Радиофармацевтический конъюгат - RU2017114360A

1. Биоконъюгат, включающий в себя метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, хелатирующий агент способный к содержанию радионуклида, и агент ЭПР, где агент ЭПР связан с биоконъюгатом посредством расщепляемого линкера.

2. Проконъюгат, включающий в себя метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, хелатирующий агент, способный к содержанию радионуклида, и расщепляемый линкер, способный к связыванию с агентом ЭПР in vitro или in vivo.

3. Биоконъюгат, который представляет собой линейную молекулу, включающую в себя, последовательно:

метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, связанный с хелатирующим агентом, способным к содержанию радионуклида, связанным с нерасщепляемым или расщепляемым линкером, который связан с агент ЭПР.

4. Проконъюгат, который представляет собой линейную молекулу, включающую в себя, последовательно:

метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, связанный с хелатирующим агентом, способным к содержанию радионуклида, связанным с нерасщепляемым или расщепляемым линкером, способным к связыванию с агентом ЭПР in vitro или in vivo.

5. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где нерасщепляемый или расщепляемый линкер содержит углеродную цепь из от 4 до 20 атомов углерода.

6. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 5, где нерасщепляемый или расщепляемый линкер содержит углеродную цепь из от 8 до 15 атомов углерода.

7. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где линкер представляет собой расщепляемый линкер, который расщепляется in vivo в пределах окружения опухоли.

8. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 7, где расщепляемый линкер содержит гидразоновую связь, дисульфидную связь или ферментативно расщепляемые пептидные последовательности.

9. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где агент ЭПР представляет собой молекулу с размером более 40 кДа.

10. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 9, где агент ЭПР выбирают из полимерных наночастиц, полимерных мицелл, дендримеров, липосом, вирусных наночастиц, углеродных наночастиц и белков, которые накапливаются в опухоли in vivo вследствие эффекта повышенной проницаемости и удержания (ЭПР).

11. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 10, где агент ЭПР представляет собой синтетический полимер, который является биологически разрушаемым, синтетический полимер, который является биологически совместимым, но не биологически разрушаемым, или природный полимер.

12. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 11, где биологически разрушаемый синтетический полимер представляет собой полиглутамат (PG), полилактид (PLA) или поли(D,L-лактид-со-гликолид)(PLGA).

13. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 11, где полимер, который является биологически совместимым, но не биологически разрушаемым, представляет собой полиэтиленгликоль (PEG) или N-(2-гидроксипропил)метилакриламид (HMPA).

14. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 11, где природный полимер представляет собой альбумин, хитозан или гепарин.

15. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, представляет собой малую молекулу с размером менее 1000 Да.

16. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 15, где метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, имеет размер от 100 до 700 Да.

17. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 16, где метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, выбирают из моноклональных антител, белков и пептидов и молекул, которые распознаются in vivo рецепторами с повышающей регуляцией, антигенами или белками на поверхности раковых клеток.

18. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 17, где моноклональное антитело (mAb) представляет собой 2C5, Гемтузумаб, Ритуксимаб, Цетуксимаб, Бевацизумаб, Пертузумаб и антитело PSMA Ab.

19. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 17, где белок или пептид представляет собой Тренсферрин, RGD-пептиды, Октреотид, Бомбезин или VIP.

20. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 17, где малая молекула представляет собой фолат, маннозу, глюкозу или галактозу.

21. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где хелатирующий агент представляет собой циклический или aциклический бифункциональный хелатирующий агент (BFCA), который способен к образованию комплекса с радиоактивным изотопом.

22. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 21, где хелатирующий агент представляет собой циклический хелатор, выбранный из: 1,4,7-Триазациклононана (TACN); 1,4,7-триазациклононан-триуксусной кислоты (NOTA); 1,4,7-триазациклононан-N-янтарной кислоты-N′,N″-диуксусной кислоты (NOTASA); 1,4,7-триазациклононан-N-глутаминовой кислоты-N′,N″-диуксусной кислоты (NODAGA);1,4,7-триазациклононан-N,N′,N′′-трис(метиленфосфоновой) кислоты (NOTP); 1,4,7,10-тетраазоциклододекана ([12]анN4) (циклена); 1,4,7,10-тетраазациклотридекана ([13]анN4); 1,4,7,11-тетраазациклотетрадекана (изо-циклама); 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA); 2-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетата (DO1A); 2,2'-(1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,7-диил)диуксусной кислоты (DO2A); 2,2',2''-(1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7-триил) триуксусной кислоты (DO3A); 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7,10-тетра(метанфосфоновой кислоты) (DOTP); 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,7-ди(метанфосфоновой кислоты) (DO2P); 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7-три(метанфосфоновой кислоты) (DO3P); 1,4,7,10-тетраазацикло-декан-1-глутаминовой кислоты-4,7,10-триуксусной кислоты (DOTAGA); 1,4,7,10-тетраазациклодекан-1-янтарной кислоты-4,7,10-триуксусной кислоты (DOTASA); 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана ([14]анN4) (циклама); 1,4,8,12-тетраазациклопентадекана ([15]анN4); 1,5,9,13-тетраазациклогексадекана ([16]анN4); 1,4-этано-1,4,8,11-тетраазацикло-тетрадекана (эт-циклама); 1,4,8,11-15-тетраазациклотетрадекан-1,4,8,11-тетрауксусной кислоты (TETA); 2-(1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1-ил)уксусной кислоты (TE1A); 2,2'-(1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан-1,8-диил)диуксусной кислоты (TE2A); 4,11-бис(карбоксиметил)-1,4,8,11-тетраазабицикло[6,6,2]-гексадекана (CB-TE2A); 3,6,10,13,16,19-гексаазабицикло[6,6,6]эйкозана (Sar); фталоцианинов и их производных; порфиринов и их производных.

23. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 21, где хелатирующий агент представляет собой aциклический хелатор, выбранный из: этилен-диамин-тетрауксусной кислоты (EDTA); и диэтилен-триамин-пентауксусной кислоты (DTPA), S-ацетилмеркаптоянтарного ангидрида (SAMSA); (2-меркаптоэтил)(2-((2-меркаптоэтил)амино)этил)-карбаминовой кислоты (N2S2-DADT); 1,1'-(этан-1,2-диилбис(азандиил))бис(2-метилпропан-2-тиола) (N2S2 BAT-TM), (2-(2-меркаптоацетамидо)этил)-цистеина (N2S2-MAMA); 2,3-бис(2-меркаптоацетамидо)-пропановой кислоты (N2S2 DADS); этилендицистеина (EC); 2,2',2''-нитрилотриэтантиола (NS3); 2-этилтио-N,N-бис(пиридин-2-ил)метил-этанамина (N3S); ((2-меркаптоацетил)глицилглицил)карбаминовой кислоты (MAG3) и 4-(2-(2-(2-меркаптоацетамидо)ацетамидо)-ацетамидо)бутановой кислоты (MAG2-GABA); (1,2-бис{[[6-(карбокси)пиридин-2-ил]метил]-амино}-этана) (H2dedpa); Нитрилотрис(метиленфосфиновой кислоты) (NTMP); этилендиаминтетраметилен-фосфоновой кислоты (EDTMP), диэтилентриаминпента-метиленфосфоновой кислоты (DTPMP); Гидразиноникотиновой кислоты (HYNIC); N'-{5-[Ацетил(гидрокси)амино]-пентил}-N-[5-({4-[(5-аминопентил)-(гидрокси)амино]-4-оксобутаноил}амино)пентил]-N-гидроксисукцин-амида (Дефероксамина).

24. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где радионуклид представляет собой радионуклид, который может применяться для визуализации, выбранный из:^99mTc,¹⁸⁸Re,¹⁸⁶Re,¹⁵³Sm,⁶⁷Ga,⁶⁸Ga,¹¹¹In,⁵⁹Fe,⁶³Zn,⁵²Fe,⁴⁵Ti,⁶⁰Cu,⁶¹Cu,⁶⁷Cu,⁶⁴Cu,⁶²Cu,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,^195mPt,^191mPt,^193mPt,^117mSn,⁸⁹Zr,¹⁷⁷Lu,¹⁸F,¹²³I.

25. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из пунктов от 1 до 23, где радионуклид представляет собой радионуклид, который может применяться в терапевтических целях, выбранный из:¹⁸⁸Re,¹⁸⁶Re,¹⁵³Sm,¹⁶⁶Ho,⁹⁰Y,⁸⁹Sr,¹¹¹In,¹⁵³Gd,²²⁵Ac,²¹²Bi,²¹³Bi,²¹¹At,⁶⁰Cu,⁶¹Cu,⁶⁷Cu,⁶⁴Cu,⁶²Cu,¹⁹⁸Au,¹⁹⁹Au,^195mPt,^193mPt,¹⁹⁷Pt,^117mSn,¹⁰³Pd,^103mRh,¹⁷⁷Lu,²²³Ra,²²⁴Ra,²²⁷Th,³²P,¹⁶¹Tb и³³P,¹²⁵I,²⁰³Pb,²⁰¹Tl,¹¹⁹Sb,^58mCo,¹⁶¹Ho.

26. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из пунктов от 1 до 23, где радионуклид представляет собой радионуклид, излучающий электроны Оже.

27. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 26, где радионуклид, излучающий электроны Оже, выбирают из¹¹¹In,²⁰³Pb,²⁰¹Tl,¹⁰³Pd,^103mRh,¹¹⁹Sb,^58mCo,¹⁶¹Ho,¹⁶¹Tb,⁶¹Cu,⁶⁷Cu,^195mPt,^193mPt,^117mSn.

28. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где хелатирующий агент содержит радионуклид.

29. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из предшествующих пунктов, где агент ЭПР модифицируют для присоединения к линкеру, метаболит модифицируют для присоединения к хелатору; и линкер и хелатирующий агент модифицируют.

30. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 29, где:

метаболит, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, представляет собой глюкозосодержащий линкер, который является функционализированным для соединения с хелатирующим агентом посредством алкилирования или ацилирования;

хелатирующий агент представляет собой циклам, функционализированный посредством N-связей, для хелатирования радиоактивного изотопа;

линкер является функционализированным малеимидом; и

агентом ЭПР является альбумин.

31. Биоконъюгат или проконъюгат по п. 30, где радионуклид представляет собой¹⁰³Pd.

32. Способ синтеза проконъюгата по п. 2 или 4, который включает стадии:

функционализацию метаболита, который целенаправленно действует на опухолевые клетки, где метаболит взаимодействует с алкилгалогенидом с образованием метаболита, соединенного с углеродной цепью, с терминальной функциональной группой, которую затем превращают в галогенид или хлорангидрид кислоты;

функционализацию нерасщепляемого линкера, где алкильная цепь подходящей длины с подходящими функциональными группами для замещения преобразуют в линкер с алкилгалогенидом по одному концу для присоединения к хелатирующему агенту и защищенным амином по другому концу; или

функционализацию расщепляемого линкера, где два фрагмента с терминальными функциональными группами соединяют посредством связи, которая может расщепляться, первый фрагмент, содержащий алкилгалогенид по одному концу для присоединения к хелатирующему агенту и подходящую группу для образования расщепляемой связи по другому концу, и второй фрагмент с защищенным амином по одному концу и подходящей группой для взаимодействия с первым фрагментом для образования расщепляемой связи по другому концу;

функционализацию хелатирующего агента, где хелатирующий агент сначала моноалкилируют с линкером и затем алкилируют второй раз с метаболитом, и, где оставшиеся амины макроцикла взаимодействуют с ацетатными группами, которые спосбствуют образованию комплекса с металлом, и, где терминальный амин затем преобразуют в функциональную группу для связывания с агентом ЭПР.

33. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из пунктов от 1 до 31 в водном растворе.

34. Набор, содержащий герметически закрытый контейнер с предварительно заданным количеством биоконъюгата или проконъюгата по любому одному из пунктов 1-27 в водном растворе.

35. Биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из пунктов от 1 до 31 для применения в способе диагностики и терапевтического лечения в виде внутривенной или внутрибрюшинной дозы в стерильном физиологическом растворе или плазме.

36. Способ диагностики или терапевтического лечения злокачественного новообразования у нуждающегося в этом индивидуума, где биоконъюгат или проконъюгат по любому одному из пп. 1-31 вводят индивидууму.