Новые агенты визуализации, содержащие ингибиторы каспазы-3 - RU2006117819A

Реферат

1. Агент визуализации, который содержит синтетический ингибитор каспазы-3, меченный визуализирующей группировкой, где ингибитор каспазы-3 имеет значение K_i для каспазы-3 менее 500 нМ, и где после введения указанного меченого ингибитора каспазы-3 в организм млекопитающего in vivo визуализирующая группировка может быть обнаружена или внешним неинвазивным способом, или путем использования детекторов, предназначенных для использования in vivo.

2. Агент визуализации по п.1, где синтетический ингибитор каспазы-3 имеет молекулярную массу от 150 до 3000 Да.

3. Агент визуализации по п.1 или 2, где визуализирующая группировка содержит

(1) ион радиоактивного металла;

(2) ион парамагнитного металла;

(3) гамма-излучающий радиоактивный галоген;

(4) позитрон-излучающий радиоактивный неметалл;

(5) гиперполяризованное ЯМР-активное ядро;

(6) оптический краситель, пригодный для визуализации in vivo.

4. Агент визуализации по п.1 или 2, который дополнительно содержит 4-20-мерную последовательность лидерного пептида, где указанный лидерный пептид облегчает транспорт in vivo через клеточную мембрану снаружи внутрь клетки млекопитающего.

5. Агент визуализации по п.4, где конъюгат синтетического ингибитора каспазы-3 имеет формулу I

где {ингибитор} представляет собой ингибитор каспазы-3 по п.1 или 2;

[лидерный пептид] является таким, как определено в п.4, и присоединен или по своему аминному, или по карбоксильному концу;

-(А)_n- представляет собой линкерную группу, где каждый А независимо представляет собой -CR₂-, -CR=CR-, -C≡C-, -CR₂CO_2-, -CO₂ CR_2-, -NRCO-, -CONR-, -NR(C=O)NR-, -NR(C=S)NR-, -SO₂NR-, -NRSO_2-, -CR₂OCR_2-, -CR₂SCR_2-, -CR₂NRCR_2-, С_4-8циклогетероалкиленовую группу, С_4-8циклоалкиленовую группу, С_5-12ариленовую группу или С_3-12 гетероариленовую группу, аминокислоту или монодисперсный полиэтиленгликолевый (ПЭГ) строительный блок;

R независимо выбран из Н, С_1-4алкила, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила,

С_1-4 алкоксиалкила или С_1-4 гидроксиалкила;

n представляет собой целое число от 0 до 10;

m равно 0 или 1;

и X^a представляет собой Н, ОН, Hal, NH₂, С_1-4алкил, С_1-4алкокси, С_1-4алкоксиалкил, С_1-4гидроксиалкил, или X^a представляет собой визуализирующую группировку.

6. Агент визуализации по п.3, где ион радиоактивного металла представляет собой гамма-излучатель или позитронный излучатель.

7. Агент визуализации по п.6, где ион радиоактивного металла представляет собой^99mTc,¹¹¹In,⁶⁴Cu,⁶⁷Cu,⁶⁷Ga или⁶⁸Ga.

8. Агент визуализации по п.3, где ион парамагнитного металла представляет собой Gd(III), Mn(II) или Fe(III).

9. Агент визуализации по п.3, где гамма-излучающий радиоактивный галоген представляет собой¹²³ I.

10. Агент визуализации по п.3, где позитрон-излучающий радиоактивный неметалл представляет собой¹⁸F,¹¹C,¹²⁴I или¹³N.

11. Агент визуализации по п.1 или 2, где синтетический ингибитор каспазы-3 включает один или более ингибиторов каспазы-3, определенных в (1)-(9):

(1) тетрапептидное производное формулы III

где Z¹ представляет собой группу, ингибирующую метаболизм, присоединенную к N-концу тетрапептида;

Хаа1 и Хаа2 независимо представляют собой любую аминокислоту;

X¹ представляет собой группу -R¹ или -CH₂OR², присоединенную к карбоксильному концу тетрапептида,

где R¹ представляет собой Н, -CH₂F, -CH₂Cl, С_1-5алкил, С_1-5алкокси или -(CH₂)_qAr¹, где q представляет собой целое число от 1 до 6, и Ar¹ представляет собой С_6-12арил, С_5-12алкил-арил, С_5-12фтор-замещенный арил или С_3-12 гетероарил;

R² представляет собой С_1-5алкил, C_1-10ацил или Ar¹;

(2) хиназолин или анилинохиназолин;

(3) 2-оксиндолсульфамид;

(4) оксоазепиноиндолин;

(5) соединение формулы IV

где X² представляет собой Н, С_1-5алкил или -(CH₂)_r-(S)_s-CH₂ )_tAr³, где r и t представляют собой целые числа от 0 до 6, s равно 0 или 1, и Ar³представляет собой С_6-12арил, С_5-12алкилзамещенный арил, С_5-12галогенозамещенный арил или С_3-12гетероарил;

Ar² представляет собой С_6-12арил или С_3-13гетероарил;

X³ представляет собой группу R^b;

X⁴ представляет собой -SO₂- или -CR₂-;

R^a представляет собой Н, С_1-5алкил или Р^GP, где Р^GP представляет собой защитную группу;

R^b представляет собой группу R^a или С_1-5ацил;

каждый R^c независимо представляет собой Н или С_1-5алкил;

(6) соединение формулы V

(7) пиразинон;

(8) дипептид формулы VI

где группа -CH₂-S-R¹ присоединена к карбоксильному концу дипептида, и Z¹ и R¹ являются такими, как определено в формуле (III);

(9) сульфамид салициловой кислоты формулы XI

где Ar⁶ представляет собой 5- или 6-членное С_4-6арильное или гетероарильное кольцо, а X⁶ представляет собой Н или -CH₂SR², где R²является таким, как определено выше.

12. Агент визуализации по п.11, где синтетический ингибитор каспазы-3 содержит

(1) тетрапептид формулы III; или

(2) 2-оксиндолсульфамид; или

(3) дипептид формулы VI.

13. Агент визуализации по п.1 или 2, где синтетический ингибитор каспазы-3 является по меньшей мере в 50 раз более селективным в отношении каспазы-3, чем в отношении каспазы-1.

14. Агент визуализации по п.12 или 13, где синтетический ингибитор каспазы-3 содержит тетрапептид формулы III или дипептид формулы VI.

15. Фармацевтическая композиция, которая содержит агент визуализации по любому из пп.1-14 вместе с биосовместимым носителем, в форме, пригодной для введения млекопитающим.

16. Радиофармацевтическая композиция, которая содержит агент визуализации по любому из пп.1-14, где визуализирующая группировка является радиоактивной, вместе с биосовместимым носителем, в форме, пригодной для введения млекопитающим.

17. Радиофармацевтическая композиция по п.16, где визуализирующая группировка содержит позитрон-излучающий радиоактивный неметалл или гамма-излучающий радиоактивный галоген.

18. Радиофармацевтическая композиция по п.16, где визуализирующая группировка содержит ион радиоактивного металла.

19. Конъюгат синтетического ингибитора каспазы-3 с лигандом, где ингибитор каспазы-3 имеет значение K_i для каспазы-3 менее 500 нМ, и где указанный лиганд способен образовывать металлокомплекс с ионом радиоактивного или парамагнитного металла.

20. Конъюгат по п.19, имеющий формулу Ib

где А, n, m и X^a являются такими, как определено в п.5.

21. Конъюгат по п.19 или 20, где лиганд представляет собой хелатирующий агент.

22. Конъюгат по п.21, где хелатирующий агент имеет донорную группу диаминдиоксима, N₂S₂ или N₃S.

23. Набор для приготовления радиофармацевтической композиции по п.18, который содержит конъюгат по любому из пп.19-22.

24. Набор по п.23, где ион радиоактивного металла представляет собой^99mТс, и набор дополнительно содержит биосовместимый восстановитель.

25. Набор для приготовления радиофармацевтической композиции по п.17, который включает предшественник, являющийся нерадиоактивным производным ингибитора каспазы-3 по любому из пп.1-14, где указанное нерадиоактивное производное способно взаимодействовать с источником позитрон-излучающего радиоактивного неметалла или гамма-излучающего радиоактивного галогена с получением желаемого радиофармацевтического препарата.

26. Набор по п.25, где предшественник находится в стерильной, апирогенной форме.

27. Набор по п.25 или 26, где источник позитрон-излучающего радиоактивного неметалла или гамма-излучающего радиоактивного галогена выбран из

а. галогенид-иона, или F⁺, или I⁺; или

б. алкилирующего агента, выбранного из алкила или фторалкилгалогенида, тозилата, трифлата или мезилата.

28. Набор по п.25 или 26, где нерадиоактивное производное выбрано из

а. металлоорганического производного, такого как триалкилстаннан или триалкилсилан;

б. производного, содержащего алкилгалогенид, алкилтозилат или алкилмезилат для нуклеофильного замещения;

в. производного, содержащего ароматическое кольцо, активированное в отношении нуклеофильного или электрофильного замещения;

г. производного, содержащего функциональную группу, которая легко подвергается алкилированию;

д. производного, которое алкилирует тиолсодержащие соединения с получением тиоэфирсодержащего продукта.

29. Набор по п.25 или 26, где предшественник связан с твердой фазой.

30. Применение агента визуализации по любому из пп.1-14 в способе диагностики болезненного состояния организма млекопитающего, в которое вовлечена каспаза-3, где указанному млекопитающему предварительно введена фармацевтическая композиция по п.15 или радиофармацевтическая композиция по любому из пп.16-18.