Контрастные средства или терапевтические средства направленной доставки для молекулярной визуализации и терапии - RU2007127314A

Реферат

1. Способ получения контрастного средства или терапевтического средства с направленной доставкой, предусматривающий стадии: a) предоставление ядра; b) необязательно добавление оболочки к ядру; c) модифицирование ядра или оболочки присоединением по меньшей мере одной молекулы связующего элемента; и d) связывание по меньшей мере одного лиганда, несущего по меньшей мере одну имидазольную функциональную группу, с модифицированным ядром или модифицированной оболочкой с использованием соответствующего катализатора.

2. Способ по п. 1, в котором на стадии b) добавляют более чем одну оболочку.

3. Способ по п. 1, в котором оболочка или оболочки содержат монослой или полислой.

4. Способ по п. 1, в котором каждая оболочка содержит одно и то же или различные вещества.

5. Способ по п. 1, в котором оболочка или оболочки по меньшей мере частично покрывают ядро.

6. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из

ферро-, антиферро-, ферримагнитных или суперпарамагнитных веществ, таких как железо (Fe), оксид железа γ-Fe₂O₃, или Fe₃O₄, или феррит со структурой шпинеля MFe₂O₄ (M=Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Cd), или феррит со структурой граната M₃Fe₅O₁₂(M=Y, La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu), или феррит со структурой магнетоплюмбита MFe₁₂O₁₉ (M=Ca, Sr, Ba, Zn), или другой феррит гексагональной структуры, такой как Ba₂M₂Fe₁₂O₂₂ (M=Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Mg); в которых во всех случаях ядро может быть легировано дополнительно от 0,01 до 5,00 мол.% Mn, Co, Ni, Cu, Zn или F; повышающих контрастность элементов на основе парамагнитного иона (например лантанида, марганца, железа, меди), например, хелатов гадолиния, таких как Gd(DTPA), Gd(BMA-DTPA), Gd(DOTA), Gd(DO3A); олигомерных структур; макромолекулярных структур: таких как альбумин- Gd(DTPA)20-35, декстран-Gd(DTPA), Gd(DTPA)-24-каскадный полимер, полилизин-Gd(DTPA), MPEG-полилизин-Gd(DTPA); дендримерных структур, повышающих контрастность элементов на основе лантанидов; повышающих контрастность элементов на основе марганца, таких как Mn(DPDP), Mn(EDTA-MEA), поли-Mn(EED-EEA), и полимерных структур; липосом в качестве носителей парамагнитных ионов, таких как липосомальный Gd(DTPA); непротонных средств для визуализации.

7. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из

люминесцентного вещества, такого как наноразмерные соединения фосфора (например YPO₄или LaPO₄, легированные редкоземельным элементом) или полупроводящие нанокристаллы (называемые квантовыми точками; например CdS, CdSe, ZnS/CdSe, ZnS/CdS); карбоцианиновых красителей; красителей на основе тетрапиррола (порфиринов, хлоринов, фталоцианинов и родственных структур); дельта-аминолевулиновой кислоты; флуоресцентных хелатов лантанидов; флуоресцеина, или 5-аминофлуоресцеина, или флоуресцеин-изотиоцианата (FITC), или других родственных флуоресцеину флуорофоров, таких как орегон зеленый, нафтофлуоресцеин.

8. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве оболочки, выбрано из пузырьков инкапсулированного газа (например воздуха, перфторпропана, додекафторуглерода, гексафторида серы, перфторуглерода) (таких как оптизон из Amersham, левовист из Schering); инкапсулированных капель; наночастиц (например, платины, золота, тантала).

9. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из

йодированных повышающих контрастность структурных элементов, таких как ионные и неионные производные 2, 4,6-трийодбензола; повышающих контрастность структурных элементов на основе сульфата бария; хелатов ионов металла, таких как соединения на основе гадолиния; кластеров бора с высоким содержанием йода; полимеров, таких как йодированные полисахариды, полимерные трийодбензолы; частиц йодированных соединений, проявляющих низкую растворимость в воде; липосом, содержащих йодированные соединения; йодированных липидов, подобных триглицеридам; жирных кислот.

10. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из изотопных индикаторов на основе¹¹С,¹³N,¹⁵O,^66/8Ga,⁶⁰Cu,⁵²Fe,⁵⁵Co,^61/2/4Cu,^62/3Zn,^70/1/4As,^75/6Br,⁸²Rb,⁸⁶Y,⁸⁹Zr,¹¹⁰In,^120/4I,¹²²Xe и¹⁸F, таких как¹⁸F-FDG (метаболизм глюкозы);¹¹С-метионин,¹¹С-тирозин,¹⁸F-FMT,¹⁸F-FMT или¹⁸F-FET (аминокислоты);¹⁸F-FMISO,⁶⁴Cu-ATSM (гипоксия);¹⁸F-FLT,¹¹С-тимидин,¹⁸F-FMAU (пролиферация).

11. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из повышающих контрастность элементов на основе радионуклидов, таких как^99mTc,^123/5/131I,⁶⁷Cu,⁶⁷Ga,¹¹¹In,²⁰¹Tl.

12. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из токсинов, радиоизотопов и химиотерапевтических средств; наночастиц, испускающих УФ-С, таких как YPO₄:Pr; средств фотодинамической терапии (PDT), таких как соединения на основе расширенных порфириновых структур; нуклидов для лучевой терапии, таких как¹⁵⁷Sm,¹⁷⁷Lu,^212/3Bi,^186/8Re,⁶⁷Cu,⁹⁰Y,¹³¹I,^114mIn, At, Ra, Ho.

13. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, выбрано из переносчиков химической обменной насыщенности (CEST); термочувствительных MRI-контрастных средств (например липосомальных); рН-чувствительных MRI-контрастных средств; MRI-контрастных средств, реагирующих на давление кислорода или ферменты; MRI-контрастных средств, зависимых от концентрации ионов металла.

14. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве ядра, представляет собой комбинацию двух или более веществ.

15. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве оболочки или оболочек, выбрано из карбоновых кислот, галогеноангидридов кислот, аминов, ангидридов кислот, активированных сложных эфиров, малеимидов, изотиоцианатов, золота, SiO₂, липидов, поверхностно-активных веществ, полифосфата (например полифосфата кальция), аминокислоты (например цистеина), органического полимера (например полиэтиленгликоль/PEG, поливиниловый спирт/PVA, полиамид, полиакрилат, полимочевина), органического полимера с функциональными концевыми группами (например аммониевая соль 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламино-N-[карбокси(полиэтиленгликоля)2000], биополимера (например полисахарид, такой как декстран, ксилан, гликоген, пектин, целлюлоза, или полипептид, такой как коллаген, глобулин), цистеина или пептида с высоким содержанием цистеина или фосфолипида.

16. Способ по п. 1, в котором в оболочку или оболочки могут быть внедрены дополнительные компоненты.

17. Способ по п. 1, в котором связующий элемент представляет собой арилбороновую кислоту, оболочку, содержащую функциональную группу арилбороновой кислоты, или по меньшей мере одну арилбороновую кислоту, связанную с оболочкой, которые ковалентно связываются с гистидиновым элементом лиганда.

18. Способ по п. 1, в котором связующий структурный элемент представляет собой гипервалентный арилсилоксан, оболочку, содержащую кислотную функциональную группу гипервалентного арилсилоксана или по меньшей мере один гипервалентный арилсилоксан, связанный с оболочкой, которые ковалентно связываются с гистидиновым элементом лиганда.

19. Способ по п. 1, в котором связующий элемент представляет собой йодбензол, оболочку, содержащую функциональную группу йодбензола или по меньшей мере йодбензольную связь с оболочкой, которые ковалентно связываются с гистидиновым элементом лиганда.

20. Способ по п. 1, в котором ядро или оболочка, или оболочки и по меньшей мере один лиганд связаны путем ковалентного связывания между арилбороновой кислотой и гистидиновым элементом.

21. Способ по п. 1, в котором ядро или оболочка, или оболочки и по меньшей мере один лиганд связаны путем ковалентного связывания между гипервалентным арилсилоксаном и гистидиновым элементом.

22. Способ по п. 1, в котором ядро или оболочка, или оболочки и по меньшей мере один лиганд связаны путем ковалентного связывания между йодбензолом и гистидиновым элементом.

23. Способ по п. 1, в котором вещество, использованное в качестве лиганда, выбрано из антител (моноклональных, поликлональных, мышиных, химерных мышь-человек, человеческих, одноцепочечных, диател и т.д.), таких как трастузумаб (рак молочной железы), ритуксимаб (неходжкинская лимфома), алемтузумаб (хронический лимфоцитарный лейкоз); гемтузумаб (острый миелогенный лейкоз); эдреколомаб (рак прямой кишки); ибритумомаб (неходжкинская лимфома); цетуксимаб (рак прямой кишки); тозитумомаб (неходжкинская лимфома); эпратузумаб (неходжкинская лимфома); бевацизумаб (рак легкого и прямой кишки); анти-CD33 (острый миелогенный лейкоз); пемтумомаб (рак яичника и желудка); миттумомаб (рак легкого и кожи); анти-MUC 1 (аденокарцинома); анти-СЕА (аденокарцинома); анти-CD 64 (бляшки); пептидов, полипептидов, пептидомиметиков, таких как аналоги соматостатина, аналоги вазоактивных пептидов, нейропептид Y, RGD-пептиды; белков, таких как аннексин V, белков активатора тканевого плазминогена; макромолекул, таких как гиалуронан, апцитид, сульфат дерматана; нуклеиновых кислот, таких как аптамеры, анти-смысловые ДНК/РНК/ПНК, малые интерферирующие РНК; липидов, таких как фосфолипиды; лектинов, таких как лейкоцитстимулирующий лектин, и сахаридов.

24. Способ по п. 1, в котором катализатор, использованный для связывания по меньшей мере одного лиганда с модифицированным ядром или модифицированной оболочкой, представляет собой Cu(OH)TMEDA]₂Cl₂ или Cu(AcO)₂.

25. Способ по п. 1, в котором катализатор, использованный для катализирования взаимодействия функциональной группы арилбороновой кислоты или функциональной группы йодбензола с функциональной группой имидазола, представляет собой Cu(OH)TMEDA]₂Cl₂.

26. Способ по п. 1, в котором катализатор, использованный для катализирования взаимодействия гипервалентного арилсилоксана с функциональной группой имидазола, представляет собой Cu(AcO)₂.

27. Контрастные средства с направленной доставкой, состоящие из ядра, по меньшей мере одной оболочки и по меньшей мере одного лиганда.

28. Контрастные средства или терапевтические средства с направленной доставкой, полученные способом по любому из пп. 1-26.

29. Применение контрастных средств или терапевтических средств с направленной доставкой по п. 27 или 28 для получения соединений, применимых в диагностике или терапии.

30. Применение контрастных средств или терапевтических средств с направленной доставкой по п. 27 или 28 для получения соединений, применимых для направленной молекулярной визуализации.

31. Применение контрастных средств или терапевтических средств с направленной доставкой по п. 27 или 28 для получения соединений, применимых в СТ, MRI, PET, SPECT или US.