Конъюгаты макроциклических комплексов металлов с биомолекулами и их применение для получения средств, предназначенных для ямрдиагностики и рентгенодиагностики, а также для радиотерапии - RU2004105262A

Реферат

1. Конъюгаты формулы I

в которой Z обозначает атом водорода или по меньшей мере два Z представляют собой эквивалент иона металла,

В обозначает атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток,

R обозначает атом водорода или прямой, разветвленный либо циклический насыщенный либо ненасыщенный C₁-С₁₀алкильный или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, группой -SO₃H или группой -РО₃Н₂, при этом алкильная цепь C₁-С₁₀алкильного остатка необязательно содержит арильную группу и/или 1-2 атома кислорода, при условии, что остатки В и R оба одновременно не обозначают атомы водорода,

А обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C₁-С₃₀углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-5 атомов кислорода, 1-5 атомов азота и/или 1-5-NR’-остатков, где R’ имеет указанные для R, но выбираемые независимо от него значения, и необязательно замещена 1-3 карбоксильными группами, 1-3 группами -SO₃H, 1-3 группами -РО₃Н₂ и/или 1-3 атомами галогена и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, и которая далее имеет такую структуру, что X’ по меньшей мере через 3 атома связан с атомом азота, к которому присоединен остаток А,

X’ представляет собой остаток группы X, способной вступать в реакцию с биомолекулой, и

Bio представляет собой остаток биомолекулы,

включая их соли,

при условии, что если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, то А не обозначает остаток формулы

где R₃ представляет собой атом водорода или С₁-С₄ алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X.

2. Конъюгаты по п.1, в которых R обозначает атом водорода, неразветвленный либо разветвленный C₁-С₁₀алкильный остаток, циклогексильный остаток, -СН₂-СООН, -С(СН₃)₂-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(СН₂)_m-(О)_n-(фенилен)_р -Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, р обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO₃Н или -РО₃Н₂ .

3. Конъюгаты по п.2, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный остаток, изобутильный остаток, трет-бутильный остаток, неразветвленный либо разветвленный С₅-С₁₀алкильный остаток, циклогексильный остаток, -CH₂-COOH, -С(СН₃)₂-СООН, фенильный остаток или остаток формулы -(СН₂)_m-(O)_n-(фенилен)_р-Y, где m обозначает целое число от 1 до 5, n обозначает 0 или 1, р обозначает 0 или 1 и Y обозначает атом водорода, метоксиостаток, карбоксильную группу, -SO₃H или -PO₃H₂.

4. Конъюгаты по п.3, в которых в том случае, если В представляет собой атом водорода, то R обозначает изопропильный, циклогексильный или фенильный остаток.

5. Конъюгаты по одному из пп.1-4, в которых А представляет собой остаток A’-U, где А’ присоединен к атому азота макроциклического кольца, a U присоединен к X’ и где А’ обозначает

а) связь,

б) группу -CH(CO₂H)-,

в) группу формулы

в которой Q обозначает атом водорода, C₁-С₁₀алкильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, или арильный остаток, который необязательно замещен карбоксильной группой, С₁-₁₅алкоксигруппой, арилоксигруппой или атомом галогена, a R’ имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, или

г) группу формулы

в которой о обозначает 0 или 1, а кольцо необязательно аннелировано с бензольным кольцом, которое при его наличии может быть замещено метоксигруппой, карбоксильной группой, группой -SO₃Н или группой -РО₃Н₂, при этом в представленных в подпунктах в) и г) группах их обозначенные символом

положения присоединены к смежным группам, α-положение связано с атомом азота макроциклического кольца, а β-положение связано с U, и U обозначает прямую либо разветвленную, насыщенную либо ненасыщенную C₁-С₃₀углеводородную цепь, которая необязательно содержит 1-3 атома кислорода, 1-3 атома азота и/или 1-3 -NR"-остатка, где R" имеет указанные для R в п.1, но выбираемые независимо от него значения, и в которой 1-3 атома углерода необязательно присутствуют в виде карбонильных групп, при этом такая цепь или ее часть может быть замкнута в кольцо, при условии, что А’ и U

совместно образуют такую структуру, что X’ по меньшей мере через три атома связан с атомом азота, к которому присоединен А’.

6. Конъюгаты по п.5, в которых указанная в качестве значения для А’ группа формулы

выбрана из -C(CH₃)H-CO-NH-, -C(фенил)H-CO-NH- и -C(n-додеканоксифенил)H-CO-NH-.

7. Конъюгаты по п.5, в которых указанная в качестве значения для А’ группа формулы

выбрана из

и

где R¹ обозначает -ОСН₃, -CO₂H, -SO₃H или -РО₃Н₂.

8. Конъюгаты по п.5, в которых U выбран из группы, включающей -СН₂-, (CH₂ )₅-, -(СН₂)₁₀-, -фенилен-О-СН₂-, -фенилен-O-(СН₂)₃-, -фенилен-O-(СН₂)₁₀-, -СН₂-фенилен-, -циклогексилен-О-СН₂-, -фенилен-, -С(фенил)Н-, -СН₂-пиридилен-O-СН₂-, -СН₂-пиридилен- и -CH₂-CO-NH-CH₂-CH₂-.

9. Конъюгаты по п.1, в которых X’ представляет собой остаток группы X, которая выбрана из группы, включающей карбоксил, активированный карбоксил, аминогруппу, изоцианат, изотиоцианат, гидразин, семикарбазид, тиосемикарбазид, хлорацетамид, бромацетамид, иодацетамид, ациламиногруппу, смешанные ангидриды, азид, гидроксид, сульфонилхлорид, карбодиимид и остатки формул

и

где Hal обозначает атом галогена.

10. Конъюгаты по п.9, в которых активированная карбоксильная группа выбрана из

и

11. Конъюгаты по п.1, представляющие собой конъюгаты биомолекул с одним из следующих соединений: 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1, 4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4, 7-α,α’,α "-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α "-триметил-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-[α-(4-(этоксикарбонилметокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододеканом, 10-[α-(4-(этоксикарбонилпропокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7, 10-тетраазациклододеканом, 10-[α-(4-(этоксикарбонилдецилокси)фенил)метокси-карбонилметил]-1,4,7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(n-карбоксибензил)-1,4, 7-α,α’,α"-триметил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1, 4,7-трис(карбоксиметил)-1, 4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(n-карбоксибензил)-1,4,7-α ,α’,α"-трифенил-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-(трет-бутоксикарбонил-1-фенил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α, α’,α"-трифенил-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(изопропил)-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, 10-(4-карбокси-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-α,α’,α"-трис(циклогексил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом, три-трет-бутиловым эфиром 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты, 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3, 6-диазаоктил]-1,4,7-α,α’, α"-трис(изопропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом или 10-[8-(N-малеимидо)-1-метил-2,5-диоксо-3,6-диазаоктил]-1,4,7-α, α’,α"-трис(циклогексил)-1,4, 7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододеканом.

12. Конъюгаты по п.1, в которых биомолекула выбрана из группы, включающей биополимеры, белки, синтетически модифицированные биополимеры, углеводы, антитела, фрагменты ДНК и РНК, β-аминокислоты, векторные амины для встраивания в клетку, биогенные амины, фармацевтические препараты, онкологические препараты, синтетические полимеры, направленные на биологическую мишень, стероиды, простагландины, таксол и его производные, эндотелины, алкалоиды, фолиевую кислоту и ее производные, биоактивные липиды, жиры, эфиры жирных кислот, синтетически модифицированные моно-, ди- и триглицериды, липосомы, дериватизированные на поверхности, мицеллы из природных жирных кислот или из перфторалкильных соединений, порфирины, тексафрины, расширенные порфирины, цитохромы, ингибиторы, нейрамидазы, нейропептиды, иммуномодуляторы, эндогликозидазы, субстраты, атакуемые такими ферментами, как калмодулин-киназа, казеин-киназа II, глютатион-S-трансфераза, гепариназа, матриксные металлопротеазы, расщепляющая β-субъединицу инсулинового рецептора киназа, UDPглюкоза-4-эпимераза, фукозидазы, G-белки, галактозидазы, гликозидазы, гликозилтрансферазы и ксилозидаза, антибиотики, витамины и их аналоги, гормоны, ДНК-интеркаляторы, нуклеозиды, нуклеотиды, лектины, витамин B₁₂, антиген Льюис Х и родственные ему антигены, псоралены, диентриеновые антибиотики, карбациклины, VEGF-фактор (васкулярный эндотелиальный фактор роста), соматостатин и его производные, производные биотина, антигормоны, опухолеспецифичные белки и синтетические материалы, полимеры, накапливающиеся в областях организма с кислой или щелочной средой, миоглобины, апомиоглобины, пептиды-нейромедиаторы, факторы некроза опухоли, пептиды, накапливающиеся в воспаленной ткани, реагенты на пулы крови, белки-переносчики анионов и катионов, сложные полиэфиры, полиамиды и полифосфаты.

13. Конъюгаты по п.1, в которых по меньшей мере два остатка Z обозначают эквивалент иона радиоактивного или парамагнитного металла с порядковым номером 21-29, 31, 32, 37-39, 42-44, 46, 47, 49, 58-71, 75, 77, 82 или 83.

14. Способ получения конъюгата формулы I

в которой Z, В, R, А, X’ и Bio имеют указанные в п.1 значения, при условии, что В и R одновременно не обозначают атомы водорода и, если В представляет собой атом водорода, а R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, А не обозначает остаток формулы

где R₃ представляет собой атом водорода или С₁-С₄алкильный остаток, D представляет собой насыщенную либо ненасыщенную, неразветвленную либо разветвленную С₁-С₄алкиленовую группу, которая необязательно может быть прервана или замещена карбонильной группой, и D связан с X, заключающийся в том, что соединение формулы II

в которой Z, В, R и А имеют указанные выше значения, а Х обозначает группу, способную вступать в реакцию с биомолекулой, подвергают взаимодействию с биомолекулой и затем при необходимости по известному методу подвергают взаимодействию по меньшей мере с одним оксидом требуемого металла или по меньшей мере с одной солью требуемого металла, после чего в полученных таким путем комплексах еще присутствующие в них кислые атомы водорода при необходимости полностью или частично замещают на катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.

15. Фармацевтическое средство, содержащее по меньшей мере один физиологически совместимый конъюгат по п.13, необязательно в сочетании с обычно используемыми в галеновых препаратах добавками.

16. Применение конъюгата по п.13 для получения средств, предназначенных для использования при ЯМР-диагностике либо рентгенодиагностике или при радиотерапии.

17. Набор для получения радиофармацевтических препаратов, содержащий а) конъюгат по п.1, в котором Z представляет собой водород, при условии, что если В представляет собой атом водорода, a R представляет собой С₁-С₄алкильный остаток, то А может также обозначать остаток формулы

где R₃ и D имеют указанные в п.1 значения, и б) соединение радиоактивного элемента с порядковым номером 26, 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 46, 47, 49, 61, 62, 64, 67, 70, 71, 75, 77, 82 или 83.