или 83, где реакционная смесь содержит диспергирующий растворитель, который является химически инертным в отношении предварительно полученного аминосодержащего полимера.

Вариант реализации 85. Способ согласно вариантам реализации 82 или 83, где реакционная смесь содержит диспергирующий растворитель, и диспергирующий растворитель представляет собой дихлорэтан.

Вариант реализации 86. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-85, где агент, обеспечивающий набухание, и дихлорэтан являются несмешиваемыми.

Вариант реализации 87. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 4:1.

Вариант реализации 88. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 3:1.

Вариант реализации 89. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 2:1.

Вариант реализации 90. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 1:1.

Вариант реализации 91. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,5:1.

Вариант реализации 92. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,4:1.

Вариант реализации 93. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет менее 0,3:1.

Вариант реализации 94. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-86, где массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет по меньшей мере 0,15:1.

Вариант реализации 95. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-94, где предварительно полученный аминосодержащий полимер депротонируют с применением основания перед проведением поперечной сшивки в реакционной смеси.

Вариант реализации 96. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-95, где проводят поперечную сшивку предварительно полученного аминосодержащего полимера, и поперечные сшивки в основном представляют собой углерод-углеродные поперечные сшивки.

Вариант реализации 97. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-96, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой полярный растворитель.

Вариант реализации 98. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-96, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, нитрометан, пропиленкарбонат или их комбинацию.

Вариант реализации 99. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-96, где агент, обеспечивающий набухание, представляет собой воду.

Вариант реализации 100. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1:

Вариант реализации 101. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, соответствующий формуле 1а

где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, гидрокарбил или замещенный гидрокарбил.

Вариант реализации 102. Способ согласно варианту реализации 101, где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, алифатическую группу или гетероалифатическую группу.

Вариант реализации 103. Способ согласно варианту реализации 101, где R₄ и R₅ независимо представляют собой водород, аллил или аминоалкил.

Вариант реализации 104. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток амина, приведенный в таблице С.

Вариант реализации 105. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток аллиламина.

Вариант реализации 106. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер содержит остаток диаллилпропилдиамина.

Вариант реализации 107. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-99, где предварительно полученный аминосодержащий полимер представляет собой сополимер, содержащий остатки аллиламина и диаллилпропилдиамина.

Вариант реализации 108. Способ согласно любому из вариантов реализации 82-107, где предварительно полученный аминосодержащий полимер характеризуется первой селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, и поперечно-сшитый полимер характеризуется второй селективностью к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и/или таурохолатами в SIB и/или SOB, причем:

(i) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(ii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером,

(iii) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания цитратов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером, или

(iv) поперечно-сшитый полимер имеет повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания таурохолатов в SOB по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 109. Способ согласно варианту реализации 108, где поперечно-сшитый полимер имеет пониженную емкость связывания хлоридов в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 110. Способ согласно варианту реализации 108, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов в SIB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 111. Способ согласно варианту реализации 108, где полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, имеет (i) повышенную емкость связывания хлоридов и пониженную емкость связывания фосфатов, цитратов и/или таурохолатов, в комбинации, в SOB и (ii) пониженную емкость связывания в ИЖС по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером.

Вариант реализации 112. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»).

Вариант реализации 113. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно.

Вариант реализации 114. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 1 ммоль/г, емкость связывания фосфатных ионов в SIB, составляющую менее 0,4 ммоль/г, и отношение связывания хлоридных ионов к фосфатным ионам в SIB, составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно.

Вариант реализации 115. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий отношение емкости связывания хлоридных ионов к емкости связывания фосфатных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно, и коэффициент набухания менее 5.

Вариант реализации 116. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 30% от количества изначально связанных хлоридов в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»).

Вариант реализации 117. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»).

Вариант реализации 118. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, в котором количество удерживаемых хлоридов составляет по меньшей мере 0,5 ммоль хлоридов/г полимера в анализе прохождения через отделы ЖКТ («GICTA»), и количество хлоридов, удерживаемых на конечном этапе GICTA, составляет по меньшей мере 30% от количества изначально связанных хлоридов при определении в GICTA.

Вариант реализации 119. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8 ммоль/г.

Вариант реализации 120. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, для которого емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС») составляет по меньшей мере 50% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»).

Вариант реализации 121. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»), составляющую по меньшей мере 8 ммоль/г, где емкость связывания хлоридных ионов в 1-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС») составляет по меньшей мере 50% от емкости связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании искусственного желудочного сока («ИЖС»).

Вариант реализации 122. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5 ммоль хлоридов/г полимера.

Вариант реализации 123. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 2-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 0,5 ммоль хлорида/г полимера, и в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 2,5 ммоль хлоридов/г полимера.

Вариант реализации 124. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера после выдерживания в течение 4 часов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»).

Вариант реализации 125. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов после 4 часов выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера, и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет емкость связывания хлоридных ионов после выдерживания в течение 24 часов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль хлоридов/г полимера.

Вариант реализации 126. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов в 24-часовом исследовании органо-неорганического буфера, имитирующего условия в тонком кишечнике («SOB»), составляющую по меньшей мере 5,5 ммоль хлоридов/г полимера.

Вариант реализации 127. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, такой как описано в любом из параграфов [0038] - [0056], где поперечно-сшитый аминосодержащий полимер имеет pKa, составляющую по меньшей мере 6 (в равновесии, при измерении в 100 мМ NaCl).

Вариант реализации 128. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1 часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г.

Вариант реализации 129. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов в том же буфере, составляющую менее 2 ммоль/г.

Вариант реализации 130. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания хлоридных ионов после 1 часа выдерживания в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющую по меньшей мере 2 ммоль/г.

Вариант реализации 131. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) отношение связывания хлоридных к фосфатным ионам в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB»), составляющее по меньшей мере 2,3:1, соответственно.

Вариант реализации 132. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов после одного часа выдерживания в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 5 ммоль/г, и (ii) емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере 8 ммоль/г.

Вариант реализации 133. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания протонов и емкость связывания хлоридов после одного часа выдерживания в искусственном желудочном соке, составляющую по меньшей мере X% от емкости связывания протонов и емкости связывания хлоридов, соответственно, для поперечно-сшитого аминосодержащего полимера после 24 часов выдерживания в искусственном желудочном соке, где X% составляет по меньшей мере 50%.

Вариант реализации 134. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий (i) селективность к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB»), и (ii) емкость связывания хлоридов после 24 часов выдерживания в SOB, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г.

Вариант реализации 135. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий селективность к хлоридам по сравнению с цитратами, фосфатами и таурохолатами органо-неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SOB») через (i) 1 час, (ii) 4 часа, (iii) 12 часов, (iv) 18 часов, (v) 24 часа, (vi) 30 часов, (vii) 36 часов или даже (viii) 48 часов.

Вариант реализации 136. Фармацевтическая композиция, содержащая поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, имеющий емкость связывания хлоридных ионов, составляющую по меньшей мере 4 ммоль/г, и емкость связывания фосфатных ионов, составляющую менее 2 ммоль/г, при измерении в неорганическом буфере, имитирующем условия в тонком кишечнике («SIB») через (i) 1 час, (ii) 2 часа, (iii) 3 часа, (iv) 4 часа и/или (v) более чем через 4 часа.

Вариант реализации 137. Способ лечения кислотно-основного нарушения у млекопитающего, включая человека, путем удаления HCl путем перорального введения фармацевтической композиции согласно любому из вариантов реализации 122-136.

Вариант реализации 138. Способ лечения кислотно-основного нарушения у животного, включая человека, путем удаления HCl путем перорального введения фармацевтической композиции, содержащей поперечно-сшитый аминосодержащий полимер, полученный способомсогласно любому из вариантов реализации 41-111.

Вариант реализации 139. Полимер, содержащий структуру, представленную формулой:

где каждый R независимо представляет собой водород или этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере (

), и a, b, c и m представляют собой целые числа.

Вариант реализации 140. Полимер согласно варианту реализации 139, где m представляет собой большое целое, которое обозначает расширенную полимерную сетку.

Вариант реализации 141. Полимер согласно вариантам реализации 139 или 140, где отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1:1 до 5:1.

Вариант реализации 142. Полимер согласно вариантам реализации 139 или 140, где отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1,5:1 до 4:1.

Вариант реализации 143. Полимер согласно вариантам реализации 139 или 140, где отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 1,75:1 до 3:1.

Вариант реализации 144. Полимер согласно вариантам реализации 139 или 140, где отношение суммы a и b к c (т.е. (a+b):c) находится в диапазоне от примерно 2:1 до 2,5:1.

Вариант реализации 145. Полимер согласно вариантам реализации 139 или 140, где сумма a и b составляет 57, и c равен 24.

Вариант реализации 146. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 50-95% заместителей R представляют собой водород, и 5-50% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере_.

Вариант реализации 147. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 55-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-45% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 148. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 60-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-40% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 149. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 65-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-35% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 150. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 70-90% заместителей R представляют собой водород, и 10-30% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 151. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 75-85% заместителей R представляют собой водород, и 15-25% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 152. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где 80-85% заместителей R представляют собой водород, и 15-20% представляют собой этиленовую поперечную сшивку между двумя атомами азота в поперечно-сшитом аминосодержащем полимере.

Вариант реализации 153. Полимер согласно любому из вариантов реализации 139-145, где примерно 81% заместителей R представляют собой водород, и примерно 19% представляют собой этиленовую поперечную сшивку.

Вариант реализации 154. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и поперечно-сшитый аминосодержащий полимер согласно любому из вариантов реализации 139-153.

Вариант реализации 155. Способ лечения кислотно-основного нарушения у млекопитающего, включая человека, путем удаления HCl путем перорального введения фармацевтической композиции согласно варианту реализации 154.

В свете подробного описания изобретения, будет очевидно, что можно проводить модификации и изменения, не выходя за рамки объема изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения. Кроме того, следует понимать, что все примеры приведены в настоящем описании в качестве неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Следующие неограничивающие примеры приведены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что способы, раскрытые в последующих примерах, представляют собой подходы, обнаруженные авторами настоящего изобретения, которые хорошо подходят для реализации изобретения и поэтому могут рассматриваться как способы его реализации. Тем не менее в контексте настоящего изобретения специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в конкретных раскрытых вариантах реализации изобретения можно проводить многие изменения и получать при этом схожие или аналогичные результаты, не выходя за рамки сущности и объема изобретения.

Общий способ поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ

В реакционный сосуд, оборудованный лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера. К гранулам добавляли 1,2-дихлорэтан (ДХЭ). Гранулы диспергировали в ДХЭ при помощи механического перемешивания. Непосредственно в дисперсию добавляли воду и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Через 30 минут колбу погружали в масляную баню, выдерживаемую при выбранной температуре. Реакционную смесь выдерживали на масляной бане и перемешивали при помощи механического перемешивания в атмосфере азота в течение выбранного периода времени. В реакционную смесь добавляли метанол и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ СПОСОБ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ В ДИСПЕРСИИ В ДХЭ

Если не указано иное, обычный способ, приведенный ниже, применяли в качестве стандартного во всех примерах в указанном разделе. В частности, указанный стандарт включает применение зерен и ДХЭ в отношении 1:6 (г/мл), воды и зерен в массовом отношении 0,25:1, температуру рубашки (масляной бани) 70°C и время взаимодействия 16 часов.

В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера (15,00 г). К гранулам добавляли 1,2-дихлорэтан (ДХЭ) (90 мл, что давало отношение 1:6 зерен к ДХЭ (г/мл)). Гранулы диспергировали в ДХЭ при помощи механического перемешивания (~150 об/мин). Непосредственно в дисперсию добавляли воду (3,75 мл, что давало массовое отношение 0,25:1 воды к гранулам) и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Через 30 минут колбу погружали в масляную баню, выдерживаемую при 70°C. Реакционную смесь выдерживали на масляной бане и перемешивали при помощи механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (100 мл) и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- Влияние воды на реакцию поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ

Исследовали влияние количества добавляемой воды на типовую реакционную смесь (таблица 1). В указанных условиях связывание хлоридов в SIB и SOB увеличивалось, при этом связывание фосфатов, цитратов и таурохолатов снижалось по сравнению с предварительно полученным аминосодержащим полимером (образец 019069-A1). После второй стадии поперечной сшивки размер частиц уменьшался. Было обнаружено, что наивысшая селективность и наивысшее общее связывание хлоридов при измерении в SIB достигались при таком содержании воды, которое было обеспечено при использовании воды и зерен в отношении от 0,25 до 0,35.

Гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера, которые применяли в качестве источника сухих зерен для реакции поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ, получали следующим образом. Готовили два водных маточных раствора мономеров (50% (масс./масс.)) путем независимого растворения 43,83 г гидрохлорида аллиламина и 45,60 г DAPDA в воде. В 3-горлую 2 л круглодонную колбу с четырьмя боковыми дефлекторами, оборудованную верхнеприводной мешалкой (обеспечивающей перемешивание при 180 об/мин), насадкой Дина-Старка и обратным холодильником и подводом азота, помещали 12 г поверхностно-активного вещества (Stepan Sulfonic 100), растворенного в 1200 г раствора гептан/хлорбензол (26/74 (об./об.)), затем водные маточные растворы и дополнительную порцию воды (59,14 г). В отдельном сосуде готовили 15 масс.% раствор инициатора V-50 (9,08 г) в воде. Две смеси независимо продували азотом, при этом доводили температуру в реакционных сосудах до 67°C на масляной бане (примерно 30 минут). В инертной атмосфере в реакционную смесь добавляли раствор инициатора и затем грели при 67°C в течение 16 часов. Вторую аликвоту раствора инициатора (равную первой) и реакционную смесь продували азотом в течение 30 минут и объединяли, после чего повышали температуру до 115°C для конечной стадии дегидратации (насадка Дина-Старка). Реакционную смесь выдерживали при 115°C до прекращения улавливания воды в ловушке Дина-Старка (6 ч, удалено 235 мл, >90% от общего количества воды, T_внутр. > 99°C). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, перемешивание останавливали для оседания зерен. Отделяли органическую фазу от осадка зерен путем декантации. Гранулы очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7) и сушили путем лиофилизации.

Таблица 1.

Градиент содержания воды для второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ

Уникальный идентификационный номерВода: гранулыНабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) Среднее для объединенной партии 019069-A1 FA-5,07912920913,92,06,00,41,30,51,2030008-A1 FA0,001,9Н.О.Н.О.Н.О.11,82,44,0Н.О.Н.О.Н.О.Н.О.019070-A1 FA0,051,5649915511,12,43,52,00,03,20,1019070-A2 FA0,151,1649714711,03,32,51,00,02,50,1019070-A3 FA0,251,26310216810,44,41,40,80,02,80,1019070-A4 FA0,350,7599114010,74,51,30,90,03,00,1019070-A5 FA0,451,66310518411,13,72,51,00,03,20,1

*Средние данные для 4 партий зерен предварительно полученного полиамина; Н.О.: не определяли.

- Влияние времени и температуры

Влияние температуры на взаимодействие исследовали путем отслеживания зависимости прохождения взаимодействия от времени. В указанных экспериментах было обнаружено, что целевые характеристики можно получать при всех исследуемых температурах в диапазоне от 55°C до 70°C, при этом при более низких температурах прохождение взаимодействия замедляется (таблица 2, таблица 3, таблица 4 и таблица 5).

Таблица 2.

Исследование второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ при 70°C в различные моменты времени. Использовали обычный способ со следующими изменениями: Для взаимодействия применяли 20 г сухих зерен, использовали отношения, такие как описано выше, образцы массой 1 г удаляли в моменты времени, указанные в таблице

Уникальный идентификационный номерВремя (ч)НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019076-A7 FA21,2Н.О.Н.О.Н.О.12,12,93,91,20,13,30,1019074-A1 FA31,26410216311,83,63,10,90,13,10,1019074-A2 FA61,16510216211,54,52,00,80,12,20,1019074-A3 FA91,16110016811,24,41,80,90,13,00,1019074-A4 FA121,06510216111,04,81,21,00,13,30,1018082-A6 FA241,0Н.О.Н.О.Н.О.10,14,60,82,20,04,30,2Н.О.: Не определяли.

Таблица 3.

Исследование второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ при 65°C в различные моменты времени. Использовали обычный способ со следующими изменениями: Для взаимодействия применяли 20 г сухих зерен, использовали отношения, такие как описано выше, образцы массой 1 г удаляли в моменты времени, указанные в таблице

Уникальный идентификационный номерВремя (ч)НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019079-A1 FA21,4Н.О.Н.О.Н.О.12,72,54,80,70,03,20,1019079-A2 FA41,4Н.О.Н.О.Н.О.12,23,33,80,60,02,80,1019079-A3 FA61,1Н.О.Н.О.Н.О.12,33,92,90,70,03,40,1019079-A4 FA81,2Н.О.Н.О.Н.О.12,04,42,50,70,03,30,1019079-A5 FA101,5Н.О.Н.О.Н.О.11,84,72,10,60,02,70,1019079-A6 FA121,4Н.О.Н.О.Н.О.11,84,81,90,60,02,90,1019079-A7 FA241,2Н.О.Н.О.Н.О.11,45,11,40,80,02,70,1Н.О.: Не определяли.

Таблица 4.

Исследование второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ при 60°C в различные моменты времени. Использовали обычный способ со следующими изменениями: Для взаимодействия применяли 20 г сухих зерен, использовали отношения, такие как описано выше, образцы массой 1 г удаляли в моменты времени, указанные в таблице.

Уникальный идентификационный номерВремя (ч)НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 025002-A1 FA21,6Н.О.Н.О.Н.О.12,72,05,21,20,03,30,1025002-A2 FA41,4Н.О.Н.О.Н.О.12,42,74,20,70,03,30,1025002-A3 FA61,4Н.О.Н.О.Н.О.12,33,43,40,90,03,70,1025002-A4 FA81,3Н.О.Н.О.Н.О.11,93,92,80,70,02,70,1025002-A5 FA101,8Н.О.Н.О.Н.О.11,94,32,41,00,04,10,1025002-A6 FA121,0Н.О.Н.О.Н.О.11,84,62,10,60,02,80,0025002-A7 FA241,2Н.О.Н.О.Н.О.11,25,01,20,60,02,30,0Н.О.: Не определяли.

Таблица 5.

Исследование второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в ДХЭ при 55°C в различные моменты времени. Использовали обычный способ со следующими изменениями: Для взаимодействия применяли 20 г сухих зерен, использовали отношения, такие как описано выше, образцы массой 1 г удаляли в моменты времени, указанные в таблице

Уникальный идентификационный номерВремя (ч)НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 025002-C1 FA21,6Н.О.Н.О.Н.О.13,11,95,53,90,24,70,4025002-C2 FA41,6Н.О.Н.О.Н.О.12,72,34,90,80,03,20,2025002-C3 FA61,7Н.О.Н.О.Н.О.12,32,94,40,60,03,10,1025002-C4 FA81,4Н.О.Н.О.Н.О.12,23,53,90,60,03,50,1025002-C5 FA101,4Н.О.Н.О.Н.О.12,13,63,20,60,03,30,1025002-C6 FA121,5Н.О.Н.О.Н.О.12,33,92,80,80,03,70,1025002-C7 FA241,1Н.О.Н.О.Н.О.12,04,71,50,60,03,30,1Н.О.: Не определяли.

влияние отношения дхэ к предварительно полученному аминосодержащему полимеру на вторую стадию поперечной сшивки

Исследовали влияние количества ДХЭ, добавляемого в реакционную смесь для диспергирования зерен (таблица 6). В указанных условиях было обнаружено, что отношение ДХЭ к гранулам (предварительно полученного аминосодержащего полимера) по существу не изменяло связывание хлоридов или селективности в SIB или SOB. Следует отметить, что отношение 3:1 практически соответствовало минимальному значению, при котором количество ДХЭ было достаточным для диспергирования зерен.

Таблица 6.

Серия экспериментов для оценки влияния отношения ДХЭ к гранулам. Для исследования отношения ДХЭ к гранулам 6:1 использовали обычный способ, применяли 90 мл ДХЭ в 250 мл колбе. Для исследования каждого из других отношений объем ДХЭ в 90 мл поддерживали постоянным, и регулировали количество зерен для получения требуемого отношения ДХЭ к гранулам. Соответствующим образом регулировали и количество воды (например, для отношения ДХЭ к гранулам 10:1 использовали 9 г зерен и 2,25 г воды)

Уникальный идентификационный номерДХЭ: гранулыНабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 018082-A1 FA31,16810918510,94,71,31,20,03,20,1018082-A2 FA41,2629415011,24,91,31,20,03,80,1018082-A3 FA51,1589314711,04,81,31,20,03,80,1019070-A3 FA61,26310216810,44,41,40,80,02,80,1018082-A5 FA101,0619716010,94,81,10,90,03,00,1

-

- Влияние наличия HCl в предварительно полученном аминосодержащем полимере на вторую стадию поперечной сшивки

Исследовали влияние количества остаточной хлороводородной кислоты в предварительно полученном аминосодержащем полимере (например, оставшейся из-за неудовлетворительной промывки) на вторую стадию поперечной сшивки (таблица 7). В указанных экспериментах было обнаружено, что селективность и емкость связывания хлоридов оставались неизменными, если в предварительно полученном аминосодержащем полимере протонированными являлись менее 3% аминов.

Таблица 7.

Влияние остаточной хлороводородной кислоты в предварительно полученном аминосодержащем полимере на вторую стадию поперечной сшивки. (100 мл сосуд, 3 г зерен, отношение 6:1 ДХЭ к гептану, отношение 0,5:1 воды к гранулам, 70°C, 16 часов, без ловушки Дина-Старка). Хлороводородную кислоту добавляли к гранулам в воде, используемым для взаимодействия

Уникальный идентификационный номерHCl, мол.%: аминые гранулы НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 015046-A1 FA01,0Н.О.Н.О.Н.О.11,65,21,41,70,04,50,1015046-A2 FA0,11,1Н.О.Н.О.Н.О.11,45,01,5Н.О.Н.О.Н.О.Н.О.015046-A3 FA11,19116228111,64,91,5Н.О.Н.О.Н.О.Н.О.015046-A4 FA1,91,4Н.О.Н.О.Н.О.11,55,01,5Н.О.Н.О.Н.О.Н.О.015046-A5 FA2,91,3Н.О.Н.О.Н.О.11,64,81,8Н.О.Н.О.Н.О.Н.О.015050-A2 FA50,9Н.О.Н.О.Н.О.11,84,32,11,40,05,00,1015050-A3 FA101,6Н.О.Н.О.Н.О.11,83,82,61,10,04,40,1015050-A4 FA252,86110517312,53,43,62,90,15,30,4

Н.О.: Не определяли.

- 2) Общий способ поперечной сшивки в дисперсии в растворителе - ДХЭ

В реакционный сосуд, оборудованный лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера. К гранулам добавляли инертный (т.е. не являющийся агентом поперечной сшивки) диспергирующий растворитель. Гранулы диспергировали в растворителе при помощи механического перемешивания. Непосредственно в дисперсию добавляли воду и продолжали перемешивать в течение 30 минут. В колбу добавляли чистый дихлорэтан, затем колбу погружали в масляную баню, нагретую до выбранной температуры. Реакционную смесь нагревали с использованием механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7).Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ СПОСОБ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ В ДИСПЕРСИИ В РАСТВОРИТЕЛЕ - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХЭ

Если не указано иное, обычный способ, приведенный ниже, применяли в качестве стандартного во всех примерах в указанном разделе. В частности, указанный стандарт включает применение зерен и диспергирующего растворителя в отношении 1:6 (г/мл), воды и зерен в массовом отношении 1:1, температуру рубашки 70°C и время взаимодействия 16 часов.

В 250 мл круглодонную колбу, оборудованную лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы (3,00 г). К гранулам добавляли гептан (18 мл, что давало отношение 1:6 зерен к ДХЭ (г/мл)). Гранулы диспергировали в гептане при помощи механического перемешивания (~100 об/мин). Непосредственно в дисперсию добавляли воду (3 мл, что давало массовое отношение 1:1 воды к гранулам) и продолжали перемешивать в течение 20 минут. В колбу добавляли чистый дихлорэтан (3,57 г, 35,9 ммоль), затем колбу нагревали до 70°C. Реакционную смесь нагревали с использованием механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (100 мл) и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

Влияние количества агента поперечной сшивки ДХЭ на взаимодействие в дисперсии в гептане

Исследовали влияние количества ДХЭ, добавляемого на второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в инертном растворителе (таблица 8). В указанных экспериментах 2 эквивалента ДХЭ (относительно числа атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере) обеспечивали материал с наилучшей комбинацией высокой селективности и высокого связывания хлоридов при измерении в SIB и SOB.

Таблица 8.

Влияние количества ДХЭ (выраженного в мольных эквивалентах), применяемого в реакции в дисперсии в гептане, на селективность к хлоридам

Уникальный идентификационный номерДХЭ, мол. экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019048-A1 FA0,331,2Н.О.Н.О.Н.О.13,22,25,42,70,24,60,5019048-A2 FA0,661,2Н.О.Н.О.Н.О.12,42,44,91,80,13,90,3019048-A3 FA11,1Н.О.Н.О.Н.О.12,62,44,91,50,03,70,2019048-A4 FA1,331,2Н.О.Н.О.Н.О.12,42,44,81,50,03,80,2019048-A5 FA1,661,2Н.О.Н.О.Н.О.11,92,54,71,20,03,90,2019048-A6 FA21,34810221812,03,13,91,10,04,10,2019048-A7 FA2,331,4Н.О.Н.О.Н.О.12,52,64,61,40,04,30,2019048-A8 FA2,661,2Н.О.Н.О.Н.О.12,32,44,71,00,03,90,2019048-A9 FA30,9Н.О.Н.О.Н.О.12,42,54,60,90,03,80,2Н.О.: Не определяли.

Влияние диспергирующих растворителей - агент поперечной сшивки ДХЭ

Исследовали влияние использования различных инертных диспергирующих растворителей (таблица 9). Было обнаружено, что диметилформамид (ДМФ, смешиваемый с водой) обеспечивал материалы с высоким связыванием хлоридов в SOB, но относительно низкой селективностью к хлоридам и низким связыванием хлоридов в SIB. Добавление воды к реакционным смесям в ДМФ не влияло на характеристики в SIB, но значительно снижало селективность и связывание хлоридов в SOB.

Таблица 9.

Вторая стадия поперечной сшивки с применением ДХЭ в качестве агента поперечной сшивки в ДМФ и хлорбензоле (PhCl) в качестве диспергирующего растворителя

Уникальный идентификационный номерРастворительВода: гранулыДХЭ, экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019052-A1 FAДМФ00,661,8Н.О.Н.О.Н.О.12,52,34,84,40,44,10,6019052-A2 FAДМФ01,331,8Н.О.Н.О.Н.О.12,02,34,43,90,14,30,3019052-A3 FAДМФ021,4Н.О.Н.О.Н.О.11,92,54,33,60,14,20,2019054-C1 FAДМФ11,332,1Н.О.Н.О.Н.О.12,02,34,53,20,83,11,0019054-C2 FAДМФ21,332,5Н.О.Н.О.Н.О.11,82,34,52,11,12,11,2019054-C3 FAДМФ41,333,3Н.О.Н.О.Н.О.12,22,24,61,41,21,41,2019050-A1 FAPhCl10,661,55111424512,82,25,31,90,14,80,4019050-A2 FAPhCl11,331,2Н.О.Н.О.Н.О.12,72,44,81,20,04,00,2019050-A3 FAPhCl121,2Н.О.Н.О.Н.О.12,32,74,21,20,04,40,2Н.О.: Не определяли.

3) Общий способ поперечной сшивки в дисперсии в растворителе: СМЕШАННАЯ СИСТЕМА АГЕНТОВ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХЭ/ДХП

В реакционный сосуд, оборудованный лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера. К гранулам последовательно добавляли 1,3-дихлорпропан (ДХП) и 1,2-дихлорэтан (ДХЭ). Гранулы диспергировали в растворе ДХЭ/ДХП при помощи механического перемешивания. Непосредственно в дисперсию добавляли воду и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Через 30 минут колбу погружали в масляную баню, выдерживаемую при выбранной температуре. Реакционную смесь выдерживали на масляной бане и перемешивали при помощи механического перемешивания в атмосфере азота в течение выбранного периода времени. В реакционную смесь добавляли метанол и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ СПОСОБ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ В ДИСПЕРСИИ В РАСТВОРИТЕЛЕ: СМЕШАННАЯ СИСТЕМА АГЕНТОВ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХЭ/ДХП

Если не указано иное, обычный способ, приведенный ниже, применяли в качестве стандартного во всех примерах в указанном разделе. В частности, указанный стандарт включает применение зерен и агента поперечной сшивки в отношении 1:6 (г/мл), воды и зерен в массовом отношении 1:1, температуру рубашки (масляной бани) 70°C и время взаимодействия 16 часов.

В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера (3,00 г). К гранулам добавляли ДХП (4,30 мл) и ДХЭ (13,70 мл), что давало отношение 1:6 зерен к ДХЭ (масс./об.). Гранулы диспергировали в ДХЭ при помощи механического перемешивания (~150 об/мин). Непосредственно в дисперсию добавляли воду (3,00 мл, что давало массовое отношение 1:1 воды к гранулам) и продолжали перемешивать в течение 30 минут. Через 30 минут колбу погружали в масляную баню, выдерживаемую при 70°C. Реакционную смесь выдерживали на масляной бане и перемешивали при помощи механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (60 мл) и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- Поперечная сшивка в дисперсии в ДХЭ/ДХП - Влияние количества ДХЭ

Исследовали влияние использования смешанных систем агентов поперечной сшивки, содержащих указанные агенты в различных отношениях, где агент(-ы) поперечной сшивки также представляли собой диспергирующий растворитель (таблица 10). Было обнаружено, что увеличение количества ДХП приводило к понижению селективности к хлоридам по сравнению с фосфатами в SIB.

Таблица 10.

Влияние использования ДХЭ и ДХП в различных отношениях на второй стадии поперечной сшивки. Фракцию раствора, отличную от ДХЭ, составляет ДХП (т.е. в случае 84 об.% ДХЭ, оставшиеся 16 об.% составляет ДХП)

Уникальный идентификационный номерДХЭ, об.%НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019031-B1 FA1001,1Н.О.Н.О.Н.О.11,35,21,31,50,03,70,1019031-B2 FA921,0Н.О.Н.О.Н.О.11,25,21,43,20,04,80,3019031-B3 FA840,9Н.О.Н.О.Н.О.11,34,91,72,90,14,80,3019031-B4 FA761,0Н.О.Н.О.Н.О.11,34,81,81,90,04,60,1019031-B5 FA681,0Н.О.Н.О.Н.О.11,44,61,92,40,04,80,2019031-B6 FA01,1Н.О.Н.О.Н.О.11,23,13,53,10,14,40,3Н.О.: Не определяли.

Поперечная сшивка в дисперсии в ДХЭ/ДХП - Влияние количества воды

Исследовали влияние количества воды, добавляемой на второй стадии поперечной сшивки в смешанной системе агентов поперечной сшивки (таблица 11). В указанных условиях было обнаружено, что идеальное количество воды составляет 0,5-1,0 г воды/г предварительно полученного аминосодержащего полимера.

Таблица 11.

Влияние количества воды, применяемой на второй стадии реакции поперечной сшивки в смешанной системе агентов поперечной сшивки. Использовали обычный способ с применением 1 г предварительно полученного аминосодержащего полимера

Уникальный идентификационный номерВода: гранулы НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)019022-A1 FA01,4Н.О.Н.О.Н.О.11,02,23,73,00,1019022-A2 FA0,51,5Н.О.Н.О.Н.О.12,04,02,74,30,1019022-A3 FA11,3Н.О.Н.О.Н.О.11,83,92,75,20,3019022-A4 FA1,51,3Н.О.Н.О.Н.О.11,53,33,24,40,1019022-A5 FA21,0Н.О.Н.О.Н.О.11,22,83,54,30,1019022-A6 FA2,51,3Н.О.Н.О.Н.О.11,42,43,93,80,1Н.О.: Не определяли.

- Влияние количества гептана на смешанную систему агентов поперечной сшивки ДХЭ/ДХП

Исследовали влияние разбавления смешанной системы агентов поперечной сшивки ДХЭ/ДХП гептаном (таблица 12). При увеличении количества гептана (например, 80% гептана) реакционная смесь по характеристикам становилась похожа на реакционную смесь для поперечной сшивки, где диспергирующий растворитель представлял собой инертный растворитель (т.е. не являющийся агентом поперечной сшивки). В указанных условиях селективность к хлоридам и общее связывание хлоридов в SIB снижались при увеличении количества добавляемого гептана. В качестве альтернативы добавление до 40 об.% гептана по существу не влияло на селективность и общее связывание хлоридов при измерении в SOB.

Таблица 12.

Исследовали влияние разбавления смешанной системы агентов поперечной сшивки гептаном. Использовали обычный способ, но в пересчете на 1 г предварительно полученного аминосодержащего полимера, где в описании процентное содержание агента поперечной сшивки соответствует гептану

Уникальный идентификационный номерГептан с смеси диспергирующих растворителей, об.%Набуха-ниеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)019026-A1 FA01,1Н.О.Н.О.Н.О.11,63,82,74,20,1019026-A2 FA201,8Н.О.Н.О.Н.О.11,63,43,24,40,1019026-A3 FA401,2Н.О.Н.О.Н.О.12,13,13,74,50,2019026-A4 FA601,5Н.О.Н.О.Н.О.11,82,93,83,60,1019026-A5 FA801,7Н.О.Н.О.Н.О.12,42,15,03,70,2019026-A6 FA1003,5Н.О.Н.О.Н.О.13,81,76,20,81,4Н.О.: Не определяли.

-

- 4) Общий способ "недисперсионной" реакции поперечной сшивки - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХП

В реакционный сосуд добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера. К гранулам добавляли воду. Затем гранулы осторожно перемешивали шпателем для равномерного увлажнения зерен водой. Гранулы оставляли для установления равновесия на 20 минут. В пробирку добавляли чистый дихлорпропан и снова перемешивали гранулы шпателем. Пробирку нагревали до 70°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол. Отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- Конкретный обычный способ "недисперсионной" реакции поперечной сшивки - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХП

Если не указано иное, обычный способ, приведенный ниже, применяли в качестве стандартного во всех примерах в указанном разделе. В частности, указанный стандарт включает применение 0,68 мол.экв. ДХП (мольное отношение ДХП к общему числу атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере), воды и зерен в массовом отношении 0,25:1, температуру рубашки (колбонагревателя) 70°C и время взаимодействия 16 часов.

В 20 мл сцинтилляционную пробирку добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера (0,40 г). К гранулам добавляли воду (0,10 г, что давало массовое отношение 0,25:1 воды к гранулам). Затем гранулы осторожно перемешивали шпателем для равномерного увлажнения зерен водой. Гранулы оставляли для установления равновесия на 20 минут. В пробирку добавляли чистый 1,3-дихлорпропан (0,46 г, 4,1 ммоль, 0,68 мол.экв. ДХП на 1 моль атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере) и снова перемешивали гранулы шпателем. Пробирку нагревали до 70°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (10 мл). Отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

Влияние количества воды на недисперсионную реакцию поперечной сшивки

Исследовали влияние количества воды, добавляемой в недисперсионные реакционные смеси для поперечной сшивки (таблица 13). В указанных экспериментах было обнаружено, что наивысшая селективность и наивысшее связывание хлоридов при измерении в SIB достигались при таком содержании воды, которое было обеспечено при использовании воды и зерен в отношении менее 0,5:1.

Таблица 13.

Влияние количества воды на недисперсионную реакцию поперечной сшивки

Уникальный идентификационный номерВода: гранулыНабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 012020-A1 FA0,250,9Н.О.Н.О.Н.О.11,33,91,73,70,1Н.О. Н.О.012020-A2 FA0,50,86710817111,93,92,14,80,2Н.О. Н.О.012020-A3 FA0,751,2Н.О.Н.О.Н.О.11,83,62,34,10,2Н.О. Н.О.012020-A4 FA11,1Н.О.Н.О.Н.О.11,32,93,24,10,1Н.О. Н.О.012020-A5 FA1,251,3Н.О.Н.О.Н.О.11,92,63,73,80,1Н.О. Н.О.012020-A6 FA1,51,4Н.О.Н.О.Н.О.11,32,44,03,60,3Н.О. Н.О.Н.О.: Не определяли.

Влияние количества мольных эквивалентов агента поперечной сшивки ДХП на "недисперсионную" реакцию поперечной сшивки

Исследовали влияние количества ДХП, добавляемого в недисперсионную реакционную смесь для поперечной сшивки (таблица 14). В указанных условиях было обнаружено, что наивысшая селективность и наивысшее общее связывание хлоридов при измерении в SIB достигались при таком количестве мольных эквивалентов ДХП, которое было обеспечено при использовании воды и зерен в массовом отношении менее 0,5:1.

Таблица 14.

Влияние количества мольных эквивалентов ДХП на вторую стадию недисперсионной поперечной сшивки

Уникальный идентификационный номерДХП, экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 011053-A1 FA0,281,5Н.О.Н.О.Н.О.12,72,25,01,31,5Н.О.Н.О.011053-A2 FA0,381,7Н.О.Н.О.Н.О.12,12,93,85,30,4Н.О.Н.О.011053-A3 FA0,481,8Н.О.Н.О.Н.О.12,62,64,45,10,3Н.О.Н.О.011053-A4 FA0,581,6Н.О.Н.О.Н.О.11,93,24,15,30,4Н.О.Н.О.011053-A5 FA0,681,5Н.О.Н.О.Н.О.12,03,13,05,30,4Н.О.Н.О.011053-A6 FA0,781,5Н.О.Н.О.Н.О.11,92,92,55,20,4Н.О.Н.О.011053-A8 FA0,981,5Н.О.Н.О.Н.О.11,72,72,34,90,3Н.О.Н.О.011053-A9 FA1,081,5Н.О.Н.О.Н.О.11,63,02,14,70,3Н.О.Н.О.011053-A10 FA1,181,3Н.О.Н.О.Н.О.11,83,02,94,70,3Н.О.Н.О.Н.О.: Не определяли.

5) Общий способ поперечной сшивки в дисперсии в растворителе - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХП

В реакционный сосуд, оборудованный лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера. К гранулам добавляли инертный (т.е. не являющийся агентом поперечной сшивки) диспергирующий растворитель. Гранулы диспергировали в растворителе при помощи механического перемешивания. Непосредственно в дисперсию добавляли воду и продолжали перемешивать в течение 30 минут. В колбу добавляли чистый 1,3-дихлорпропан (ДХП), затем колбу погружали в масляную баню, нагретую до 70°C. Реакционную смесь нагревали с использованием механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ СПОСОБ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ В ДИСПЕРСИИ В РАСТВОРИТЕЛЕ - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХП

Если не указано иное, обычный способ, приведенный ниже, применяли в качестве стандартного во всех примерах в указанном разделе. В частности, указанный стандарт включает применение зерен и диспергирующего растворителя в отношении 1:6 (г/мл), воды и зерен в массовом отношении 1:1, 1 мольного эквивалента ДХП на эквивалент атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере, температуру рубашки (колбонагревателя) 70°C и время взаимодействия 16 часов.

В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную лопастной мешалкой и подводом газообразного азота, добавляли сухие гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера (3,00 г). К гранулам добавляли инертный (т.е. не являющийся агентом поперечной сшивки) диспергирующий растворитель (18 мл, что давало отношение 1:6 зерен к растворителю (г/мл)). Гранулы диспергировали в растворителе при помощи механического перемешивания. Непосредственно в дисперсию добавляли воду (3 мл, что давало массовое отношение 1:1 воды к гранулам) и продолжали перемешивать в течение 30 минут. В колбу добавляли чистый 1,3-дихлорпропан (ДХП) (5,22 г, 46,2 ммоль), затем колбу погружали в масляную баню, нагретую до 70°C. Реакционную смесь нагревали с использованием механического перемешивания в атмосфере азота в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (100 мл) и удаляли растворитель путем декантации. Затем отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H₂O, два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

- Влияние количества мольных эквивалентов агента поперечной сшивки на взаимодействие в дисперсии в гептане - агент поперечной сшивки ДХП

Исследовали влияние количества эквивалентов ДХП, добавляемого на второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в инертном растворителе (таблица 15). В указанных экспериментах 1,0-1,2 мольных эквивалента ДХП относительно числа атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере обеспечивали материал с наилучшей комбинацией высокой селективности и высокого общего связывания хлоридов при измерении в SIB и SOB (таблица 15). Влияние содержания воды в реакционной смеси ДХП - гептан на селективность к хлоридам.(100 мл сосуд, 1 г зерен, отношение 1:3 зерен к гептану (г/мл), массовое отношение 1:1 воды к гранулам, 70°C, 16 часов, без ловушки Дина-Старка). Использовали приведенный выше обычный способ, но отношение зерен к гептану составляло 1:3 (г/мл).

Таблица 15

Уникальный идентификационный номерДХП, мол. экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 011088-A1 FA0,21,4Н.О.Н.О.Н.О.13,52,35,94,20,3Н.О.Н.О.011088-A2 FA0,41,7Н.О.Н.О.Н.О.13,22,45,84,70,2Н.О.Н.О.011088-A3 FA0,61,3Н.О.Н.О.Н.О.13,02,55,34,70,2Н.О.Н.О.011088-A4 FA0,81,7Н.О.Н.О.Н.О.13,02,55,34,70,3Н.О.Н.О.011088-A5 FA11,5Н.О.Н.О.Н.О.12,72,65,35,40,2Н.О.Н.О.011088-A6 FA1,21,6Н.О.Н.О.Н.О.13,02,75,15,30,3Н.О.Н.О.019006-A3 FA1,41,3Н.О.Н.О.Н.О.12,52,54,94,70,1Н.О.Н.О.019006-A4 FA1,61,4457112912,52,45,14,20,2Н.О.Н.О.019006-A5 FA1,81,9Н.О.Н.О.Н.О.12,72,35,14,70,2Н.О.Н.О.Н.О.: Не определяли.

Влияние воды на реакцию в дисперсии в гептане - АГЕНТ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ДХП

Исследовали влияние количества воды, добавляемой на второй стадии поперечной сшивки в дисперсии в инертном растворителе (таблица 16). В указанных условиях содержание воды, достигаемое при отношении 0,5:1 воды к гранулам, обеспечивало материал с наилучшей комбинацией высокой селективности и высокого общего связывания хлоридов при измерении в SIB и SOB.

Таблица 16. Влияние содержания воды в реакционной смеси ДХП - гептан на селективность к хлоридам. Использовали приведенный выше обычный способ, но применяли один грамм предварительно полученного аминосодержащего полимера, и отношение зерен к гептану составляло 1:3 (г/мл)

Уникальный идентификационный номерВода: гранулыНабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)011073-A1 FA0,251,2Н.О.Н.О.Н.О.13,93,54,14,80,2011073-A2 FA0,51,27911216512,43,73,75,30,2011073-A3 FA10,8Н.О.Н.О.Н.О.12,03,63,33,90,2011073-A4 FA21,8Н.О.Н.О.Н.О.12,12,74,63,00,8011073-A5 FA32,2Н.О.Н.О.Н.О.12,12,74,33,30,5011073-A6 FA42,7Н.О.Н.О.Н.О.12,22,44,72,10,9

Н.О.: Не определяли.

Влияние диспергирующих растворителей - агент поперечной сшивки ДХП

Примеры проведения второй стадии поперечной сшивки предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением различных неполярных диспергирующих растворителей приведены в таблице 17. Проводили взаимодействие с 1-октанолом и 2-Me-ТГФ с использованием 0,4 г предварительно полученного аминосодержащего полимера в 20 мл сцинтилляционной пробирке при отношении 1:10 зерен к растворителю (г/мл) и 0,68 мольных эквивалента ДХП относительно 1 моль атомов азота в предварительно полученном аминосодержащем полимере. Для реакций с использованием циклогексана применяли обычный способ в пересчете на 1 г зерен, отношение зерен к растворителю составляло 1:3 (г/мл). Для реакций с применением хлорбензола применяли обычный способ.

Таблица 17. Вторая стадия поперечной сшивки с применением различных неполярных диспергирующих растворителей

Уникальный идентификационный номерР-тельВода: гранулыДХП, экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24ч)SOB-P (24 ч) 011039-C1 FA1-октанол10,682,7Н.О.Н.О.Н.О.11,12,04,42,80,7Н.О.Н.О.011039-C2 FA1-октанол0,500,682,7Н.О.Н.О.Н.О.11,51,94,72,31,0Н.О.Н.О.011039-C3 FA1-октанол0,250,683,4Н.О.Н.О.Н.О.11,61,84,91,21,1Н.О.Н.О.011039-B1 FA2-Me-ТГФ10,681,3Н.О.Н.О.Н.О.12,11,95,14,60,3Н.О.Н.О.011039-B2 FA2-Me-ТГФ0,500,681,8Н.О.Н.О.Н.О.12,51,85,41,71,9Н.О.Н.О.011039-B3 FA2-Me-ТГФ0,250,683,7Н.О.Н.О.Н.О.12,71,85,51,01,3Н.О.Н.О.011072-A4 FAЦиклогексан0,251,361,2538614612,82,65,04,40,2Н.О.Н.О.011043-A3 FAЦиклогексан1,001,005,0Н.О.Н.О.Н.О.13,92,06,21,32,1Н.О.Н.О.019050-C1 FAPhCl1,000,661,5Н.О.Н.О.Н.О.12,51,55,01,60,00,51,3019050-C2 FAPhCl1,001,331,6Н.О.Н.О.Н.О.12,02,54,72,70,00,51,3019050-C3 FAPhCl1,002,001,5Н.О.Н.О.Н.О.11,92,64,52,10,00,51,2Н.О.: Не определяли.

- Смешиваемые с водой диспергирующие растворители - агент поперечной сшивки ДХП

Приведены примеры проведения второй стадии поперечной сшивки предварительно полученного аминосодержащего полимера с применением различных смешиваемых с водой диспергирующих растворителей, использовали описанный выше обычный способ, но применяли 0,5 г предварительно полученного аминосодержащего полимера в сцинтилляционной пробирке, и ни в одну из реакционных смесей не добавляли воду.

Таблица 18.

Вторая стадия поперечной сшивки с применением ДХП с использованием метанола (MeOH) и изопропанола (IPA) в качестве диспергирующих растворителей

Уникальный идентификационный номерР-тельР-тель: гранулы (об.)ДХП, экв.НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 002082-B1 FAMeOH7,00,014,6Н.О.Н.О.Н.О.14,11,86,00,61,2Н.О.Н.О.002082-B2 FAMeOH7,00,273,2Н.О.Н.О.Н.О.13,71,95,31,01,1Н.О.Н.О.002082-B3 FAMeOH7,00,543,2Н.О.Н.О.Н.О.13,02,14,91,20,9Н.О.Н.О.002082-B4 FAMeOH7,00,683,2Н.О.Н.О.Н.О.10,82,24,71,40,8Н.О.Н.О.012010-A1 FAMeOH1,00,681,3Н.О.Н.О.Н.О.11,12,23,83,50,2Н.О.Н.О.012010-A2 FAMeOH2,00,681,8Н.О.Н.О.Н.О.11,52,24,12,60,5Н.О.Н.О.012010-A3 FAMeOH3,00,682,7Н.О.Н.О.Н.О.11,82,14,32,00,6Н.О.Н.О.012010-A4 FAMeOH4,00,682,6Н.О.Н.О.Н.О.11,92,14,31,80,6Н.О.Н.О.012010-C3 FAIPA3,00,681,9Н.О.Н.О.Н.О.11,72,24,02,70,5Н.О.Н.О.Н.О.: Не определяли.

Альтернативные агенты, обеспечивающие набухание

В большинстве примеров, приведенных в таблице 17 (за исключением ДМФ), для набухания зерен добавляли воду, которая не смешивалась с применяемым диспергирующим растворителем. Влияние использования альтернативных несмешиваемых неводных агентов, обеспечивающих набухание, приведено в таблице 19. Взаимодействия с применением метанола проводили с использованием 0,5 г предварительно полученного аминосодержащего полимера в 20 мл сцинтилляционной пробирке. Взаимодействия с использованием ДМФ проводили согласно приведенному выше типовому способу. Во всех исследуемых условиях были обеспечены материалы с пониженной селективностью и общим связыванием хлоридов по сравнению с аналогичными взаимодействиями, где в качестве агента, обеспечивающего набухание, выбирали воду.

Таблица 19.

Влияние использования неводных агентов, обеспечивающих набухание, на второй стадии поперечной сшивки

Уникальный идентификационный номерДисперг р-тельР-тель, обеспеч набух.Р-тель, обеспеч набух/ гранулы (об./масс.)X-линкерX-линкер, экв.НабухСвязывание (ммоль/г)ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24ч)SOB-P (24ч) 012010-B1 FAГептанMeOH2,1ДХП0,011,711,92,24,32,80,5Н.О.Н.О.012010-B2 FAГептанMeOH1,6ДХП0,271,411,92,24,23,40,4Н.О.Н.О.012010-B3 FAГептанMeOH1,4ДХП0,541,211,72,24,23,80,2Н.О.Н.О.012010-B4 FAГептанMeOH1,1ДХП0,681,111,92,34,23,50,1Н.О.Н.О.015036-A1* FAГептанДМФ0,1ДХЭ0,683,015,62,66,01,70,33,70,5015036-A2* FAГептанДМФ0,2ДХЭ0,682,215,52,96,01,30,22,70,3015036-A3* FAГептанДМФ0,3ДХЭ0,682,215,53,05,71,40,23,10,3Н.О.: не определяли; *исходные гранулы получали с применением PAH/ДХЭ согласно описанию примера "КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ДХЭ".

6) Общий способ обработки гидроксидом аммония после поперечной сшивки

Общий способ можно проводить с использованием зерен, очищенных путем промывки и высушенных путем лиофилизации, или зерен, частично очищенных путем промывки. В последнем случае обработку гидроксидом аммония, как правило, проводят после трех промывок метанолом и обычную очистку путем промывки возобновляют с использованием промывки 1н. HCl.

К гранулам, обработанным после поперечной сшивки, (сухим или во время промывки) добавляли водный раствор NH₄OH, который предварительно нагревали до целевой реакционной температуры. Гранулы диспергировали в растворе при помощи механического перемешивания и нагревали в растворе гидроксида аммония в течение выбранного периода времени. После завершения обработки отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

КОНКРЕТНЫЙ ОБЫЧНЫЙ СПОСОБ ОБРАБОТКИ ГИДРОКСИДОМ АММОНИЯ ПОСЛЕ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ

Вторичную поперечную сшивку проводили путем взаимодействия предварительно полученного аминосодержащего полимера (100 г сухих зерен) с ДХЭ в присутствии воды в качестве агента, обеспечивающего набухание. После взаимодействия отфильтровывали гранулы и трижды промывали метанолом. Влажные гранулы переносили в 2000 мл круглодонную колбу, оборудованную подводом азота и верхнеприводной мешалкой. К гранулам добавляли 1000 мл (10:1 1н. NH₄OH:сухие гранулы (мл/г)) 1н. раствора NH₄OH, предварительно нагретого до 70°C. Круглодонную колбу погружали в масляную баню, нагретую до 75°C и перемешивали гранулы в атмосфере азота в течение четырех часов. Отфильтровывали гранулы, после чего очищали путем промывки (два раза 1н. HCl, один раз H₂O, три раза 1н. NaOH и затем H₂O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7). Затем очищенные гранулы сушили путем лиофилизации в течение 48 часов.

Обработка аммиаком как часть протокола промывки

Обработку аммиаком полимера, поперечно-сшитого после полимеризации, проводили согласно приведенному выше типовому способу, но использовали 10 г зерен, где отбирали 0,5 г образцы, и температура рубашки составляла 75°C. Обработку аммиаком проводили в рамках промывки после промывки метанолом и перед промывкой 1н. HCl. Время обработки изменяли в диапазоне от 0 до 24 часов, данные приведены в таблице 20.

Таблица 20

Уникальный идентификационный номерВремя (ч)НабуханиеРазмер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 030015-A1 FA01,4Н.О.Н.О.Н.О.10,94,71,90,40,02,70,0030015-A2 FA11,3Н.О.Н.О.Н.О.11,44,72,00,70,03,90,1030015-A3 FA21,3Н.О.Н.О.Н.О.11,04,61,90,70,03,70,0030015-A4 FA31,4Н.О.Н.О.Н.О.11,14,72,00,80,04,10,1030015-A5 FA41,2Н.О.Н.О.Н.О.11,34,61,91,10,04,50,1030015-A6 FA61,2Н.О.Н.О.Н.О.11,14,72,01,10,04,50,1030015-A7 FA241,2Н.О.Н.О.Н.О.11,44,81,81,50,04,80,2Н.О.: Не определяли.

Обработка аммиаком очищенных и высушенных зерен после поперечной сшивки

Обработку аммиаком полимера, поперечно-сшитого после полимеризации, проводили согласно приведенному выше типовому способу с тем исключением, что обработку проводили после очистки и сушки полимера, поперечно-сшитого после полимеризации (таблица 21).

1.

Таблица 21

Уникальный идентификационный номерНабух.Размер частиц (микрон)Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 019092-A1 FA (без обработки)1,4447211211,44,61,90,50,02,50,0019092-A2 FA (после обработки)1,3Н.О.Н.О.Н.О.11,24,52,11,00,04,20,1Н.О.: Не определяли.

7) ПРИМЕР ВЛИЯНИЯ НАГРЕВАНИЯ ПОЛИМЕРА, МОДИФИЦИРОВАННОГО ПОСЛЕ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ, НА СТАДИИ СУШКИ НА СЕЛЕКТИВНОСТЬ К ХЛОРИДАМ В SOB

Гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера получали следующим образом. Готовили два водных маточных раствора мономеров (50% (масс./масс.)) путем независимого растворения гидрохлорида аллиламина (93,9 г) и DAPDA (97,7 г) в воде. В 3 л реактор с рубашкой Ace Glass, оборудованный верхнеприводной мешалкой (обеспечивающей перемешивание при 180 об/мин), капельной воронкой, термодатчиком и подводом азота, помещали Stepan Sulf-100 (25,7 г), растворенный в растворе гептан/хлорбензол (26/74 (об./об.), 2571,4 г), затем водные маточные растворы и дополнительную порцию воды (126,7 г). В отдельном сосуде готовили 15 масс.% раствор V-50 (19,4 г) в воде и добавляли при помощи капельной воронки. Две смеси независимо продували азотом, при этом доводили температуру в реакционных сосудах до 67°C (~1 час, T_внутр. >60°C). В инертной атмосфере в реакционную смесь добавляли раствор инициатора и затем грели при 67°C в течение 16 часов. Вторую аликвоту раствора инициатора (равную первой) и реакционную смесь продували азотом в течение 30 минут и объединяли, после чего повышали температуру до 115°C для конечной стадии дегидратации (насадка Дина-Старка). Реакционную смесь выдерживали при 115°C до прекращения улавливания воды в ловушке Дина-Старка (6 ч, удаляли >90% от общего количества воды, T_внутр. > 99°C). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, перемешивание останавливали для оседания зерен. Органическую фазу откачивали от осадка зерен и добавляли метанол (1 л) для повторного суспендирования зерен (при перемешивании, 150 об/мин). Стадию удаления органического растворителя повторяли дважды. Гранулы оставляли для сушки в 2 л склянках и промывали реактор метанолом (500 мл). Гранулы очищали путем промывки (два раза MeOH, один раз H2O, два раза 1н. HCl, один раз H2O, три раза 1н. NaOH и затем H2O до тех пор, пока pH раствора после промывки не достигал 7) и сушили путем лиофилизации.

Проводили вторую стадию поперечной сшивки зерен предварительно полученного аминосодержащего полимера согласно общему способу поперечной сшивки в дисперсии в растворителе: ДХЭ, использовали конкретный обычный способ, описанный выше, в пересчете на 10 г зерен предварительно полученного аминосодержащего полимера. После завершения стадий промывки полученные полимеры снова сушили в лиофилизаторе или в обычной печи при 60°C в течение 40 часов. Полимер, высушенный в печи, обеспечивал схожее связывание в SIB, но улучшенное связывание хлоридов в SOB по сравнению с лиофилизированным полимером (таблица 22).

Таблица 22

Уникальный идентифик. номерОписаниеРазмер частиц (микрон)Набух.Связывание (ммоль/г)D10D50D90ИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 026001-A1Предварительно полученный аминосодержащий полимер671101734,913,72,26,21,11,40,61,3027076-A1Полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, высушенный путем лиофилизации48741091,310,65,01,11,10,14,10,1027076-A2Полимер, поперечно-сшитый после полимеризации, высушенный в печи51771120,810,34,81,12,40,14,30,3

8) ПРИМЕРЫ КИНЕТИКИ СВЯЗЫВАНИЯ

Проводили оценку выбранных полимеров в исследованиях ИЖС, SIB и SOB (описанных в настоящей заявке), образцы отбирали в различные моменты времени (после 1, 2, 4 и 24 часов инкубации) для оценки кинетики связывания анионов в указанных условиях исследования. Результаты приведены ниже в таблицах 23, 24 и 25, которые соответствуют трем сериям экспериментов. Указанные полимеры синтезировали путем обработки предварительно полученного аминосодержащего полимера, полученного при помощи общего способа получения предварительно полученного аминосодержащего полимера, описанного выше, на второй стадии поперечной сшивки согласно «общему способу поперечной сшивки в дисперсии в растворителе: ДХЭ», описанному выше.

Таблица 23: Кинетика связывания в ИЖС

Полимер, идентификационный номерОписание композицииАгент поперечной сшивкиДисперг агентОтн. вода/ гранулыСвязывание Cl (ммоль/г)Насыщение Cl через 1 ч (% от значения для 24 часов)1 ч2 ч4 ч24 чСевеламерПолиаллиламин/ECHECHн/он/о15,315,415,515,698Bix-30C4B3BTA/ECHECHн/он/о13,713,713,814,098019070-A1AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,0511,011,311,211,595019070-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,157,89,110,211,369019070-A3AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,258,19,09,611,272019070-A4AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,358,08,99,611,172019070-A5AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,459,510,210,711,682019068-A1AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,510,411,011,412,087019063-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ112,112,112,112,398

н/о: не определяли.

Таблица 24: Кинетика связывания в SIB

Полимер, идентификационный номерОписание композицииАгент поперечной сшивкиДисперг агентОтн. вода/ гранулыСвязывание аниона (ммоль/г)1 ч2 ч4 ч24 чСевеламерПолиаллиламин/ECHECHн/он/оCl1,61,61,71,8PO46,86,96,97,1Bix-30C4B3BTA/ECHECHн/он/оCl1,71,71,71,9PO45,25,25,35,4019070-A1AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,05Cl2,42,62,42,5PO43,53,73,73,8019070-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,15Cl3,33,02,32,3PO42,23,23,63,8019070-A3AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,25Cl4,44,23,12,2PO41,32,22,94,1019070-A4AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,35Cl4,64,53,42,3PO41,01,92,54,0019070-A5AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,45Cl3,93,22,52,3PO42,33,23,84,2019068-A1*AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,5Cl3,52,82,52,6PO42,93,74,04,2019063-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ1Cl2,22,22,22,4PO44,44,54,54,7

н/о: не определяли.

Таблица 25: Кинетика связывания в SOB

Полимер, идентификационный номерОписание композицииАгент поперечной сшивкиДисперг. агентОтн. вода/ гранулыСвязывание аниона (ммоль/г)1 ч2 ч4 ч24 чСевеламерПолиаллиламин/ECHECHн/он/оCl0,50,40,30,4PO41,41,21,21,1Цитрат0,50,50,40,4Таурохолат1,71,71,71,7Bix-30C4B3BTA/ECHECHн/он/оCl0,80,60,60,5PO41,31,21,21,1Цитрат0,50,50,50,5Таурохолат0,60,70,81,0019070-A1AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,05Cl1,21,72,03,1PO40,00,10,10,1Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,1019070-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,15Cl0,60,70,91,7PO40,10,00,00,1Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0019070-A3AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,25Cl0,70,60,82,2PO40,10,00,00,1Ацетат2,41,91,91,2Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0019070-A4AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,35Cl0,80,81,12,7PO40,10,00,00,1Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0019070-A5AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,45Cl0,90,91,13,0PO40,10,00,00,1Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0019068-A1*AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ0,5Cl0,91,22,04,6PO40,00,00,00,1Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0019063-A2AAH/30%DAPDA/ДХЭДХЭДХЭ1Cl2,62,73,13,9PO40,10,10,10,2Цитрат0,00,00,00,0Таурохолат0,00,00,00,0

н/о: не определяли.

Измерение равновесного связывания хлоридов для аминосодержащих полимеров

Измеряли равновесное связывание хлоридов в зависимости от pH для выбранных полимеров с использованием автотитратора. Полимеры в начальной концентрации 4 мг/мл инкубировали в растворе, содержащем 100 мМ хлорид натрия, в течение 16 часов при комнатной температуре. Образцы непрерывно перемешивали и выдерживали при установленном pH на протяжении всего периода инкубации путем медленного добавления 0,1н. раствора HCl с использованием автотитратора. После инкубации удаляли 400 микролитров образца, фильтровали, разбавляли при необходимости и затем исследовали содержание хлоридов путем ионной хроматографии. Для каждого исследуемого полимера связывание хлоридов вычисляли с использованием следующего уравнения:

где [Cl]_нач.представляет собой начальную концентрацию хлоридов в инкубируемом растворе (мМ), [Cl]_HClпредставляет собой концентрацию хлоридов, добавляемых при автотитровании с использованием 0,1н. HCl (мМ), и концентрация (мг/мл) представляет собой конечную концентрацию полимера в растворе (с учетом объема добавленной 0,1н. HCl).

Равновесное связывание хлоридов измеряли при помощи описанного выше способа при pH в диапазоне от 1,5 до 12. График зависимости связывания хлоридов от pH позволяет построить кривую титрования и определять среднюю pKa для данного полимера (фигура 3). В приведенном ниже примере показано равновесное связывание хлоридов (таблица 26) и график зависимости связывания хлоридов от pH для типового полимера 019067-A2 в форме свободного амина, которые определяли при помощи описанного выше способа (см. фигуру 2).

Было определено, что средняя pKa в указанном примере составляла 6,15. Подстановку данных проводили с использованием подбора многочлена четвертой степени. Равновесное связывание хлоридов при различных значениях pH вычисляли при помощи уравнения, полученного при аппроксимации кривой, и значение pH, при котором наблюдали половину от максимального связывания, рассматривали как среднюю pKa полимеров.

Таблица 26: Измеренное равновесное связывание хлоридов при различных pH

Образец: 019067-A2pH1,63,05,06,07,08,09,010,312,0Равновесное связывание хлоридов (ммоль/г)11,69,537,356,494,833,41,2500

9) ПРИМЕР ДАННЫХ GICTA

Полимеры, описанные ниже в таблице, синтезировали путем обработки предварительно полученного аминосодержащего полимера, полученного при помощи общего способа получения предварительно полученного аминосодержащего полимера, описанного выше, на второй стадии поперечной сшивки согласно «общему способу поперечной сшивки в дисперсии в растворителе - ДХЭ» или «общему способу поперечной сшивки в дисперсии в растворитете - смешанная система агентов поперечной сшивки ДХЭ/ДХП», описанным выше. В случае 019067-A2 воду удаляли на стадии с использованием насадки Дина-Старка после взаимодействия. Проводили оценку полученных полимеров в исследовании GICTA. Результаты описаны в таблице 27.

Таблица 27

Идентификационный номер образцаМономерАгент поперечной сшивкиАгент поперечной сшивки, эквивалентыВода/Диспергирующий агентМасштабДанные исследования GICTAОтношение зеренИЖС, 1 ч-Cl (ммоль/г)SOB Cl- (ммоль/г)Уд. Cl (ммоль/г)Элюирование NaOH - Cl (ммоль/г)Удерживание Cl (%) при элюировании NaOH/ИЖС014003-A1Севеламер FA 15,53,92,50,08010080-A1C4A3BTAECH2,3 НОНО НО 13,45,51,40,26019001-A1Гранулы AAH/30% DAPDAДХЭ31ДХЭ19,98,15,74,351019033-A4Гранулы AAH/30% DAPDAДХП/ДХЭ1/3,90,5ДХЭ/ДХП39,47,46,14,556019014-A2Гранулы AAH/30% DAPDAДХП/ДХЭ0,5/4,51ДХП/ДХЭ19,78,26,64,959019036-A1Гранулы AAH/30% DAPDAДХП/ДХЭ1/3,91ДХЭ/ДХП311,88,16,04,343019063-C1Гранулы AAH/30% DAPDAДХЭ5,21ДХЭ110,07,44,02,633019064-C2Гранулы AAH/30% DAPDAДХЭ5,21ДХЭ110,07,83,62,530019067-A2Гранулы AAH/30% DAPDAДХЭ5,20,25ДХЭ109,37,75,43,849019070-A4Гранулы AAH/30% DAPDAДХЭ5,20,35ДХЭ158,47,24,53,246

НО: Не определяли.

10) ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРОВ ИЗ ПОЛИАЛЛИЛАМИНА

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ДХЭ

В 500 мл круглодонную колбу добавляли полиаллиламин (14 г, 15 кДа) и воду (28 мл). Раствор продували азотом и перемешивали с использованием верхнеприводной мешалки при 220 об/мин в течение 1 часа для полного растворения полимера. Затем добавляли 30 масс.% водный NaOH (7 мл) и перемешивали в течение 5 минут. В водный раствор добавляли предварительно полученный раствор ДХЭ (175 мл), н-гептан (105 мл) и Span 80 (2,8 г). Раствор нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 часов. Стадию Дина-Старка начинали путем добавления циклогексана (100 мл) и нагревания реакционной смеси до 95°C для удаления воды (>90%) из зерен (таблица 28).

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ДХП

В 100 мл круглодонную колбу добавляли ДХП (31 мл), н-гептан (19 мл) и Span 80 (0,5 г). Готовили отдельный водный маточный раствор полиаллиламина (2,3 г, 900 кДа), водн. NaOH (1 мл, 30 масс.%) и воды (4 мл). В круглодонной колбе в органический раствор добавляли водный маточный раствор. Раствор продували азотом в течение 15 минут, нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (30 мл) и удаляли органический растворитель путем декантации. Полученные гранулы очищали и выделяли путем промывки зерен с использованием MeOH, HCl, водного гидроксида натрия и воды. Гранулы сушили при помощи способов лиофилизации (таблица 28).

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ДИХЛОР-2-ПРОПАНОЛ

В конической колбе растворяли полиаллиламин с молекулярной массой 15 кДа (3,0 г) и воду (9,05 г). В раствор добавляли гидроксид натрия (0,71 г) и перемешивали смесь в течение 30 минут. В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную боковым отводом и верхеприводной мешалкой, добавляли 0,38 г сорбитана сесквиолеата и 37,9 г толуола. Включали верхеприводную мешалку для перемешивания реакционного раствора. Непосредственно в раствор полиаллиламина при перемешивании добавляли дихлорпропанол (0,41 г). В 100 мл колбе в раствор толуола добавляли полученный водный раствор полиаллиламина. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученные гранулы очищали и выделяли путем промывки зерен с использованием MeOH, HCl, водного гидроксида натрия и воды. Гранулы сушили при помощи способов лиофилизации (таблица 28).

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ЭПИХЛОРГИДРИН

В конической колбе растворяли полиаллиламин с молекулярной массой 15 кДа (3,1 г) и воду (9,35 г). В раствор добавляли гидроксид натрия (0,73 г) и перемешивали смесь в течение 30 минут. В 100 мл круглодонную колбу, оборудованную боковым отводом и верхеприводной мешалкой, добавляли 0,31 г сорбитана триолеата и 39,25 г толуола. Включали верхеприводную мешалку для перемешивания реакционного раствора. В 100 мл колбе в раствор толуола добавляли водный раствор полиаллиламина. Непосредственно в реакционную смесь при помощи шприца добавляли эпихлоргидрин (0,30 г). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученные гранулы очищали и выделяли путем промывки зерен с использованием MeOH, HCl, водного гидроксида натрия и воды. Гранулы сушили при помощи способов лиофилизации.

Гранулы предварительно полученного аминосодержащего полимера можно получать путем взаимодействия растворимого (без поперечной сшивки) полимера с агентом поперечной сшивки. В указанном примере в качестве растворимого полимера применяли линейный полиаллиламин и поперечную сшивку проводили с применением бифункциональных агентов поперечной сшивки. Для указанной полимеризации можно выбирать водорастворимые агенты поперечной сшивки, так как реакция поперечной сшивки происходит в водной фазе. Тем не менее известны не смешиваемые с водой агенты поперечной сшивки (например, ДХЭ и ДХП), которые могут обеспечивать повышенную емкость зерен полиамина за счет своей более низкой молекулярной массы. Для обеспечения достаточной поперечной сшивки линейного полиаллиамина при получении зерен в качестве сорастворителя для поперечной сшивки применяли не смешиваемые с водой агенты поперечной сшивки. Гранулы полиаминов, полученные с применением не смешиваемых с водой агентов поперечной сшивки, обеспечивали повышенную общую емкость связывания хлоридов (определено в ИЖС) по сравнению с полимерами, полученными с применением смешиваемых с водой агентов поперечной сшивки (таблица 28).

Таблица 28

Уникальн идентиф номерАгент попер сшивкиНабу-ханиеИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 018013-A1 FAДХЭ6,116,92,27,30,61,9Н.О.Н.О.015026-A1 FAДХЭ5,916,62,07,20,41,50,3 1,4 018001-A2b FAДХП4,615,91,97,10,81,9Н.О. Н.О. 002054-A3 FADC2OH6,514,31,67,1Н.О. Н.О.Н.О. Н.О. 011021-A6 FADC2OH3,014,31,56,11,22,0Н.О.Н.О.002050-A1 FAECH8,314,41,77,0Н.О. Н.О.Н.О.Н.О.002050-A2 FAECH8,814,21,67,1Н.О. Н.О.Н.О.Н.О.

Значения, полученные для ИЖС, SIB и SOB, выражены в ммоль/г сухих зерен; Н.О.: не определяли.

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА PAH/ДХЭ

В 100 мл круглодонную колбу добавляли гранулы предварительно полученного полиамина (0,5 г) и ДХЭ (3 мл). Раствор продували азотом и перемешивали с использованием верхнеприводной мешалки в течение 5 минут. Добавляли воду (0,5 г) и перемешивали раствор в течение 20 минут. Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (5 мл), перемешивание останавливали и декантировали растворитель (таблица 29).

КОНКРЕТНЫЙ ПРИМЕР ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА ПОЛИАЛЛИЛАМИН/ДИХЛОР-2-ПРОПАНОЛ

В 20 мл пробирку добавляли гранулы предварительно полученного полиамина (0,4 г) и метанол (2,8 г). Добавляли ДХП (0,5 г в случае 002064-B4 FA, 0,7 г в случае 002064-B5 FA). Затем реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 16 часов. Температуру повышали до 80°C в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли метанол (5 мл) и декантировали растворитель.

Гранулы полиаминов, полученные с применением линейного полиаллиламина и не смешиваемых с водой агентов поперечной сшивки, также имели высокую емкость связывания хлоридов (в ИЖС) после второй стадии поперечной сшивки. Кроме того, гранулы, полученные с применением не смешиваемых с водой агентов поперечной сшивки, могут обеспечивать высокие значения SIB-Cl (>6 ммоль/г) после второй стадии поперечной сшивки (таблица 29).

Таблица 29

Уникальный идентификационный номерПредварительно полученный аминосодержащий полимерX-линкер, стадия 1НабуханиеИЖСSIB-ClSIB-P SOB-Cl (2 ч)SOB-P (2 ч)SOB-Cl (24 ч)SOB-P (24 ч) 018022-A2 FA018013-A1 FAДХЭ1,714,94,04,64,90,3Н.О. Н.О. 015032-A1 FA015026-A1 FAДХЭ1,413,26,11,50,50,01,90,1015032-B2 FA015026-A1 FAДХЭ1,213,06,11,51,40,12,30,1002064-B4 FA002054-A3 FADC2OH3,112,11,75,61,31,4Н.О.Н.О.002064-B5 FA 002054-A3 FADC2OH2,712,31,75,51,81,4Н.О.Н.О.

Значения, полученные для ИЖС, SIB и SOB, выражены в ммоль/г сухого вещества; Н.О.: не определяли.

ПРИМЕР ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ ПОПЕРЕЧНОЙ СШИВКИ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА БЕЗ ВЫДЕЛЕНИЯ ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ПОЛУЧЕННОГО АМИНОСОДЕРЖАЩЕГО ПОЛИМЕРА

Гидрохлорид полиаллиламина растворяли в воде. Добавляли гидроксид натрия для частичного депротонирования гидрохлорида полиаллиламина (предпочтительно 50 мол.%). Содержание воды в полученной водной фазе (по массе) в 2,42 раза превышало массу гидрохлорида полиаллиламина. Для проведения реакции в суспензии 3-горлую колбу с дефлекторами оборудовали верхнеприводной механической мешалкой, подводом азота, устройством Дина-Старка и обратным холодильником. Получали смесь дихлорэтана и гептана, в которой содержание дихлорэтана по массе в 3 раза превышало содержание гептана. В 3-горлую колбу с дефлекторами добавляли полученный смешанный растворитель дихлорэтана и гептана. В колбу добавляли водный раствор, таким образом, обеспечивали отношение 6,4 частей дихлорэтана на одну часть воды по объему. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 70°C в течение 16 часов. В это время образовывались гранулы. Начинали стадию Дина-Старка для удаления всей воды из зерен, при этом дихлорметан и гептан возвращали обратно в реакционную смесь. После прекращения удаления воды охлаждали реакционную смесь. В реакционную смесь добавляли воду и гидроксид натрия при отношении 0,25 воды к полиаллиламину и с применением до 1 эквивалента гидроксида натрия на количество хлоридов в добавляемом аллиламине (оба значения вычисляли в пересчете на количество гидрохлорида полиаллиламина, добавляемого в начале взаимодействия). Реакционную смесь нагревали в течение еще 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Гранулы очищали с использованием фильтрующей фритты, для промывки применяли следующие растворители: метанол, воду, водный раствор HCl, воду, водный раствор гидроксида натрия и 3 раза воду или до тех пор, пока pH фильтрата не достигал 7.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу получения поперечно-сшитого аминосодержащего полимера, а также к сшитому аминосодержащему полимеру. Указанный способ включает сшивание предварительно образованного аминного полимера в реакционной смеси с образованием сшитого аминного полимера. Реакционная смесь содержит предварительно образованный аминный полимер, растворитель, агент поперечной сшивки и агент, обеспечивающий набухание, для предварительно образованного аминного полимера. Предварительно образованный аминный полимер имеет емкость абсорбции агента, обеспечивающего набухание. Количество агента, обеспечивающего набухание, в реакционной смеси ниже емкости абсорбции агента, обеспечивающего набухание, которую имеет предварительно полученный аминосодержащий полимер. Массовое отношение агента, обеспечивающего набухание, к предварительно полученному аминосодержащему полимеру в реакционной смеси составляет 1:1. Растворитель вводят на стадии сшивания для диспергирования предварительно образованных сшитых полимерных зерен. Полученный полимер обладает способностью удалять протоны и хлоридные ионы из желудочно-кишечного тракта у животного, включая человека. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 ил., 32 табл., 10 пр.

Формула