Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция - RU2060246C1

Чертежи

Описание

Изобретение относится к неионным контрастным средам и способу их получения.

Контрастная среда, используемая в рентгенографии для визуализации сердечно-сосудистой системы и внутренних полостей тела, должна иметь низкую вязкость, высокую растворимость в воде, быть нетоксичной и иметь высокое содержание йода. Низкая вязкость является обязательным требованием для быстроты доставки, для мгновенной замены быстропротекающей крови, например, в ангиокардиографии или урографии с высокими дозами, или контрастного усиления компьютерной томографии. Для того, чтобы соединение было нетоксичным, оно должно обладать высокой гидрофильностью, быть неионным и обладать осмотичностью, близкой к среде организма. Несмотря на то, что неионные мономерные среды, известные в этой области техники, имеют приемлемую биологическую толерантность и приемлемую вязкость, они имеют повышенную осмотичность по отношению к среде организма. Обычно приемлемые для диагностики концентрации порядка 300 мг/мл существенно превышают физиологическое значение 310 мОсм. Повышенная осмотичность этих растворов неизбежно вытеснит воду из клеток, разрушит клеточные мембраны, нарушит общий электролитический балланс и повредит контуры сосудов или полости органов. Кроме того, известно, что повышенная осмотичность является одной из причин, вызывающих боль в сосудах, постоянно вызываемую контрастными средами с повышенной осмотичностью.

Предлагается неионная контрастная среда на основе асимметричного трийодизофталевого диамида, в котором остальные позиции кольца занимают замещенный азот, одна из карбоксильных групп, являющаяся незамещенным амидом, и карбоксильные группы, являющиеся, по меньшей мере, моно-гидроксиалкилзамещенным амидом. Молекула имеет, по меньшей мере, две гидроксильные группы.

Предлагается неионная контрастная среда на основе акриламидозамещенного трийодизофталевого диамида, в котором только один из амидных азотов является, по меньшей мере, монозамещенным. Эти соединения могут быть синтезированы при проведении недорогостоящего синтеза с высоким выходом и высокой частотой. Было обнаружено, что эти соединения обеспечивают низкую осмотичность, в то же время имеют низкую вязкость.

Большая часть заявленных соединений имеет формулу I

(I)
где R₁ водород;
R₂ представляет гидроксиалкил, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, и имеющий, по меньшей мере, одну гидроксильную группу и не больше n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода;
R₃ низший алкил или низший алкокси (низший алкил), где алкил содержит от 1 до 2 атомов углерода;
R₃ имеет формулу

R₄ водород или алкил с 1-3 атомами углерода, имеющий от 0 до n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода.

Карбамиды могут быть получены с использованием 3-амино-1,2-пропандиола, серинола или аминотетритолов, т. е. тритол и эритрат, или в D,L-смеси или оптически чистых формах этаноламина, или диэтаноламина, или триметамина, или их производных, где гидроксильные группы являются обратимо защищенными. R₁ представляет водород или низший алкил, предпочтительно водород или метил. R₂ низший алкил или оксиалкил с 1-6, обычно 1-4 атомами водорода, предпочтительно метил, гидроксиметил или гидроксиэтил. Также можно привести в примере алкоксиалкилы, содержащие алкоксильные группы с 1-3 атомами углерода, предпочтительно от 1 до 2 атомов, и алкилы, содержащие 1-3 атома углерода, более частный вариант метоксиметил. Альтернативно две группы R₃ могут быть взяты вместе для образования связи, метилен или этилен, более предпочтительно метилен. R₄ водород, алкил или моно- или полигидроксиалкил, содержащий от 1 до 6, обычно от 1 до 4 атомов углерода, включая метил, этил, пропил, гидроксиэтил и дигидроксипропил.

Мономерные соединения, также представляющие интерес, включают: 5-[N-(2-гидроксиэтил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(1, 3, 4-тригидроксибут-2-ил)] карбамоилбензамид; 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипропи л)] карбамоилбензамид; 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо] -2,4, 6-трийод-3-[N-(2-гидроксиэтил)] кар бамоилбензамид; 5-[N-(метил)-2-гидроксиацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(1,3,4-тригидроксиэритро бут-2-ил]карбамоилбензамид;
5-[N-(2-гидроксиэтил)ацетамидо] -2,4,6- трийод-3-[N-(1,3,4-тригидрокситреобут-2- ил)]карбамоилбензамид и
бис-[3-N-(1,3,4-тригидрокси-бут-2-ил- карбамоил)-5-карбамоил] -2,4,6- трийод-N-метиланилид малоновую кислоту.

Предлагаемые соединения содержат от около 50 до 52% йода, обычно около 51% имеют вязкость раствора 300 мг I/мл при 37^оС в пределах от около 4 до 5 сП и осмотичность для водного раствора 300 мг I/мл при температуре 37^оС в пределах от около 275 до 400 мОсм, чаще около 285 до 375, при этом в фармацевтической композиции осмотичность находится в пределах от около 300 до 400, чаще от около 325 до около 390.

Заявленные соединения получают в соответствии с традиционным способом. Обычно композиции содержат водную среду, которая включает физиологически приемлемую хелатную кальциевую соль, например ЭДТА, буфер для поддержания рН среды в пределах от около 6,5 до 7,5, предпочтительно около 7, где буфер может включать трис, карбонат, цитрат или их комбинации. Другими добавками, которые могут быть включены в композицию, являются бикарбонат, фосфат и т.д. Хелатный кальций может присутствовать в количестве от около 5 до 15, обычно около 10 мг/100 мл, при этом буфер может находиться в количестве от около 2 до 10 ммоль.

Изобретение касается также способа получения соединений формулы I

имеющей, по меньшей мере, две оксигруппы, и где
R₁ водород, R₂ гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода и имеющий от 1 до n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода,
R₃ низший алкил, гидроксизамещенный низший алкил или низший алкоксизамещенный низший алкил с 1-2 атомами углерода, или R₃ имеет формулу

R₄ водород или алкил с 1 до 3 атомов углерода, имеющий от 0 до n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода, который состоит в том, что соединения общей формулы II
(II)
в которой в R₁ и R₂ гидроксильные группы могут быть защищены, в результате взаимодействия с R₃CO-X, причем X означает галоген или сложноэфирный остаток, в катализирующем растворителе, например пиридин, диметиламид или диметилформамид, и при необходимости в результате последующего отщепления защитных групп переводят в конечный продукт общей формулы I c R₄ водород или в промежуточный продукт общей формулы I с R₄, означающим R₃CO, и последний, при желании с защищенными гидроксильными группами, в результате алкилирования в щелочных условиях превращают с R₄ содержащими реагентами, при необходимости после отщепления защитных групп, в конечный продукт общей формулы I, в которой R₄ не означает водород.

Способ получения трийод-5-аминоизофтал-диамидов общей формулы I

имеющей, по меньшей мере, две оксигруппы, и где R₁ водород, R₂ гидроксиалкил с 2-4 атомами углерода и имеющий от 1 до n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода;
R₃ низший алкил, гидроксизамещенный низший алкил или низший алкоксизамещенный низший алкил с 1-2 атомами углерода, или R₃ имеет формулу

R₄ водород или алкил с 1 до 3 атомов углерода, имеющий от 0 до n-1 гидроксильных групп, где n число атомов углерода, состоит в том, что соединения общей формулы III
(III)
(III) где R₅ означает R₁, R₆ означает R₂ или водород и
Х галоген или сложноэфирный остаток, подвергают взаимодействию с аммиаком и, в случае необходимости с галоидалканолом,
гидроксильные группы которого могут быть защищены, и непосредственно после этого в соответствующем случае защитные группы отщепляют.

Соединения согласно изобретению общей формулы I являются стабильными в водных растворах, они легко образуют супернасыщенные растворы, которые также сохраняют стабильность. При концентрациях йода, требуемых для диагностики, соединения имеют осмотичность, которая очень близка к физиологическим значениям. В то же время вязкость раствора очень низкая. Таким образом, достигнута цель изобретения, указанная выше, т.е. одновременность двух факторов низкой осмотичности и низкой вязкости. В результате новые соединения имеют превосходную совместимость с организмом. Соединения имеют хорошую биологическую совместимость и высокое содержание йода, в частности, если сравнить с известными неионными радиографическими контрастными средами.

В табл. 1 приведены данные по свойствам полученных соединений.

Благодаря своим физико-химическим и фармакологическим свойствам новые соединения пригодны в качестве водорастворимых контрастных сред для визуализации мочевыводящих путей и сердечно-сосудистой системы, а также для контрастного усиления в компьютерной томографии. Вводимые растворы новых соединений могут быть приготовлены путем разбавления их водой и добавления стандартного физиологически приемлемого буфера и стабилизаторов, например хелатных агентов. Эти соединения пригодны также для внутреннего введения при соединении с носителями, используемыми обычно в фармацевтике.

Для внутривенного использования соединения, согласно изобретению, содержат 20-80% от объема при концентрации йода 150-400 мг/мл предпочтительно.

П р и м е р 1. Амидирование монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (1) (трео)-2-амино-1,3,4-бутантриолом до
5-нитро-3-[N-(1,3, 4-тригидрокси-трео- бут-2-ил)] карбамоилбензойной кислоты (2).

Исходный продукт (1) (22,5 г, 0,1 моль) смешивают с (трео)-2-амино-1,3,4-бутантриолом (30,25 г, 0,25 моль) и затем суспензию нагревают до 110-120^оС в течение 30 мин. Полное превращение в указанный продукт определяется методом тонкослойной жидкостной хроматографии, а затем раствор выливают в 1 н.хлористоводородную кислоту (200 мл) для осаждения продукта. После охлаждения, продолжающегося ночь, продукт отфильтровывают и промывают ледяной водой (2 раза по 20 мл). При сушке в вакууме получается белый твердый продукт (2) 21,0 г, выход 67%
П р и м е р 2. Этерификация 5-нитро-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трио-бут-2-ил)] карбамоил бензойной кислоты (2) диметилсульфатом в метил-5-нитро-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)]карбамоилбензоат (3).

Соединение (2) (15,7 г, 0,05 моль) растворяют в 1 н.растворе (55 мл) гидроокиси натрия и раствор охлаждают до температуры ниже 20^оС. Диметилсульфат (9,45 г, 0,075 моль) добавляют к раствору через 5 мин, при этом рН среды поддерживают в пределах 8-10 путем добавления 5 н.раствора гидроксида натрия. Раствор перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, после чего нерастворимый твердый продукт отфильтровывают. Пастообразный твердый продукт промывают холодной водой (дважды по 50 мл) и высушивают в вакууме с образованием порошка (3) 11,8 г, выход 72%
П р и м е р 3. Амидирование метил-5-нитро-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2- ил)]карбамоил бензоата (3) аммиаком до
5-нитро-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трео- бут-2-ил)]карбамоилбензамид (4).

Эфир (3) (10,0 г, 0,0305 моль) растворяют в метаноле (50 мл) и к раствору добавляют концентрированный гидроксид аммония (20 мл, приблизительно 0,3 моль). Суспензию нагревают в герметичной емкости до 50-60^оС в течение 30 мин, завершение реакции определяют методом тонкослойной жидкостной хроматографии. Метанол и гидроокись аммония удаляют путем дистилляции и разбавляют водой (50 мл). Смесь охлаждают всю ночь, после чего нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают холодной водой (дважды по 5 мл). Сушкой в вакууме получают белый смешанный амид (4) 7,15 г, выход 75%
П р и м е р 4. Хлорирование сложного монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (1) тионилхлоридом в хлорангидрид сложного монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты.

Соединение (1) (225 г, 1 моль) растворяют в этилацетате (0,5 л), в качестве катализатора добавляют N, N-диметилформамид. Раствор нагревают до 70^оС и через 1,25 ч добавляют тионилхлорид (219 мл, 3 моль). Температуру поддерживают 70^оС в течение 2 ч. Тионилхлорид отгоняют с этилацетатом (трижды по 200 мл) и продукт растворяют в горячем этилацетате (250 мл), а затем осаждают циклогексаном (1 л), отфильтровывают и промывают циклогексаном (дважды по 200 мл). Затем продукт высушивают при 50^оС под вакуумом и получают твердый продукт (5) 216 г, выход 89%
П р и м е р 5. Амидирование хлорида сложного монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (5) с аминодиоксепаном в метил-5-ниро-3-[N-(транс-2,2-диметил-6-гидрокси-1,3-диоксепан-5-ил)] карбамоилбензоат (6).

Хлорид моноэфира (5) (100 г, 0,411 моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (1 л), к раствору порциями через 15 мин добавляют твердый аминодиоксепан (132,8 г, 0,825 моль) при поддержании температуры ниже 25^оС при помощи ледяной бани. После этого гетерогенную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, завершение определяют тонкослойной жидкостной хроматографией. Нерастворимый амингидрохлорид отфильтровывают, а тетрагидрофуран удаляют из фильтрата дистилляцией. Остаток растворяют в этилацетате (400 мл) при температуре, близкой к точке кипения, а затем раствор выдерживают в течение нескольких дней до завершения кристаллизации продукта. Твердый продукт отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом (дважды по 50 мл) и высушивают в вакуумной сушилке, при этом получают не совсем белый продукт (6) 82,4 г, выход 55%
П р и м е р 6. Амидирование метил-5-нитро-3-[N-(транс-2,2-диметил-6-гидрокси-1,3-диоксепан-5- ил)] карбамоилбензоата (6) гидроокисью аммония в 5-нитро-3-[N-(транс-2, 2-ди-метил-6-гидрокси-1,3-диоксипан-5-ил)] карбамоилбензамид (7).

Реактор Парра, работающий под давлением (800 мл), заполняют соединением (6), (80 г, 0,22 моль) метанолом (110 мл) и 15 г. гидроокисью аммония (225 мл, 3,38 моль). Реакционную емкость герметизируют и погружают в баню с водой при температуре 50^оС на 2 ч, хроматография фиксирует завершение реакции. Гетерогенную реакционную смесь затем смешивают с водой (100 мл) и омыляют. Пену суспендируют водой (100 мл), отфильтровывают и промывают два раза по 50 мл воды для получения белого твердого продукта (7) 60,4 г, выход 79%
П р и м е р 7. Восстановление 5-нитро-3-[N-(транс-2,2-диметил-6-гидрокси-1,3-ди-оксепан-5-ил)] карбамоилбензамида (7) водородом и палладием на угле и хлористоводородной кислотой в 5-амино-гидрохлорид-3-[N-(3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)]карбамоилбензамид (8).

Реактор Парра, работающий под давлением (2,0 л), заполняют соединением (7) (58 г, 0,16 моль), 1 н. хлористоводородной кислоты (410 мл) и катализатором палладий-на-угле (10% Pd/C, 5,8 г, 1% Pd). Реакционную емкость соединяют с гидрогенератором и встряхивают при давлении 50 пси газообразного водорода в течение 2 ч, т.е. до тех пор, пока жидкостная хроматография не покажет 90% превращения в продукт (8). Затем палладиевый катализатор отфильтровывают, а ацетон, образовавшийся при восстановлении, удалялся вакуумом при температуре 50^оС. Полученный чистый раствор (8) (450 мл, выход 90%) направляют непосредственно на стадию иодирования.

П р и м е р 8. Иодирование 5-амино-(гидрохлорид)-3-[N-(1,3,4- тригидрокси-трео-бут-2-ил)] карбамоилбензамида (8) монохлоридом йода в 5-амино-2,4,6-трийод-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2- ил)]карбамоилбензамид (9).

Соединение (8) (0,144 моль) в 1 н. хлористоводородной кислоте (450 мл) нагревают до 85^оС и добавляют монохлорид йода (135 мл, 0,49 моль). Реакционную смесь нагревают до 85^оС в течение 2 ч, окончание реакции контролируют. Реакционную смесь охлаждают до 25^оС и экстрагируют дважды циклогексаном (200 мл), трижды дихлорметаном (300 мл) и 5 раз хлороформом (200 мл) до тех пор, пока не исчезает пурпурный цвет водного слоя. Полученный светло-желтый раствор направляют на рециркуляцию в колонну, содержащую Дуолит-А340 (800 г) и Доуэкс 50W-Х8 (266 г). Смолу промывают водой (6 л) и раствор концентрируют до объема 300 мл до тех пор, пока не начинают образовываться белые твердые кристаллы. Затем продукт отфильтровывают и получают белый твердый продукт (9) (40 г, 0,06 моль, выход 43%).

П р и м е р 9. Ацетилирование 5-амино-2,4,6-трийод-3-[N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)] карбамоилбензамида (9) ацетангидридом в 5-диацетиламино-2,4,6-трийодо-3-[N-(1,3,4-триацетокси-трео-бут-2-ил)] карбамоилбензамид (10).

Соединение (9) (90 г, 0,14 моль) смешивают с ацетангидридом (500 мл, 4,95 моль) при 70^оС при интенсивном перемешивании. Добавляют катализатор перхлорная кислота (0,36 мл, 0,004 моль, что вызывает подъем температуры до 85^оС. Реакционную смесь перемешивают при 85^оС в течение 1 ч, до тех пор, пока она не становилась гомогенной, окончание реакции регистрируют хроматографией. Затем добавляют ацетат натрия (0,33 г, 0,004 моль) для нейтрализации перхлорной кислоты, и растворитель удаляют для получения вязкого коричневого масла. Масло разбавляют бутилацетатом (200 мл) при 70^оС, что осуществляют сразу после удаления растворителя. Процедуру очистки повторяют два раза для получения коричневой пены (10) (113 г, 0,13 моль, выход 93%).

П р и м е р 10. Деацетилирование и алкилирование 5-диацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N-(1,3, 4-триацетокси-трео-бут-2- ил)]карбамоилбензамида (10) метоксидом натрия и 2-хлорэтанолом в 5-[N-(2-гидроксиэтилацетамидо)]-2,4,6-трийод-3-[N-(1,3,4- тригидрокси-трео-бут-2-ил)]карбамоилбензамид (11).

Соединение (10) (113 г, 0,13 моль) растворяют в метаноле (500 мл), к которому добавляют 25% метоксид натрия (55 г, 0,25 моль) при 50^оС. Через 5 ч хроматография показала, что деацетилирование завершено и раствор нейтрализуют смолой Доуэкс 50W-Х4 (10 г). Смолу отфильтровывают и фильтрат концентрируют до объема 400 мл. Нейтральный метаноловый раствор нагревают до 45^оС и обрабатывают тринатрийфосфатдодекагидратом (129 г, 0,34 моль) и 2-хлорэтанолом (18,2 мл, 0,272 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при 45^оС, после чего добавляют хлорэтанол (4,7 мл, 0,07 моль) и натрий метоксид (14,7 г, 0,07 моль). После 71 ч хроматография показывает, что реакция завершена. Нерастворимые соли (89 г) удаляют путем фильтрации, а раствор нейтрализуют хлористоводородной кислотой (6 н. 7 мл). Затем раствор концентрируют для получения коричневой пены (11) (94 г, 0,12 моль, выход 92%).

П р и м е р 11. Амидирование монометилового эфира 5-нитроизофталевой кислоты (1) 3-амино-1,2-пропандиолом в 5-нитро-3-[N-(2,3-дигидроксипропил)] карба-моилбензойную кислоту (12).

Исходный продукт (1) (225 г, 1 моль) смешивают в 3-амино-1,2-пропандиолом (227,8 г, 2,5 моль) и гетерогенную смесь нагревают до 110-120^оС в течение 1 ч. При этой температуре реакция завершается и гомогенную смесь смешивают с водой (1 л) и концентрированной НCl (170 мл). Смесь охлаждают в течение нескольких дней для полного осаждения продукта, а затем твердые частицы отфильтровывают и промывают холодной водой (дважды по 50 мл). После высушивания в вакууме получают белый твердый продукт (12) (193 г, выход 68% ).

П р и м е р 12. Восстановление 5-нитро-3-[N-(2, 3-дигидроксипропил)]карбамоилбензойной кислоты (12) водородом и палладием-на-угле в 5-амино-(гидрохлорид)-3-[N- (2,3-дигидроксипропил)]карбамоилбензойную кислоту (13).

Нитрокислоту (12) (180 г, 0,634 моль) смешивают с водой (1 л) и концентрированной HCl (60 мл), а также к раствору добавляют 10% палладий на угле (18 г). Суспензию гидрируют при давлении 2-4 атм. до тех пор, пока давление не остается постоянным, после чего хроматография показывает завершение реакции. Палладий-на-угле удаляется фильтрацией и гомогенный раствор используют без выделения продукта для последующих реакций (13) (приблизительный выход 98%).

П р и м е р 13. Йодирование 5-амино-(гидрохлорид)-3-[N-(2,3-ди- гидроксипропил)] карбамоилбензойной кислоты (13) монохлоридом йода в 5-амино-2, 4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипропил)]карбамоил- бензойную кислоту (14).

Соединение (13) (0,62 моль в 1,5 л воды) дополнительно разбавляют водой до общего объема 4 л и нагревают до 85^оС. Через 20 мин к раствору добавляют монохлорид йода (4,1 М, 499 мл, 2,05 моль) и в течение 6-8 ч температуру поддерживают 90^оС, хроматография показывает завершение реакции. Гомогенную смесь охлаждают, экстрагируют смесью 1,2-дихлорэтан-циклогексан (9:1) 500 мл один раз, а затем дважды 1,2-дихлорэтаном (250 мл). Йодный слой затем концентрируют дистилляцией до 0,9 л и охлаждают в течение нескольких дней для завершения осаждения твердых частиц. После фильтрации, промывания холодной водой (дважды по 100 мл) и вакуумной сушки получают рыжевато-коричневый продукт (14) (286 г, выход 73%).

П р и м е р 14. Ацетилирование 5-амино-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипро-пил)] карбамоилбензойной кислоты (14) ацетангидридом в 5-диацетиламино-2,4, 6-трийод-3-[N- (2,3-диацетоксипропил)]карбамоилбензойную кислоту (15).

Исходный продукт (14) (100 г, 0,158 моль) смешивают с ацетангидридом (300 мл, 3,16 моль) и 70% перхлорной кислотой (0,2 мл), а затем нагревают до 80-90^оС в течение 8 ч. Смесь нейтрализуют безводным ацетатом натрия (0,25 г) и ацетангидрид и уксусную кислоту удаляют путем дистилляции при 70-80^оС. Масляный остаток превращают в азеотропную смесь бутилацетатом (дважды по 100 мл), затем растворяют в этилацетате (250 мл), и подвергают непосредственно хлорированию (15) (приблизительный выход 90%).

П р и м е р 15. Хлорирование 5-диацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N- (2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензойной кислоты (15) тионилхлоридом в 5-диацетиламино-2, 4,6-трийод-3-[N-(2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензоилхло рид (16).

К исходному продукту (15) (0,142 моль) в этилацетате (225 мл) добавляют тионилхлорид (57 мл, 0,78 моль) при 65-70^оС в течение часа. Тионилхлорид и этилацетат подвергают вакуумной дистилляции. Остаток превращают в азеотропную смесь бутилацетатом (дважды по 100 мл) и вакуумной сушкой. Коричневую пену (16) (130 г, выход 95%) направляют прямо на стадию амидирования.

П р и м е р 16. Амидирование 5-диацетиламино-2,4,6-трийод-3- [N-(2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензоилхлорида (16) аммиаком в 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-диацетоксипропил)]карбамоилбен-замид (17).

Хлорид кислоты (16) (0,135 моль) растворяют в сухом N,N-диметилацетамиде (150 мл). Этот раствор охлаждают от 0-5^оС, безводный аммиак (приблизительно 20 мл) конденсируют в смеси при использовании смеси сухой лед ацетон, и температуру реакционной смеси поддерживают равной комнатной температуре в течение 24 ч. Аммиак и диметилацетамид удаляют вакуумной дистилляцией. С помощью 1-пентанола (500 мл) осаждают твердые частицы, которые отфильтровывают и промывают дважды 1-пентанолом по 150 мл. Вакуумной сушкой получают твердый порошок (17) (82 г, выход 80,2%).

П р и м е р 17. Деацетилирование 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3- [N-(2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензамида (17) в 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигид-роксипропил)]карбамоилбензамид (18).

Соединение (17) (81,2 г, 0,107 моль) суспендируют в воде (203 мл) и затем обрабатывают, добавляя по каплям 50%-ный раствор гироксида натрия в воде (16,9 мл, 0,322 моль). При перемешивании получают раствор. Раствор дегазируют в вакууме в течение 30 мин, в это время добавляют 12 М HCl (15 мл, 0,18 моль). После выдержки при 4^оС полученный осажденный твердый продукт отфильтровывают, промывают ледяной водой трижды по 50 мл, этанолом (80 мл) и высушивают в вакууме, получают продукт (18) (54,1 г, 75 выход).

П р и м е р 18. Алкилиpование 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N- (2,3-дигидроксипропил)] карбамоилбензамида (18) в 5-[N-(2, 3- дигидроксипропил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипропил)] карбамо илбензамид (19).

Соединение (18) (39,7 г, 0,059 моль) растворяют в пропиленгликоле (16,7 мл), этаноле (120 мл) и 25 мас. метоксида натрия (17,6 мл, 0,077 моль). Затем добавляют хлорпропандиол (9,78 г, 0,0885 моль) и смесь перемешивают при 25^оС в течение часа. Реакционную смесь нагревают до 33^оС и перемешивают еще 19 ч, во время этого перемешивания к смеси добавляют 25 мас. метоксида натрия (3,4 мл, 0,015 моль). Реакцию подавляют добавлением 12 М HCl, реакционную смесь перегоняют в вакууме, добавляют воду (200 мл) и перегоняют снова для получения водного раствора, который пропускают через Доуэкс 50 Н⁺ (62 г) и Дуолит А-340 ОН^- (140 г). Смолу промывают при помощи воды и концентрируют и получают 150 г раствора, который обрабатывают древесным углем Норит Ультра SX (1,0 г) при 60^оС в течение 14 ч. Древесный уголь отфильтровывают с получением водного раствора, который перемешивают в течение 2 ч с Доуэксом 50 Н⁺ (1,0 г) и Дуолитом А-340 ОН^- (4 г). Смолу отфильтровывают и водный раствор упаривают до 50,3 г маслянистого продукта (19) (32,8 г, выход 74%) в смеси глицерин-пропиленгликоль. Это масло очищают, как указано на последующей стадии.

П р и м е р 19. Переацетилирование, очистка в колонке с двуокисью кремния и последующее деацетилирование 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо]-2,4,6- трийод-3-[N-(2,3-дигидрокси- пропил)]карбамоилбензамида (19).

Соединение (19) (16,4 г, 0,022 моль) растворяют в глицерин-пропиленгликоле (общая масса 25,15 г), затем разбавляют пиридином (1,74 г, 0,022 моль) и ацетангидридом (115 г, 1,12 моль) и затем нагревают до 60^о С в течение 18 ч. Реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении с получением масла, растворяют в CHCl₃ (100 мл) и экстрагируют дважды 0,1 н. HCl и дважды по 50 мл 15 мас. рассолом. Слой CHCl₃ высушивают над MgSO₄, отфильтровывают с получением масла. Это масло очищают на 900 г двуокиси кремния в колонке, где устанавливается градиент растворителя от 5% уксусной кислоты, 95% хлороформа до 5% уксусной кислоты, 4% метанола, 91% хлороформа. Очищенные фракции объединяют, перегоняют до образования пены и затем обрабатывают метанолом (30 мл) и 25 мас. метоксида натрия в метаноле (0,98 г, 0,0054 моль). Через 30 мин раствор перегоняют, восстанавливают метанолом (20 мл) и перемешивают со смолой Доуэкс 50 Н⁺ (1,3 г). После снижения рН с 12 до 5 смолу отфильтровывают с получением раствора, который упаривают до пены, добавляют воду (25 мл) и выпаривают до получения твердого продукта (19) (8,12 г, выход 49%).

П р и м е р 20. Деацитилирование 5-диацетиламино-2,4,6-трийод- 3-[N-(2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензойной кислоты (15) в 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипропил)]карбамоил- бензойную кислоту (20).

Соединение (15) (720 г, 0,9 моль) растворяют в 500 мл метанола и добавляют 25 мас. метоксида натрия в метаноле (345 мл, 1,5 моль). Через 4 ч при температуре 45-50^оС реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, подкисляют 12 М HCl (124 мл, 1,5 моль), и соль отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое разбавляют н-пропанолом (680 мл). После кристаллизации при 4^оС полученный твердый продукт (20) отфильтровывают, промывают н-пропанолом дважды по 300 мл и высушивают в вакууме. Выход составляет 391 г (64%).

П р и м е р 21. Алкилирование 5-ацетиламино-2,4,6-трийод-3- [N-(2,3-дигидроксипропил)] карбамоилбензойной кислоты (20) в натриевую соль 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо] -2, 4,6- трийод-3-[N-(2,3-дигидроксипропил)]карбамоилбензойной кислоты (21).

Соединение (20) (100 г, 0,148 моль) растворяют в 400 мл метанола. К раствору добавляют твердый Na₃ PO₄·12 Н₂О (140,6 г, 0,37 моль), затем хлорпропандиол (32,7 г, 0,296 моль) и 25 мас. метоксида натрия в метаноле (24,1 г, 0,111 моль), по каплям. Реакционную смесь нагревают до 40^оС в течение 10 ч, в течение которых к смеси частями добавляют 25% метоксида натрия (8,0 г, 0,368 моль). Соль отфильтровывают, метанольный фильтрат подкисляют 12 М HCl (3,5 мл), превращают в вязкий маслянистый продукт (21) и направляют непосредственно на следующую реакцию.

П р и м е р 22. Ацетилирование натриевой соли 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(2,3- дигидроксипропил)]карбамоилбензойной кислоты (21) в 5-[N-(2,3- диацетоксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-диа-цетоксипропил)]карбам оилбензойную кислоту (22).

Соединение (21) (114 г, 0,148 моль) (масло) разбавляют пиридином (11,7 г, 0,148 моль) и ацетангидридом (605 г, 5,92 моль), а затем смесь перемешивают при температуре 65-70^оС в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают до получения масла, затем азеотропируют бутилацетатом дважды по 100 мл и обрабатывают водой (300 мл) и смесью толуол-этилацетат (3:1) (200 мл). Водный слой экстрагируют смесью толуол-этилацетат (3:1) (трижды по 100 мл) и подкисляют НCl (22,5 мл) в присутствии этилацетата (300 мл). Подкисленный слой воды отделяют и дважды экстрагируют этилацетатом (100 мл). Три последних экстракта этилацетата объединяют, высушивают над MgSO₄, отфильтровывают и упаривают до твердого продукта (22) (118 г, выход 87%).

П р и м е р 23. Хлорирование 5-[N-(2,3-диацетоксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трийод- 3-[N-(2,3- диацетоксипропил]карбамоилбензойной кислоты (22) в 5-[N-(2,3- диацетоксипропил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(2, 3-диацетоксипропил)]карбамоилбензоил- хлорид (23).

Соединение (22) (113,6 г, 0,124 моль) растворяют в этилацетате (100 мл) при 55^оС, к нему по каплям добавляют тионилхлорид (44 г, 0,37 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, подвергают роторному испарению до получения масла, а затем азеотропируют бутилацетатом (2х50 мл) с получением пены, которая растворяется в хлороформе (200 мл), и экстрагируют 0,2 М фосфатным буфером с рН 6,7 (100 мл). Органический слой высушивают над MgSO₄, отфильтровывают и выпаривают с образованием твердого продукта (23,115 г, выход 98%
П р и м е р 24. Амидирование 5-[N-(2,3-диацетоксипропил)- ацетамидо]-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-диацетоксипропил)] карбамоилбензоилхлорида (23) в 5-[N-(2, 3-диацетоксипропил) ацетамидо]-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-диацетоксипропил)]карбамоил- бензамид (24).

Соединение (23) (105 г, 0,111 моль) растворяют в ацетонитриле (400 мл), к которому добавляют безводный аммиак, с использованием сухого льда при 25^оС. Через 3 ч аммиак испаряют, реакция завершилась. Соль отфильтровывают и путем выпаривания получают твердый продукт (24) (98, 9 г, выход 96%).

П р и м е р 25. Деацетилирование 5-[N-(2,3-диацетоксипропил) ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(2,3-диацетоксипропил)] карба- моилбензамида (24) в 5-[N-(2, 3-дигидроксипропил)ацетамидо] -2,4,6-трийод- 3-[N-(2,3-дигидроксипропил)]карбамоилбенза-мид (19).

Соединение (24) (98,7 г, 0,106 моль) растворяют в метаноле (250 мл), к которому при 25^оС добавляют 25 мас. метоксида натрия в метаноле (2,30 г, 0,0106 моль). Через 15 мин раствор перегоняют под вакуумом до масла, обрабатывают метанолом (200 мл) и перемешивают со смолой Доуэкс 50 Н⁺ (6,0 г) до тех пор, пока значение рН не снизится от 12 до 6. Смолу отфильтровывают и получают раствор, который упаривают до образования пены, которую обрабатывают водой (320 мл) и древесным углем Норит SX (3,0 г), кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, фильтруют, деионизируют путем перемешивания со смолой Доуэкс 50 Н⁺ (3 г) и смолой Доуэкс XUS40123 (12 г), после чего смолу отфильтровывают и остаток упаривают с образованием твердого продукта (19) (79,2 г, выход 96%).

П р и м е р 26. Метоксиацетилирование 5-амино-2,4,6-трийод-3- [N-(1, 3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)]карбамоилбензамида (9) метоксиацетилхлоридом в 5-метоксиацетиламино-2,4,6-трийод-3- [N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)]карбамоилбензамид (25).

Соединение (9) (100 г, 0,15 моль) суспендируют в N,N-диметилацетамиде (250 мл) при 25^оС, к которому добавляют метоксиацетилхлорид (68 мл, 0,75 моль) через 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при 35^оС в течение 5 ч, хроматографией определяют завершение реакции. К реакционной смеси добавляют метоксид натрия (97 г, 0,45 моль) и смесь перемешивают при 40^оС в течение 2 ч. Раствор нейтрализуют смолой Доуэкс 50W-Х4, фильтруют и разбавляют н-бутанолом (700 мл). Сразу образуется белый осадок, который отфильтровывают для получения не совсем белого твердого продукта (25) (80,6 г, 0,11 моль, выход 73%).

П р и м е р 27. Алкилирование иоксифталамовой кислоты (26) в 5-[N-(2,3-дигидроксипропил)ацетамило] -2,4, 6-трийод-3-[N-(2- гидроксиэтил)]карбамоилбензоат натрия (27).

Иоксифталамовую кислоту (26) (966 г, 1,5 моль) растворяют в 1 н. гидроокиси натрия (1,5 л) при комнатной температуре, нагревают до 75^оС и к ней добавляют 3-хлор-1,2-пропандиол (223,8 г, 2,03 моль) и 5 н. гидрохлорида натрия (приблизительно 0,4 л) одновременно свыше 1,25 ч. Реакционную смесь нагревают до 80-90^оС в течение следующих 2,5 ч, хроматографией определяют завершение реакции (приблизительно 90% превращения продукта). Реакционную смесь нейтрализуют концентрированной хлористоводородной кислотой (приблизительно 3 мл) и упаривают. Приблизительно половину полученного остатка помещают в воду (0,4 л). При охлаждении осаждается белый кристаллический твердый осадок, который отфильтровывают и промывают холодной ледяной водой. При сушке получают кристаллический продукт (27) (249 г).

П р и м е р 28. Ацетилирование 5-[N-(2, 3-дигидроксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трийод- 3-[N-(2,3-гидроксиэтил)]карбамоилбензо- ата натрия (27) в 5-[N-(2,3-диацетоксипропил)ацетамидо] -2,4,6- трийод-3-[N-(2-ацетоксиэтил)] карбамоилбензойную кислоту (28).

Соединение (27) (50 г, 0,067 моль) добавляют к перемешиваемому ацетангидриду (102 мл, 1,080 моль, 16,0) при 25^оС, к смеси добавляют пиридин (5,4 мл, 0,067 моль, 1,0) и затем температуру поднимают до 85^оС в течение часа, по хроматографии наблюдают, что реакция идет к завершению. Гомогенную реакционную смесь выпаривают в вакууме до вязкого масла, растворяют в бутилацетате (50 мл) и снова выпаривают. Масло обрабатывают водой (260 мл) и экстрагируют смесью толуол-этилацетат (2:1) 4 раза по 100 мл. Водный слой подкисляют 12 н. хлористоводородной кислотой (11 мл) и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 50 мл. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают до образования пены (28) и направляют непосредственно на следующую стадию (55 г, 0,065 моль, выход 97%).

П р и м е р 29. Хлорирование 5-[N-(2,3-диацетоксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трий- од-3-[N-(2-ацетоксиэтил)] карбамоилбензой- ной кислоты (28) в 5-[N-(2, 3-диацетоксипропил)ацетамидо] -2,4,6- трийод-3-[N-(2-ацетоксиэтил)] карбамоилбензоилхлорид (29).

Соединение (28) (55 г, 0,065 моль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (170 мл) и нагревают до 85^оС. Тионилхлорид (9,8 мл, 0,134 моль, 2,0) добавляют к раствору и через 3 ч наблюдают хроматографией завершение реакции. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом с получением масла, повторно растворяют в бутилацетате (50 мл) и повторно выпаривают. Продукт выделяют в виде желтой пены (29) (51,9 г, 0,060 моль, выход 92%).

П р и м е р 30. Амидирование 5-[N-(2, 3-диацетоксипропил)ацетамидо]-2,4,6-трий-од-3-[N-(2- ацетоксиэтил)]карбамоилбензоилхлорида (29) в 5-[N-(2,3- диацетоксипропил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(2-ацето- ксиэтил)] карбамоилбензамид (30).

Соединение (29) (51,9 г, 0,060 моль) растворяют в ацетонитриле (200 мл) и безводный аммиак (взятый в избытке) добавляют к смеси при температуре 10^оС. Через 4 ч хроматографией наблюдают завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют для удаления солей хлорида аммония и растворитель удаляют для получения желтого масла (30) (47 г, 0,056 моль, выход 93%).

П р и м е р 31. Деацетилирование 5-[N-(2,3-диацетоксипропилацетамидо)] -2,4,6- трийод-3-[N-(2-ацетоксиэтил)] карбамоилбен- замида (30) в 5-[N-(2,3-дигидроксипропил- ацетамидо)] -2,4, 6-трийод-3-[N-(2-гидрокси- этил)] карбамоилбензамид (31).

Соединение (30) (47 г, 0,056 моль) растворяют в метаноле (240 мл) и 25% -ный метоксид натрия добавляют к раствору для повышения рН до приблизительно 12. Раствор перемешивают при 25^оС в течение 1 ч, после чего хроматография показала, что деацетилирование завершено. Реакционную смесь нейтрализуют 1 н. HCl (10 мл) и из удаленного растворителя получают почти белую пену (31) (39 г, 0,054 моль, выход 97% чистота 98%), перекристаллизовывают из горячего метанола (5 г, в 15 мл, с затравкой).

П р и м е р 32. Амидирование 5-амино-2,4,6-трийод-изофталоилхлорида (32) в 5-амино-2,4,6-трийод-3-хлоркарбонилбенза-мид (33).

Исходное вещество (32) (300 г, 0,503 моль) растворяют в тетрагидрофуране (900 мл) и гомогенный раствор охлаждают льдом до 5-10^оС. Концентрированную гидроокись аммония (92,3 мл, 1,38 моль) добавляют к раствору через 10 мин, температура возрастает до 30^оС. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в общей сложности в течение 90 ч с последующим добавлением гидроокиси аммония (общее количество 25,2 мл, 0,38 моль), затем охлаждают и нерастворимые соли удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaCl (2 раза по 200 мл). Тетрагидрофуран выпаривают до получения вязкого масла. Осажденное этилацетатом (800 мл) золотисто-коричневого цвета вещество отфильтровывают, затем промывают этилацетатом (дважды по 100 мл) и высушивают с получением соединения (35) (193 г, выход 66,5%).

П р и м е р 33. Димеризация 5-амино-2,4,6-трийод-3-хлоркарбонилбензамида (33) в бис-(3-хлоркарбонил-5-карбамоил)-2,4,6-трийоданилид малоновой кислоты (34).

Соединение (33) (20,0 г, 34,7 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл), нагревают до 45^оС и через 3 мин к нему добавляют малонил дихлорид (2,53 мл, 26 ммоль) для получения гетерогенной смеси. Затем добавляют сухой ТГФ (100 мл) и суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего хроматографией определяют завершение реакции. Смесь разбавляют бутилацетатом (150 мл) и твердую часть отфильтровывают, промывают бутилацетатом (50 мл х 2), высушивают под вакуумом с получением продукта (34) (13,18 г, выход 62).

П р и м е р 34. Амидирование бис-[(3-хлоркарбонил-5-карбамоил)-2,4,6-трийода-нилид] малоновой кислоты (34) в бис-{[3-N-(1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил)карбамо- ил-5-карбамоил] -2,4,6-трийоданилид} мало-новую кислоту (35).

Соединение (34) (8,0 г, 6,56 ммоль) растворяют в сухом N,N-диметилацетамиде (10 мл), затем добавляют триэтиламин (2,83 мл, 13,12 ммоль) и раствор охлаждают до 20^оС. Через 3 мин добавляют транс-5-амино-2,2-диметил-6-гидрокси-1, 3-диоксепан (2,64 г, 16,4 ммоль), и гомогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, хроматографией определяют завершение реакции. Растворитель выпаривают, добавляют воду (50 мл) и смесь нагревают до 75^оС в течение 15 мин для расслоения ацетонидов. Продукт получают путем выпаривания и осаждения изопропанолом (100 мл). Твердый остаток отфильтровывают, промывают изопропанолом (дважды по 20 мл) и высушивают с получением 8,6 г (35) (выход 94%).

П р и м е р 35. Амидирование 5-N-метиламино-2,4,6-трийодизофталоилхлорида (36) в 5-N-метиламино-2,4, 6-трийод-3-хлоркарбонилбензамид (37).

Исходный продукт (36) (305 г, 0,5 моль) растворяют в тетрагидрофуране (1 л) и охлаждают до 10^оС. Через 5 мин добавляют концентрированный гидроксид аммония (100 мл, 1,5 моль); температура возрастает до приблизительно 25^оС. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч, затем добавляют дополнительные порции концентрированного NH₄ОН через 20 ч (3,5 мл) и через 44 ч (3,5 мл). После охлаждения нерастворимые соли и бисамид отфильтровывают и тетрагидрофурановый фильтрат промывают насыщенным раствором хлорида натрия (дважды по 100 мл). Тетрагидрофуран упаривают и продукт осаждают из густого масла этилацетатом (500 мл). После фильтрации, промывки этилацетатом и сушки получают продукт (37) (132,1 г, выход 45%).

П р и м е р 36. Димеризация 5-N-метиламино-2,4,6-трийод-3-хлоркарбонилбенза-мида (37) в бис-[(3-хлоркарбонил-5-карбамоил)-2,4, 6-трийод-N-метиланилид] малоновой кислоты (38).

Соединение (37) (25 г, 42,3 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и гомогенный раствор нагревают до 50^оС. Через 2 мин добавляют малонилдихлорид (3,05 мл, 31,3 ммоль), затем тетрагидрофуран (50 мл) и суспензию нагревают в течение 1 ч, хроматографией определяют завершение реакции. После разбавления бутилацетатом (50 мл) продукт отфильтровывают, промывают бутилацетатом (25 мл х 2) и высушивают, при этом получается не совсем белый твердый продукт (38) (15,24 г, выход 58).

П р и м е р 37. Превращение бис-[(3-хлоркарбонил-5-карбамоил)- 2,4,6-трийод-N-метиланилид]малоновой кислоты (38) в бис-{[3-N- (1,3,4-тригидрокси-трео-бут-2-ил-карбамоил)-5-карбамоил]-2,4, 6- трийод-N-метиланилид}малоновой кислоты (39).

Исходный продукт (38) (10 г, 8 ммоль) растворяют в сухом диметилацетамиде (15 мл) и триэтиламине (2,23 мл, 16 ммоль). Через 5 мин добавляют транс-5-амино-2,2-диметил-6-гидрокси-1,3- диоксипан (аминодиоксипан) (3,22 г, 20 ммоль) и гомогенную смесь перемешивают в течение 6 ч, после чего хроматографией определяют завершение реакции. ДМА удаляют вакуумной дистилляцией и изопропилиден расщепляют хлористоводородной кислотой при 50^оС. Воду удаляют на роторном испарителе и для осаждения продукта добавляют изопропанол. После фильтрации, промывки изопропанолом (10 мл х 3) и сушки получали димер (39) (9,86 г, выход 87%).

П р и м е р 38. Превращение 5-N-(метил) амино-2,4, 6-трийод-3- хлоркарбонилбензамида (36) в 5-[N-(метил)-2-ацетоксиацетамидо] 2,4,6-трийод-3-хлоркарбонилбензамид (40).

Исходный продукт (36) (25 г, 42,3 ммоль) растворяют в сухом N, N- диметилацетамиде (50 мл) при комнатной температуре, затем добавляют 2-ацетоксиацетилхлорид (6,83 мл, 63,5 ммоль) и после перемешивания в течение ночи хроматографией определяют конец реакции. Продукт осаждают добавлением ледяной воды (200 мл) и отфильтровывают. После промывки водой твердый продукт растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и раствор экстрагируют смесью насыщенный NaCl насыщенный NaHCO₃ (3:1 (250 мл), затем насыщенным NaCl (100 мл). Органический слой высушивают (MgSO₄) и растворитель удаляют с получением пены (40) (22,1 г, выход 77,2%).

П р и м е р 39. Амидирование и снятие защиты 5-[N-(метил)-2- ацетоксиацетамидо] -2,4,6-трийод-3-хлоркарбонилбензамида (40) в 5-[N-(метил-2-гидроксиацетамидо)] -2,4,6-трийод-3-[N-(1,3, 4-тригидрокси-трео- бут-2-ил)]карбамоилбензамид (41).

Соединение (40) (7,0 г, 10,35 ммоль) растворяют в смеси тетрагидрофурана (40 мл) и триэтиламина (1,44 г, 10,35 ммоль) и охлаждают до 10^оС. Добавляют твердый аминодиоксилан (2,0 г, 12,41 ммоль). Охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают при 25^оС. Через 18 ч хроматографией определяют завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют тетрагидрофураном (40 мл) и смесью насыщенный NaCl насыщенный NaHCO₃ (3:1) 50 мл, и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным NaCl (40 мл х 2), высушивают MgSO₄ и растворитель выпаривают, в результате получают пену (6,9 г, выход 82%). Пену растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют 4,6 г формальдегидного раствора NaOMe (0,5 мл). Раствор упаривают при температуре 50^оС с получением масла, которое затем смешивалось с водой (50 мл) и смолой Доуэкс 50Н⁺ (10 г). При нагревании до 60^оС в течение 30 мин получают гомогенный раствор, хроматографией определяют, что завершилось разложение эфира и изопропилидена. Смолу отфильтровывают и раствор пропускают через последовательные колонки с Дуолитом А 340 ОН^- (Доуэкс 50 Н⁺) до тех пор, пока не завершится деионизация. Соединение вымывают из колонок водой и затем обрабатывают углем (0,4 г) Норит Ультра S-X. Через 1 ч при 70^оС уголь отфильтровывают, а воду выпаривают, получают белую пену (41) (3,8 г, выход 50% из 40).

П р и м е р 40. Инъекционный растворы, содержащие 5-[N-(2, 3-дигидроксипропил)-ацетамидо]-2,4,6-трийод-3-[N-(2,3- дигидроксипропил)]карбамоилбензамида (19), приведены в табл.2.

Процедура: натрийкальцевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, трис-гидроксиметиламинометан и контрастную среду растворяют в воде и рН среды доводят до 7,0 путем добавления 1 н. хлористоводородной кислоты. Раствор разбавляют до 100 мл водой для инъекций, профильтрованной через мембрану 0,22 мкм в стеклянные бутылочки, закрывают крышками и автоклавируют в течение 20 мин при 121^оС.

П р и м е р 41. Растворы для инъекций, содержащие 5-[N-(2- гидроксиэтил)ацетамидо] -2,4,6-трийод-3-[N-(1,3,4-тригидрокси- трео-бут-2-ил)]карбамоилбензамида (11), приведены в табл.3.

Процедура: кальцийдинатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тринатрий цитрат и контрастную среду растворяют в воде для инъекций и рН среды доводят до 5,0-6,0 путем добавления карбоната натрия и двуокиси углерода. Растворы доводять до 100 мл водой для инъекций, фильтруют через мембрану 0,22 мкм в стеклянные бутылочки, закрывают крышками и подвергают автоклавированию в течение 20 мин при 121^оС.

Из вышеприведенных данных очевидно, что новая неионная контрастная среда обладает превосходными свойствами по сравнению с известными. Благодаря улучшению физических характеристик, в частности осмотичности и вязкости, появилась возможность исследовать различные части тела. Несмотря на большое число соединений, которые были синтезированы и проверены, заявленные соединения превосходят соединения, раскрытые ранее. Благодаря наличию в молекуле трех различных азотов, только два из которых являются замещенными, достигаются новые свойства. Кроме того, предлагаются синтетические пути, которые являются эффективными и обеспечивают высокий выход при использовании легко доступных соединений.

Реферат

Использование: в качестве неионогенных контрастных сред. Сущность изобретения: продукт-трийод-5-аминоизофталдиамиды ф-лы I. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: NH₃. Радиологическая композиция содержит физиологически приемлемый носитель и в качестве контрастной среды соединение ф-лы I в количестве 150 - 400 мг/мл. Структура соединений ф-лы I и II

3 с. и 9 з. п. ф-лы, 3 табл.

Формула